JP2974719B2 - 直接圧縮コレスチラミン錠剤及びその無溶剤被覆物 - Google Patents
直接圧縮コレスチラミン錠剤及びその無溶剤被覆物Info
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Description
【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、直接圧縮コレスチラミン錠剤呼びその無溶
剤被覆物に関する。
剤被覆物に関する。
（従来の技術） コレスチラミン樹脂粉末は、塩基性アニオン交換樹脂
の塩であり、経口投与用のコレステロール低下剤であ
る。コレスチラミンは全く親水性であるが、それは水に
不溶性であり、消化管から吸収されない。コレスチラミ
ンは、商品名クエストラン（QUESTRAN）としてブリスト
ルーマイヤーズ カンパニィ（Bristol−Myers Compan
y）により粉末として市販される。粉末はその乾燥形態
で入手されないが、消化前に常に水またはその他の液体
と混合される。推奨される成人投約量は、毎日１〜６回
で4gのコレスチラミンである。クエストランは9gの小包
中の粉末として入手でき、そのうち4gは比較的無水のコ
レスチラミン樹脂である。残りの5gは、蔗糖、着香剤
（flavoring）及びの他の成分の如きその他の添加剤を
含み、粉末を一層口に合うものにする。
の塩であり、経口投与用のコレステロール低下剤であ
る。コレスチラミンは全く親水性であるが、それは水に
不溶性であり、消化管から吸収されない。コレスチラミ
ンは、商品名クエストラン（QUESTRAN）としてブリスト
ルーマイヤーズ カンパニィ（Bristol−Myers Compan
y）により粉末として市販される。粉末はその乾燥形態
で入手されないが、消化前に常に水またはその他の液体
と混合される。推奨される成人投約量は、毎日１〜６回
で4gのコレスチラミンである。クエストランは9gの小包
中の粉末として入手でき、そのうち4gは比較的無水のコ
レスチラミン樹脂である。残りの5gは、蔗糖、着香剤
（flavoring）及びの他の成分の如きその他の添加剤を
含み、粉末を一層口に合うものにする。
明らかに、コレスチラミン樹脂が錠剤形態にすること
ができ、それにより消化前に粉末を水に混合すること及
び更に別の材料を添加して製品を口に合うものにするこ
とと両方に対する必要をなくすことが、大いに望まし
い。コレスチラミン樹脂が錠剤に直接圧縮し得るように
することは、更に望ましい。何となれば、直接圧縮は湿
式または乾式の造粒法に較べて、はるかに望ましい錠剤
成形方法であるからである。しかしながら、非常に限ら
れた数の製薬物質のみが、先の造粒を用いないで、直接
圧縮を可能にするのに充分な擬集強さが及び流動性を有
する。事実、製薬分野に於けて錠剤成形に使用される全
ての材料のわずかに20％が直接圧縮し得ると概算され
る。この方法を更に広範に使用するために、多くの材料
が、材料を調製の早い段階中に或種の特別な方法で処理
することにより、あるいは活性成分と混合し流動性で且
つ容易に圧縮し得る混合物を形成する直接圧縮ビヒクル
を添加することにより改質される。
ができ、それにより消化前に粉末を水に混合すること及
び更に別の材料を添加して製品を口に合うものにするこ
とと両方に対する必要をなくすことが、大いに望まし
い。コレスチラミン樹脂が錠剤に直接圧縮し得るように
することは、更に望ましい。何となれば、直接圧縮は湿
式または乾式の造粒法に較べて、はるかに望ましい錠剤
成形方法であるからである。しかしながら、非常に限ら
れた数の製薬物質のみが、先の造粒を用いないで、直接
圧縮を可能にするのに充分な擬集強さが及び流動性を有
する。事実、製薬分野に於けて錠剤成形に使用される全
ての材料のわずかに20％が直接圧縮し得ると概算され
る。この方法を更に広範に使用するために、多くの材料
が、材料を調製の早い段階中に或種の特別な方法で処理
することにより、あるいは活性成分と混合し流動性で且
つ容易に圧縮し得る混合物を形成する直接圧縮ビヒクル
を添加することにより改質される。
勿論、直接圧縮ビヒクルの添加なしに組成物を直接圧縮
し得ることが望ましい。かくして、好ましくは直接圧縮
ビヒクルによらないで、コレスチラミン樹脂に錠剤に直
接圧縮し得ることが望ましい。
し得ることが望ましい。かくして、好ましくは直接圧縮
ビヒクルによらないで、コレスチラミン樹脂に錠剤に直
接圧縮し得ることが望ましい。
例え、コレスチラミンを錠剤にうまく直接圧縮したと
しても、未だ解決しなければならない別の問題がある。
コレスチラミンは極めて吸湿性であり、これがコレスチ
ラミン錠剤を飲み込み難いものにする。口中に入れられ
たコレスチラミンは利用し得る水分を容易に吸収すると
により迅速に膨張する。非常に乾燥した口となり、錠剤
が舌にくっ着き、こうして快適に飲み込むことができな
い。それ故、錠剤を容易に飲み込めるようにするため錠
剤を被覆することが望ましい。
しても、未だ解決しなければならない別の問題がある。
コレスチラミンは極めて吸湿性であり、これがコレスチ
ラミン錠剤を飲み込み難いものにする。口中に入れられ
たコレスチラミンは利用し得る水分を容易に吸収すると
により迅速に膨張する。非常に乾燥した口となり、錠剤
が舌にくっ着き、こうして快適に飲み込むことができな
い。それ故、錠剤を容易に飲み込めるようにするため錠
剤を被覆することが望ましい。
しかしながら、コレスチラミン錠剤を被覆する試みは
難問に行き当たる。何となれば、被覆物は通常水または
有機溶剤のいずれかを含むからである。コレスチラミン
を水系被覆物で被覆することは不可能である。何となれ
ば、吸湿性錠剤が被覆工程中に膨潤するからである。コ
レスチラミンを溶剤系被覆物で被覆することは難しくな
いが、コレスチラミンは、溶剤に対して親和性を有し、
溶剤が乾燥工程後でさえも保持される。即ち、コレスチ
ラミン樹脂は、錠剤マトリックスそれ自体中の溶剤を、
一般に許容し得ないと考えられる水準で保持する。この
ような溶剤は、しばしばアルコール（例えばエタノー
ル）及び塩化メチレンを含む。保持されるアルコールは
許容し得るが、保持される塩化メチレンは許容し得な
い。かくして、水系または溶媒系のいずれでもなく、し
かもコレスチラミンまたはその他の製薬錠剤に飲み込み
易さを与える被覆物に対して要望がある。
難問に行き当たる。何となれば、被覆物は通常水または
有機溶剤のいずれかを含むからである。コレスチラミン
を水系被覆物で被覆することは不可能である。何となれ
ば、吸湿性錠剤が被覆工程中に膨潤するからである。コ
レスチラミンを溶剤系被覆物で被覆することは難しくな
いが、コレスチラミンは、溶剤に対して親和性を有し、
溶剤が乾燥工程後でさえも保持される。即ち、コレスチ
ラミン樹脂は、錠剤マトリックスそれ自体中の溶剤を、
一般に許容し得ないと考えられる水準で保持する。この
ような溶剤は、しばしばアルコール（例えばエタノー
ル）及び塩化メチレンを含む。保持されるアルコールは
許容し得るが、保持される塩化メチレンは許容し得な
い。かくして、水系または溶媒系のいずれでもなく、し
かもコレスチラミンまたはその他の製薬錠剤に飲み込み
易さを与える被覆物に対して要望がある。
テュルク（Tuerck）の米国特許第3,383,237号は、60
℃〜130℃の温度で溶融状態で適用される無溶剤被覆物
を教示している。テュルクは、数平均分子量1000〜9000
を有するポリエチレングリコール（PEGと称する）60〜9
0重量％と、PEGの溶液に45℃〜200℃の温度で混和性で
ある、一種以上の合成もしくは天然の樹脂及びゴム10〜
40重量％とを含む被覆組成物を教示している。この特許
に記載された適用方法は、錠剤を回転する被覆パン中で
混転し、錠剤を30℃〜40℃の温度で予熱し、保ち、溶融
組成物を所望被覆厚さが得られるまで60℃〜130℃の温
度で錠剤に連続的に適用し、ついで錠剤を混転／冷却し
て被覆物を固化することを含む。
℃〜130℃の温度で溶融状態で適用される無溶剤被覆物
を教示している。テュルクは、数平均分子量1000〜9000
を有するポリエチレングリコール（PEGと称する）60〜9
0重量％と、PEGの溶液に45℃〜200℃の温度で混和性で
ある、一種以上の合成もしくは天然の樹脂及びゴム10〜
40重量％とを含む被覆組成物を教示している。この特許
に記載された適用方法は、錠剤を回転する被覆パン中で
混転し、錠剤を30℃〜40℃の温度で予熱し、保ち、溶融
組成物を所望被覆厚さが得られるまで60℃〜130℃の温
度で錠剤に連続的に適用し、ついで錠剤を混転／冷却し
て被覆物を固化することを含む。
第二の刊行物、即ちテュルクら著、“FormulaModific
ations in a Solvent−Free Tablet FilmCoat"、J.Phar
m.Sci.,62m巻、1534〜37頁（1973）年は、10％のセラッ
ク及び90％のPEGあるいは20％とセラック及び80％のPEG
のいずれかを含む基本的なホットメルト組成物を改質す
るのに使用された、ステアリン酸を含む、17の材料のス
クリーニング研究の結果を記載している。これらの材料
は、全組成物に対して10％の量で二つの基本的なホット
メルト組成物に夫々添加された。その他の量は評価され
なかった。ついで、改質された組成物が、テュルク特許
に記載された装置及び方法を用いて適用された。テュル
クらは、評判した添加剤の中で、ひまし油、ココアバタ
ー及びミリスチン酸イソプロピルのみが基本配合物を改
良することを見い出した。
ations in a Solvent−Free Tablet FilmCoat"、J.Phar
m.Sci.,62m巻、1534〜37頁（1973）年は、10％のセラッ
ク及び90％のPEGあるいは20％とセラック及び80％のPEG
のいずれかを含む基本的なホットメルト組成物を改質す
るのに使用された、ステアリン酸を含む、17の材料のス
クリーニング研究の結果を記載している。これらの材料
は、全組成物に対して10％の量で二つの基本的なホット
メルト組成物に夫々添加された。その他の量は評価され
なかった。ついで、改質された組成物が、テュルク特許
に記載された装置及び方法を用いて適用された。テュル
クらは、評判した添加剤の中で、ひまし油、ココアバタ
ー及びミリスチン酸イソプロピルのみが基本配合物を改
良することを見い出した。
ポリエチレングリコールは、若干不快なひどい味をも
つ。また、錠剤被覆物中のポリエチレングリコールの高
含量は、粗く見えるか、あるいはでこぼこの表面組織の
錠剤を生じることがわかった。更には、ポリエチレング
リコール含量を或る割合を過ぎて増大すると、取扱い中
の亀裂により明らかなように、被覆物の耐久性を減少す
ることようである。一般に、PECは不快な味及び臭気の
ために高濃度で錠剤被覆物に使用されない。かくして、
多量のポリエチレングリコールに帰因する欠点を解消す
る無溶剤被覆物を配合することが望ましい。
つ。また、錠剤被覆物中のポリエチレングリコールの高
含量は、粗く見えるか、あるいはでこぼこの表面組織の
錠剤を生じることがわかった。更には、ポリエチレング
リコール含量を或る割合を過ぎて増大すると、取扱い中
の亀裂により明らかなように、被覆物の耐久性を減少す
ることようである。一般に、PECは不快な味及び臭気の
ために高濃度で錠剤被覆物に使用されない。かくして、
多量のポリエチレングリコールに帰因する欠点を解消す
る無溶剤被覆物を配合することが望ましい。
（発明が解決しようとする課題） 従って、本発明の目的は、直接圧縮可能なコレスチラ
ミン錠剤の製造方法を提供することである。
ミン錠剤の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、賦形剤または添加剤を本質的に
有しない錠剤に直接に圧縮し得る凝集コレスチラミン粒
子提供することである。
有しない錠剤に直接に圧縮し得る凝集コレスチラミン粒
子提供することである。
本発明の更に別の目的は、少量のポリエチレングリコ
ールを含み、且つコレスチラミンの如き錠剤を被覆する
のに使用し得る、平滑な無溶剤被覆物を提供することが
である。
ールを含み、且つコレスチラミンの如き錠剤を被覆する
のに使用し得る、平滑な無溶剤被覆物を提供することが
である。
（課題を解決するための手段） 直接圧縮可能なコレスチラミン凝集粒子（凝集物）が
提供される。凝集物約８重量％〜約14重量５の範囲の含
水率を有し、比較的少ない平滑もしくは平らかな表面を
有する多数の小さい不規則な形状のぎざぎざの端部の断
片からつくられる。上記のコレスチラミン凝集粒子を主
として含む製薬剤並びに直接圧縮可能なコレスチラミン
凝集物の製造方法がまた提供される。
提供される。凝集物約８重量％〜約14重量５の範囲の含
水率を有し、比較的少ない平滑もしくは平らかな表面を
有する多数の小さい不規則な形状のぎざぎざの端部の断
片からつくられる。上記のコレスチラミン凝集粒子を主
として含む製薬剤並びに直接圧縮可能なコレスチラミン
凝集物の製造方法がまた提供される。
また、無溶剤被覆物が提供され、この被覆物は約60重
量％〜約95重量％のステアリン酸及び約５重量％〜40重
量％のポリエチレングリコールを含む。無溶剤被覆物
は、本発明に従って調製されたコレスチラミン錠剤を含
む、製薬錠剤を被覆するのに使用し得る。
量％〜約95重量％のステアリン酸及び約５重量％〜40重
量％のポリエチレングリコールを含む。無溶剤被覆物
は、本発明に従って調製されたコレスチラミン錠剤を含
む、製薬錠剤を被覆するのに使用し得る。
（発明の詳細な説明） 上記の如く、コレスチラミンは極めて吸湿性であり、
それ故口粘膜との接触から防止されるべきである。それ
故、本発明に従って調製された錠剤は、以下に記載され
る被覆物の如き無溶剤被覆物中に封入された直接圧縮コ
レスチラミン“コア錠剤”を含む。無溶剤被覆物は、容
易に飲み込むことができる錠剤を与える。
それ故口粘膜との接触から防止されるべきである。それ
故、本発明に従って調製された錠剤は、以下に記載され
る被覆物の如き無溶剤被覆物中に封入された直接圧縮コ
レスチラミン“コア錠剤”を含む。無溶剤被覆物は、容
易に飲み込むことができる錠剤を与える。
I.直接圧縮コレスチラミンコア錠剤 特別の形状及び含水率のコレスチラミン凝集粒子は、
許容し得る硬度値を有する製薬錠剤に直接圧縮し得るこ
とがわかった。特に、コレスチラミン粒子に、それら
が、あったとしても、少ない平滑ましくは平らな表面及
び約８〜14重量％の含水率を有する多数の小さい不規則
な形状のぎざぎざの端部の断片からつくられた凝集粒子
からなる時に、直接圧縮し得ることがわかった。凝集粒
子の嵩密度は、サージュントーウェルチボルメーター
（Sargent−Welch Volumerer）装置で測定して、容器に
入れていない（loose）場合には、約0.35〜0.37g/mlで
あり、タップ−パックボルメーター（tap−Pak Volumet
er）で測定してタップド（tapped）の場合には、約0.45
〜0.5g/mlである。
許容し得る硬度値を有する製薬錠剤に直接圧縮し得るこ
とがわかった。特に、コレスチラミン粒子に、それら
が、あったとしても、少ない平滑ましくは平らな表面及
び約８〜14重量％の含水率を有する多数の小さい不規則
な形状のぎざぎざの端部の断片からつくられた凝集粒子
からなる時に、直接圧縮し得ることがわかった。凝集粒
子の嵩密度は、サージュントーウェルチボルメーター
（Sargent−Welch Volumerer）装置で測定して、容器に
入れていない（loose）場合には、約0.35〜0.37g/mlで
あり、タップ−パックボルメーター（tap−Pak Volumet
er）で測定してタップド（tapped）の場合には、約0.45
〜0.5g/mlである。
上記のコレスチラミン粒子を製造するのに使用し得る
方法は、以下のとおりである。湿った（約70％の水）コ
レスチラミンビードレットは、そのままハンマーミルに
かけられる。特に好ましいコレスチラミンビードレート
原料は、ダウ・ケミカル・カンパニィ（Dow Chemical C
ompany）から商品名ダウエックス１−X2樹脂（本明細書
中、ダウエックスビードレットと称する）として入手し
得る。第７図はの顕微鏡写真（300倍）に示されるよう
に、これらのビードレットは一般に球形であり、わずか
なビードレットが部分的に崩壊された表面を有する。ロ
ーム・アンド・ハース（Rohm and Haas）（モザニカ（M
ozzanica）イタリア）から供給されるアンバーライト
（AMBERLITE）XE−268Pコレスチラミンビードレット
（本明細書中、アンバーライトビードレットと称する）
が使用し得るが、本法に従ってそれから調製されたコレ
スチラミン粒子は、耐久性の錠剤を得るために明らかに
一層大きな圧縮力を必要とする。第８図の顕微鏡写真
（300倍）に示されるように、アンバーライトビードレ
ットはまた球形であるが、アンバーライトビードレット
は破壊されて、破壊領域で比較的大きな平滑で平らな平
面を有するほどビードレット半球対を生じ、一方ダウエ
ックスビードレットは目視し得る破壊部分をもたず、少
しのビードレットが部分的に崩壊した表面を有するとい
う点で、ダウエックスビードレット（第７図）から区別
される。ビードレットは、パルバライジング・マシナリ
ィ（Pulverizing Machinery、サミットNJ）から販売さ
れるミクローパルバライザー（Mikro−Pulverizer）型
２−DHまたはISHのいずれかに通される。ミルは1/4″ジ
ャンプギャップスクリーン及び粉砕室の上に開いた６つ
の入口を備えている。その他の型の通常の微粉砕装置
が、適当な調製でもって好適である。
方法は、以下のとおりである。湿った（約70％の水）コ
レスチラミンビードレットは、そのままハンマーミルに
かけられる。特に好ましいコレスチラミンビードレート
原料は、ダウ・ケミカル・カンパニィ（Dow Chemical C
ompany）から商品名ダウエックス１−X2樹脂（本明細書
中、ダウエックスビードレットと称する）として入手し
得る。第７図はの顕微鏡写真（300倍）に示されるよう
に、これらのビードレットは一般に球形であり、わずか
なビードレットが部分的に崩壊された表面を有する。ロ
ーム・アンド・ハース（Rohm and Haas）（モザニカ（M
ozzanica）イタリア）から供給されるアンバーライト
（AMBERLITE）XE−268Pコレスチラミンビードレット
（本明細書中、アンバーライトビードレットと称する）
が使用し得るが、本法に従ってそれから調製されたコレ
スチラミン粒子は、耐久性の錠剤を得るために明らかに
一層大きな圧縮力を必要とする。第８図の顕微鏡写真
（300倍）に示されるように、アンバーライトビードレ
ットはまた球形であるが、アンバーライトビードレット
は破壊されて、破壊領域で比較的大きな平滑で平らな平
面を有するほどビードレット半球対を生じ、一方ダウエ
ックスビードレットは目視し得る破壊部分をもたず、少
しのビードレットが部分的に崩壊した表面を有するとい
う点で、ダウエックスビードレット（第７図）から区別
される。ビードレットは、パルバライジング・マシナリ
ィ（Pulverizing Machinery、サミットNJ）から販売さ
れるミクローパルバライザー（Mikro−Pulverizer）型
２−DHまたはISHのいずれかに通される。ミルは1/4″ジ
ャンプギャップスクリーン及び粉砕室の上に開いた６つ
の入口を備えている。その他の型の通常の微粉砕装置
が、適当な調製でもって好適である。
ハンマミルにかけられたビードレット材料は、次に、
流動床その他の乾燥装置中で約８重量％〜約14重量％、
好ましくは約９重量％〜約13重量％、最も望ましくは約
12〜13％の所望の含水率まで乾燥される。微粉砕された
材料をアエロマティック・ドライヤー（Aeromatic Drie
r）またはプロセダイン・ドライヤー（Procedyne Drie
r）如く流動床中で乾燥する場合、入口温度は好ましく
は48℃〜58℃、最も好ましくは53℃にセットすべきであ
る。しかしながら、好ましい範囲の外の温度で乾燥する
ことが可能である。例えば、58℃を越える温度が乾燥サ
イクルの開始時に使用し得るが、材料の含水率が８〜14
％に近づく時には48℃〜58℃の範囲内に低下されるべき
である。温度を低下することを失敗すると、トリエチル
アミン生成と共に樹脂の分解を生じる。48℃未満の温度
が使用し得るが、乾燥時間を延長し、それ故経済的に実
行し得ない。乾燥中、微粉砕された材料は塊を形成する
傾向があり、＃000プレート、衝撃ハンマーを備え高速
にセットされたモデルＤフィッツミル（Model DFitzmi
ll）を使用することにより、所望のコレスチラミン凝集
流粒子の大きさに分粒される。粒子を分粒するのに通常
使用されるその他のミルが、また使用できる。
流動床その他の乾燥装置中で約８重量％〜約14重量％、
好ましくは約９重量％〜約13重量％、最も望ましくは約
12〜13％の所望の含水率まで乾燥される。微粉砕された
材料をアエロマティック・ドライヤー（Aeromatic Drie
r）またはプロセダイン・ドライヤー（Procedyne Drie
r）如く流動床中で乾燥する場合、入口温度は好ましく
は48℃〜58℃、最も好ましくは53℃にセットすべきであ
る。しかしながら、好ましい範囲の外の温度で乾燥する
ことが可能である。例えば、58℃を越える温度が乾燥サ
イクルの開始時に使用し得るが、材料の含水率が８〜14
％に近づく時には48℃〜58℃の範囲内に低下されるべき
である。温度を低下することを失敗すると、トリエチル
アミン生成と共に樹脂の分解を生じる。48℃未満の温度
が使用し得るが、乾燥時間を延長し、それ故経済的に実
行し得ない。乾燥中、微粉砕された材料は塊を形成する
傾向があり、＃000プレート、衝撃ハンマーを備え高速
にセットされたモデルＤフィッツミル（Model DFitzmi
ll）を使用することにより、所望のコレスチラミン凝集
流粒子の大きさに分粒される。粒子を分粒するのに通常
使用されるその他のミルが、また使用できる。
乾燥は、充分な耐久性の錠剤を与えるのに重要であ
る。例えば、第１図に示されるように、上記の微粉砕さ
れた材料が約９％の含水率を有する場合には、3000kgの
圧縮は、約５のストロング・コッブ・コニット（Strong
Cnbb Units）（SCU）の硬度を有する錠剤を生じる。含
水率が約12.5％に増加される場合には、同じ圧縮は約14
SCUの硬度を有する錠剤を生じる。圧力を4000〜6000kg
に増加すると、約18〜22SCUの硬度を有する錠剤を与
え、これは大量生産に所望される18〜26SCU範囲内にあ
る。含水率を約12.5％より上に増加すると、6000kg以上
の圧縮力であったとしても、わずかに認められる硬度の
差を生じる。約14％より上の含水率は圧縮中に潤滑上の
問題を生じることがある。
る。例えば、第１図に示されるように、上記の微粉砕さ
れた材料が約９％の含水率を有する場合には、3000kgの
圧縮は、約５のストロング・コッブ・コニット（Strong
Cnbb Units）（SCU）の硬度を有する錠剤を生じる。含
水率が約12.5％に増加される場合には、同じ圧縮は約14
SCUの硬度を有する錠剤を生じる。圧力を4000〜6000kg
に増加すると、約18〜22SCUの硬度を有する錠剤を与
え、これは大量生産に所望される18〜26SCU範囲内にあ
る。含水率を約12.5％より上に増加すると、6000kg以上
の圧縮力であったとしても、わずかに認められる硬度の
差を生じる。約14％より上の含水率は圧縮中に潤滑上の
問題を生じることがある。
都合のよいことに、好ましい範囲より低い含水率に乾
燥されたコレスチラミン粒子は、好ましい範囲内に簡単
に再び湿らせて、第２図及び第４図に示されるように過
度に乾燥されなかった粒子の圧縮性と同様の圧縮性を得
ることができる。
燥されたコレスチラミン粒子は、好ましい範囲内に簡単
に再び湿らせて、第２図及び第４図に示されるように過
度に乾燥されなかった粒子の圧縮性と同様の圧縮性を得
ることができる。
ステアリン酸マグネシウムの如く滑剤の添加は、圧縮
後にダイから錠剤を取り出すことを容易にすること、及
びパンチ面への錠剤の粘着を防止することに有益であ
る。約0.3重量％の量は、許容し得る結果を与えたが、
それより多い量では、減少した硬度値を与える傾向があ
る。
後にダイから錠剤を取り出すことを容易にすること、及
びパンチ面への錠剤の粘着を防止することに有益であ
る。約0.3重量％の量は、許容し得る結果を与えたが、
それより多い量では、減少した硬度値を与える傾向があ
る。
必要により、その他の希釈剤が直接圧縮し得るコレス
チラミン粒子に添加し得る。しかしながら、このような
希釈剤は必要ではない。何となれば、上記の含水率を有
するコレスチラミンのコア錠剤ブレンドは、許容し得る
コア錠剤を得るのに充分に圧縮可能であるからである。
更に、その他の希釈剤の存在は、硬度、崩壊、及び／ま
たは安定性に有害な作用及ぼすことがある。その他の希
釈剤は、前糊化トウモロコシ澱粉、ラクトース−水和
物、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、未糊化ト
ウモロコシ澱粉、及びデキストロースを含む。また、コ
ア錠剤配合物は崩壊剤を含んでもよく、これは水または
生理液の存在下で錠剤の崩壊を容易にし、かくして活性
成分の放出を早める物質である。また、コア錠剤ブレン
ドは滑剤を含んでもよく、これはコア錠剤ブレンドの流
れを改良し、且つ錠剤の重量変化を最小にする化合物で
ある。このような付加的な成分は、当業者に明らかであ
り、このような成分の最適量の決定は、日常の実験を用
いて当業者の通常の技能の範囲内にある。
チラミン粒子に添加し得る。しかしながら、このような
希釈剤は必要ではない。何となれば、上記の含水率を有
するコレスチラミンのコア錠剤ブレンドは、許容し得る
コア錠剤を得るのに充分に圧縮可能であるからである。
更に、その他の希釈剤の存在は、硬度、崩壊、及び／ま
たは安定性に有害な作用及ぼすことがある。その他の希
釈剤は、前糊化トウモロコシ澱粉、ラクトース−水和
物、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、未糊化ト
ウモロコシ澱粉、及びデキストロースを含む。また、コ
ア錠剤配合物は崩壊剤を含んでもよく、これは水または
生理液の存在下で錠剤の崩壊を容易にし、かくして活性
成分の放出を早める物質である。また、コア錠剤ブレン
ドは滑剤を含んでもよく、これはコア錠剤ブレンドの流
れを改良し、且つ錠剤の重量変化を最小にする化合物で
ある。このような付加的な成分は、当業者に明らかであ
り、このような成分の最適量の決定は、日常の実験を用
いて当業者の通常の技能の範囲内にある。
上記の如く、コレスチラミン凝集物が錠剤に直接圧縮
し得る、コレスチラミンビードレートからコレスチラミ
ン凝集物の製造方法は、 （ａ） 湿ったコレスチラミンビードレットをハンマー
ミル微粉砕機に通してビードを粉砕し、 （ｂ） 粉砕されたビードを８〜14重量％の水分水準ま
で48℃〜58℃で乾燥し、 （ｃ） 乾燥物質を分粒して、錠剤に直接圧縮し得るコ
レスチラミン凝集物質（この擬集物は不規則な形状であ
り、ぎざぎざの端部であり、比較的に少ない平らな表面
をもつ）を得る ことを含む。
し得る、コレスチラミンビードレートからコレスチラミ
ン凝集物の製造方法は、 （ａ） 湿ったコレスチラミンビードレットをハンマー
ミル微粉砕機に通してビードを粉砕し、 （ｂ） 粉砕されたビードを８〜14重量％の水分水準ま
で48℃〜58℃で乾燥し、 （ｃ） 乾燥物質を分粒して、錠剤に直接圧縮し得るコ
レスチラミン凝集物質（この擬集物は不規則な形状であ
り、ぎざぎざの端部であり、比較的に少ない平らな表面
をもつ）を得る ことを含む。
コレスチラミン凝集物は、付加的な成分と一緒に、ブ
レンドされ、当業者に明らかな通常の錠剤成形手段を用
いて錠剤に成形される。
レンドされ、当業者に明らかな通常の錠剤成形手段を用
いて錠剤に成形される。
II.無溶剤被覆物 上記の如く、コレスチラミンは吸湿性であり、それ
故、飲み込む可能であるために被覆すべきである。不運
なことに、通常の被覆技術（水性溶剤及び有機溶剤）は
コレスチラミンを被覆するのに使用し得ない。何となれ
ば、その樹脂は溶剤に対して高い親和性を有するからで
ある。それ故、ホットメルトとして適用でき、冷却する
と、錠剤崩壊をわずかに遅延することにより飲み込みを
容易にするワックス状の被覆物を与える、新規な被覆物
が発見された。被覆物は約55℃〜60℃の融点を有する。
故、飲み込む可能であるために被覆すべきである。不運
なことに、通常の被覆技術（水性溶剤及び有機溶剤）は
コレスチラミンを被覆するのに使用し得ない。何となれ
ば、その樹脂は溶剤に対して高い親和性を有するからで
ある。それ故、ホットメルトとして適用でき、冷却する
と、錠剤崩壊をわずかに遅延することにより飲み込みを
容易にするワックス状の被覆物を与える、新規な被覆物
が発見された。被覆物は約55℃〜60℃の融点を有する。
新規な被覆物は、約60〜95重量％のステアリン酸、及
び約５〜40重量％のポリエチレングリコール（これは水
混和性を与える）を含む。好ましくは、被覆物は80〜95
重量％のステアリン酸及び５〜20重量％のポリエチレン
グリコールを含む。また、被覆物は、必要により、約10
〜20重量％の部分水素化された植物油、例えば大豆油、
綿実油、等を含んでもよい。後者の成分の添加は、良好
な輪郭の形状及び端部を有する被覆錠剤を与える。好適
な部分水素化大豆油は、デュルキィ・フーズ（Durkee F
oods）から商品名デュルキィ17として入手し得る。特に
良好な被覆物は、約80％のステアリン酸、約15％の部分
水素化大豆油、及び約５％のポリエチレングリコールを
含む。
び約５〜40重量％のポリエチレングリコール（これは水
混和性を与える）を含む。好ましくは、被覆物は80〜95
重量％のステアリン酸及び５〜20重量％のポリエチレン
グリコールを含む。また、被覆物は、必要により、約10
〜20重量％の部分水素化された植物油、例えば大豆油、
綿実油、等を含んでもよい。後者の成分の添加は、良好
な輪郭の形状及び端部を有する被覆錠剤を与える。好適
な部分水素化大豆油は、デュルキィ・フーズ（Durkee F
oods）から商品名デュルキィ17として入手し得る。特に
良好な被覆物は、約80％のステアリン酸、約15％の部分
水素化大豆油、及び約５％のポリエチレングリコールを
含む。
被覆物は、勿論、着色剤、着香剤及び加工助剤の如
き、その他の添加剤を含んでもよい。このような添加剤
は、当業者に明らかである。
き、その他の添加剤を含んでもよい。このような添加剤
は、当業者に明らかである。
被覆物を適用するための一般的な方法は、デュルクの
米国特許第3,383,237号（本明細書に参考として含まれ
る）に記載されており、この方法は被覆物成分を溶融、
混合し、錠剤を予熱し、ついで所望の錠剤崩壊時間を得
るのに充分の被覆物が適用されるまで、噴霧装置を用い
て溶融被覆物を適用することからなる。一般に、錠剤1g
に対し約50〜150mgの被覆物が満足であり、80〜100mgの
平均被覆重量が好ましい。この方法のために基本装置
は、加熱プロセス空気の源を備えた被覆パン（好ましく
は、じゃま板付き）、被覆材料を加熱し、ポンプ輸送／
再循環するための加熱装置、及び加熱された噴霧用空気
を利用して被覆材料を適用する噴霧系を含む。
米国特許第3,383,237号（本明細書に参考として含まれ
る）に記載されており、この方法は被覆物成分を溶融、
混合し、錠剤を予熱し、ついで所望の錠剤崩壊時間を得
るのに充分の被覆物が適用されるまで、噴霧装置を用い
て溶融被覆物を適用することからなる。一般に、錠剤1g
に対し約50〜150mgの被覆物が満足であり、80〜100mgの
平均被覆重量が好ましい。この方法のために基本装置
は、加熱プロセス空気の源を備えた被覆パン（好ましく
は、じゃま板付き）、被覆材料を加熱し、ポンプ輸送／
再循環するための加熱装置、及び加熱された噴霧用空気
を利用して被覆材料を適用する噴霧系を含む。
実施例１及び２は、本発明に従って、コレスチラミン
凝集物の圧縮性に及ぼす含水率の著しい効果を説明す
る。
凝集物の圧縮性に及ぼす含水率の著しい効果を説明す
る。
実施例 １ ダウエックスビードレックスを湿式微粉砕することに
より得られたコレスチラミン凝集物から調製された錠剤
に及ぼす水分の効果 本発明に従って、コレスチラミン凝集物の圧縮特性に
及ぼす含水率の影響を測定するため、実験を行なった。
粉砕され乾燥されたコレスチラミンを、上記のようにし
て、ダウエックスビードレットから調製した。含水率
は、乾燥（16時間、70℃、減圧オーブン）の際の損失に
より測定して8.8％であった。材料の一部をそのまま保
った。その他の部分の含水率を変えて目標の約5.0％、
7.5％、12.0％または15.0％の含水率を得た。これは、
材料を強制熱風炉中で乾燥すること（53℃で22時間、つ
いで65℃で８時間）、または減圧オーブン中70℃で5.5
％時間乾燥すること、または計算量の水を添加すること
により行なった。水を添加した時、材料を0.67立方フィ
ートのロジゲ（Lodige）ミキサー中でチョッパーをオフ
にして210rpmで５分間ブレンドした。ついで、湿った材
料を30メッシュの篩で手動で篩分けし、更に５分間ブレ
ンドした。加えて、減圧乾燥された材料の含水率は、計
算量の水を添加し、上記のようにブレンドすることによ
り、もとの含水率に戻した。全ての試料を、使用前に密
閉ガラス容器中で少なくとも24時間保った。
より得られたコレスチラミン凝集物から調製された錠剤
に及ぼす水分の効果 本発明に従って、コレスチラミン凝集物の圧縮特性に
及ぼす含水率の影響を測定するため、実験を行なった。
粉砕され乾燥されたコレスチラミンを、上記のようにし
て、ダウエックスビードレットから調製した。含水率
は、乾燥（16時間、70℃、減圧オーブン）の際の損失に
より測定して8.8％であった。材料の一部をそのまま保
った。その他の部分の含水率を変えて目標の約5.0％、
7.5％、12.0％または15.0％の含水率を得た。これは、
材料を強制熱風炉中で乾燥すること（53℃で22時間、つ
いで65℃で８時間）、または減圧オーブン中70℃で5.5
％時間乾燥すること、または計算量の水を添加すること
により行なった。水を添加した時、材料を0.67立方フィ
ートのロジゲ（Lodige）ミキサー中でチョッパーをオフ
にして210rpmで５分間ブレンドした。ついで、湿った材
料を30メッシュの篩で手動で篩分けし、更に５分間ブレ
ンドした。加えて、減圧乾燥された材料の含水率は、計
算量の水を添加し、上記のようにブレンドすることによ
り、もとの含水率に戻した。全ての試料を、使用前に密
閉ガラス容器中で少なくとも24時間保った。
錠剤ブレンドは、不活性な賦形剤の通常のブレンド
を、ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間、コレスチラミンの各部分と混合することによ
り調製した。ブレンドを、0.835″×0.360″のカプセル
形成形用具を用いて、異なる圧縮力で計装マネストリィ
（Mancs−try）D3B錠剤成形プレスで圧縮した。錠剤を
つくるのに使用した圧縮力を記録した。得られた錠剤の
硬度を、ファーマテスト・ハードネス・テスター（Phar
matest Hardness Tester）（型式HT−300）で測定し
た。
を、ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間、コレスチラミンの各部分と混合することによ
り調製した。ブレンドを、0.835″×0.360″のカプセル
形成形用具を用いて、異なる圧縮力で計装マネストリィ
（Mancs−try）D3B錠剤成形プレスで圧縮した。錠剤を
つくるのに使用した圧縮力を記録した。得られた錠剤の
硬度を、ファーマテスト・ハードネス・テスター（Phar
matest Hardness Tester）（型式HT−300）で測定し
た。
結果及び解説 圧縮力及び各錠剤ブレンドに関して得られた錠剤硬度
を比較する圧縮プロフィールが、第１図に示される。こ
れらの結果は、コレスチラミン含水率が錠剤ブレンドの
圧縮性に影響することを明らに示す。即ち、含水率が増
加した時、一層硬い錠剤を得ることができ、匹敵する錠
剤硬度を得るには、一層小さい圧縮力が必要とされた。
しかしながら、含水率が12.6％を越えた場合には、この
効果は減少し、含水率12.6％または含水率14.1％のコレ
スチラミンを含むブレンド間では、著しい相違が明らか
ではなかった。
を比較する圧縮プロフィールが、第１図に示される。こ
れらの結果は、コレスチラミン含水率が錠剤ブレンドの
圧縮性に影響することを明らに示す。即ち、含水率が増
加した時、一層硬い錠剤を得ることができ、匹敵する錠
剤硬度を得るには、一層小さい圧縮力が必要とされた。
しかしながら、含水率が12.6％を越えた場合には、この
効果は減少し、含水率12.6％または含水率14.1％のコレ
スチラミンを含むブレンド間では、著しい相違が明らか
ではなかった。
最高の含水率（14.1％）を有するコレスチラミンを含
むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問題
が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がダイ中で動
かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシウ
ムの濃度を錠剤当り7mgに増加したところ、パンチが動
かなくなることを解消したが、圧縮に悪影響を及ぼし
た。得ることができた最高の硬度は10.5SCUであった。
むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問題
が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がダイ中で動
かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシウ
ムの濃度を錠剤当り7mgに増加したところ、パンチが動
かなくなることを解消したが、圧縮に悪影響を及ぼし
た。得ることができた最高の硬度は10.5SCUであった。
最も乾燥したコレスチラミン部分の含水率（5.2％）
を、そのもとの含水率（9.9％）付近に回復した時、得
られたブレンドはもとのコレスチラミンでつくられたブ
レンドとほぼ同じ圧縮プロフィールを有していた。この
現象は、第２図に示されており、コレスチラミンの過度
に乾燥されたバッチが適当な量の水を添加することによ
り圧縮可能にし得ることを示す。トリメチルアミン（TM
A）が、過度に乾燥されたコレスチラミン（5.2％）から
検出された。5.2％の材料のTMA含量は41rpmであり、も
との材料では17ppmであった。かくして、コレスチラミ
ンの過度の乾燥は、一層高いTMA濃度を生じる。
を、そのもとの含水率（9.9％）付近に回復した時、得
られたブレンドはもとのコレスチラミンでつくられたブ
レンドとほぼ同じ圧縮プロフィールを有していた。この
現象は、第２図に示されており、コレスチラミンの過度
に乾燥されたバッチが適当な量の水を添加することによ
り圧縮可能にし得ることを示す。トリメチルアミン（TM
A）が、過度に乾燥されたコレスチラミン（5.2％）から
検出された。5.2％の材料のTMA含量は41rpmであり、も
との材料では17ppmであった。かくして、コレスチラミ
ンの過度の乾燥は、一層高いTMA濃度を生じる。
結論として、この実施例は、本発明に従ってコレスチ
ラミンの凝集物の含水率が、それからつくられた錠剤の
圧縮特性に、如何に影響するかを説明する。含水率が約
12.6％まで増加されると、錠剤ブレンドの圧縮特性が改
善する。コレスチラミンの過度に乾燥されたバッチは、
適当量の水を添加することにより、圧縮性に関して、救
済される。
ラミンの凝集物の含水率が、それからつくられた錠剤の
圧縮特性に、如何に影響するかを説明する。含水率が約
12.6％まで増加されると、錠剤ブレンドの圧縮特性が改
善する。コレスチラミンの過度に乾燥されたバッチは、
適当量の水を添加することにより、圧縮性に関して、救
済される。
実施例２ ダウエックスビードレットを湿式微粉砕することによ
り得られた過度に乾燥されたコレスチラミン凝集物へ水
分を添加することの錠剤 硬度を及ぼす効果 結果の再現性を測定するために、ダウエックスビード
レットの異なるバッチを用いて実施例１を繰り返した。
含水率は、乾燥（16時間、70℃、減圧オープン）の際の
損失により測定して9.1％であった。材料の一部をその
まま保った。その他の部分の含水率を変えて、目標の約
5.0％、7.5％、12.0％、または15.0％の含水率を得た。
これは、材料を減圧オーブン中70℃で2.5時間または5.5
時間乾燥すること、または計算量の水を添加することに
より行なった。水を添加した時、材料を0.67立方フィー
トのロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間ブレンドした。ついで、湿った材料を30メッシ
ュの篩で手動で篩分けし、更に５分間ブレンドした。加
えて、減圧乾燥された材料の含水率は、計算量の水を添
加し、上記のようにブレンドすることにより、そのもと
の含水率付近に戻した。全ての試料を、使用前に密閉ガ
ラス容器中で少なくとも24時間保った。
り得られた過度に乾燥されたコレスチラミン凝集物へ水
分を添加することの錠剤 硬度を及ぼす効果 結果の再現性を測定するために、ダウエックスビード
レットの異なるバッチを用いて実施例１を繰り返した。
含水率は、乾燥（16時間、70℃、減圧オープン）の際の
損失により測定して9.1％であった。材料の一部をその
まま保った。その他の部分の含水率を変えて、目標の約
5.0％、7.5％、12.0％、または15.0％の含水率を得た。
これは、材料を減圧オーブン中70℃で2.5時間または5.5
時間乾燥すること、または計算量の水を添加することに
より行なった。水を添加した時、材料を0.67立方フィー
トのロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間ブレンドした。ついで、湿った材料を30メッシ
ュの篩で手動で篩分けし、更に５分間ブレンドした。加
えて、減圧乾燥された材料の含水率は、計算量の水を添
加し、上記のようにブレンドすることにより、そのもと
の含水率付近に戻した。全ての試料を、使用前に密閉ガ
ラス容器中で少なくとも24時間保った。
錠剤ブレンドは、不活性な賦形剤の通常のブレンド
を、ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間、コレスチラミンの各部分と混合することによ
り調製した。ブレンドを、0.835インチ×0.360インチの
カプセル形成形用具を用いて、異なる圧縮力で計装マネ
スティ（Manesty）D3B錠剤成形プレスで圧縮した。錠剤
をつくるのに使用した圧縮力を記憶した。得られた錠剤
の硬度を、ファーマテスト・ハードネス・テスター（型
式HT−300）で測定した。
を、ロジゲミキサー中でチョッパーをオフにして210rpm
で５分間、コレスチラミンの各部分と混合することによ
り調製した。ブレンドを、0.835インチ×0.360インチの
カプセル形成形用具を用いて、異なる圧縮力で計装マネ
スティ（Manesty）D3B錠剤成形プレスで圧縮した。錠剤
をつくるのに使用した圧縮力を記憶した。得られた錠剤
の硬度を、ファーマテスト・ハードネス・テスター（型
式HT−300）で測定した。
結果及び解説 圧縮力及び各錠剤ブレンドに関して得られた錠剤硬度
を比較する圧縮プロフィールが、第３図に示される。こ
れらのプロフィールは実施例１のプロフィール（第１
図）と同様であり、本発明に従って、コレスチラミンの
含水率がコレスチラミン凝集物の圧縮性に影響すること
を明らかに示す。即ち、含水率が増加した時、一層硬い
錠剤を製造することができ、匹敵する錠剤硬度を得るに
は、一層小さい圧縮力が必要とされた。しかしながら、
含水率が12.0％を越えた場合には、この効果は減少し、
そして含水率12.0％または含水率14.9％のコレスチラミ
ンを含むブレンド間では、著しい相違が明らかではなか
った。
を比較する圧縮プロフィールが、第３図に示される。こ
れらのプロフィールは実施例１のプロフィール（第１
図）と同様であり、本発明に従って、コレスチラミンの
含水率がコレスチラミン凝集物の圧縮性に影響すること
を明らかに示す。即ち、含水率が増加した時、一層硬い
錠剤を製造することができ、匹敵する錠剤硬度を得るに
は、一層小さい圧縮力が必要とされた。しかしながら、
含水率が12.0％を越えた場合には、この効果は減少し、
そして含水率12.0％または含水率14.9％のコレスチラミ
ンを含むブレンド間では、著しい相違が明らかではなか
った。
最高の含水率（14.9％）を有するコレスチラミンを含
むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問題
が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がダイ中づ動
かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシウ
ムの濃度を錠剤１個当り6mgに増加したが、パンチが動
かなくなることを解消しなかった。更に、ステアリン酸
マグネシウムを増加することにより、圧縮が悪影響さ
れ、即ち得ることができた最高の硬度は12.5SCUであっ
た。実施例１からの結果は、錠剤１個当り7mgがパンチ
が動かなくなることを解消したが、圧縮が大きく影響さ
れたことを示した。即ち、わずかに10.5SCUの硬度が得
られた。
むブレンドを圧縮した場合に、唯一の錠剤成形上の問題
が生じた。このブレンドは、錠剤成形用具がダイ中づ動
かなくなることをひき起した。ステアリン酸マグネシウ
ムの濃度を錠剤１個当り6mgに増加したが、パンチが動
かなくなることを解消しなかった。更に、ステアリン酸
マグネシウムを増加することにより、圧縮が悪影響さ
れ、即ち得ることができた最高の硬度は12.5SCUであっ
た。実施例１からの結果は、錠剤１個当り7mgがパンチ
が動かなくなることを解消したが、圧縮が大きく影響さ
れたことを示した。即ち、わずかに10.5SCUの硬度が得
られた。
最も乾燥したコレスチラミン部分の含水率（5.8％）
を、そのもとの含水率（8.8％）付近に回復した時、得
られたブレンドは、もとのコレスチラミンでつくったブ
レンドとほぼ同じ圧縮プロフィールを有する。これらの
フロフィールは第４図に示され、実施例１（第２図）と
一致し、これはコレスチラミンの過度に乾燥されたバッ
チが適当量の水を添加することにより圧縮可能にし得る
ことを示す。再度、TMA臭気が過度に乾燥されたコレス
チラミン（含水率5.8％）から検出された。5.8％の含水
率の材料に関してTMA含量は48ppmであり、もとの材料で
は10ppmであった。かくして、実施例１に観察されたよ
うに、コレスチラミンの過度の乾燥は、一層高いTMA濃
度を生じる。
を、そのもとの含水率（8.8％）付近に回復した時、得
られたブレンドは、もとのコレスチラミンでつくったブ
レンドとほぼ同じ圧縮プロフィールを有する。これらの
フロフィールは第４図に示され、実施例１（第２図）と
一致し、これはコレスチラミンの過度に乾燥されたバッ
チが適当量の水を添加することにより圧縮可能にし得る
ことを示す。再度、TMA臭気が過度に乾燥されたコレス
チラミン（含水率5.8％）から検出された。5.8％の含水
率の材料に関してTMA含量は48ppmであり、もとの材料で
は10ppmであった。かくして、実施例１に観察されたよ
うに、コレスチラミンの過度の乾燥は、一層高いTMA濃
度を生じる。
結論として、実施例２は、本発明に従って粉砕され乾
燥されたコレスチラミン粒子の含水率が、それからつく
られた錠剤の圧縮特性に影響することを説明する。含水
率が約12.0％まで、増加される時に、錠剤ブレンドの圧
縮特性が改善する。コレスチラミンの過度に乾燥された
バッチは、適当量の水を添加することにより、圧縮性に
関して、救済し得る。この研究の結果は、実施例１の結
果に匹敵する。
燥されたコレスチラミン粒子の含水率が、それからつく
られた錠剤の圧縮特性に影響することを説明する。含水
率が約12.0％まで、増加される時に、錠剤ブレンドの圧
縮特性が改善する。コレスチラミンの過度に乾燥された
バッチは、適当量の水を添加することにより、圧縮性に
関して、救済し得る。この研究の結果は、実施例１の結
果に匹敵する。
実施例３、４及び５は、本発明のコレスチラミン凝集
物が直接圧縮し得ること、及び本発明に従うものではな
いコレスチラミン粒子が同様の性質をもたないことを説
明する。
物が直接圧縮し得ること、及び本発明に従うものではな
いコレスチラミン粒子が同様の性質をもたないことを説
明する。
これらの実施例に於いて、アンバーライト粉末樹脂
を、本法に従って得られたコレスチラミン凝集物と比較
した。下記表Ｉに示されるように、ダウエックス凝集物
（Z0620）、アンバーライト凝集物及びアンバーライト
粉末樹脂（R1734）の粒径はほぼ同じであった。
を、本法に従って得られたコレスチラミン凝集物と比較
した。下記表Ｉに示されるように、ダウエックス凝集物
（Z0620）、アンバーライト凝集物及びアンバーライト
粉末樹脂（R1734）の粒径はほぼ同じであった。
しかしながら、250倍の倍率で撮られた、凝集物及びR
1734の走査電子顕微鏡写真（250x）（第９図、第10図及
び第11図）は、これらの粒子の外観に有意な差を示す。
第９図に示されるように、Z0620粒子の全サイズはアン
バーライト凝集物またはR1734粉末樹脂と同様である
か、またはわずかに大きい。第10図は、アンバーライト
凝集物が大きなコア粒子に付着された小さな粒子からな
ることを示す。第11図に見られるように、R1734粉末
は、非常に少ない凝集材料と共に多数の大きな単一粒子
を有する。また、形状の差が、これらの顕微鏡写真に示
される。Z0620粒子（第９図）は、その他の粉末からの
粒子と同様に、形状が不規則である。しかしながら、Z0
620粒子はぎざぎざの端部及び比較的少ない大きな平滑
表面／平らな表面を有する。アンバーライト粒子（第10
図）は、R1743粉末樹脂よりもZ0620凝集物に似ている
が、平滑表面／平らな表面を有する幾つかの粒子の形跡
を示す。R1734粉末（第11図）は、比較的に大きな平滑
表面／平らな表面を有する粒子から主として成る。それ
故、直接圧縮に適した粒子は多くの少さな不規則の形状
のぎざぎざの端部の粒子から形成された凝集物からなる
べきであることが明らかである。
1734の走査電子顕微鏡写真（250x）（第９図、第10図及
び第11図）は、これらの粒子の外観に有意な差を示す。
第９図に示されるように、Z0620粒子の全サイズはアン
バーライト凝集物またはR1734粉末樹脂と同様である
か、またはわずかに大きい。第10図は、アンバーライト
凝集物が大きなコア粒子に付着された小さな粒子からな
ることを示す。第11図に見られるように、R1734粉末
は、非常に少ない凝集材料と共に多数の大きな単一粒子
を有する。また、形状の差が、これらの顕微鏡写真に示
される。Z0620粒子（第９図）は、その他の粉末からの
粒子と同様に、形状が不規則である。しかしながら、Z0
620粒子はぎざぎざの端部及び比較的少ない大きな平滑
表面／平らな表面を有する。アンバーライト粒子（第10
図）は、R1743粉末樹脂よりもZ0620凝集物に似ている
が、平滑表面／平らな表面を有する幾つかの粒子の形跡
を示す。R1734粉末（第11図）は、比較的に大きな平滑
表面／平らな表面を有する粒子から主として成る。それ
故、直接圧縮に適した粒子は多くの少さな不規則の形状
のぎざぎざの端部の粒子から形成された凝集物からなる
べきであることが明らかである。
これらの粒子は一層凝集性であり、かくして圧縮中に
凝集し容易に結合して低い圧縮力で耐久性の錠剤を生成
する傾向を有する。
凝集し容易に結合して低い圧縮力で耐久性の錠剤を生成
する傾向を有する。
ダウエックス凝集物及びアンバーライト凝集物及びア
ンバーライト粉末樹脂の嵩密度を、比較目的で測定し
た。下記の表II中の典型的な結果は、Z0620が最も稠密
ではなく、次にアンバーライト凝集物であり、最後にR1
734粉末が最高の（タップド）密度を有することを示
す。
ンバーライト粉末樹脂の嵩密度を、比較目的で測定し
た。下記の表II中の典型的な結果は、Z0620が最も稠密
ではなく、次にアンバーライト凝集物であり、最後にR1
734粉末が最高の（タップド）密度を有することを示
す。
かくして、直接圧縮に適したコレスチラミン凝集物
は、0.35〜0.37g/mlのルース嵩密度及び0.45〜0.5g/ml
のタップド嵩密度を有し、0.47〜0.49g/mlのタップド嵩
密度が好ましい。
は、0.35〜0.37g/mlのルース嵩密度及び0.45〜0.5g/ml
のタップド嵩密度を有し、0.47〜0.49g/mlのタップド嵩
密度が好ましい。
実施例 ３ アンバーライトR1734粉末樹脂及び本発明コレスチラ
ミン凝集物の圧縮性の比較 アンバーライトR1734粉末樹脂の二つの異なるロット
を使用して1gのコレスチラミン錠剤の二つのバッチを調
製した。第一のロットは約9.2重量％の水分を含み、第
二のロットは約8.4重量％の水分を含んでいた。これら
の錠剤バッチに関して得ることができる最高の硬度は7.
0SCU及び7.5SCUであり、製造した錠剤は、それらが100
回落下の脆砕性試験に不合格であったので、耐久性では
なかった。対照的に、本発明の粒子をほぼ同じ組成物中
に使用した時、21SCUの錠剤硬度を得ることができた。1
8SCU〜26SCU工程内範囲内で圧縮された錠剤は脆砕性試
験に合格した。
ミン凝集物の圧縮性の比較 アンバーライトR1734粉末樹脂の二つの異なるロット
を使用して1gのコレスチラミン錠剤の二つのバッチを調
製した。第一のロットは約9.2重量％の水分を含み、第
二のロットは約8.4重量％の水分を含んでいた。これら
の錠剤バッチに関して得ることができる最高の硬度は7.
0SCU及び7.5SCUであり、製造した錠剤は、それらが100
回落下の脆砕性試験に不合格であったので、耐久性では
なかった。対照的に、本発明の粒子をほぼ同じ組成物中
に使用した時、21SCUの錠剤硬度を得ることができた。1
8SCU〜26SCU工程内範囲内で圧縮された錠剤は脆砕性試
験に合格した。
9.0重量％の水の平均含水率を有するアンバーライトR
1734粉末樹脂の別のロットを、不成功の試みで使用して
1gのコレスチラミンコア錠剤1gを製造した。約７〜9kg
の圧縮力で得ることができる最高の錠剤硬度は、わずか
に10SCUであり、錠剤は耐久性ではなかった。対照的
に、7.6重量％〜10.5重量％の範囲の含有率を有する本
発明のコレスチラミン凝集物を用いて、コア錠剤の幾つ
かのバッチをうまく製造した。錠剤を22SCU（最高の硬
度と考えられる）に圧縮し、脆砕性試験に合格し被覆方
法に耐えるのに充分耐久性であった。
1734粉末樹脂の別のロットを、不成功の試みで使用して
1gのコレスチラミンコア錠剤1gを製造した。約７〜9kg
の圧縮力で得ることができる最高の錠剤硬度は、わずか
に10SCUであり、錠剤は耐久性ではなかった。対照的
に、7.6重量％〜10.5重量％の範囲の含有率を有する本
発明のコレスチラミン凝集物を用いて、コア錠剤の幾つ
かのバッチをうまく製造した。錠剤を22SCU（最高の硬
度と考えられる）に圧縮し、脆砕性試験に合格し被覆方
法に耐えるのに充分耐久性であった。
この研究は、本発明によるコレスチラミン凝集物の選
択が好適な硬度の直接圧縮された錠剤を製造するのに重
要であることを説明する。
択が好適な硬度の直接圧縮された錠剤を製造するのに重
要であることを説明する。
実施例 ４ アンバーライトR1734粉末樹脂及び本発明のコレスチ
ラミン粒子から調製した錠剤に及ぼす水分の効果の圧縮
性比較 12.5重量％の水分を有する本発明のコレスチラミン凝
集物から調製した錠剤の圧縮性を、10重量％、12.5重量
％及び15重量％の水分を有するアンバーライトR1734粉
末樹脂の三つのロットと比較するために実験を行なっ
た。結果を第５図に示す。
ラミン粒子から調製した錠剤に及ぼす水分の効果の圧縮
性比較 12.5重量％の水分を有する本発明のコレスチラミン凝
集物から調製した錠剤の圧縮性を、10重量％、12.5重量
％及び15重量％の水分を有するアンバーライトR1734粉
末樹脂の三つのロットと比較するために実験を行なっ
た。結果を第５図に示す。
この研究は、アンバーライトR1734粉末樹脂の圧縮特
性が含水率にもかかわらず、許容し得ないことを示す。
得ることができる最高の硬度12〜13SCUは、過剰の圧縮
力を使用することのみにより得られた。対照的に、本発
明に従ってダウエックスビードレットから得られたコレ
スチラミン凝集物（本明細書中、ダウエックスZ0620と
称される）で製造した直接圧縮された錠剤は、18〜26SC
Uの圧縮基準を容易に満足し、事実、過剰の圧縮力を用
いないで18SCUを超える硬度値に圧縮することができ
た。
性が含水率にもかかわらず、許容し得ないことを示す。
得ることができる最高の硬度12〜13SCUは、過剰の圧縮
力を使用することのみにより得られた。対照的に、本発
明に従ってダウエックスビードレットから得られたコレ
スチラミン凝集物（本明細書中、ダウエックスZ0620と
称される）で製造した直接圧縮された錠剤は、18〜26SC
Uの圧縮基準を容易に満足し、事実、過剰の圧縮力を用
いないで18SCUを超える硬度値に圧縮することができ
た。
実施例 ５ 本発明に従ってダウエックスビードレット及びアンバ
ーライトビードレットから選られたコレスチラミン凝集
物とアンバーライト粉末樹脂との圧縮性比較 本発明のコレスチラミン凝集物の圧縮性をアンバーラ
イト粉末樹脂（R1734）と比較するために実験を行なっ
た。コレスチラミン凝集物及びアンバーライトR1734粉
末樹脂は、９〜10％の含水率を有していた。
ーライトビードレットから選られたコレスチラミン凝集
物とアンバーライト粉末樹脂との圧縮性比較 本発明のコレスチラミン凝集物の圧縮性をアンバーラ
イト粉末樹脂（R1734）と比較するために実験を行なっ
た。コレスチラミン凝集物及びアンバーライトR1734粉
末樹脂は、９〜10％の含水率を有していた。
大量生産の目的のため、錠剤は、被覆及び包装中の取
扱いに耐えるため、SCU平均硬度値18〜26、好ましくは2
0〜24、最も好ましくは22〜23を有する必要がある。
扱いに耐えるため、SCU平均硬度値18〜26、好ましくは2
0〜24、最も好ましくは22〜23を有する必要がある。
第６図は、この研究の結果を示し、許容し得る硬度の
範囲で、本発明に従って得られたダウエックス凝集物及
びアンバーライト凝集物のみが直接圧縮されて所望と硬
度を有する錠剤を得ることができることが明らかであ
る。また、第６図は、比較的硬い錠剤がダウエックス粒
子を用いて得られる点でダウエックスビードレットがア
ンバーライトビードレットよりも原料として好ましいこ
とを説明する。
範囲で、本発明に従って得られたダウエックス凝集物及
びアンバーライト凝集物のみが直接圧縮されて所望と硬
度を有する錠剤を得ることができることが明らかであ
る。また、第６図は、比較的硬い錠剤がダウエックス粒
子を用いて得られる点でダウエックスビードレットがア
ンバーライトビードレットよりも原料として好ましいこ
とを説明する。
この比較研究は、アンバーライトR1734粉末樹脂を用
いてつくられた直接圧縮錠剤が、本発明のコレスチラミ
ン凝集物からつくられた錠剤に較べて、錠剤硬度及び耐
久性に関して明らかに劣ることを説明する。
いてつくられた直接圧縮錠剤が、本発明のコレスチラミ
ン凝集物からつくられた錠剤に較べて、錠剤硬度及び耐
久性に関して明らかに劣ることを説明する。
実施例 ６ 直接圧縮された被覆されたコレスチラミン1.0gの錠剤
の調製 コレスチラミン（99.7％）とステアリン酸マグネシウ
ム（0.3％）との混合物を夫々約1120mg重量の0.360イン
チ×0.835インチのカプセル形錠剤に圧縮することによ
り錠剤を調製した。
の調製 コレスチラミン（99.7％）とステアリン酸マグネシウ
ム（0.3％）との混合物を夫々約1120mg重量の0.360イン
チ×0.835インチのカプセル形錠剤に圧縮することによ
り錠剤を調製した。
ステアリン酸（80％）、部分水素化大豆油（15％）、
及び５％ポリエチレングリコール3350（分子量範囲3015
〜3685）からなる溶融被覆組成物は、諸成分を容器中で
合わせ、ついでそれらを攪拌しながら90〜100℃の温度
に加熱して均質な溶融混合物を生成することにより調製
した。
及び５％ポリエチレングリコール3350（分子量範囲3015
〜3685）からなる溶融被覆組成物は、諸成分を容器中で
合わせ、ついでそれらを攪拌しながら90〜100℃の温度
に加熱して均質な溶融混合物を生成することにより調製
した。
約6000個の錠剤（6.7kg）を、24インチのアクセラー
コタ（Accela−Cota）パン中に入れ、加熱空気をパン中
に導入することにより40〜45℃の温度に温めた。つい
で、加熱した錠剤を、パン（10rpmで回転）中で、加熱
空気をパンに導入し続けながら、混転し、溶融被覆材料
で被覆した。被覆物を錠剤に適用するのに使用した装置
は、４個のノズル空気噴霧系に連結された加熱ポンプ／
移送ライン系からなるものであった。
コタ（Accela−Cota）パン中に入れ、加熱空気をパン中
に導入することにより40〜45℃の温度に温めた。つい
で、加熱した錠剤を、パン（10rpmで回転）中で、加熱
空気をパンに導入し続けながら、混転し、溶融被覆材料
で被覆した。被覆物を錠剤に適用するのに使用した装置
は、４個のノズル空気噴霧系に連結された加熱ポンプ／
移送ライン系からなるものであった。
110〜120℃に加熱された空気を噴霧系に供給して、ノ
ズルを加熱し、溶液被覆材料を噴霧した。錠剤１個当り
約130mg重量の被覆物が被覆されるまで、被覆物の適用
を続けた。この適用は、完結するまで40〜45分を要し
た。ついで、被覆物錠剤を約10分間混転、冷却した。
ズルを加熱し、溶液被覆材料を噴霧した。錠剤１個当り
約130mg重量の被覆物が被覆されるまで、被覆物の適用
を続けた。この適用は、完結するまで40〜45分を要し
た。ついで、被覆物錠剤を約10分間混転、冷却した。
第１図〜第４図は、本発明に従って調製されたコレスチ
ラミン錠剤に関して、含水率、圧縮力及び平均錠剤硬度
の関係を示すグラフである。 第５図は、本発明によらずにコレスチラミン粉末粒子
（R1734）から調製されたコレスチラミン錠剤に対し、
本発明に従ってコレスチラミン凝集物（Z0620）から調
製されたコレスチラミン錠剤に関して、圧縮力と平均錠
剤硬度との関係を示すグラフである。 第６図は、本発明に従って、ダウエックス１−X2ビード
レット及びアンバーライトXE−268Pビードレットから夫
々得られたコレスチラミン凝集物Z0620及びアンバーラ
イト凝集物、並びにアンバーライトXE−268P粉末樹脂粒
子（R1734）から調製された直接圧縮コレスチラミン錠
剤に関して、圧縮力と平均錠剤硬度との関係を示しすグ
ラフである。 第７図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第９図）を得るため、本発明に従って処理し
得るダウエックス１−X2コレスチラミンビードレットの
粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。 第８図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第10図）を得るため、本発明の方法に従って
処理し得るアンバーライトXE−268Pコレスチラミンビー
ドレットの粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。 第９図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、ダウ
エックス１−X2コレスチラミン樹脂ビードレットから調
製されたコレスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電
子顕微鏡写真である。 第10図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、アン
バーライトXE−268P樹脂ビードレットから調製されたコ
レスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写
真である。 第11図は、直接圧縮し得ないコレスチラミンアンバーラ
イトXE−268P粉末粒子（本明細書中、R1734と称され
る）の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。
ラミン錠剤に関して、含水率、圧縮力及び平均錠剤硬度
の関係を示すグラフである。 第５図は、本発明によらずにコレスチラミン粉末粒子
（R1734）から調製されたコレスチラミン錠剤に対し、
本発明に従ってコレスチラミン凝集物（Z0620）から調
製されたコレスチラミン錠剤に関して、圧縮力と平均錠
剤硬度との関係を示すグラフである。 第６図は、本発明に従って、ダウエックス１−X2ビード
レット及びアンバーライトXE−268Pビードレットから夫
々得られたコレスチラミン凝集物Z0620及びアンバーラ
イト凝集物、並びにアンバーライトXE−268P粉末樹脂粒
子（R1734）から調製された直接圧縮コレスチラミン錠
剤に関して、圧縮力と平均錠剤硬度との関係を示しすグ
ラフである。 第７図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第９図）を得るため、本発明に従って処理し
得るダウエックス１−X2コレスチラミンビードレットの
粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。 第８図は、本発明に従って直接圧縮し得るコレスチラミ
ン凝集物（第10図）を得るため、本発明の方法に従って
処理し得るアンバーライトXE−268Pコレスチラミンビー
ドレットの粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。 第９図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、ダウ
エックス１−X2コレスチラミン樹脂ビードレットから調
製されたコレスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電
子顕微鏡写真である。 第10図は、本発明に従って錠剤に直接圧縮し得る、アン
バーライトXE−268P樹脂ビードレットから調製されたコ
レスチラミン凝集物の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写
真である。 第11図は、直接圧縮し得ないコレスチラミンアンバーラ
イトXE−268P粉末粒子（本明細書中、R1734と称され
る）の粒子構造を示す走査電子顕微鏡写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/40 Ａ６１Ｋ 9/40 31/00 ６０３ 31/00 ６０３Ｌ (72)発明者 クロード イー ガリアン アメリカ合衆国 インディアナ州 47630 ニューバーグ フレイム ロー ド 4011 (72)発明者 ジョン アール レッケルホフ アメリカ合衆国 インディアナ州 47712 エヴァンスヴィル ヘンジー ロード 6775 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/785 A61K 9/30 A61K 9/42 A61K 9/20 A61K 9/32 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】（ａ） コレスチラミン凝集物の直接圧縮
された内部コアであって、上記の凝集物は0.45〜0.5g/m
lのタップド嵩密度及び８〜14％の含水率を有し、比較
的少ない大きな平滑もしくは平らな表面を有する多数の
小さな不規則な形状のぎざぎざの端部の粒子から形成さ
れ、上記の凝集物は直接圧縮されると18〜26SCUの硬度
を有する内部コアを与える、スチラミン凝集物の直接圧
縮された内部コア、及び （ｂ） 約60〜95重量％のステアリン酸及び約５〜40重
量％のポリエチレングリコールを含む外部の無溶剤被覆
物 を含むことを特徴とする、コレスチラミン錠剤。 - 【請求項２】コレスチラミン凝集物が、 （ａ） 湿ったコレスチラミンビードレットをハンマー
ミル微粉砕機に通してビードを粉砕し、 （ｂ） 粉砕されたビードを８〜14重量％の水分水準ま
で48℃〜58℃で乾燥し、ついで （ｃ） 乾燥物質を分粉してコレスチラミン凝集物を得
る ことを含む方法により得られる、請求項１記載の錠剤。 - 【請求項３】コレスチラミンピードレットが一般に球形
であり、少数のビードレットが第７図に示されるような
部分崩壊された表面を有する、請求項２記載の錠剤。 - 【請求項４】コレスチラミン凝集物の含水率が８〜14％
である、請求項１記載の錠剤。 - 【請求項５】コレスチラミン凝集物の含水率12〜13％で
ある、請求項１記載の錠剤。 - 【請求項６】外部の無溶剤被覆物が80〜95重量％のステ
アリン酸及び５〜20重量％のポリエチレングリコールを
含む、請求項１記載の錠剤。 - 【請求項７】外部の無溶剤被覆物が約10〜20重量％の部
分水素化植物油を含む、請求項１記載の錠剤。 - 【請求項８】外部の無溶剤被覆物が約80重量部％のステ
アリン酸、約15重量％の部分水素化大豆油、及び約５重
量％のポリエチレングリコールを含む、請求項１記載の
錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US324167 | 1989-03-16 | ||
| US07/324,167 US4956182A (en) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03236326A JPH03236326A (ja) | 1991-10-22 |
| JP2974719B2 true JP2974719B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=23262387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2065496A Expired - Lifetime JP2974719B2 (ja) | 1989-03-16 | 1990-03-15 | 直接圧縮コレスチラミン錠剤及びその無溶剤被覆物 |
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| US5262167A (en) * | 1990-12-20 | 1993-11-16 | Basf Corporation | Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition |
| CA2129079C (en) * | 1993-08-03 | 2006-01-17 | Tatsuo Nomura | Orally administrable cholesterol lowering agent |
| DE69530308T2 (de) * | 1994-09-22 | 2003-10-16 | Akzo Nobel Nv | Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung |
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| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
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