FI92464C - Menetelmä kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi - Google Patents

Description

92464

MenetelmS kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi

Keksinto koskee menetelmSa kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi.

5 Kolestyyriamiinihartsipulveri, joka on emaksisen anioninvaihtohartsin kloridisuola, on kolesterolia alenta-va aine, joka on tarkoitettu suun kautta otettavaksi. Vaikka kolestyyriamiini on melko hydrofiilinen, se on liu-kenematon veteen ja ruansulatuskanava ei absorboi sitå.

10 Kolestyyriamiinia markkinoidaan pulverina kauppanimikkeel-la QUESTRAN Bristol-Myers Companyn toimesta. Pulveria ei oteta sen kuivassa muodossa vaan se sekoitetaan aina veteen tai muuhun nesteeseen ennen nauttimista. Suositeltu annos aikuiselle on 4 grammaa kolestyyriamiinia 1-6 ker-15 taa påivåsså. QUESTRAN on saatavissa 9 gramman pulveripak-kauksina, joista mååråstå 4 g on suhteellisen anhydristå kolestyyriamiinihartsia. Jåljelle jååvåt 5 g sisåltåvåt muita lisåaineita, kuten esimerkiksi sakkaroosia, maku- ja muita aineksia pulverin maukkaammaksi tekemiseksi.

20 Ilmeisesti olisi erittain toivottavaa saada koles- tyyriamiinihartsi tablettimuotoon, ja siten poistaa sekå tarve sekoittaa pulveri veteen ennen nauttimista ettå maukkaaksi tekevien lisåaineiden lisaaminen. Olisi vie-låkin toivottavampaa, etta voitaisiin tehdå kolestyyri-?5 amiinihartsista suoraan puristuvia tabletteja, koska suora puristus on ylivoimaisesti toivotumpi tabletointimenetelma kuin joko marka- tai kuivajauhatus. Kuitenkin vain har-voilla farmaseuttisilla aineilla on riittavå koheesiovoima ja juoksevuus ilman esijauhatusta suoraa puristusta var-30 ten. Itse asiassa on arvioitu, etta vain noin 20 % kaikis-ta farmaseuttisella alueella kåytetyistå aineista voidaan suoraan puristaa. Jotta tåta menetelmaa voitaisiin laajem-min kayttaa, useita aineita on muunnettu joko kåsittele-maila ainetta jollakin tietylla tavalla sen varhaisissa 35 valmistusvaiheissa, tai lisåamallå suoran puristuksen ve-hikkeliå, joka sekoittuu aktiivisen aineksen kanssa, ja 2 q 9 a c a

JL· -r u H

muodostaa helposti puristuvan seoksen. Tietysti on toivot-tavaa pystyå suoraan puristamaan koostumus lisååmåttå suo-ran puristuksen vehikkeliå. Siis olisi toivottavaa pystyå suoraan puristamaan kolestyyriamiinihartsi tabletiksi, 5 edullisesti avustamatta suoraa puristusta vehikkelillå.

Vaikka pystyttåisiinkin onnistuneesti puristamaan kolestyyriamiini tabletiksi, esiintyy vielå ongelmia, jot-ka on voitettava. Kolestyyriamiini on erittåin hygroskoop-pinen, josta syystå kolestyyriamiinitabletteja on erittåin 10 vaikea niellå. Suuhun asetettu kolestyyriamiinitabletti turpoaa nopeasti kåyttåen vålittomåsti saatavissa olevan kosteuden. Tåmån seurauksena suu kuivaa ja tabletti tart-tuu kieleen, ja sitå ei voida mukavasti niellå. Siis olisi toivottavaa pinnoittaa tabletti, jotta se olisi helposti 15 nieltåvisså.

Kuitenkin pyrkimykset pinnoittaa kolestyyriamiini-tabletit kohtaavat vaikeuksia, koska pinnoitteet tavalli-sesti sisåltåvåt joko vettå tai orgaanista liuotinta. On mahdotonta pinnoittaa kolestyyriamiinitabletteja vesipoh-20 jaisilla pinnoitteilla, koska hygroskooppiset tabletit liukenisivat pinnoitusmenetelmån aikana. Vaikka ei olekaan vaikeata pinnoittaa kolestyyriamiinitabletteja liuotinpoh-jaisella pinnoitusaineella, kolesteryyliamiinilla esiintyy liuotinaffiniteetti, joka såilyy kuivauksienkin jålkeen. ?5 Siis kolestyyriamiinihartsi pidåttåå liuotinta tabletti- matriisissa itsessåån mååriå, joita yleisesti ei pidetå hyvåksyttåvinå. Tållaisia liuottimia ovat usein alkoholi (esimerkiksi etanoli) ja meteenikloridi. Vaikka voitai-siinkin hyvåksyå pidåttyvå alkoholi, ei voida hyvåksyå 30 pidåttyvåå meteenikloridia. Siis tarvitaan pinnoite, joka ei pohjaudu veteen eikå liuottimeen, ja joka tekee koles-tyyriamiinitabletit tai muut farmaseuttiset tabletit niel-tåviksi.

US-patenttijulkaisussa nro 3 383 237, Tuerck, tar-35 kastellaan liuotinta sisåltåmåtontå pinnoitetta, jota kåy-

II

92464 3 tetåån sulassa tilassa 60 - 130 °C låmpcJtiloissa. Tuerck tarkastelee pinnoitekoostumusta, joka sisaltåå 60 90 paino-% polyeteeniglykolia (PEG), jonka keskimååråinen molekyylipaino on 1 000 - 9 000, ja 10 - 40 paino-% yhtå 5 tai useampaa synteettista tai luonnon hartsia ja kumia, jotka ovat PEG-liuokseen sekoittuvia 45 - 200 °C låmpoti-loissa. Kuvattu pinnoitusmenetelmå sisaitaa vaiheet, jois-sa tabletteja rumpukasiteliaan pydrivåsså pinnoituslait-teessa, tabletit esilåmmitetaan 30 - 40 °C låmpotilaan ja 10 pidetaan siina, tablettien pinnalle jatkuvasti lisataån sulaa koostumusta 60 - 130 °C låmpdtilassa, kunnes saadaan aikaan toivottu pinnoitteen paksuus, ja tabletteja rumpu-kåsitellåån/jååhdytetåån pinnoitteen jåhmettåmiseksi.

Toisessa Tuerck et al julkaisussa, Formula Modifi-15 cations in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm.

Sci., 62, 1534-37, 1973, kuvataan tulokset 17 aineen, mu-kaan lukien steariinihappo, seulontakokeesta, joita ainei-ta kaytettiin muuntamaan kuumasula peruskoostumusta, joka sisålsi joko 10 % sellakkaa ja 90 % PEG tai 20 % sellak-20 kaa ja 80 % PEG. Aineet lisåttiin yksittåin kahteen kuuma-sulan peruskoostumukseen noin 10 % måårinå kokonaiskoostu-muksen suhteen. Muita mSåriå ei kåsitelty. Sen jålkeen muunnettuja koostumuksia lisåttiin tableteille kåyttåen Tuerckin patentissa kuvattuja laitteita ja menetelmåå.

25 Tuerck et al havaitsivat, ettå tarkastelluista lisåaineis-ta vain risiinioljy, kookosrasva ja isopropyylimyristaatti paransivat peruskoostumuksia.

Polyeteeniglykolilla esiintyy jokseenkin epåmiel-lyttåvå palaneen maku. Lisåksi on havaittu, etta korkea 30 måårå polyeteeniglykolia tablettipinnoitteissa johtaa tab-letteihin, jotka nåyttåvåt karkeilta tai kuoppaisilta. Edelleen polyeteeniglykolin måårån lisååminen yli tietty-jen prosenttiosuuksien vaikuttaa heikentåvån pinnoitteen keståvyyttS, kuten kåsittelyn aikainen halkeilu osoittaa.

35 Yleisesti ottaen, korkeita PEG-våkevyyksiå ei kåytetå tab- 4 92464 lettien pinnoitteessa epåmieluisan maun ja hajun takia. Siis olisi toivottavaa muodostaa liuotinta sisåltåmGtån pinnoite, jolla poistetaan korkeista polyeteeniglykolimåå-ristå johtuvat haitat.

5 KeksintO koskee menetelmåå kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi. Menetelmålle on tunnusomaista, ettå a) mårkiå kolestyyrihiukkasia johdetaan vasaramyl-lymikrojauhatuslaitteen låpi hiukkasten jauhamiseksi; b) jauhetut hiukkaset kuivataan låmpOtilassa 48 - 10 58 0C kosteuspitoisuuteen 8-14 paino-%; c) kuivattu materiaali tybstetåån kolestyyriamiini-agglomeraattien muodostamiseksi; d) kolestyyriamiiniagglomeraatit puristetaan suo-raan sisåiseksi sydåmeksi, jolloin agglomeraattien kopau- 15 tettu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 % ja jolloin agglomeraatit muodostuvat useista pie-nistå epåsåånnbllisen muotoisista teråvåkulmaisista hiuk-kasista, joissa on suhteellisen våhån suuria sileitå tai tasaisia pintoja, ja jolloin agglomeraatit, kun ne puris-20 tetaan suoraan, muodostavat sisåisen sydåmen, jonka kovuus on 18 - 26 SCU; ja e) liuotinta sisåltåmåtontå koostumusta, joka si-såltåå noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, levitetåån sisåiselle koles- 25 tyyriamiiniagglomeraattisydåmelle liuotinta sisåltåmåttG- mån ulkopinnoitteen muodostamiseksi.

KeksinnGsså saadaan aikaan suoraan puristuvia ko-lestyyriamiinin agglomeroituneita hiukkasia (agglomeraat-teja). Agglomeraatit muodostuvat useista pienistå, epå-30 såånnollisen muotoisista teråvåkulmaisista osista, joissa on suhteellisen harvoja sileitå tai tasaisia pintoja, ja jotka sisåltåvåt noin 8-14 paino-% kosteutta. KeksinnOs-så saadaan aikaan farmaseuttiset tabletit, jotka pååasias-sa sisåltåvåt yllå kuvattuja kolestyyriamiinin agglomeroi-35 tuneita hiukkasia.

Kuviot 1-4 ovat graafisia esityksiå, joissa kuva-taan kosteuspitoisuuden, puristusvoiman ja tåmån keksinnOn

II

92464 5 mukaisesti valmistettujen tabletien keskimaaraisen kovuu-den vSlista yhteytta.

Kuvio 5 on graafinen esitys, jossa kuvataan yhteytta puristusvoiman ja keskimaaraisen tablettien vSlisen 5 kovuuden valista yhteytta taman keksinnOn mukaisesti ko-lestyyriamiiniagglomeraateista valmistetuille tableteille (Z0620) ja tåta keksintoa noudattamatta kolestyyriamiinin jauhetuista hiukkasista valmistetuille tableteille (R1734).

10 Kuvio 6 on graafinen esitys, jossa kuvataan puris tusvoiman ja keskimaåraisen tablettien kovuuden vaiista yhteytta suoraan puristetuilla kolesteryyliamiinitable-teilla, jotka on valmistettu taman keksinnOn mukaisesti kolestyyriamiini-agglomeraateista Z0620 ja AMBERLITE-agg-15 lomeraateista, jotka on saatu DOWEX 1-X2 ja AMBERLITE XE-268P-hohtorakeista, ja AMBERLITE XE-268P hartsijauhehiuk-kasista (R1734).

Kuvio 7 on DOWEX 1-X2 kolestyyriamiini-hohtorakei-den tunnelointi elektroni mikrovalokuva, joita hohtorakei-20 ta voidaan kayttaa tassa keksinnOssa kolesteryyliamiini-agglomeraattien aikaansaamiseksi (kuvio 9), jotka agglome-raatit voidaan suoraan puristaa taman keksinnOn mukaisesti .

Kuvio 8 on AMBERLITE XE-268P kolestyyriamiinihohto- 2-5 rakeiden tunnelointi elektroni mikrovalokuva, joita hohto- rakeita voidaan kayttaa tassa keksinnbssa kolesteryyli-amiini-agglomeraattien aikaansaamiseksi (kuvio 10), jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa taman keksinnOn mukaisesti.

30 Kuvio 9 on DOWEX 1-X2 kolestyyriamiinihartsihohto- rakeista valmistettujen kolestyyriamiini-agglomeraattien tunnelointi elektroni mikrovalokuva, jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa taman keksinnOn mukaisesti.

Kuvio 10 on AMBERLITE XE-268P hartsihohtorakeista 35 valmistettujen kolestyyriamiini-agglomeraattien tunneloin- 6 92464 ti elektroni mikrovalokuva, jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa tSmån keksinnttn mukaisesti.

Kuvio 11 on AMBERLITE XE-268P jauhettujen kolestyy-riamiini hartsihiukkasten tunnelointi elektroni mikrovalo-5 kuva, joita hiukkaisia ei voida suoraan puristaa.

Kuten ylia on mainittu, kolestyyriamiini on erit-tSin hygroskooppinen, ja siksi se taytyy suojata kosketuk-selta suun limakalvojen kanssa. Sen takia taman keksinnbn mukaisesti valmistetut tabletit sisaitavat suoraan puris-10 tetun kolestyyriamiini-"sydantabletin" , joka on kapseloitu liuotinta sisaltamattOmaiia pinnoitteella, kuten esimer-kiksi alla kuvatulla pinnoitteella. Liuotinta sisaitamat-tbmailå pinnoitteella saadaan aikaan helposti nieltava tabletti.

15 I Suora puristus

Kolestyyriamiini-sydan

On havaittu, etta kolestyyriamiinin agglomeroituneet hukkaset, jotka ovat tietyn muotoisia, ja joilla on tietty vesipitoisuus, ovat suoraan puristettavissa farma-20 seuttisiksi tableteiksi, jotka ovat riittavan kovia. Eri-tyisesti on havaittu, etta kolestyyriamiinihiukkaset ovat suoraan puristettavissa silloin, kun ne koostuvat agglome-roituneista hiukkasista, jotka ovat muodostuneet useista pienista, epasaannbllisen muotoisista, teravakulmaisista 2|5 osista, joissa on harvoja, tai joissa ei ole lainkaan, sileita tai tasaisia pintoja, ja joiden kosteuspitoisuus on noin 8 -14 paino-%. Agglomeroituneiden hiukkasten irto-tiheys on noin 0,35 - 0,37 g/ml irtonaisena, maaritettyna Sargent-Welch Volumeter-laitteella, ja kopautettuna noin 30 0,45 - 0,5 g/ml, maaritettyna Tap-Pak Voluteter-laitteel- la.

Menetelmå, jota voidaan kayttaa ylia kuvattujen kolestyyriamiinihiukkasten valmistemiseksi on seuraava. Markia (noin 70 % vetta) kolestyyriamiinihohtorakeita 35 murskataan vasaramurskaimella sellaisenaan. Erityisen

II

«Μ 4 *Τ 7 edullista kolestyyriamiinihohtorakeen raaka-ainetta on satavissa Dow Chemical Companysta kauppanimikkeellå DOWEX 1-X2 Resin (tåsså DOWEX-hohtorae). Kuten kuvion 7 mikrova-lokuvassa (300x) on esitetty, nåmå hohtorakeet ovat yleen-5 så pallomaisia, ja muutamien hohtorakeiden pinta on osit-tain romahtanut. Voidaan kåyttåå my6s AMBERLITE XE-268P-kolestyyriamiinihohtorakeita (tåsså AMBERLITE-hohtorae), joita toimittaa Rohm ja Haas, Mozzanica, Italia, mutta niistå tåmån keksinnån mukaisesti valmistetut kolestyyri-10 amiinihiukkaset vaativat huomattavasti suurempia puristus-voimia keståvien tablettien aikaan saamiseksi. Kuten kuvion 8 mikrovalokuvassa (300x) on esitetty myijs AMBERLITE-hohtorakeet ovat yleensfi pallomaisia, mutta ne eroavat DOWEX-hohtorakeista (kuva 7) siinå, ettå AMBERLITE-hohto-15 rakeet ovat murtuneet, josta johtuen keskimååråisen hohto-rakeen puoliympyrån murtuma-ala on suhteellisen laaja, sileå, tasainen pinta, kun taas DOWEX-hohtorakeissa ei ole nåkyviå murtumia, mutta muutamien hohtorakeiden pinta on osittain romahtanut. Hohtorakeet viedåån joko 2-HD tai 20 ISH-tyyppisen Pulverizing Machinery, Summit Nj, Mikro-Pulverizer-jauhatuslaitteen låpi. Mylly on varustettu 1/4" ja jauhatuskammioon johtaa 6 vapaata syåttGå. Muut tavan-omaiset myllylaitteet ovat sopivia hyvin såådettyinå.

Vasarajauhettu hohtoraeaine kuivataan toivottuun 25 noin 8-14 paino-%:n, edullisesti 9-13 paino-%:n ja edullisimmin noin 12 -13 paino-%:n kosteuspitoisuuteen leijukerrospedillå tai muulla kuivauslaitteella. Silloin kun jauhettua ainetta kuivataan leijukerrospedillå, kuten esimerkiksi Aeromatic- tai Procedyne-kuivurissa, sisååntu-30 Ion låmpåtila tulisi olla 48 - 58 'C ja edullisimmin 53 °C. Kuitenkin on mahdollista kuivata låmpdtiloissa, jotka eivåt kuulu oheiseen alueeseen. Voidaan kåyttåå esimerkiksi yli 58 °C låmpotiloja kuivausvaiheen alussa, mutta låmpåtila on laskettava alueelle 48 - 58 eC, kun aineen 35 kosteuspitoisuus låhestyy 8 - 14 %. Jos låmpåtilaa ei pys- 8 C !"> / K fl > ^ Λ· o 4 tytå laskemaan seuraa hartsin hajoaminen trimetyyliamiinin muodostumisen kanssa. Alle 48 °C låmpdtiloja voidaan kåyt-tåå, mutta ne pidentåvåt kuivausaikaa ja sen takia ne ei-våt ole taloudellisia. Kuivauksen alkana jauhettu aine 5 pyrkii muodostamaan rykelmiå, jotka tydstetåån toivotun kokoisiksi kolestyyriamiinin agglomeroiduiksi hiukkasiksi kåyttamailå Mallin D Fitzmill-laitetta, joka on varustettu #000 laipoilla, iskuvasaroilla, ja se såadetaan voimak-kaalle nopeudelle. Voidaan kayttaa myds muita tavanomai-10 sesti hiukkasten tydståmiseen kaytettyja myllyja.

Kuivaus on kriittinen vaihe tablettien riittavan keståvyyden kannalta. Esimerkiksi kuten kuviossa 1 on osoitettu, silloin kun ylia mainitun jauhetun aineen kos-teuspitoisuus on noin 9 prosenttia, 300 kg puristuksella 15 saadaan tabletti, jonka kovuus on noin 5 Strong Cobb-yk-sikkda (SCU). Jos kosteuspitoisuus kohoaa noin 12,5 pro-senttiin, samalla puristuksella saadaan tabletti, jonka kovuus on noin 14 SCU. Paineen kohottaraisella 400 - 6000 kgraan saadaan aikaan tabletteja, joiden kovuus on 20 noin 18 - 22 SCU, joka kovuus on toivotulla laajan mitta-kaavan 18 - 26 SCU tuotannon alueella. Kosteusprosentin lisaaminen yli noin 12,5 tuloksena saadaan vain heiman, jos lainkaan, merkittåviå kovuuseroja 6 000 kg ja sitå suuremmilla puristusvoimilla. Yli noin 14 prosentin kos-25 teuspitoisuudet voivat johtaa voiteluongelmiin puristuksen aikana.

Kolestyyriamiinihiukkaset, jotka on kuivattu kos-teuspitoisuuksiin, jotka ovat pienempiå kuin edulliset pitoisuudet, voidaan sopivasti yksinkertaisesti kostuttaa 30 uudelleen edullisiin kosteuspitoisuuksiin, jotta saatai-siin aikaan samanlainen puristuvuus kuin hiukkasilla, joi-ta ei ole kuivattu liikaa, kuten kuvissa 2 ja 4 on esitet-ty.

Voiteluaineen, kuten esimerkiksi magnesiumstearaa-35 tin, lisååminen helpottaa tablettien poistamista takomuo-tista puristuksen jålkeen ja ehkåisee tablettien tarttu- 9 c v ί. 4 ✓ C~ t '-J t mista puristuspintoihin. Noin 0,3 paino-%:n maaraiia saa-daan aikaan toivottu tulos, suuremmat maarat pyrkivat hei-kentamaan kovusarvoja.

Suoraan puristettaviin kolestyyriamiinihiukkasiin 5 voidaan mahdollisesti lisata muita laimentimia. Kuitenkaan tailaiset laimentimet eivat ole vålttåmattdmia, koska ylia kuvatun kosteuspitoisuuden sisaitamat kolestyyriamiinin sydantablettiseokset ovat riittavan puristuvia muodostaak-seen hyvaksyttavan sydantabletin. Lisaksi muiden laimenti-10 mien esiintyminen saattaisi vaikuttaa haitallisesti kovuu-teen, hajoamiseen ja/tai stabiilisuuteen. Muita laimentimia ovat ennalta gelatoitu maissitarkkelys, laktoosi mono-hydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kalsiumfosfaatti, ge-latoimaton maissitarkkelys ja dextroosi. Sydantablettimuo-15 dostelma voi sisaitaa myOs hajoamisaineita, jotka ovat aineita, jotka helpottavat tabletin hajoamista veden tai biologisten nesteiden yhteydessa, ja siten nopeuttavat aktiivisten ainesten vapautumista. Sydantablettiseos voi sisaitaa myOs liukuaineita, jotka ovat yhdisteita, jotka 20 parantavat sydantablettiseoksen virtausominaisuuksia ja minimoivat tablettien painon vaihtelun. Tållaiset lisaai-neet ovat alan ammattimiehen tiedossa ja naiden ainesten parhaiden mahdollisten maarien måarittaminen on alan am-mattimiesten tavanomaisten taitojen piirissa rutiiniluon-25 toisia kokeita kayttaen.

Kolestyyriamiini-agglomeraatit, yhdessa muiden li-saaineiden kanssa, sekoitetaan ja tabletoidaan kåyttåen tavanomaisia tabletointikeinoja, jotka alan ammattimiehet varmasti tuntevat.

30 II Liuotinta sisaltamatOn pinnoite

Kuten ylia on mainittu kolestyyriamiini on hygro-skooppinen ja sen takia se on pinnoitettava, jotta se oli- ✓ L· *. O "r 10 si nieltSvissa. Valitettavasti ei voida kMyttaa tavanomai-sia pinnoitustekniikoita (vesipitoisia ja orgaanisia liuottimia) kolestyyriamiinin pinnoittamiseen, koska hart-silla on korkea liuotin affiniteeetti. Sen takia on kehi-5 tetty uusi pinnoite, jota voidaan kSyttSS kuumasulana, ja joka jaahtynené saa aikaan vahan kaltaisen pinnoitteen, joka halpottaa nielemista hieman viivyttåmållå tabletin hajoamista. Pinnoitteen sulamispiste on noin 55 - 60 °C.

Uusi pinnoite sisSltaa noin 60 - 95 paino-% stea-10 riinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, jolla saadaan aikaan veteen sekoittuminen. Edullisesti pinnoite sisSltaa 80 - 95 paino-% steariinihappoa ja 5 -20 paino-% polyeteeniglykolia. Mahdollisesti pinnoite voi sisåltåå myOs noin 10 - 20 paino-% osittain hydrattua kas-15 vittljyå, kuten esimerkiksi soijapapubljyS, puuvillansie-menbljyS jne. Viimeksi mainitun aineksen lisåamisellå saadaan aikaan pinnoitettu tabletti, jonka muoto ja kulmat ovat selkeåmmåt. Sopiva osittain hydrattu soijapapuoljy on saatavissa Durkee Foods:sta kauppanimikkeellå DURKEE 17. 20 Erityisen hyvS pinnoite sisaitaa noin 80 % steariinihappoa, noin 15 % osittain hydrattua soijapapubljyS ja noin 5 % polyeteeniglykolia.

Pinnoite voi tietysti sisaitaa muita lisåaineita, kuten esimerkiksi vari-, maku- ja kåsittelynapuaineita. 25 Alan ammattimiehet tuntevat vaiittGmasti tailaiset lisSai-neet.

Yleinen menetelma pinnoitteen kåyttMmiseksi on ku-vattu US-patenttijulkaisussa nro 3 383 237, Tuerck, johon patenttiin tåsså on viitattu, ja menetelma kåsittåå pin-30 noitusainesten sulatuksen ja sekoituksen, tablettien esi- I! 11 (' <" / ' Λ O ^ lSnunityksen, ja sulatetun pinnoitteen lisaamisen ruisku-tuslaitetta kayttaen, kunnes on muodostettu riittava pin-noite saamaan alkaan toivottu tabletin hajoamisaika. Yleensa noin 50 - 150 mg pinnoite tabletin grammaa kohti 5 on riittava, jolloin edullinen pinnoitteen keskimaarainen paino on 80 - 100 mg. T3man menetelman peruslaitteisto sisaitaa pinnoituspannun (edullisesti valilevyllisen) va-rustettuna lammitetyn prosessi-ilman lahteelia, lammitetyn laitteen sulatusta vårten ja pinnoitusaineen pumppauksen/ 10 kierratyksen, ja ruiskutusjarjestelman, jossa kaytetaan kuumennettua jaettua ilmaa pinnoitusaineiden levittåmisek-si.

Esimerkeissa 1 ja 2 valaistaan kosteuspitoisuuden voimakasta vaikutusta kolestyyriamiini-agglomeraattien 15 puristuvuuteen taman keksinnOn mukaisesti.

Esimerkki 1

Kosteuden vaikutus tabletteihin, jotka on valmis-tettu kolestyyriamiini-agglomeraatista, jotka on saatu jauhamalla mårkSnå DOWEX hohtorakeita 20 Suoritettiin koe kosteuspitoisuuden vaikutuksen maarittamiseksi taman keksinndn mukaisesten kolestyyri-amiini-agglomeraattien puristuvuusominaisuuksissa. Jauhet-tu, kuivattu kolestyyriamiini valmistettiin DOWEX hohtora-keista kuten ylia on kuvattu. Kosteuspitoisuus oli 8,8 % 2β maaritettyna kuivauksen aikaisesta håvidsta (16 tuntia, 70 eC, tyhjduuni). Osa aineesta pidettiin sellaisenaan. Muiden osien kosteutta vaihdeltiin noin 5,0 prosentin, 7,5 prosentin, 12,0 prosentin ja 15 prosentin tavoitekos-teuksien saavuttamiseksi. Tama saatiin aikaan kuivaamalla 30 ainetta paineilmalla uunissa (22 tuntia 53 °C, sitten 8 12

C '' / - A

> L. -. U *τ tuntia 65 °C) tai kuivaamalla tyhjtiuunissa 70 °C 5,5 tun-tia tai lisååmållå laskettuja maaria vetta. Silloin kun lisattiin vetta, ainetta sekoitettiin 5 minuuttia 19 dm3 Lodige-sekoittimessa nopeudella 210 rpm murskaimen ollessa 5 suljettu. Sen jålkeen kostutettu aine seolottiin kasin 30 mesh seulalla ja sekoitettiin viela 5 minuuttia. Lisaksi tyhjOkuivatun aineen kosteuspitoisuus korjattiin takaisin alkuperaiseen kosteuteen lisaamaiia laskettu maara vetta ja sekoitettiin kuten aikaisemmin on kuvattu. Kaikkia 10 naytteita såilytettiin suljetussa lasisåilibsså vahintaan 24 tuntia ennen kåyttGå.

Tablettiseokset valmistettiin sekoittamalla ei-ak-tiivisten tåyteaineiden yleisseosta kunkin kolestyyriamii-niosan kanssa Lodige-sekoittimessa 5 minuuttia nopeudella 15 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Seos puristettiin tarvittavilla kojeilla varustetulla Manestry D3B tabletti-puristimella eri puristusvoimilla kayttaen 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoista tyCkalustoa. Tablettien teke-miseen kaytetyt puristusvoimat merkittiin muistiin. Saatu-20 jen tablettien kovuus mitattiin Pharmatest Hrdness Tester - kovuuskoestajalla (malli HT-300).

Tulokset ja tulosten tarkastelu

Puristusprofiilit, joissa verrataan puristusvoimaa, ja kullakin tablettiseoksella saatujen tablettien kovuuk-25 sia on kuvattu kuviossa 1. Nåmå tulokset osoittavat sel-våsti sen, ettå kolestyyriamiinin kosteuspitoisuus vaikut-taa tablettiseoksen puristuvuuteen, eli kun kosteuspitoisuus kasvoi, voitiin puristaa kovempia tabletteja ja vaa-dittiin pienempiå puristusvoimia vastaavien kovuuksien 30 saavuttamiseksi. Kuitenkin tåmå vaikutus heikentyi, kun kosteuspitoisuus ylitti 12,6 %, ja mitåån huomattavaa eroa ei havaittu seoksilla, jotka sisålsivåt kolestyyriamiinia, joiden kosteuspitoisuus oli joko 12,6 % tai 14,1 %.

II

13 r 'V / £ Λ .>' <ί~ “Ί U *'ϊ

Ainoa tabletointiongelma esiintyi silloin, kun pu-ristettiin seosta, joka sisålsi kolestyyriamiinia, jonka kosteuspitoisuus oli korkein (14,1 %). Tålla seoksella tablettien tybkalusto sitoutui takomuottiin. Magnesium-5 stearaatin våkevyys nostettiin 7 mg tablettia kohti, jol-loin våltettiin iskutarttuminen, mutta vaikutettiin hai-tallisesti puristukseen. Korkein saavutettu kovuus oli 10,5 SCU.

Silloin kun kuivimman kolestyyriamiiniosan (5,2 %) 10 kosteus pidettiin låhellå sen alkuperåistå kosteutta (9,9 %), saadun seoksen puristusprofiili oli miltei sama kuin seoksella, joka valmistettiin alkuperåisestå koles-tyyriamiinista. Ilmidtå selvennetåån kuviossa 2 ja se osoittaa, ettå kolestyyriamiinin liiaksi kuivatut panokset 15 voidaan palauttaa puristuviksi lisåfimållå sopivia mååriå vettå. Ylikuivatussa kolestyyriamiinissa havaittiin tri-metyyliamiinin (TMA) tuoksua. 5,2 % aineen TMA pitoisuus oli 41 ppm ja alkuperåisellå aineella se oli 17 ppm. Siis liiallinen kolestyyriamiinin kuivaus johtaa korkeampiin 20 TMA pitoisuuksiin.

Johtopååtbs on se, ettå esimerkki osoittaa miten kolestyyriamiini-agglomeraattien kosteuspitoisuus tåmån keksinnon mukaisesti vaikuttaa siita valmistettujen tab-lettian puristuvuusominaisuuksiin. Tablettiseosten puris-25 tuvuus ominaisuudet parantuvat, kun kosteuspitoisuutta lisfitåån noin 12,6 %:iin. Liiaksi kuivatut kolestyyriamii-nipanokset voidaan puristuvuuden suhteen pelastaa lisåå-mållå sopivia mååriå vettå.

Esimerkki 2 30 Liiaksi kuivattuun kolestyyriamiini-agglomeraattei- hin, jotka on saatu jauhamalla mårkånå DOMEX hohto-rakeita, lisåtyn kosteuden vaikutus tablettien kovuuteen

Esimerkki 1 toistettiin kåyttåen eri panoksia DOWEX 35 hohtorakeita tulosten toistamisen måårittåmiseksi. Kos- 14

C r‘ / C A

s /_ ‘V O ΤΓ teuspitoisuus oli 9,1 prosenttia maaritettyna kuivauksen aikaisesta haviOta (16 tuntia, 70 °C, tyhjOuuni). Osa ai-neesta pidettiin sellaisenaan. Mulden osien kosteutta vaihdeltiin noin 5,0 prosentin, 7,5 prosentin, 12,0 pro-5 sentin ja 15 prosentin tavoitekosteuksien saavuttamiseksi. Tama saatiin aikaan kuivaamalla ainetta tyhjduunissa 70 °C joko 2,5 tuntia tai 5,5 tuntia tai lisaamaiia laskettuja maåria vetta. Silloin kun lisattiin vetta, ainetta sekoi-tettiin 5 minuuttia 19 dm3 Lodige-sekoittimessa nopeudella 10 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Sen jaikeen kostutet- tu aine seulottiin kasin 30 mesh seulalla ja sekoitettiin vielå 5 minuuttia. Lisaksi tyhjdkuivatun aineen kosteuspi-toisuus korjattiin takaisin alkuperaiseen kosteuteen li-saamålia laskettu maarå vetta ja sekoittamalla kuten ai-15 kaisemmin on kuvattu. Kaikkia nåytteita sailytettiin sul-jetussa lasisailiOssa vahintaan 24 tuntia ennen kayttoa.

Tablettiseokset valmistettiin sekoittamalla ei-ak-tiivisten tayteaineiden yleisseosta kunkin kolestyyriamii-niosan kanssa Lodige-sekoittimessa 5 minuuttia nopeudella 20 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Seos puristettiin tarvittavilla kojeilla varustetulla Manestry D3B tabletti-puristimella eri puristusvoimilla kayttaen 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoista tyOkalustoa. Tablettien teke-miseen kåytetyt puristusvoimat merkittiin muistiin. Saatu-2b jen tablettien kovuus mitattiin Pharmatest Hardness Tester -kovuuskoestajalla (malli HT-300).

Tulokset ja tulosten tarkastelu

Puristusprofiilit, joissa verrataan puristusvoimaa, ja kullakin tablettiseoksella saatujen tablettien kovuuk-30 sia on kuvattu kuviossa 3. Nama tulokset ovat samanlaisia kuin esimerkissa 1 ja ne osoittavat selvåsti sen, etta kolestyyriamiinin kosteuspitoisuus vaikuttaa taman keksin-n6n mukaisten kolestyyriamiini-agglomeraattien puristuvuu-teen, eli kun kosteuspitoisuus kasvoi, voitiin puristaa 35 kovempia tabletteja ja vaadittiin pienempia puristusvoimia li 15 C η ·Λ /" A s L· *. U H· vastaavien kovuuksien saavuttamiseksi. Kuitenkin tama vai-kutus heikentyi, kun kosteuspltoisuus ylitti 12,0 %, ja mitåån huomattavaa eroa ei havaittu seoksilla, jotka si-sélsivSt kolestyyriamiinia, joiden kosteuspltoisuus oli 5 joko 12,0 % tai 14,9 %.

Ainoa tabletointiongelma esiintyi silloin, kun pu-ristettiin seosta, joka sisalsi kolestyyriamiinia, jonka kosteuspitoisuus oli korkein (14,9 %). Talla seoksella tablettien tyOkalusto sitoutui takomuottiin. Magnesium-10 stearaatin våkevyys nostettiin 6 mg tablettia kohti, mutta se ei poistanut iskutarttumista. Lisaksi magnesiumstearaa-tin lisååminen vaikutti haitallisesti puristuvuuteen, eli korkein saavutettu kovuus oli 12,5 SCU. Esimerkin 1 tulok-set osoittivat, ettå 7 mg tablettia kohti poisti iskutart-15 tumisen, mutta vaikutti puristuvuuteen voimakkaammin. Niinpå saavutettiin vain 10,5 SCU kovuus.

Silloin kun kuivimman kolestyyriamiiniosan (5,8 %) kosteus pidettiin låhellå sen alkuperSistS kosteutta (8,8 %), saadun seoksen puristusprofiili oli miltei sama 20 kuin seoksella, joka valmistettiin alkuperåisestå koles-tyyriamiinista. IlmitttS selvennetSSn kuviossa 4, joka on sopusoinnussa esimerkin 1 (kuvio 2) kanssa, ja se osoit-taa, ettå kolestyyriamiinin liiaksi kuivatut panokset voi-daan palauttaa puristuviksi lisaamålia sopivia måaria vet-^5 ta. Jaileen ylikuivatussa (5,8 %) kolestyyriamiinissa ha-vaittiin trimetyyliamiinin (TMA) tuoksua. 5,8-%:isen ai-neen TMA pitoisuus oli 48 ppm ja alkuperaiselia aineella se oli 10 ppm. Siis, kuten esimerkissa 1 havaittiin, liiallinen kolestyyriamiinin kuivaus johtaa korkeampiin 30 TMA pitoisuuksiin.

JohtopaatOs on se, etta esimerkki 2 osoittaa, etta taman keksinndn mukaisten kolestyyriamiini-agglomeraattien kosteuspitoisuus vaikuttaa niista valmistettujen tablettien puristuvuusominaisuuksiin. Tablettiseosten puristu-35 vuus ominaisuudet parantuvat, kun kosteuspitoisuutta lisa- 16 S2464 taan noin 12,0 %:iin. Liiaksi kuivatut kolestyyriamiinipa-nokset voidaan puristuvuuden suhteen pelastaa lisaamaiia sopivia må&riå vetta. Taman tutkimuksen tulokset ovat ver-rattavissa esimerkin 1 tuloksiin.

5 Esimerkeissa 3,4 ja 5 osoitetaan, etta taman kek- sinndn mukaiset kolestyyriamiini-agglomeraatit ovat suo-raan puristuvia, ja etta kolestyyriamiinihiukkasilla, jot-ka eivat ole taman keksinndn mukaisia, ei esiinny saman-laisia ominaisuuksia.

10 Naissa esimerkeissa, AMBERLITE-hartsijauhetta ver- rattiin taman keksinnOn mukaisesti saatuihin kolestyyri-amiini-agglomeraatteihin. Kuten alla olevassa taulukossa 1 on osoitettu, DOWEX-agglomeraattien (Z0620), AMBERLITE-agglomeraattien ja AMBERLITE-hartsijauheen (R1734) hiuk-15 kaskoko on suurinpiirtein sama.

Taulukko I Hiukkaskokoj akauma (Alpine-seulalaite) 20 _Prosenttij aama_

AMBERLITE

Seulakoko Z0620 Agglomeraatit R1734 25 60 5 0 0 80 2 6 0 100 62 3 200 37 36 30 325 33 46 34 30 Lapi 325 17 10 33

Kuitenkin agglomeraattien ja RI734 jauhetun hartsin tunnelointi elektroni mikrovalokuvat (250x) (kuviot 9, 10 ja 11), jotka on otettu 250X suurennoksella, osoittavat 35 merkittavien erojen esiintyvan hiukkasissa. Kuten kuviossa

II

17 c r- / - / 9 on osoitettu, Z0620 hiukkasten yleiskoko on sama tai hieman suurempl kuin AMBERLITE-agglomeraateilla tai R1734 hartsijauheella. Kuviossa 10 osoitetaan, etta AMBERLITE-agglomeraatit muodostuvat pienista hiukkasista, jotka ovat 5 liittyneina suurempaan syd&nhiukkaseen. Kuten kuviosta 11 voidaan havaita, R1734 jauheessa esiintyy pSSasiassa suu-ria yksittaisia hiukkasia hyvin vShaisen agglomeroituneen aineen kanssa. Eri mikrovalokuvissa esitetaan myOs muoto-jen vaiiset erot. Z0620 hiukkaset (kuvio 9) ovat muodol-10 taan epasaanndllisiå, kuten kahden muunkin jauheen hiukkaset. Kuitenkin Z0620 hiukkasissa esiintyy teravia kulmia ja suhteellisen harvoja suuria sileita/tasaisia pintoja. AMBERLITE-hiukkaset (kuvio 10) muistuttavat enemmSn Z0620 agglomeraatteja kuin R1734 hartsijauhe, mutta osoittautuu, 15 etta joissakin hiukkasissa esiintyy sileitå/tasaisia pintoja. R1734 jauhe (kuvio 11) muodostuu pådasiassa hiukkasista, joissa esiintyy suhteellisen suuria, sileita/tasaisia pintoja. Sen takia on ilmeista, etta suoraan puristuk-seen sopivien hiukkasten tulisi sisaltaa agglomeraatteja, 20 jotka ovat muodostuneet pienista, muodoltaan epasaanndlli- sista, teravakulmaisista hiukkasista. N3ma hiukkaset ovat koossapysyvampia ja siksi niiden ominaisuutena on agglome-roitua ja sitoutua helposti puristuksen aikana, jolloin muodostuu kestavia tabletteja matalilla puristusvoimilla. 25 Vertailutarkoituksessa maaritettiin DOWEX- ja AMBERLITE-agglomeraatttien ja AMBERLITE-hartsijauheen ir-totiheydet. Taulukko II tyypilliset tulokset osoittavat, etta Z0620 on vahiten tiheata, sita seuraa AMBERLITE-agg-lomeraatit ja viimeisena on R1734, jonka tiheys (kopautet-30 tu) on suurin.

18 r /' / r / ✓ ^ ‘i ϋ Sr

Taulukko II Irtotiheys _Tiheys (g(ml)_ 5 Jauhe Irtonainen* Kopautettu** Z0620 0,363 0,478 AMBERLITE-agglomeraatit 0,370 0,485 R1734 0,382 0,525 * Sargant Welch volumeter -laite 10 ** Tap-Pak Volumeter -laite

Siis suoraan puristukseen sopivien kolestyyriamii-ni-agglomeraattien irtonainen irtotiheys on 0,35 0,37 g/ml ja kopautettu irtotiheys 0,45 - 0,5 g/ml siten, 15 etta edullinen kopautettu irtotiheys on 0,47 - 0,49 g/ml. Esimerkki 3 AMBERLITE R1734 hartsijauheen ja tåmån keksinndn mukais ten kolesteryyliamiini-agglomeraattien puris-tuvuuden vertailu 20 Kaytettiin kahta eri eråa AMBERLITE R1734 hartsi- jauhetta kahden 1 g kolesteryyliamiinitablettien panosten valmistamiseen. Ensimmainen era sisalsi noin 9,2 paino-% kosteutta ja toinen era sisalsi noin 8,4 paino-% kosteut-ta. Tablettierien korkein saavutettu kovuus oli 7,0 SCU ja 25 7,5 SCU, ja tabletit eivat olleet kestaviå, koska ne eivåt låpåisseet 100 pisaran murenevuuskoetta. Sita vastoin sil-loin, kun kaytettiin taman keksinnbn mukaisia hiukkasia lahes samoissa olosuhteissa, voitiis saavuttaa tablettien 21 SCU kovuus. Tabletit, jotka oli puristettu menetelmåssa 30 18 - 26 SCU aluelle lapaisivat murenevuuskokeen.

Kaytettiin toista eraa AMBERLITE R 1734-hartsijau-hetta, jolloin kosteuspitoisuus oli 9,0 paino-% vetta, epaonnistuneessa yrityksessa valmistaa 1 g kolestyyriamii-nisydantabletteja. Korkein saavutettu tablettien kovuus 35 noin 7 - 9 kg puristusvoimalla oli vain 10 SCU ja tabletit

II

19 r c / /“ , ’ v., ·· i

/ ΙΜ» i V' I

eivat olleet kestavia. Sita vastoin tuotettiin onnistu-neesti useita panoksia sydantabletteja taman keksinnOn mukaisista kolestyyriamiini-agglomeraateista, joiden kos-teuspitoisuus vaihteli 7,6 - 10,5 paino-%. Tabletit puris-5 tettiin 22 SCU kovuuteen (pidetty keskimåaråisena kovuute-na) ja ne olivat riittavan kestavia lapaistakseen murene-vuustestin ja kestaakseen pinnoitusmenetelman.

Tassa tutkimuksessa osoitetaan, etta tåman keksin-nOn mukalsten kolestyyriamiini-agglomeraattien valinta on 10 kriittinen sopivan kovien suoraan puristettavien tablet-tien aikaan saamiseksi.

Esimerkki 4

Vertailu kosteuden vaikutuksesta puristuvuuteen tableteilla, jotka on valmistettu AMBERLITE R1734-15 hartsijauheesta ja tårnån keksinnon mukaisista ko- lestyyriamiinihaiukkasista

Suoritettiin koe, jossa puristusominaisuuksien tab-lettien vertailemiseksi, jotka tabletit oli valmistettu taman keksinnttn mukaisista kolestyyriamiini-agglomeraa-20 teista, joissa oli 12,5 paino-% kosteutta, ja 3 erasta AMBERLITE R1734-hartsijauhetta, joissa oli 10 paino-%, 12,5 paino-% ja 15 paino-% kosteutta. Tulokset on esitetty kuviossa 5.

Tama tutkimus osoittaa, etta AMBERLITE R1734-hart-25 sijauheen puristuvuusominaisuudet ovat kelvottomat riippu-matta kosteuspitoisuudesta. Korkein tablettien kovuus 12 -13 SCU saavutettiin vain silloin, kun kaytettiin erittain suurta puristusvoimaa. Sita vastoin suoraan puristetut tabletit, jotka oli valmistettu kolestyyriamiini-agglome-30 raateista (tassa maaritelty D0WEX Z0620), jotka oli saatu DOWEX-hohtorakeista taman keksinnOn mukaisesti, tayttivåt helposti 18 - 26 SCU puristuvuustunnuksen, ja itse asiassa ne pystyttiin puristamaan yli 18 SCU kovuuksiin kayttamat-ta erittain suurta puristusvoimaa.

1“·· _ C' O / £ / J -i U “i' 20

Esimerkki 5

Puristuvuusvertailu kolestyyriamiini-agglomeraa- teille, jotka on saatu tåmån keksinnttn mukaisestl D0WEX- ja ANBERLITE-hohtorakelsta, ja AMBERLITE 5 R1734 -hartsljauheesta

Suoritettiin koe tårnSn keksinndn mukaisten koles-tyyriamiini-agglomeraattien ja AMBERLITE-hartsijauheen (R1734) puristuvuusominaisuuksien vertailemiseksi. Koles-tyyriamiini-agglomeraattien ja AMBERLITE R1734-hartsijau-10 heen kosteuspitoisuus oli 9 - 10 %.

Suurimittakaavaista valmistusta vårten tablettien kovuuden on oltava keskimåårin 18 - 26 SCU, edullisesti 20 - 24, ja edullisimmin 22 - 23, jotta ne keståisivat kåsittelyn pinnoituksen ja pakkauksen aikana.

15 Tåmån tutkimuksen tulokset esitetåån kuviossa 6, ja on ilmeistå, etta hyvåksyttavålia kovuusalueella, vain tåm&n keksinndn mukaisella menetelmålia sadut DOWEX-agglo-meraatit (Z0620) ja AMBERLITE-agglomeraatit voidaan suo-raan puristaa toivotun kovuuden omaavien tablettien aikaan 20 saamiseksi. Kuviossa 6 osoitetaan my6s se, etta raaka-ai-neena DOWEX-hohtorakeet ovat edullisempia kuin AMBERLITE-hohtorakeet, koska suhteellisesti kovempia tabletteja saa-daan DOWEX-hiukkasilla.

Tama vertaileva tutkimus osoittaa, etta AMBERLITE 25 R1734 -hartsijauheesta suoraan puristamalla valmistetut tabletit ovat selvasti huonompia tablettien kovuuden ja kestavyyden suhteen verrattuna tabletteihin, jotka on val-mistettu taman keksinnbn mukaisista kolestyyriamiini-agg-lomeraateista.

30 Esimerkki 6

Suoraan puristettujen, pinnoitettujen 1 g kolestyy- riamiini-tablettien valmistus

Tabletit valmistettiin puristamalla kolestyyriamii-nin (99,7 %) ja magnesiumstearaatin (0,3 %) seosta 21

CO A £ A

S w. 1 i ·Ϋ 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoisiksl tableteiksi, jot-ka kukin painoivat noin 1120 mg.

Valmistettiin sula pinnoitekoostumus, joka sisaisi steariinihappoa (80 %), osittain hydrattua soijapapudjya 5 (15 %) ja 5 % polyeteniglykolia 3350 (molekyylipaino alueella 3015 - 3685), yhdistamaiia ainesosat såiliOssa ja lammittamaiia ne 90 - 100 °C låmpbtilaan samanaikaisesti sekoittaen tasaisen seoksen muodostamiseksi.

Noin 6 000 tablettia (6,7 kg) asetettiin 58,8 mm 10 Accela-Cota pannuun ja lammitettiin 40 - 45 eC lampOtilaan tuomalla pannulle lammitettya ilmaa. Sen jålkeen lammite-tyt tabletit vietiin pannulle rumpukasittelemålia (kierto-nopeus 10 rpm), ja lampiman ilman edelleen virratessa pannulle pinnoitettiin sulalla pinnoiteaineella. Laite, jota 15 kaytettiin pinnoitteen lisaamiseen tableteille, sisaisi lammitetyn pumppu/siirtolinja-jårjestelman, joka oli lii-tetty 4-suutinta sisaitavaan pneumaattiseen ruiskujarjes-telmaån. Lammitetty ilma 110 - 120 °C sybtettiin ruisku-jarjestelmaan lammittamaan suuttimia sulan pinnoitusai-20 neen hajottamiseksi. Pinnoitteen lisaaminen jatkui, kunnes tabletti oli pinnoitettu pinnoitteella, joka painoi noin 130 mg/tabletti. Taman lisayksen vaatima kokonaisaika oli 40 - 45 minuuttia. Sen jaikeen pinnoitettujen tablettien annettiin olla rummussa pyOrimassa ja jaahtymåssa noin 10 25 minuuttia.

Claims (3)

1. MenetelmS kolestyyriamiinitabletin valmistami-seksi, joka tabletti kasittåa 5 (i) suoraan puristetun sisaisen sydamen, joka muo- dostuu kolestyyriamiiniagglomeraateista, joiden kopautet-tu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 %, jolloin agglomeraatit, kun ne puristetaan suoraan, muodostavat sisaisen sydamen, jonka kovuus on 18 - 10 26 SCU; ja (ii) liuotinta sisaitåmåttdman ulkopinnoitteen, joka sisaitaa noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, tunnettu siita, etta 15 a) markia kolestyyrihiukkasia johdetaan vasaramyl- lymikrojauhatuslaitteen lapi hiukkasten jauhamiseksi; b) jauhetut hiukkaset kuivataan lampdtilassa 48 -58 °C kosteuspitoisuuteen 8-14 paino-%; c) kuivattu materiaali tyGstetaan kolestyyriamiini- 20 agglomeraattien muodostamiseksi; d) kolestyyriamiiniagglomeraatit puristetaan suoraan sisåiseksi sydameksi, jolloin agglomeraattien kopau-tettu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 % ja jolloin agglomeraatit muodostuvat useista pie- 25 nista epasaannOllisen muotoisista teravakulmaisista hiuk-kasista, joissa on suhteellisen vahan suuria sileita tai tasaisia pintoja, ja jolloin agglomeraatit, kun ne puristetaan suoraan, muodostavat sisaisen sydamen, jonka kovuus on 18 - 26 SCU; ja 30 e) liuotinta sisaitamatbnta koostumusta, joka si saitaa noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, levitetaan sisaiselle koles-tyyriamiiniagglomeraattisydamelle liuotinta sisaitamattO-mMn ulkopinnoitteen muodostamiseksi. II c r, r r. t ✓ ώ. ‘. U · 23

2. Patenttivaatiinuksen 1 mukainen menetelmé, tunnet t u siitS, etta kolestyyriamiiniagglomeraattien kosteuspitoisuus on 12 - 13 %.

3. Patenttivaatiinuksen 1 mukainen menetelmå, t u n-5 n e t t u siitS, etta liuotinta sisaitamatOn ulkopinnoite sisaitaa noin 80 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5 -20 paino-% polyeteeniglykolia. cr / , ..