FI92464B - Menetelmä kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi - Google Patents

Description

92464

Menetelmä kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi.

5 Kolestyyriamiinihartsipulveri, joka on emäksisen anioninvaihtohartsin kloridisuola, on kolesterolia alentava aine, joka on tarkoitettu suun kautta otettavaksi. Vaikka kolestyyriamiini on melko hydrofiilinen, se on liukenematon veteen ja ruansulatuskanava ei absorboi sitä.

10 Kolestyyriamiinia markkinoidaan pulverina kauppanimikkeel-lä QUESTRAN Bristol-Myers Companyn toimesta. Pulveria ei oteta sen kuivassa muodossa vaan se sekoitetaan aina veteen tai muuhun nesteeseen ennen nauttimista. Suositeltu annos aikuiselle on 4 grammaa kolestyyriamiinia 1-6 ker-15 taa päivässä. QUESTRAN on saatavissa 9 gramman pulveripak-kauksina, joista määrästä 4 g on suhteellisen anhydristä kolestyyriamiinihartsia. Jäljelle jäävät 5 g sisältävät muita lisäaineita, kuten esimerkiksi sakkaroosia, maku- ja muita aineksia pulverin maukkaammaksi tekemiseksi.

20 Ilmeisesti olisi erittäin toivottavaa saada koles- tyyriamiinihartsi tablettimuotoon, ja siten poistaa sekä tarve sekoittaa pulveri veteen ennen nauttimista että maukkaaksi tekevien lisäaineiden lisääminen. Olisi vieläkin toivottavampaa, että voitaisiin tehdä kolestyyri-?5 amiinihartsista suoraan puristuvia tabletteja, koska suora puristus on ylivoimaisesti toivotumpi tabletointimenetelmä kuin joko märkä- tai kuivajauhatus. Kuitenkin vain harvoilla farmaseuttisilla aineilla on riittävä koheesiovoima ja juoksevuus ilman esijauhatusta suoraa puristusta var-30 ten. Itse asiassa on arvioitu, että vain noin 20 % kaikista farmaseuttisella alueella käytetyistä aineista voidaan suoraan puristaa. Jotta tätä menetelmää voitaisiin laajemmin käyttää, useita aineita on muunnettu joko käsittelemällä ainetta jollakin tietyllä tavalla sen varhaisissa 35 valmistusvaiheissa, tai lisäämällä suoran puristuksen ve-hikkeliä, joka sekoittuu aktiivisen aineksen kanssa, ja 2

Q 9 A £ A JL· -r u H

muodostaa helposti puristuvan seoksen. Tietysti on toivottavaa pystyä suoraan puristamaan koostumus lisäämättä suoran puristuksen vehikkeliä. Siis olisi toivottavaa pystyä suoraan puristamaan kolestyyriamiinihartsi tabletiksi, 5 edullisesti avustamatta suoraa puristusta vehikkelillä.

Vaikka pystyttäisiinkin onnistuneesti puristamaan kolestyyriamiini tabletiksi, esiintyy vielä ongelmia, jotka on voitettava. Kolestyyriamiini on erittäin hygroskooppinen, josta syystä kolestyyriamiinitabletteja on erittäin 10 vaikea niellä. Suuhun asetettu kolestyyriamiinitabletti turpoaa nopeasti käyttäen välittömästi saatavissa olevan kosteuden. Tämän seurauksena suu kuivaa ja tabletti tarttuu kieleen, ja sitä ei voida mukavasti niellä. Siis olisi toivottavaa pinnoittaa tabletti, jotta se olisi helposti 15 nieltävissä.

Kuitenkin pyrkimykset pinnoittaa kolestyyriamiini-tabletit kohtaavat vaikeuksia, koska pinnoitteet tavallisesti sisältävät joko vettä tai orgaanista liuotinta. On mahdotonta pinnoittaa kolestyyriamiinitabletteja vesipoh-20 jäisillä pinnoitteilla, koska hygroskooppiset tabletit liukenisivat pinnoitusmenetelmän aikana. Vaikka ei olekaan vaikeata pinnoittaa kolestyyriamiinitabletteja liuotinpoh-jaisella pinnoitusaineella, kolesteryyliamiinilla esiintyy liuotinaffiniteetti, joka säilyy kuivauksienkin jälkeen. ?5 Siis kolestyyriamiinihartsi pidättää liuotinta tabletti- matriisissa itsessään määriä, joita yleisesti ei pidetä hyväksyttävinä. Tällaisia liuottimia ovat usein alkoholi (esimerkiksi etanoli) ja meteenikloridi. Vaikka voitaisiinkin hyväksyä pidättyvä alkoholi, ei voida hyväksyä 30 pidättyvää meteenikloridia. Siis tarvitaan pinnoite, joka ei pohjaudu veteen eikä liuottimeen, ja joka tekee koles-tyyriamiinitabletit tai muut farmaseuttiset tabletit nieltäviksi .

US-patenttijulkaisussa nro 3 383 237, Tuerck, tar-35 kastellaan liuotinta sisältämätöntä pinnoitetta, jota käy-

II

92464 3 tetään sulassa tilassa 60 - 130 °C lämpötiloissa. Tuerck tarkastelee pinnoitekoostumusta, joka sisältää 60 90 paino-% polyeteeniglykolia (PEG), jonka keskimääräinen molekyylipaino on 1 000 - 9 000, ja 10 - 40 paino-% yhtä 5 tai useampaa synteettistä tai luonnon hartsia ja kumia, jotka ovat PEG-liuokseen sekoittuvia 45 - 200 °C lämpötiloissa. Kuvattu pinnoitusmenetelmä sisältää vaiheet, joissa tabletteja rumpukäsitellään pyörivässä pinnoituslaitteessa, tabletit esilämmitetään 30 - 40 °C lämpötilaan ja 10 pidetään siinä, tablettien pinnalle jatkuvasti lisätään sulaa koostumusta 60 - 130 °C lämpötilassa, kunnes saadaan aikaan toivottu pinnoitteen paksuus, ja tabletteja rumpukäsitellään/ jäähdytetään pinnoitteen jähmettämiseksi.

Toisessa Tuerck et ai julkaisussa, Formula Modifi-15 cations in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm.

Sci., 62, 1534-37, 1973, kuvataan tulokset 17 aineen, mukaan lukien steariinihappo, seulontakokeesta, joita aineita käytettiin muuntamaan kuumasula peruskoostumusta, joka sisälsi joko 10 % sellakkaa ja 90 % PEG tai 20 % sellak-20 kaa ja 80 % PEG. Aineet lisättiin yksittäin kahteen kuuma-sulan peruskoostumukseen noin 10 % määrinä kokonaiskoostu-muksen suhteen. Muita määriä ei käsitelty. Sen jälkeen muunnettuja koostumuksia lisättiin tableteille käyttäen Tuerckin patentissa kuvattuja laitteita ja menetelmää. 25 Tuerck et ai havaitsivat, että tarkastelluista lisäaineista vain risiiniöljy, kookosrasva ja isopropyylimyristaatti paransivat peruskoostumuksia.

Polyeteeniglykolilla esiintyy jokseenkin epämiellyttävä palaneen maku. Lisäksi on havaittu, että korkea 30 määrä polyeteeniglykolia tablettipinnoitteissa johtaa tab-letteihin, jotka näyttävät karkeilta tai kuoppaisilta. Edelleen polyeteeniglykolin määrän lisääminen yli tiettyjen prosenttiosuuksien vaikuttaa heikentävän pinnoitteen kestävyyttä, kuten käsittelyn aikainen halkeilu osoittaa.

35 Yleisesti ottaen, korkeita PEG-väkevyyksiä ei käytetä tab- 4 92464 lettien pinnoitteessa epämieluisan maun ja hajun takia. Siis olisi toivottavaa muodostaa liuotinta sisältämötän pinnoite, jolla poistetaan korkeista polyeteeniglykolimää-ristä johtuvat haitat.

5 Keksintö koskee menetelmää kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) märkiä kolestyyrihiukkasia johdetaan vasaramyl-lymikrojauhatuslaitteen läpi hiukkasten jauhamiseksi; b) jauhetut hiukkaset kuivataan lämpötilassa 48 - 10 58 °C kosteuspitoisuuteen 8-14 paino-%; c) kuivattu materiaali työstetään kolestyyriamiini-agglomeraattien muodostamiseksi; d) kolestyyriamiiniagglomeraatit puristetaan suoraan sisäiseksi sydämeksi, jolloin agglomeraattien kopau- 15 tettu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 % ja jolloin agglomeraatit muodostuvat useista pienistä epäsäännöllisen muotoisista teräväkulmaisista hiukkasista, joissa on suhteellisen vähän suuria sileitä tai tasaisia pintoja, ja jolloin agglomeraatit, kun ne puris-20 tetaan suoraan, muodostavat sisäisen sydämen, jonka kovuus on 18 - 26 SCU; ja e) liuotinta sisältämätöntä koostumusta, joka sisältää noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, levitetään sisäiselle koles- 25 tyyriamiiniagglomeraattisydämelle liuotinta sisältämättö- män ulkopinnoitteen muodostamiseksi.

Keksinnössä saadaan aikaan suoraan puristuvia ko-lestyyriamiinin agglomeroituneita hiukkasia (agglomeraat-teja). Agglomeraatit muodostuvat useista pienistä, epä-30 säännöllisen muotoisista teräväkulmaisista osista, joissa on suhteellisen harvoja sileitä tai tasaisia pintoja, ja jotka sisältävät noin 8-14 paino-% kosteutta. Keksinnössä saadaan aikaan farmaseuttiset tabletit, jotka pääasiassa sisältävät yllä kuvattuja kolestyyriamiinin agglomeroi-35 tuneita hiukkasia.

Kuviot 1-4 ovat graafisia esityksiä, joissa kuvataan kosteuspitoisuuden, puristusvoiman ja tämän keksinnön

II

92464 5 mukaisesti valmistettujen tabletien keskimääräisen kovuuden välistä yhteyttä.

Kuvio 5 on graafinen esitys, jossa kuvataan yhteyttä puristusvoiman ja keskimääräisen tablettien välisen 5 kovuuden välistä yhteyttä tämän keksinnön mukaisesti ko-lestyyriamiiniagglomeraateista valmistetuille tableteille (Z0620) ja tätä keksintöä noudattamatta kolestyyriamiinin jauhetuista hiukkasista valmistetuille tableteille (R1734).

10 Kuvio 6 on graafinen esitys, jossa kuvataan puris tusvoiman ja keskimääräisen tablettien kovuuden välistä yhteyttä suoraan puristetuilla kolesteryyliamiinitableteilla, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti kolestyyriamiini-agglomeraateista Z0620 ja AMBERLITE-agg-15 lomeraateista, jotka on saatu DOWEX 1-X2 ja AMBERLITE XE-268P-hohtorakeista, ja AMBERLITE XE-268P hartsijauhehiuk-kasista (R1734).

Kuvio 7 on DOWEX 1-X2 kolestyyriamiini-hohtorakei-den tunnelointi elektroni mikrovalokuva, joita hohtorakei-20 ta voidaan käyttää tässä keksinnössä kolesteryyliamiini-agglomeraattien aikaansaamiseksi (kuvio 9), jotka agglome-raatit voidaan suoraan puristaa tämän keksinnön mukaisesti .

Kuvio 8 on AMBERLITE XE-268P kolestyyriamiinihohto- 2-5 rakeiden tunnelointi elektroni mikrovalokuva, joita hohto- rakeita voidaan käyttää tässä keksinnössä kolesteryyli-amiini-agglomeraattien aikaansaamiseksi (kuvio 10), jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa tämän keksinnön mukaisesti.

30 Kuvio 9 on DOWEX 1-X2 kolestyyriamiinihartsihohto- rakeista valmistettujen kolestyyriamiini-agglomeraattien tunnelointi elektroni mikrovalokuva, jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 10 on AMBERLITE XE-268P hartsihohtorakeista 35 valmistettujen kolestyyriamiini-agglomeraattien tunneloin- 6 92464 ti elektroni mikrovalokuva, jotka agglomeraatit voidaan suoraan puristaa tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 11 on AMBERLITE XE-268P jauhettujen kolestyy-riamiini hartsihiukkasten tunnelointi elektroni mikrovalo-5 kuva, joita hiukkaisia ei voida suoraan puristaa.

Kuten yllä on mainittu, kolestyyriamiini on erittäin hygroskooppinen, ja siksi se täytyy suojata kosketukselta suun limakalvojen kanssa. Sen takia tämän keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit sisältävät suoraan puris-10 tetun kolestyyriamiini-"sydäntabletin" , joka on kapseloitu liuotinta sisältämättömällä pinnoitteella, kuten esimerkiksi alla kuvatulla pinnoitteella. Liuotinta sisältämättömällä pinnoitteella saadaan aikaan helposti nieltävä tabletti.

15 I Suora puristus

Kolestyyriamiini-sydän

On havaittu, että kolestyyriamiinin agglomeroitu-neet hukkaset, jotka ovat tietyn muotoisia, ja joilla on tietty vesipitoisuus, ovat suoraan puristettavissa farma-20 seuttisiksi tableteiksi, jotka ovat riittävän kovia. Erityisesti on havaittu, että kolestyyriamiinihiukkaset ovat suoraan puristettavissa silloin, kun ne koostuvat agglome-roituneista hiukkasista, jotka ovat muodostuneet useista pienistä, epäsäännöllisen muotoisista, teräväkulmaisista 2|5 osista, joissa on harvoja, tai joissa ei ole lainkaan, sileitä tai tasaisia pintoja, ja joiden kosteuspitoisuus on noin 8 -14 paino-%. Agglomeroituneiden hiukkasten irto-tiheys on noin 0,35 - 0,37 g/ml irtonaisena, määritettynä Sargent-Welch Volumeter-laitteella, ja kopautettuna noin 30 0,45 - 0,5 g/ml, määritettynä Tap-Pak Voluteter-laitteel- la.

Menetelmä, jota voidaan käyttää yllä kuvattujen kolestyyriamiinihiukkasten valmistemiseksi on seuraava. Märkiä (noin 70 % vettä) kolestyyriamiinihohtorakeita 35 murskataan vasaramurskaimella sellaisenaan. Erityisen

II

7 «M 4 *Τ

edullista kolestyyriamiinihohtorakeen raaka-ainetta on satavissa Dow Chemical Companystä kauppanimikkeellä DOWEX

1-X2 Resin (tässä DOWEX-hohtorae). Kuten kuvion 7 mikrova-lokuvassa (300x) on esitetty, nämä hohtorakeet ovat yleen-5 sä pallomaisia, ja muutamien hohtorakeiden pinta on osittain romahtanut. Voidaan käyttää myös AMBERLITE XE-268P-kolestyyriamiinihohtorakeita (tässä AMBERLITE-hohtorae), joita toimittaa Rohm ja Haas, Mozzanica, Italia, mutta niistä tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kolestyyri-10 amiinihiukkaset vaativat huomattavasti suurempia puristusvoimia kestävien tablettien aikaan saamiseksi. Kuten kuvion 8 mikrovalokuvassa (300x) on esitetty myös AMBERLITE-hohtorakeet ovat yleensä pallomaisia, mutta ne eroavat DOWEX-hohtorakeista (kuva 7) siinä, että AMBERLITE-hohto-15 rakeet ovat murtuneet, josta johtuen keskimääräisen hohto-rakeen puoliympyrän murtuma-ala on suhteellisen laaja, sileä, tasainen pinta, kun taas DOWEX-hohtorakeissa ei ole näkyviä murtumia, mutta muutamien hohtorakeiden pinta on osittain romahtanut. Hohtorakeet viedään joko 2-HD tai 20 ISH-tyyppisen Pulverizing Machinery, Summit Nj, Mikro-Pulveri zer-jauhatuslaitteen läpi. Mylly on varustettu 1/4" ja jauhatuskammioon johtaa 6 vapaata syöttöä. Muut tavanomaiset myllylaitteet ovat sopivia hyvin säädettyinä.

Vasarajauhettu hohtoraeaine kuivataan toivottuun 25 noin 8-14 paino-%:n, edullisesti 9-13 paino-%:n ja edullisimmin noin 12 -13 paino-%:n kosteuspitoisuuteen leijukerrospedillä tai muulla kuivauslaitteella. Silloin kun jauhettua ainetta kuivataan leijukerrospedillä, kuten esimerkiksi Aeromatic- tai Procedyne-kuivurissa, sisääntu-30 lon lämpötila tulisi olla 48 - 58 'C ja edullisimmin 53 °C. Kuitenkin on mahdollista kuivata lämpötiloissa, jotka eivät kuulu oheiseen alueeseen. Voidaan käyttää esimerkiksi yli 58 °C lämpötiloja kuivausvaiheen alussa, mutta lämpötila on laskettava alueelle 48 - 58 eC, kun aineen 35 kosteuspitoisuus lähestyy 8 - 14 %. Jos lämpötilaa ei pys- 8 C !"> / K fl > Λ· o 4 tytä laskemaan seuraa hartsin hajoaminen trimetyyliamiinin muodostumisen kanssa. Alle 48 °C lämpötiloja voidaan käyttää, mutta ne pidentävät kuivausaikaa ja sen takia ne eivät ole taloudellisia. Kuivauksen aikana jauhettu aine 5 pyrkii muodostamaan rykelmiä, jotka työstetään toivotun kokoisiksi kolestyyriamiinin agglomeroiduiksi hiukkasiksi käyttämällä Mallin D Fitzmill-laitetta, joka on varustettu #000 laipoilla, iskuvasaroilla, ja se säädetään voimakkaalle nopeudelle. Voidaan käyttää myös muita tavanomai-10 sesti hiukkasten työstämiseen käytettyjä myllyjä.

Kuivaus on kriittinen vaihe tablettien riittävän kestävyyden kannalta. Esimerkiksi kuten kuviossa 1 on osoitettu, silloin kun yllä mainitun jauhetun aineen kosteuspitoisuus on noin 9 prosenttia, 300 kg puristuksella 15 saadaan tabletti, jonka kovuus on noin 5 Strong Cobb-yk-sikköä (SCU). Jos kosteuspitoisuus kohoaa noin 12,5 prosenttiin, samalla puristuksella saadaan tabletti, jonka kovuus on noin 14 SCU. Paineen kohottamisella 400 - 6000 kg:aan saadaan aikaan tabletteja, joiden kovuus on 20 noin 18 - 22 SCU, joka kovuus on toivotulla laajan mittakaavan 18 - 26 SCU tuotannon alueella. Kosteusprosentin lisääminen yli noin 12,5 tuloksena saadaan vain heiman, jos lainkaan, merkittäviä kovuuseroja 6 000 kg ja sitä suuremmilla puristusvoimilla. Yli noin 14 prosentin kos-25 teuspitoisuudet voivat johtaa voiteluongelmiin puristuksen aikana.

Kolestyyriamiinihiukkaset, jotka on kuivattu kosteuspitoisuuksiin, jotka ovat pienempiä kuin edulliset pitoisuudet, voidaan sopivasti yksinkertaisesti kostuttaa 30 uudelleen edullisiin kosteuspitoisuuksiin, jotta saataisiin aikaan samanlainen puristuvuus kuin hiukkasilla, joita ei ole kuivattu liikaa, kuten kuvissa 2 ja 4 on esitetty.

Voiteluaineen, kuten esimerkiksi magnesiumstearaa-35 tin, lisääminen helpottaa tablettien poistamista takomuo-tista puristuksen jälkeen ja ehkäisee tablettien tarttu- 9 c v ί. 4 ✓ C~ t '-J t mistä puristuspintoihin. Noin 0,3 paino-%:n määrällä saadaan aikaan toivottu tulos, suuremmat määrät pyrkivät heikentämään kovusarvoja.

Suoraan puristettaviin kolestyyriamiinihiukkasiin 5 voidaan mahdollisesti lisätä muita laimentimia. Kuitenkaan tällaiset laimentimet eivät ole välttämättömiä, koska yllä kuvatun kosteuspitoisuuden sisältämät kolestyyriamiinin sydäntablettiseokset ovat riittävän puristuvia muodostaakseen hyväksyttävän sydäntabletin. Lisäksi muiden laimenti-10 mien esiintyminen saattaisi vaikuttaa haitallisesti kovuuteen, hajoamiseen ja/tai stabiilisuuteen. Muita laimentimia ovat ennalta gelatoitu maissitärkkelys, laktoosi mono-hydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kalsiumfosfaatti, ge-latoimaton maissitärkkelys ja dextroosi. Sydäntablettimuo-15 dostelma voi sisältää myös hajoamisaineita, jotka ovat aineita, jotka helpottavat tabletin hajoamista veden tai biologisten nesteiden yhteydessä, ja siten nopeuttavat aktiivisten ainesten vapautumista. Sydäntablettiseos voi sisältää myös liukuaineita, jotka ovat yhdisteitä, jotka 20 parantavat sydäntablettiseoksen virtausominaisuuksia ja minimoivat tablettien painon vaihtelun. Tällaiset lisäaineet ovat alan ammattimiehen tiedossa ja näiden ainesten parhaiden mahdollisten määrien määrittäminen on alan ammattimiesten tavanomaisten taitojen piirissä rutiiniluon-25 toisia kokeita käyttäen.

Kolestyyriamiini-agglomeraatit, yhdessä muiden lisäaineiden kanssa, sekoitetaan ja tabletoidaan käyttäen tavanomaisia tabletointikeinoja, jotka alan ammattimiehet varmasti tuntevat.

30 II Liuotinta sisältämätön pinnoite

Kuten yllä on mainittu kolestyyriamiini on hygroskooppinen ja sen takia se on pinnoitettava, jotta se oli- ✓ L· *. O "r 10 si nieltävissä. Valitettavasti ei voida käyttää tavanomaisia pinnoitustekniikoita (vesipitoisia ja orgaanisia liuottimia) kolestyyriamiinin pinnoittamiseen, koska hartsilla on korkea liuotin affiniteeetti. Sen takia on kehi-5 tetty uusi pinnoite, jota voidaan käyttää kuumasulana, ja joka jäähtynenä saa aikaan vahan kaltaisen pinnoitteen, joka halpottaa nielemistä hieman viivyttämällä tabletin hajoamista. Pinnoitteen sulamispiste on noin 55 - 60 °C.

Uusi pinnoite sisältää noin 60 - 95 paino-% stea-10 riinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, jolla saadaan aikaan veteen sekoittuminen. Edullisesti pinnoite sisältää 80 - 95 paino-% steariinihappoa ja 5 -20 paino-% polyeteeniglykolia. Mahdollisesti pinnoite voi sisältää myös noin 10 - 20 paino-% osittain hydrattua kas-15 viöljyä, kuten esimerkiksi soijapapuöljyä, puuvillansie-menöljyä jne. Viimeksi mainitun aineksen lisäämisellä saadaan aikaan pinnoitettu tabletti, jonka muoto ja kulmat ovat selkeämmät. Sopiva osittain hydrattu soijapapuöljy on saatavissa Durkee Foods:sta kauppanimikkeellä DURKEE 17. 20 Erityisen hyvä pinnoite sisältää noin 80 % steariinihappoa, noin 15 % osittain hydrattua soijapapuöljyä ja noin 5 % polyeteeniglykolia.

Pinnoite voi tietysti sisältää muita lisäaineita, kuten esimerkiksi väri-, maku- ja käsittelynapuaineita. 25 Alan ammattimiehet tuntevat välittömästi tällaiset lisäaineet.

Yleinen menetelmä pinnoitteen käyttämiseksi on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 3 383 237, Tuerck, johon patenttiin tässä on viitattu, ja menetelmä käsittää pin-30 noitusainesten sulatuksen ja sekoituksen, tablettien esi- I! 11 (' <" / ' Λ Ο ·τ lämmityksen, ja sulatetun pinnoitteen lisäämisen ruisku-tuslaitetta käyttäen, kunnes on muodostettu riittävä pinnoite saamaan aikaan toivottu tabletin hajoamisaika. Yleensä noin 50 - 150 mg pinnoite tabletin grammaa kohti 5 on riittävä, jolloin edullinen pinnoitteen keskimääräinen paino on 80 - 100 mg. Tämän menetelmän peruslaitteisto sisältää pinnoituspannun (edullisesti välilevyilleen) varustettuna lämmitetyn prosessi-ilman lähteellä, lämmitetyn laitteen sulatusta varten ja pinnoitusaineen pumppauksen/ 10 kierrätyksen, ja ruiskutusjärjestelmän, jossa käytetään kuumennettua jaettua ilmaa pinnoitusaineiden levittämiseksi.

Esimerkeissä 1 ja 2 valaistaan kosteuspitoisuuden voimakasta vaikutusta kolestyyriamiini-agglomeraattien 15 puristuvuuteen tämän keksinnön mukaisesti.

Esimerkki 1

Kosteuden vaikutus tabletteihin, jotka on valmistettu kolestyyriamiini-agglomeraatista, jotka on saatu jauhamalla märkänä D0WEX hohtorakeita 20 Suoritettiin koe kosteuspitoisuuden vaikutuksen määrittämiseksi tämän keksinnön mukaisesten kolestyyri-amiini-agglomeraattien puristuvuusominaisuuksissa. Jauhettu, kuivattu kolestyyriamiini valmistettiin D0WEX hohtora-keista kuten yllä on kuvattu. Kosteuspitoisuus oli 8,8 % 2β määritettynä kuivauksen aikaisesta häviöstä (16 tuntia, 70 eC, tyhjöuuni). Osa aineesta pidettiin sellaisenaan. Muiden osien kosteutta vaihdeltiin noin 5,0 prosentin, 7,5 prosentin, 12,0 prosentin ja 15 prosentin tavoitekos-teuksien saavuttamiseksi. Tämä saatiin aikaan kuivaamalla 30 ainetta paineilmalla uunissa (22 tuntia 53 °C, sitten 8 12 C '' / - A > L. -. U *r tuntia 65 °C) tai kuivaamalla tyhjöuunissa 70 °C 5,5 tuntia tai lisäämällä laskettuja määriä vettä. Silloin kun lisättiin vettä, ainetta sekoitettiin 5 minuuttia 19 dm3 Lodige-sekoittimessa nopeudella 210 rpm murskaimen ollessa 5 suljettu. Sen jälkeen kostutettu aine seolottiin käsin 30 mesh seulalla ja sekoitettiin vielä 5 minuuttia. Lisäksi tyhjökuivatun aineen kosteuspitoisuus korjattiin takaisin alkuperäiseen kosteuteen lisäämällä laskettu määrä vettä ja sekoitettiin kuten aikaisemmin on kuvattu. Kaikkia 10 näytteitä säilytettiin suljetussa lasisäiliössä vähintään 24 tuntia ennen käyttöä.

Tablettiseokset valmistettiin sekoittamalla ei-ak-tiivisten täyteaineiden yleisseosta kunkin kolestyyriamii-niosan kanssa Lodige-sekoittimessa 5 minuuttia nopeudella 15 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Seos puristettiin tarvittavilla kojeilla varustetulla Manestry D3B tabletti-puristimella eri puristusvoimilla käyttäen 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoista työkalustoa. Tablettien tekemiseen käytetyt puristusvoimat merkittiin muistiin. Saatu-20 jen tablettien kovuus mitattiin Pharmatest Hrdness Tester - kovuuskoestajalla (malli HT-300).

Tulokset ja tulosten tarkastelu

Puristusprofiilit, joissa verrataan puristusvoimaa, ja kullakin tablettiseoksella saatujen tablettien kovuuk-2S siä on kuvattu kuviossa 1. Nämä tulokset osoittavat selvästi sen, että kolestyyriamiinin kosteuspitoisuus vaikuttaa tablettiseoksen puristuvuuteen, eli kun kosteuspitoisuus kasvoi, voitiin puristaa kovempia tabletteja ja vaadittiin pienempiä puristusvoimia vastaavien kovuuksien 30 saavuttamiseksi. Kuitenkin tämä vaikutus heikentyi, kun kosteuspitoisuus ylitti 12,6 %, ja mitään huomattavaa eroa ei havaittu seoksilla, jotka sisälsivät kolestyyriamiinia, joiden kosteuspitoisuus oli joko 12,6 % tai 14,1 %.

Il 13 r 'V / £ Λ .>' <ί~ “Ί U ‘Ϋ

Ainoa tabletointiongelma esiintyi silloin, kun puristettiin seosta, joka sisälsi kolestyyriamiinia, jonka kosteuspitoisuus oli korkein (14,1 %). Tällä seoksella tablettien työkalusto sitoutui takomuottiin. Magnesium-5 stearaatin väkevyys nostettiin 7 mg tablettia kohti, jolloin vältettiin iskutarttuminen, mutta vaikutettiin haitallisesti puristukseen. Korkein saavutettu kovuus oli 10,5 SCU.

Silloin kun kuivimman kolestyyriamiiniosan (5,2 %) 10 kosteus pidettiin lähellä sen alkuperäistä kosteutta (9,9 %), saadun seoksen puristusprofiili oli miltei sama kuin seoksella, joka valmistettiin alkuperäisestä koles-tyyriamiinista. Ilmiötä selvennetään kuviossa 2 ja se osoittaa, että kolestyyriamiinin liiaksi kuivatut panokset 15 voidaan palauttaa puristuviksi lisäämällä sopivia määriä vettä. Ylikuivatussa kolestyyriamiinissa havaittiin tri-metyyliamiinin (TMA) tuoksua. 5,2 % aineen TMA pitoisuus oli 41 ppm ja alkuperäisellä aineella se oli 17 ppm. Siis liiallinen kolestyyriamiinin kuivaus johtaa korkeampiin 20 TMA pitoisuuksiin.

Johtopäätös on se, että esimerkki osoittaa miten kolestyyriamiini-agglomeraattien kosteuspitoisuus tämän keksinnön mukaisesti vaikuttaa siitä valmistettujen tab-lettian puristuvuusominaisuuksiin. Tablettiseosten puris-25 tuvuus ominaisuudet parantuvat, kun kosteuspitoisuutta lisätään noin 12,6 %:iin. Liiaksi kuivatut kolestyyriamii-nipanokset voidaan puristuvuuden suhteen pelastaa lisäämällä sopivia määriä vettä.

Esimerkki 2 30 Liiaksi kuivattuun kolestyyriamiini-agglomeraattei- hin, jotka on saatu jauhamalla märkänä DOMEX hohto-rakeita, lisätyn kosteuden vaikutus tablettien kovuuteen

Esimerkki 1 toistettiin käyttäen eri panoksia D0WEX 35 hohtorakeita tulosten toistamisen määrittämiseksi. Kos- 14 C r‘ / £ A S £ -.· O Tr teuspitoisuus oli 9,1 prosenttia määritettynä kuivauksen aikaisesta häviötä (16 tuntia, 70 °C, tyhjöuuni). Osa aineesta pidettiin sellaisenaan. Muiden osien kosteutta vaihdeltiin noin 5,0 prosentin, 7,5 prosentin, 12,0 pro-5 sentin ja 15 prosentin tavoitekosteuksien saavuttamiseksi. Tämä saatiin aikaan kuivaamalla ainetta tyhjöuunissa 70 °C joko 2,5 tuntia tai 5,5 tuntia tai lisäämällä laskettuja määriä vettä. Silloin kun lisättiin vettä, ainetta sekoitettiin 5 minuuttia 19 dm3 Lodige-sekoittimessa nopeudella 10 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Sen jälkeen kostutet tu aine seulottiin käsin 30 mesh seulalla ja sekoitettiin vielä 5 minuuttia. Lisäksi tyhjökuivatun aineen kosteuspitoisuus korjattiin takaisin alkuperäiseen kosteuteen lisäämällä laskettu määrä vettä ja sekoittamalla kuten ai-15 kaisemmin on kuvattu. Kaikkia näytteitä säilytettiin suljetussa lasisäiliössä vähintään 24 tuntia ennen käyttöä.

Tablettiseokset valmistettiin sekoittamalla ei-ak-tiivisten täyteaineiden yleisseosta kunkin kolestyyriamii-niosan kanssa Lodige-sekoittimessa 5 minuuttia nopeudella 20 210 rpm murskaimen ollessa suljettu. Seos puristettiin tarvittavilla kojeilla varustetulla Manestry D3B tabletti-puristimella eri puristusvoimilla käyttäen 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoista työkalustoa. Tablettien tekemiseen käytetyt puristusvoimat merkittiin muistiin. Saatu-2b jen tablettien kovuus mitattiin Pharmatest Hardness Tester -kovuuskoestajalla (malli HT-300).

Tulokset ja tulosten tarkastelu

Puristusprofiilit, joissa verrataan puristusvoimaa, ja kullakin tablettiseoksella saatujen tablettien kovuuk-30 siä on kuvattu kuviossa 3. Nämä tulokset ovat samanlaisia kuin esimerkissä 1 ja ne osoittavat selvästi sen, että kolestyyriamiinin kosteuspitoisuus vaikuttaa tämän keksinnön mukaisten kolestyyriamiini-agglomeraattien puristuvuu-teen, eli kun kosteuspitoisuus kasvoi, voitiin puristaa 35 kovempia tabletteja ja vaadittiin pienempiä puristusvoimia li 15 C η ·Λ /" A s L· *. U H* vastaavien kovuuksien saavuttamiseksi. Kuitenkin tämä vaikutus heikentyi, kun kosteuspitoisuus ylitti 12,0 %, ja mitään huomattavaa eroa ei havaittu seoksilla, jotka sisälsivät kolestyyriamiinia, joiden kosteuspitoisuus oli 5 joko 12,0 % tai 14,9 %.

Ainoa tabletointiongelma esiintyi silloin, kun puristettiin seosta, joka sisälsi kolestyyriamiinia, jonka kosteuspitoisuus oli korkein (14,9 %). Tällä seoksella tablettien työkalusto sitoutui takomuottiin. Magnesium-10 stearaatin väkevyys nostettiin 6 mg tablettia kohti, mutta se ei poistanut iskutarttumista. Lisäksi magnesiumstearaa-tin lisääminen vaikutti haitallisesti puristuvuuteen, eli korkein saavutettu kovuus oli 12,5 SCU. Esimerkin 1 tulokset osoittivat, että 7 mg tablettia kohti poisti iskutart-15 tumisen, mutta vaikutti puristuvuuteen voimakkaammin. Niinpä saavutettiin vain 10,5 SCU kovuus.

Silloin kun kuivimman kolestyyriamiiniosan (5,8 %) kosteus pidettiin lähellä sen alkuperäistä kosteutta (8,8 %), saadun seoksen puristusprofiili oli miltei sama 20 kuin seoksella, joka valmistettiin alkuperäisestä koles-tyyriamiinista. Ilmiötä selvennetään kuviossa 4, joka on sopusoinnussa esimerkin 1 (kuvio 2) kanssa, ja se osoittaa, että kolestyyriamiinin liiaksi kuivatut panokset voidaan palauttaa puristuviksi lisäämällä sopivia määriä vet-25 tä. Jälleen ylikuivatussa (5,8 %) kolestyyriamiinissa havaittiin trimetyyliamiinin (TMA) tuoksua. 5,8-%risen aineen TMA pitoisuus oli 48 ppm ja alkuperäisellä aineella se oli 10 ppm. Siis, kuten esimerkissä 1 havaittiin, liiallinen kolestyyriamiinin kuivaus johtaa korkeampiin 30 TMA pitoisuuksiin.

Johtopäätös on se, että esimerkki 2 osoittaa, että tämän keksinnön mukaisten kolestyyriamiini-agglomeraattien kosteuspitoisuus vaikuttaa niistä valmistettujen tablettien puristuvuusominaisuuksiin. Tablettiseosten puristu-35 vuus ominaisuudet parantuvat, kun kosteuspitoisuutta lisä- 16 92464 tään noin 12,0 %:iin. Liiaksi kuivatut kolestyyriamiinipa-nokset voidaan puristuvuuden suhteen pelastaa lisäämällä sopivia määriä vettä. Tämän tutkimuksen tulokset ovat verrattavissa esimerkin 1 tuloksiin.

5 Esimerkeissä 3,4 ja 5 osoitetaan, että tämän kek sinnön mukaiset kolestyyriamiini-agglomeraatit ovat suoraan puristuvia, ja että kolestyyriamiinihiukkasilla, jotka eivät ole tämän keksinnön mukaisia, ei esiinny samanlaisia ominaisuuksia.

10 Näissä esimerkeissä, AMBERLITE-hartsijauhetta ver rattiin tämän keksinnön mukaisesti saatuihin kolestyyri-amiini-agglomeraatteihin. Kuten alla olevassa taulukossa 1 on osoitettu, DOWEX-agglomeraattien (Z0620), AMBERLITE-agglomeraattien ja AMBERLITE-hartsijauheen (R1734) hiuk-15 kaskoko on suurinpiirtein sama.

Taulukko I

Hiukkaskokoj akauma (Alpine-seulalaite) 20 _Prosenttij äämä_

AMBERLITE

Seulakoko Z0620 Agglomeraatit R1734 25 60 5 0 0 80 2 6 0 100 62 3 200 37 36 30 325 33 46 34 30 Läpi 325 17 10 33

Kuitenkin agglomeraattien ja Rl734 jauhetun hartsin tunnelointi elektroni mikrovalokuvat (250x) (kuviot 9, 10 ja 11), jotka on otettu 250X suurennoksella, osoittavat 35 merkittävien erojen esiintyvän hiukkasissa. Kuten kuviossa

II

c r- / - f S L· U Ύ 17 9 on osoitettu, Z0620 hiukkasten yleiskoko on sama tai hieman suurempi kuin AMBERLITE-agglomeraateilla tai R1734 hartsijauheella. Kuviossa 10 osoitetaan, että AMBERLITE-agglomeraatit muodostuvat pienistä hiukkasista, jotka ovat 5 liittyneinä suurempaan sydänhiukkaseen. Kuten kuviosta 11 voidaan havaita, R1734 jauheessa esiintyy pääasiassa suuria yksittäisiä hiukkasia hyvin vähäisen agglomeroituneen aineen kanssa. Eri mikrovalokuvissa esitetään myös muotojen väliset erot. Z0620 hiukkaset (kuvio 9) ovat muodol-10 taan epäsäännöllisiä, kuten kahden muunkin jauheen hiukkaset. Kuitenkin Z0620 hiukkasissa esiintyy teräviä kulmia ja suhteellisen harvoja suuria sileitä/tasaisia pintoja. AMBERLITE-hiukkaset (kuvio 10) muistuttavat enemmän Z0620 agglomeraatteja kuin R1734 hartsijauhe, mutta osoittautuu, 15 että joissakin hiukkasissa esiintyy sileitä/tasaisia pintoja. R1734 jauhe (kuvio 11) muodostuu pääasiassa hiukkasista, joissa esiintyy suhteellisen suuria, sileitä/tasaisia pintoja. Sen takia on ilmeistä, että suoraan puristukseen sopivien hiukkasten tulisi sisältää agglomeraatteja, 20 jotka ovat muodostuneet pienistä, muodoltaan epäsäännölli sistä, teräväkulmaisista hiukkasista. Nämä hiukkaset ovat koossapysyvämpiä ja siksi niiden ominaisuutena on agglome-roitua ja sitoutua helposti puristuksen aikana, jolloin muodostuu kestäviä tabletteja matalilla puristusvoimilla. 25 Vertailutarkoituksessa määritettiin D0WEX- ja AMBERLITE-agglomeraatttien ja AMBERLITE-hartsijauheen ir-totiheydet. Taulukko II tyypilliset tulokset osoittavat, että Z0620 on vähiten tiheätä, sitä seuraa AMBERLITE-agg-lomeraatit ja viimeisenä on R1734, jonka tiheys (kopautet-30 tu) on suurin.

18 Γ /' / f / ✓ ^ "-i ϋ Sr

Taulukko II Irtotiheys _Tiheys (g(ml)_ 5 Jauhe Irtonainen* Kopautettu** Z0620 0,363 0,478 AMBERLITE-agglomeraatit 0,370 0,485 R1734 0,382 0,525 * Sargant Welch volumeter -laite 10 ** Tap-Pak Volumeter -laite

Siis suoraan puristukseen sopivien kolestyyriamii-ni-agglomeraattien irtonainen irtotiheys on 0,35 0,37 g/ml ja kopautettu irtotiheys 0,45 - 0,5 g/ml siten, 15 että edullinen kopautettu irtotiheys on 0,47 - 0,49 g/ml. Esimerkki 3 AMBERLITE R1734 hartsijauheen ja tämän keksinnön mukaisten kolesteryyliamiini-agglomeraattien puristu vuuden vertailu 20 Käytettiin kahta eri erää AMBERLITE R1734 hartsi- jauhetta kahden 1 g kolesteryyliamiinitablettien panosten valmistamiseen. Ensimmäinen erä sisälsi noin 9,2 paino-% kosteutta ja toinen erä sisälsi noin 8,4 paino-% kosteutta. Tablettierien korkein saavutettu kovuus oli 7,0 SCU ja 25 7,5 SCU, ja tabletit eivät olleet kestäviä, koska ne eivät läpäisseet 100 pisaran murenevuuskoetta. Sitä vastoin silloin, kun käytettiin tämän keksinnön mukaisia hiukkasia lähes samoissa olosuhteissa, voitiis saavuttaa tablettien 21 SCU kovuus. Tabletit, jotka oli puristettu menetelmässä 30 18 - 26 SCU aluelle läpäisivät murenevuuskokeen.

Käytettiin toista erää AMBERLITE R 1734-hartsijau-hetta, jolloin kosteuspitoisuus oli 9,0 paino-% vettä, epäonnistuneessa yrityksessä valmistaa 1 g kolestyyriamii-nisydäntabletteja. Korkein saavutettu tablettien kovuus 35 noin 7 - 9 kg puristusvoimalla oli vain 10 SCU ja tabletit

II

19 r r / /“ v., ·· i L.

/ £m. i V' I

eivät olleet kestäviä. Sitä vastoin tuotettiin onnistuneesti useita panoksia sydäntabletteja tämän keksinnön mukaisista kolestyyriamiini-agglomeraateista, joiden kosteuspitoisuus vaihteli 7,6 - 10,5 paino-%. Tabletit puris-5 tettiin 22 SCU kovuuteen (pidetty keskimääräisenä kovuutena) ja ne olivat riittävän kestäviä läpäistäkseen murene-vuustestin ja kestääkseen pinnoitusmenetelmän.

Tässä tutkimuksessa osoitetaan, että tämän keksinnön mukaisten kolestyyriamiini-agglomeraattien valinta on 10 kriittinen sopivan kovien suoraan puristettavien tablettien aikaan saamiseksi.

Esimerkki 4

Vertailu kosteuden vaikutuksesta puristuvuuteen tableteilla, jotka on valmistettu AMBERLITE R1734-15 hartsijauheesta ja tämän keksinnön mukaisista ko- lestyyriamiinihaiukkasista

Suoritettiin koe, jossa puristusominaisuuksien tablettien vertailemiseksi, jotka tabletit oli valmistettu tämän keksinnön mukaisista kolestyyriamiini-agglomeraa-20 teista, joissa oli 12,5 paino-% kosteutta, ja 3 erästä AMBERLITE R1734-hartsijauhetta, joissa oli 10 paino-%, 12,5 paino-% ja 15 paino-% kosteutta. Tulokset on esitetty kuviossa 5.

Tämä tutkimus osoittaa, että AMBERLITE R1734-hart-25 sijauheen puristuvuusominaisuudet ovat kelvottomat riippumatta kosteuspitoisuudesta. Korkein tablettien kovuus 12 -13 SCU saavutettiin vain silloin, kun käytettiin erittäin suurta puristusvoimaa. Sitä vastoin suoraan puristetut tabletit, jotka oli valmistettu kolestyyriamiini-agglome-30 raateista (tässä määritelty D0WEX Z0620), jotka oli saatu DOWEX-hohtorakeista tämän keksinnön mukaisesti, täyttivät helposti 18 - 26 SCU puristuvuustunnuksen, ja itse asiassa ne pystyttiin puristamaan yli 18 SCU kovuuksiin käyttämättä erittäin suurta puristusvoimaa.

20 C r:· / Λ / -/ L·.k. U *t

Esimerkki 5

Puristuvuusvertailu kolestyyriamiini-agglomeraa- teille, jotka on saatu tämän keksinnön mukaisesti D0WEX- ja AMBERLITE-hohtorakeista, ja AMBERLITE 5 R1734 -hartsijauheesta

Suoritettiin koe tämän keksinnön mukaisten koles-tyyriamiini-agglomeraattien ja AMBERLITE-hartsijauheen (R1734) puristuvuusominaisuuksien vertailemiseksi. Koles-tyyriamiini-agglomeraattien ja AMBERLITE R1734-hartsijau-10 heen kosteuspitoisuus oli 9 - 10 %.

Suurimittakaavaista valmistusta varten tablettien kovuuden on oltava keskimäärin 18 - 26 SCU, edullisesti 20 - 24, ja edullisimmin 22 - 23, jotta ne kestäisivät käsittelyn pinnoituksen ja pakkauksen aikana.

15 Tämän tutkimuksen tulokset esitetään kuviossa 6, ja on ilmeistä, että hyväksyttävällä kovuusalueella, vain tämän keksinnön mukaisella menetelmällä sadut DOWEX-agglo-meraatit (Z0620) ja AMBERLITE-agglomeraatit voidaan suoraan puristaa toivotun kovuuden omaavien tablettien aikaan 20 saamiseksi. Kuviossa 6 osoitetaan myös se, että raaka-aineena DOWEX-hohtorakeet ovat edullisempia kuin AMBERLITE-hohtorakeet, koska suhteellisesti kovempia tabletteja saadaan DOWEX-hiukkasilla.

Tämä vertaileva tutkimus osoittaa, että AMBERLITE 25 R1734 -hartsijauheesta suoraan puristamalla valmistetut tabletit ovat selvästi huonompia tablettien kovuuden ja kestävyyden suhteen verrattuna tabletteihin, jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisista kolestyyriamiini-agg-lomeraateista.

30 Esimerkki 6

Suoraan puristettujen, pinnoitettujen 1 g kolestyy- riamiini-tablettien valmistus

Tabletit valmistettiin puristamalla kolestyyriamii-nin (99,7 %) ja magnesiumstearaatin (0,3 %) seosta 21

CO A £ A

S w. 1 ί ·Ϋ 21,03 mm * 9,144 mm kapselin muotoisiksi tableteiksi, jotka kukin painoivat noin 1120 mg.

Valmistettiin sula pinnoitekoostumus, joka sisälsi steariinihappoa (80 %), osittain hydrattua soijapapuöljyä 5 (15 %) ja 5 % polyeteniglykolia 3350 (molekyylipaino alueella 3015 - 3685), yhdistämällä ainesosat säiliössä ja lämmittämällä ne 90 - 100 °C lämpötilaan samanaikaisesti sekoittaen tasaisen seoksen muodostamiseksi.

Noin 6 000 tablettia (6,7 kg) asetettiin 58,8 mm 10 Accela-Cota pannuun ja lämmitettiin 40 - 45 eC lämpötilaan tuomalla pannulle lämmitettyä ilmaa. Sen jälkeen lämmitetyt tabletit vietiin pannulle rumpukäsittelemällä (kiertonopeus 10 rpm), ja lämpimän ilman edelleen virratessa pannulle pinnoitettiin sulalla pinnoiteaineella. Laite, jota 15 käytettiin pinnoitteen lisäämiseen tableteille, sisälsi lämmitetyn pumppu/siirtolinja-järjestelmän, joka oli liitetty 4-suutinta sisältävään pneumaattiseen ruiskujärjestelmään. Lämmitetty ilma 110 - 120 °C syötettiin ruisku-järjestelmään lämmittämään suuttimia sulan pinnoitusai-20 neen hajottamiseksi. Pinnoitteen lisääminen jatkui, kunnes tabletti oli pinnoitettu pinnoitteella, joka painoi noin 130 mg/tabletti. Tämän lisäyksen vaatima kokonaisaika oli 40 - 45 minuuttia. Sen jälkeen pinnoitettujen tablettien annettiin olla rummussa pyörimässä ja jäähtymässä noin 10 25 minuuttia.

Claims (3)

1. Menetelmä kolestyyriamiinitabletin valmistamiseksi, joka tabletti käsittää 5 (i) suoraan puristetun sisäisen sydämen, joka muo dostuu kolestyyriamiiniagglomeraateista, joiden kopautettu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 %, jolloin agglomeraatit, kun ne puristetaan suoraan, muodostavat sisäisen sydämen, jonka kovuus on 18 - 10 26 SCU; ja (ii) liuotinta sisältämättömän ulkopinnoitteen, joka sisältää noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, tunnettu siitä, että 15 a) märkiä kolestyyrihiukkasia johdetaan vasaramyl- lymikrojauhatuslaitteen läpi hiukkasten jauhamiseksi; b) jauhetut hiukkaset kuivataan lämpötilassa 48 -58 °C kosteuspitoisuuteen 8-14 paino-%; c) kuivattu materiaali työstetään kolestyyriamiini- 20 agglomeraattien muodostamiseksi; d) kolestyyriamiiniagglomeraatit puristetaan suoraan sisäiseksi sydämeksi, jolloin agglomeraattien kopautettu irtotiheys on 0,45 - 0,5 g/ml ja kosteuspitoisuus on 8 - 14 % ja jolloin agglomeraatit muodostuvat useista pie- 25 nistä epäsäännöllisen muotoisista teräväkulmaisista hiukkasista, joissa on suhteellisen vähän suuria sileitä tai tasaisia pintoja, ja jolloin agglomeraatit, kun ne puristetaan suoraan, muodostavat sisäisen sydämen, jonka kovuus on 18 - 26 SCU; ja 30 e) liuotinta sisältämätöntä koostumusta, joka si sältää noin 60 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5-40 paino-% polyeteeniglykolia, levitetään sisäiselle koles-tyyriamiiniagglomeraattisydämelle liuotinta sisältämättömän ulkopinnoitteen muodostamiseksi. Il c r, f f-1 ✓ ώ. ‘. U · 23

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kolestyyriamiiniagglomeraattien kosteuspitoisuus on 12 - 13 %.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että liuotinta sisältämätön ulkopinnoite sisältää noin 80 - 95 paino-% steariinihappoa ja noin 5 -20 paino-% polyeteeniglykolia. C r i , . .