ES2874669T3 - Formulación oral de colestiramina y uso de la misma - Google Patents

Abstract

Una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende: a) una pluralidad de gránulos extrudidos que comprenden colestiramina y i. al menos el 7 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona; o ii. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 2 % p/p de un copolímero de acrilato; o iii. una combinación de al menos el 5 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 3 % p/p de un copolímero de acrilato; o iv. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona, al menos el 1 % p/p de un copolímero de acrilato y al menos el 10 % p/p de celulosa microcristalina; y b) un recubrimiento de liberación en el colon alrededor de dichos gránulos extrudidos.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación oral de colestiramina y uso de la misma

La invención se refiere a una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende una pluralidad de gránulos de colestiramina que están recubiertos con un recubrimiento de liberación en el colon. La invención también se refiere al uso de esta formulación en el tratamiento de la malabsorción de ácidos biliares.

Antecedentes

La malabsorción de ácidos biliares es una afección caracterizada por un exceso de ácidos biliares en el colon, lo que frecuentemente conduce a diarrea crónica. Los ácidos biliares son ácidos esteroideos que se sintetizan y se conjugan en el hígado. Desde el hígado, son excretados a través del árbol biliar al intestino delgado donde participan en la solubilización y la absorción de lípidos de la dieta y vitaminas solubles en grasa. Cuando llegan al íleon, los ácidos biliares son reabsorbidos en la circulación portal y retornan al hígado. Una pequeña proporción de los ácidos biliares secretados no son reabsorbidos en el íleon y alcanza el colon. Aquí, la acción bacteriana da como resultado la desconjugación y deshidroxilación de los ácidos biliares, produciendo los ácidos biliares secundarios desoxicolato y litocolato.

En el colon, los ácidos biliares (en particular los ácidos biliares deshidroxilados quenodesoxicolato y desoxicolato) estimulan la secreción de electrolitos y agua. Esto aumenta la motilidad colónica y acorta el tiempo de tránsito colónico. Si están presentes en exceso, los ácidos biliares producen diarrea con otros síntomas gastrointestinales tales como hinchazón, urgencia e incontinencia fecal. Han habido varios avances recientes en la comprensión de esta afección de la bile acid malabsorptin (malabsorción de sales biliares o ácidos biliares, o BAM) (Pattni y Walters, Br. Med. Bull. 2009, vol 92, págs. 79-93; Islam and Di Baise, Pract. Gastroenterol. 2012, vol. 36(10), págs. 32-44). Dependiendo de la causa del fracaso del íleon distal para absorber ácidos biliares, la malabsorción de ácidos biliares puede dividirse en BAM de Tipo 1, de Tipo 2 y de Tipo 3.

La diarrea también puede ser el resultado de concentraciones altas de ácido biliar en el intestino grueso después del tratamiento con fármacos que aumentan la producción de ácidos biliares y/o influyen en la reabsorción de ácidos biliares por parte del intestino delgado, tal como el tratamiento con inhibidores del ileal bile acid transporter (transportador de ácidos biliares ileal - IBAT).

El tratamiento actual de la malabsorción de ácidos biliares apunta a la unión del exceso de ácidos biliares en el tracto gastrointestinal, comenzando en la parte proximal del intestino delgado, reduciendo de este modo las acciones secretoras de los ácidos biliares. Para este fin, se usa habitualmente la colestiramina como secuestrante de ácido biliar. La colestiramina (o cholestyramina; número CAS 11041-12-6) es una resina de intercambio aniónico fuertemente básica que es prácticamente insoluble en agua y no se absorbe del tracto gastrointestinal. En cambio, absorbe los ácidos biliares y se combina con ellos en el intestino para formar un complejo insoluble. El complejo que se forma tras la unión de los ácidos biliares a la resina se excreta en las heces. La resina evita de este modo la reabsorción normal de ácidos biliares a través de la circulación enterohepática, lo que conduce a un aumento de la conversión de colesterol en ácidos biliares para reemplazar los retirados por reabsorción. Esta conversión reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol, principalmente mediante la reducción de la lipoproteína de baja densidad (LDL)-colesterol.

La colestiramina también se usa como agente hipolipemiante en el tratamiento de la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia de tipo II y la diabetes mellitus de tipo 2. Además, se usa para aliviar la diarrea asociada a la resección ileal, la enfermedad de Crohn, la vagotomía, la neuropatía vaginal diabética y la radiación, así como para el tratamiento del prurito en pacientes con colestasis.

En el tratamiento actual de las hiperlipidemias y la diarrea, la dosis oral de colestiramina es de 12 a 24 g diarios, administrada como una dosis única o en hasta 4 dosis divididas. En el tratamiento del prurito, usualmente son suficientes dosis de 4 a 8 g. La colestiramina puede introducirse gradualmente a lo largo de 3 a 4 semanas para minimizar los efectos gastrointestinales. El efecto secundario más común es el estreñimiento, mientras que otros efectos secundarios gastrointestinales son hinchazón, malestar abdominal y dolor, acidez estomacal, flatulencia y náuseas/vómitos. Existe un mayor riesgo de piedras biliares debido al aumento de la concentración de colesterol en la bilis. Las dosis altas pueden provocar esteatorrea por la interferencia con la absorción gastrointestinal de grasas y la disminución de la absorción concomitante de vitaminas liposolubles. La administración crónica puede dar como resultado un aumento de la tendencia al sangrado debido a la hipoprotrombinemia asociada a la deficiencia de vitamina K o puede conducir a osteoporosis debido a la alteración de la absorción de calcio y vitamina D. También existen informes ocasionales de erupciones cutáneas y prurito de la lengua, la piel y la región perianal. Debido al sabor y la textura deficientes y a los diversos efectos secundarios, >50 % de los pacientes interrumpe la terapia a los 12 meses.

Otro inconveniente del tratamiento actual usando colestiramina es que este agente reduce la absorción de otros fármacos administrados concomitantemente, tales como estrógenos, diuréticos de tiazida, digoxina y alcaloides relacionados, loperamida, fenilbutazona, barbituratos, hormonas tiroideas, warfarina y algunos antibióticos. Por lo tanto, se recomienda que se tomen otros fármacos al menos 1 hora antes o 4 a 6 horas después de la administración de colestiramina. Aún puede ser necesario realizar ajustes de dosis de fármacos tomados concomitantemente.

En vista de estos efectos secundarios, sería deseable que la colestiramina pudiera formularse como una formulación de liberación en el colon, es decir, para la liberación de la colestiramina en la parte proximal del colon. Una formulación de este tipo puede requerir una dosis más baja de colestiramina y debe tener propiedades mejores con respecto a la textura y el sabor y, por lo tanto, puede ser mejor tolerada por los pacientes. Más importante aún, la liberación colónica de colestiramina debe estar desprovista de la producción de interacciones con otros fármacos y no debe inducir riesgos de malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles, uniéndose aún a los ácidos biliares para reducir el aumento de la secreción colónica y la motilidad. Además, por razones de cumplimiento por parte del paciente, sería deseable que el número de píldoras que se tome pudiera mantenerse lo más bajo posible. Por lo tanto, cada píldora debe contener tanta colestiramina como sea posible.

EP-1273307 describe preparaciones para prevenir la diarrea por ácidos biliares, que comprenden un agente adsorbente de ácidos biliares recubierto con un polímero para permitir la liberación del adsorbente de ácidos biliares alrededor de un área desde la parte inferior del intestino delgado hasta el ciego. Se muestra que gránulos de colestiramina recubiertos con HPMCAS-HF o etilcelulosa presentaron un hinchamiento y un estallido extensos en condiciones que simulan el entorno gástrico.

Jacobsen et al. (Br. Med. J. 1985, vol. 290, págs. 1315-1318) describen un estudio en donde a los pacientes que habían sido sometidos a resección ileal se les administraron comprimidos de 500 mg de colestiramina recubiertos con ftalato de acetato de celulosa (12 comprimidos diarios). En cinco de los 14 pacientes en este estudio, los comprimidos no se disgregaron en el lugar deseado.

DE 3930168 describe productos que contienen agentes reductores de lípidos que consisten en microcomprimidos que comprenden del 80 al 99 % en peso de colestiramina.

A pesar del progreso hecho en esta área, aún existe la necesidad de formulaciones de colestiramina mejores. En particular, existe la necesidad de formulaciones orales para el suministro dirigido de colestiramina al colon.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 muestra los perfiles de secuestro para diferentes formulaciones en un ensayo que simula el pH del estómago y el intestino delgado. La FIG. 1A muestra los resultados para las formulaciones A, B y C durante 6 horas a pH 5,5. La FIG. 1B muestra los resultados para las formulaciones A y C durante 2 horas a pH 1 seguido de 4 horas a pH 6,8. La FIG. 1C muestra los resultados para la formulación C durante 2 horas a pH 1 seguido de 4 horas a pH 7,4.

La FIG. 2 muestra la concentración relativa de ácido cólico (%) frente al tiempo de incubación (h) para las formulaciones A, B y C en un ensayo SHIME® in vitro. También se muestran los resultados para un experimento comparativo usando polvo de colestiramina pura y un experimento de control sin colestiramina.

La FIG. 3 muestra la concentración relativa de ácido quenodesoxicólico (%) frente al tiempo de incubación (h) para las formulaciones A, B y C en un ensayo SHIME® in vitro. También se muestran los resultados para un experimento comparativo usando polvo de colestiramina pura y un experimento de control sin colestiramina.

La FIG. 4 muestra la concentración relativa de ácido desoxicólico (%) frente al tiempo de incubación (h) para las formulaciones A, B y C en un ensayo SHIME® in vitro. También se muestran los resultados para un experimento comparativo usando polvo de colestiramina pura y un experimento de control sin colestiramina.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que pueden obtenerse gránulos pequeños y estables de colestiramina, y que estos gránulos pueden recubrirse con una capa de recubrimiento que evita la liberación de los gránulos hasta que alcanzan el colon. La combinación de gránulos pequeños de colestiramina y un recubrimiento de liberación en el colon permite reducir la dosis de colestiramina a, por ejemplo, 1,5 g dos veces al día. Se cree que esta dosis de colestiramina es suficiente para que se una a un exceso de ácidos biliares en el colon. La formulación descrita en la presente descripción reduce además las interacciones no deseables de colestiramina con otros componentes en el tracto gastrointestinal, tales como otros fármacos o nutrientes.

En la presente descripción se describe una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende:

a) una pluralidad de gránulos que comprenden colestiramina; y

b) un recubrimiento de liberación en el colon alrededor de dichos gránulos,

en donde más del 70 % de la colestiramina se libera en el colon.

Preferentemente, más del 75 % de la colestiramina se libera en el colon, tal como más del 80 %, o tal como más del 85 %. Más preferentemente, más del 90 % de la colestiramina se libera en el colon.

En la presente descripción también se describe una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende:

a) una pluralidad de gránulos que comprenden colestiramina; y

b) un recubrimiento de liberación en el colon alrededor de dichos gránulos,

en donde menos del 30 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado.

Preferentemente, menos del 25 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado, tal como menos del 20 %, o tal como menos del 15 %. Más preferentemente, menos del 10 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado.

El contenido de colestiramina de los gránulos debe ser lo más alto posible. Por lo tanto, los gránulos no recubiertos contienen, preferentemente, al menos el 70 % p/p de colestiramina, más preferentemente, al menos el 75 % p/p de colestiramina, más preferentemente, al menos el 80 % p/p de colestiramina, aún más preferentemente, al menos el 85 % p/p de colestiramina y, con la máxima preferencia, al menos el 90 % p/p de colestiramina.

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la invención se refiere a una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende:

a) una pluralidad de gránulos extrudidos que comprenden colestiramina y

i. al menos el 7 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona; o

ii. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 2 % p/p de un copolímero de acrilato; o

iii. una combinación de al menos el 5 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 3 % p/p de un copolímero de acrilato; o

iv. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona, al menos el 1 % p/p de un copolímero de acrilato, al menos el 10 % p/p de celulosa microcristalina; y

b) un recubrimiento de liberación en el colon alrededor de dichos gránulos extrudidos.

En una realización, más del 70 % de la colestiramina se libera en el colon, preferentemente, más del 75 %, tal como más del 80 % o tal como más del 85 %. Más preferentemente, más del 90 % de la colestiramina se libera en el colon.

En otra realización, menos del 30 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado, preferentemente, menos del 25 %, tal como menos del 20 % o tal como menos del 15 %. Más preferentemente, menos del 10 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado.

La presencia de cantidades específicas de un polímero a base de vinilpirrolidona, o de una combinación de un polímero a base de vinilpirrolidona y un copolímero de acrilato, en la composición de los gránulos permite un contenido alto de colestiramina. Los gránulos resultantes son suficientemente estables para soportar las condiciones necesarias para aplicar la capa de recubrimiento sobre los gránulos.

El recubrimiento de liberación en el colon evita sustancialmente la liberación de colestiramina de los gránulos hasta que alcanzan el intestino grueso, en particular, el colon proximal. De forma adicional, el recubrimiento evita que los gránulos estallen. Cuando la colestiramina absorbe el agua que difunde a través del recubrimiento, el aumento del volumen de la colestiramina conduce al hinchamiento de los gránulos. El recubrimiento de los gránulos es elástico y, por lo tanto, es capaz de soportar el hinchamiento de los gránulos. De este modo, el recubrimiento evita el estallido de los gránulos y la liberación prematura de la colestiramina.

Debido a su solubilidad muy baja, la colestiramina no se “ libera” de la formulación porque se disuelve de la formulación y difunde en el intestino. En cambio, la colestiramina probablemente permanece dentro de la estructura que se degrada gradualmente del gránulo recubierto. Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, el término “ liberación” de la colestiramina se refiere a la disponibilidad de la colestiramina para el contenido intestinal para unirse a los componentes (es decir, ácidos biliares) en el mismo.

Gránulos

Como se usa en la presente descripción, el término “gránulos” se refiere a gránulos extrudidos, es decir gránulos obtenidos a través de extrusión y esferonización. La preparación de gránulos extrudidos comprende, típicamente, las etapas de mezclar un polvo con un líquido para obtener una masa húmeda, extrudir la masa húmeda, esferonizar el producto extrudido y secar los gránulos húmedos.

Es esencial que los gránulos sean lo suficientemente estables para soportar el esfuerzo mecánico durante la manipulación, tal como durante el secado y el recubrimiento de los gránulos. La estabilidad de los gránulos puede expresarse en términos de friabilidad, que es la capacidad para reducir una sustancia sólida (tal como un comprimido, gránulo, esfera o gránulo) a trozos más pequeños, por ejemplo, por abrasión, rotura o deformación. Un grado bajo de friabilidad significa que la sustancia sólida se rompe en trozos más pequeños solo en un grado bajo. Como se usa en la presente descripción, la friabilidad se define como la reducción en la masa de los gránulos que se produce cuando los gránulos se someten a tensión mecánica, tal como agitación, vibración, fluidización, etc. Se conocen en la técnica métodos para medir la friabilidad (por ejemplo, Farmacopea Europea 8.0, pruebas 2.9.7 o 2.9.41).

Los experimentos han demostrado que la inclusión de cantidades menores de polímero a base de vinilpirrolidona y/o copolímero de acrilato que las especificadas anteriormente produce un rendimiento inferior y una friabilidad superior de los gránulos. Aunque no es posible definir límites de friabilidad aceptables para gránulos en general, se han publicado como aceptables valores de friabilidad del <1,7 % p/p de friabilidad para soportar esfuerzos asociados al recubrimiento en lecho fluidizado, la manipulación y otros procesos (Vertommen y Kinget, Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, vol. 23, págs. 39-46). Para los gránulos de colestiramina de la presente invención, se ha descubierto que aún es aceptable una friabilidad del 2,1 %. La friabilidad es preferentemente inferior al 2,0 %, más preferentemente inferior al 1,5 % y aún más preferentemente inferior al 1,0 %.

El polímero a base de vinilpirrolidona en los gránulos puede ser polivinilpirrolidona (povidona) o un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona). La povidona es un polímero lineal soluble en agua fabricado a partir de N-vinilpirrolidona. La copovidona (también conocida como copolividona) es un copolímero lineal soluble en agua de 1 -vinil-2-pirrolidona (povidona) y acetato de vinilo en una relación de 6:4 en masa. En una realización preferida, el polímero a base de vinilpirrolidona es la copovidona.

El copolímero de acrilato en los gránulos puede ser cualquier copolímero farmacéuticamente aceptable que comprenda monómeros de acrilato. Los ejemplos de monómeros de acrilato incluyen, aunque no de forma limitativa, acrilato (ácido acrílico), acrilato de metilo, acrilato de etilo, ácido metacrílico (metacrilato), metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, metacrilato de trimetilamonioetilo y metacrilato de dimetilaminoetilo. Varios copolímeros de acrilato se conocen con el nombre comercial Eudragit®.

El poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) es un copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un contenido bajo de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (un éster del ácido metacrílico con grupos amonio cuaternario). El copolímero también se denomina copolímero de metacrilato de amonio. Es insoluble, pero la presencia de los grupos de sales de amonio hace que el copolímero sea permeable. El copolímero está disponible como una mezcla 1:2:0,2 (Tipo A) o como una mezcla 1:2:0,1 (Tipo B). Las dispersiones acuosas al 30 % de Tipo A y Tipo B se comercializan con los nombres comerciales Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D, respectivamente.

El poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 es un copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico. Es insoluble en medios ácidos pero se disuelve por formación de sal por encima del pH 7,0. Una dispersión acuosa al 30 % se comercializa con el nombre comercial Eudragit® FS 30 D.

El poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1 es un copolímero de acrilato de etilo y ácido metacrílico. Es insoluble en medios ácidos por debajo de un pH de 5,5, pero se disuelve por encima de este pH por formación de sal. Una dispersión acuosa al 30 % se comercializa con el nombre comercial Eudragit® L 30 D-55.

Los copolímeros de acrilato adecuados adicionales incluyen poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1, que es un copolímero insoluble en agua de acrilato de etilo y metacrilato de metilo. Se comercializan dispersiones acuosas al 30 % con los nombres comerciales Eudragit® n E 30 D y Eudragit® NM 30 D.

Son copolímeros de acrilato preferidos el copolímero de metacrilato de amonio, poli(acrilato de metilo-cometacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 y poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1. Más preferentemente, el polímero de acrilato es el copolímero de metacrilato de amonio y, con la máxima preferencia, el polímero de acrilato es poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2.

En una realización, los gránulos comprenden colestiramina y

i. al menos el 7 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona; o

ii. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 2 % p/p de un copolímero de acrilato.

En una realización más preferida, los gránulos comprenden colestiramina y

i. al menos el 7 % p/p de copovidona; o

ii. una combinación de al menos el 6 % p/p de copovidona y al menos el 2 % p/p de copolímero de metacrilato de amonio.

Los gránulos pueden también comprender un excipiente tal como celulosa microcristalina. En una realización, los gránulos comprenden del 0 al 20 % p/p de celulosa microcristalina, tal como del 0 al 10 % p/p de celulosa microcristalina. En una realización más preferida, los gránulos comprenden del 0 al 5 % p/p de celulosa microcristalina.

En otra realización, los gránulos están exentos de celulosa microcristalina.

En una realización, los gránulos comprenden del 70 al 92 % p/p de colestiramina, del 6 al 12 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona, del 2 al 5 % p/p de un copolímero de acrilato y del 0 al 20 % p/p de celulosa microcristalina. Más preferentemente, los gránulos comprenden del 80 al 92 % p/p de colestiramina, del 6 al 12 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona, del 2 al 5 % p/p de un copolímero de acrilato y del 0 al 5 % p/p de celulosa microcristalina.

En otra realización, los gránulos comprenden del 70 al 92 % p/p de colestiramina, del 6 al 12 % p/p de copovidona, del 2 al 5 % p/p de copolímero de metacrilato de amonio y del 0 al 20 % p/p de celulosa microcristalina. Más preferentemente, los gránulos comprenden del 80 al 92 % p/p de colestiramina, del 6 al 12 % p/p de copovidona, del 2 al 5 % p/p de copolímero de metacrilato de amonio y del 0 al 5 % p/p de celulosa microcristalina.

En otra realización, los gránulos comprenden del 70 al 93 % p/p de colestiramina, del 7 al 12 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y del 0 al 20 % p/p de celulosa microcristalina. Más preferentemente, los gránulos comprenden del 70 al 93 % p/p de colestiramina, del 7 al 12 % p/p de copovidona y del 0 al 20 % p/p de celulosa microcristalina.

En otra realización más, los gránulos comprenden del 80 al 93 % p/p de colestiramina, del 7 al 12 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y del 0 al 10 % p/p de celulosa microcristalina. Más preferentemente, los gránulos comprenden del 80 al 93 % p/p de colestiramina, del 7 al 12 % p/p de copovidona y del 0 al 10 % p/p de celulosa microcristalina.

Los gránulos no recubiertos se disgregan rápidamente en condiciones acuosas. Sin embargo, son suficientemente estables para soportar las condiciones necesarias para aplicar el recubrimiento de liberación en el colon sobre los gránulos.

Recubrimiento de liberación en el colon

El recubrimiento de liberación en el colon alrededor de los gránulos permite la liberación controlada por enzimas de la colestiramina. El recubrimiento comprende un polímero biodegradable que es degradado por enzimas bacterianas presentes en el colon, pero que no es degradado por las enzimas humanas presentes en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la liberación de la colestiramina de los gránulos se desencadena por cambios en el entorno bacteriano y se evita sustancialmente hasta que los gránulos recubiertos alcanzan el colon.

El polímero biodegradable puede ser un polímero azoico o un polisacárido. Los ejemplos de polisacáridos degradables por bacterias incluyen quitosana, pectina, goma guar, dextrano, inulina, almidón y amilosa, así como derivados de los mismos (Sinha y Kumria, Eur. J. Pharm. Sci. 2003, vol. 18, págs. 3-18). El recubrimiento de liberación en el colon comprende, preferentemente, almidón.

La estructura del almidón comprende, generalmente, el 20-30 % (p/p) de amilosa, que es degradada menos fácilmente por la microbiota intestinal, y el 70-80 % (p/p) de amilopectina, que es degradada más fácilmente por la microbiota intestinal. Por lo tanto, dependiendo de las cantidades específicas de amilosa y amilopectina presentes en la estructura, los diferentes tipos de almidón tienen diferentes perfiles de degradación. El almidón resistente tiene un contenido alto de amilosa y, generalmente, escapa de la digestión en el intestino delgado. En cambio, dicho almidón es digerido por bacterias en el colon. Dependiendo de la fuente natural del almidón y de cómo se haya tratado, el almidón resistente puede clasificarse en cuatro tipos (RS1 a RS4), teniendo cada uno propiedades diferentes. El almidón resistente de tipo 2 (RS2), tal como en el almidón de maíz con contenido alto de amilosa (o almidón de maíz con contenido alto de amilosa), es menos accesible a las enzimas debido a la conformación del almidón. El recubrimiento de liberación en el colon alrededor de los gránulos de colestiramina comprende, preferentemente, almidón resistente de tipo 2 (RS2). Cuando se cocina o se calienta RS2, se produce la realineación de las estructuras cristalinas de amilosa y amilopectina en un proceso denominado retrogradación, conduciendo a un almidón resistente de tipo 3 (RS3).

Además del polímero biodegradable, el recubrimiento de liberación en el colon comprende uno o más polímeros orgánicos adicionales. Los ejemplos de polímeros orgánicos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (Eudragit® RS 30 D), poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1 (Eudragit® NE 30 D o Eudragit® n M 30 D) y poli(acetato de vinilo) (por ejemplo, Kollicoat® SR 30 D). En una realización preferida, el polímero orgánico es poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D).

Cuando la colestiramina absorbe agua, el aumento del volumen de la colestiramina conduce al hinchamiento de los gránulos. Por lo tanto, se prefiere que el recubrimiento de liberación en el colon sea elástico (es decir, tenga una elongación de rotura alta). Debido a la elasticidad del recubrimiento, el recubrimiento es capaz de soportar este hinchamiento. De este modo, se evita el estallido de los gránulos y la liberación prematura de la colestiramina. La elasticidad del recubrimiento puede ser el resultado de la elasticidad del propio polímero o polímeros orgánicos, o puede inducirse mediante la adición de un plastificante. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, citrato de trietilo, triacetato de glicerilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, citrato de acetil tributilo, ftalato de dibutilo y sebacato de dibutilo.

El recubrimiento de liberación en el colon puede comprender uno o más aditivos adicionales, tales como ácidos y bases, agentes deslizantes y tensioactivos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido mesílico, ácido esílico, ácido besílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etano disulfónico y ácido oxálico, y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de amonio. Los ejemplos de agentes deslizantes adecuados incluyen talco, monoestearato de glicerilo, ácido oleico, triglicéridos de cadena media y dióxido de silicio coloidal. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen dodecil sulfato de sodio, polisorbato 80 y monooleato de sorbitán.

Para mejorar la adherencia de la capa de recubrimiento sobre los gránulos de colestiramina, o para minimizar la interacción entre la capa de recubrimiento y la colestiramina en los gránulos, puede haber opcionalmente presente un recubrimiento de barrera como una capa adicional entre los gránulos y la capa de recubrimiento. Puede haber presente un recubrimiento de barrera, además, cuando dos capas de recubrimiento diferentes deben mantenerse físicamente separadas entre sí. Un material particularmente adecuado para el recubrimiento de barrera es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

En última instancia, puede aplicarse una capa delgada de un agente antiadherente a los gránulos recubiertos. Esta capa exterior evita que los gránulos recubiertos se peguen entre sí, por ejemplo, durante el almacenamiento. Los ejemplos de agentes antiadherentes adecuados incluyen sílice pirogénica, talco y estearato de magnesio.

El recubrimiento de liberación en el colon evita sustancialmente la liberación de la colestiramina de los gránulos hasta que han alcanzado el intestino grueso. Preferentemente, no debe haber exposición de la colestiramina en el intestino delgado, mientras que la exposición debe ser rápida una vez que las multipartículas hayan pasado la válvula ileocecal. En una realización, menos del 30 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado, tal como menos del 20 %, tal como menos del 10 %. En una realización más preferida, menos del 5 % de la colestiramina se libera en el intestino delgado. En otra realización, más del 70 % de la colestiramina se libera en el colon, tal como más del 80 %, tal como más del 90 %. En una realización más preferida, más del 95 % de la colestiramina se libera en el colon.

El recubrimiento de liberación en el colon añade peso y volumen adicionales a los gránulos. Cuanto menor sea el tamaño de los gránulos, mayor será la repercusión del recubrimiento en el volumen de la formulación final. Sin embargo, por razones de cumplimiento por parte del paciente, se prefiere que el volumen total de la formulación se mantenga lo más bajo posible. Por lo tanto, la capa de recubrimiento debe ser lo más delgada posible. Preferentemente, la cantidad de recubrimiento en la formulación final (basada en el peso seco) es inferior al 45 % p/p, más preferentemente, inferior al 40 % p/p y, aún más preferentemente, inferior al 35 % p/p.

El contenido de colestiramina de los gránulos debe ser lo más alto posible. Por lo tanto, los gránulos no recubiertos contienen, preferentemente, al menos el 70 % p/p de colestiramina, más preferentemente, al menos el 75 % p/p de colestiramina, más preferentemente, al menos el 80 % p/p de colestiramina, aún más preferentemente, al menos el 85 % p/p de colestiramina y, con la máxima preferencia, al menos el 90 % p/p de colestiramina. El contenido de colestiramina de la formulación final (basada en el peso seco) es, preferentemente, de al menos el 50 % p/p y, más preferentemente, de al menos el 55 % p/p.

El tamaño de los gránulos se rige inicialmente por el diámetro del tamiz utilizado en la etapa de extrusión. Después de las etapas de extrusión y esferonización, los gránulos pueden tamizarse para obtener una fracción de gránulos con una distribución de tamaño estrecha. El diámetro de los gránulos de colestiramina no recubiertos es, preferentemente, de 500 pm a 3000 pm, más preferentemente, de 750 pm a 2000 pm y, aún más preferentemente, de 1000 a 1600 pm. En una realización de la máxima preferencia, el diámetro de los gránulos es de 1000 a 1400 pm.

Los gránulos de colestiramina pueden prepararse en un proceso que comprende las etapas de:

i) mezclar los ingredientes secos;

ii) añadir agua y, opcionalmente, el copolímero de acrilato, para obtener una masa húmeda;

iii) extrudir la masa húmeda;

iv) esferonizar el producto extrudido; y

v) secar los gránulos obtenidos.

Después de eso, los gránulos secos pueden tamizarse para obtener gránulos de tamaño uniforme.

Los ingredientes secos de la etapa i) comprenden colestiramina y el polímero a base de vinilpirrolidona, y pueden comprender opcionalmente celulosa microcristalina.

Debido a su naturaleza física, el polvo de colestiramina es capaz de absorber grandes cantidades de agua, lo que da como resultado un hinchamiento considerable del material. Para preparar una masa húmeda a partir de colestiramina seca, es necesario, por lo tanto, añadir más agua de la que se usaría normalmente para preparar una masa húmeda a partir de ingredientes secos. Preferentemente, se añade agua a la mezcla de ingredientes secos en una cantidad de al menos 1,5 veces la cantidad de colestiramina (p/p), más preferentemente, en una cantidad de al menos 1,75 veces la cantidad de colestiramina (p/p) y, aún más preferentemente, en una cantidad de al menos 2 veces la cantidad de colestiramina (p/p).

El recubrimiento podría aplicarse sobre los gránulos de colestiramina mediante métodos conocidos en la técnica, tales como recubrimiento con película que implica recipientes perforados y lechos fluidizados.

La formulación oral descrita en la presente descripción puede administrarse a un paciente en formas diferentes, dependiendo de factores tales como la edad y el estado físico general del paciente. Por ejemplo, la formulación puede administrarse en forma de una o más cápsulas, en donde están contenidos los gránulos recubiertos. Dichas cápsulas comprenden convencionalmente un material degradable, tal como gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), pululano o almidón, que se desintegra fácilmente en las condiciones ácidas del estómago. De este modo, los gránulos recubiertos se liberan rápidamente en el estómago. Por lo tanto, en la presente descripción se describe una cápsula que comprende la formulación oral descrita en la presente descripción.

Alternativamente, los gránulos recubiertos pueden administrarse como una formulación para espolvorear, cuyo contenido puede dispersarse en un alimento líquido o blando. Una formulación de este tipo no requiere la deglución de cápsulas más grandes y, por lo tanto, es particularmente útil para lactantes y niños pequeños, así como para adultos mayores. Por lo tanto, en la presente descripción se describe una formulación para espolvorear que comprende la formulación oral descrita en la presente descripción. En una formulación de este tipo, los gránulos recubiertos pueden estar contenidos dentro de una cápsula, bolsita o sobrecitos alargados (stick pack).

La formulación oral descrita en la presente descripción proporciona varias ventajas sobre otras formulaciones. Los gránulos recubiertos pequeños (multipartículas) según la presente invención son capaces de pasar fácilmente el tracto gastrointestinal. Esto elimina el riesgo de que la formulación quede retenida temporalmente en el tracto gastrointestinal, tal como en el estómago o en la válvula ileocecal, como se encuentra en ocasiones con formulaciones monolíticas (tales como comprimidos o cápsulas que no se disgregan en el estómago). Además, la colestiramina está disponible para el contenido intestinal solo cuando el recubrimiento comienza a degradarse como resultado de las bacterias presentes en el tracto gastrointestinal inferior y del pH más alto en el mismo, particularmente en el colon. Por lo tanto, el contenido del estómago y del intestino delgado están protegidos eficazmente frente a la colestiramina, lo que es una mejora importante sobre las formulaciones que liberan directamente la colestiramina en el estómago o el intestino delgado.

La solubilidad baja de la colestiramina en un entorno acuoso evita medir directamente la liberación de colestiramina de la formulación. En cambio, la disponibilidad de la colestiramina al contenido intestinal a lo largo del tiempo y a diferentes valores de pH puede determinarse in vitro, tal como mediante la medición de la capacidad secuestrante de la formulación en condiciones simuladas para el tracto gastrointestinal. Un método de este tipo implica medir la cantidad decreciente de ácido biliar libre (es decir, el compuesto que ha de secuestrarse) en un medio líquido representativo del tracto gastrointestinal, como se describe en la sección experimental. Véase también la Monografía Oficial para la resina de colestiramina (USP 40, página 3404).

En otro aspecto, la invención se refiere a la formulación reivindicada para su uso en el tratamiento o la prevención de la malabsorción de ácidos biliares.

La malabsorción de ácidos biliares puede dividirse en tres tipos diferentes dependiendo de la causa del fracaso del íleon distal para absorber ácidos biliares. La BAM de tipo 1 es el resultado de una enfermedad ileal (terminal) (tal como la enfermedad de Crohn) o de la resección o derivación ileal (terminal). La BAM de tipo 2 se denomina, frecuentemente, malabsorción idiopática de bile acid diarrhoea (ácidos biliares o diarrea por ácidos biliares primaria - BAD) y se cree que es el resultado de una sobreproducción de ácidos biliares o que es provocada por una inhibición por retroalimentación defectuosa de la síntesis hepática de ácidos biliares. Esta regulación por retroalimentación está mediada por la hormona ileal fibroblast growth factor (factor de crecimiento de fibroblastos 19 - FGF19) en el hombre. Por último, la BAM de tipo 3 puede ser el resultado de la colecistectomía, la vagotomía, el small intestinal bacterial overgrowth (sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado - SIBO), la enfermedad celíaca, la insuficiencia pancreática (pancreatitis crónica, fibrosis quística), el trasplante pancreático, la enteritis por radiación, la colitis colagenosa, la colitis microscópica, la colitis linfocítica, la colitis ulcerosa o el síndrome del intestino irritable (es decir, el (diarrhoeapredominant irritable bowel syndrome (síndrome del intestino irritable con diarrea predominante - IBS-D)).

La formulación también puede usarse junto con un inhibidor del Ileal Bile Acid Transporter (transportador de ácidos biliares ileal - IBAT). El tratamiento con inhibidores del IBAT, tal como en el tratamiento de enfermedades hepáticas, trastornos del metabolismo de ácidos grasos o trastornos de la utilización de la glucosa, puede dar como resultado niveles mayores de ácidos biliares y/o puede influir en la reabsorción de ácidos biliares por el intestino delgado, conduciendo a concentraciones altas de ácido biliar en el intestino grueso y provocando, por lo tanto, diarrea. Este efecto secundario del tratamiento con inhibidores del IBAT puede tratarse o prevenirse mediante el tratamiento con la formulación según se describe en la presente descripción. La formulación y el inhibidor del IBAT pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a la formulación reivindicada para su uso en el tratamiento o la prevención de la diarrea por ácidos biliares. En una realización, la invención se refiere a la formulación reivindicada para su uso en el tratamiento o la prevención o la diarrea por ácidos biliares tras la administración oral de un inhibidor del IBAT.

En una realización preferida, la invención se refiere a la formulación reivindicada para su uso en el tratamiento o la prevención de la diarrea por ácidos biliares tras el tratamiento de una enfermedad hepática, tal como una enfermedad hepática colestática, que comprende la administración oral de un inhibidor del IBAT. En particular, la invención se refiere a la formulación descrita en la presente descripción para su uso en el tratamiento o la prevención de la diarrea tras el tratamiento del Alagille synjdrome (síndrome de Alagilles - ALGS), la progresssive familial intrahepatic cholestasis (colestasis intrahepática familiar progresiva - PFIC), la primary biliary cirrhosis (cirrosis biliar primaria - PBC), la primary sclerosing cholangitis (colangitis esclerosante primaria - PSC), la hepatitis autoinmunitaria, el prurito colestático, la non-alcoholic fatty liver disease (enfermedad del hígado graso no alcohólico - NAFLD) o la non-alcoholic steatohepatitis (esteatohepatitis no alcohólica - NASH) que comprende la administración oral de un inhibidor del IBAT.

Una enfermedad hepática según se define en la presente descripción es cualquier enfermedad dependiente de los ácidos biliares (BA, Bile Acid) en el hígado y en órganos relacionados con el mismo, tales como el páncreas, la vena porta, el parénquima hepático, el árbol biliar intrahepático, el árbol biliar extrahepático y la vesícula biliar. Las enfermedades hepáticas incluyen, aunque no de forma limitativa, un trastorno metabólico heredado del hígado; errores innatos de la síntesis de ácidos biliares; anomalías congénitas del conducto biliar; atresia biliar; hepatitis neonatal; colestasis neonatal; formas hereditarias de colestasis; xantomatosis cerebrotendinosa; un defecto secundario de la síntesis de BA; Síndrome de Zellweger; fibrosis quística (manifestaciones en el hígado); deficiencia de alfa1 -antitripsina; Alagilles syndrome (síndrome de Alagilles - ALGS); síndrome de Biler; un defecto primario de la síntesis de bile acid (ácidos biliares - BA); familial intrahepatic cholestasis (colestasis intrahepática familiar progresiva - PFIC) que incluye PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 y PFIC no especificada; benign recurrent intrahepatic cholestasis (colestasis intrahepática recurrente benigna - BRIC) que incluye BRIC1, BRIC2 y BRIC no especificada; hepatitis autoinmunitaria; primary biliary cirrhosis (cirrosis biliar primaria - PBC); fibrosis del hígado; enfermedad del non-alcoholic fatty liver disease (hígado graso no alcohólico - NAFLD); non-alcoholic steatohepatitis esteatohepatitis no alcohólica - NASH); hipertensión portal; colestasis general; ictericia durante el embarazo; ictericia debida a fármacos; colestasis intrahepática; colestasis extrahepática; primary sclerosing cholangitis (colangitis esclerosante primaria - PSC); cálculos biliares y coledocolitiasis; neoplasia maligna que provoca obstrucción del árbol biliar; prurito debido a colestasis o ictericia; pancreatitis; hepatopatía autoinmunitaria crónica que conduce a colestasis progresiva; esteatosis hepática; hepatitis alcohólica; hígado graso agudo; hígado graso del embarazo; hepatitis inducida por fármacos; trastornos de sobrecarga de hierro; fibrosis hepática; cirrosis hepática; amiloidosis; hepatitis vírica; y problemas relacionados con la colestasis debida a tumores y neoplasias del hígado, del tracto biliar y del páncreas.

Los trastornos del metabolismo de ácidos grasos y los trastornos de la utilización de la glucosa incluyen, aunque no de forma limitativa, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome metabólico, obesidad, trastornos del metabolismo de ácidos grasos, trastornos de la utilización de la glucosa, trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina y diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2.

Los inhibidores del IBAT frecuentemente reciben diferentes nombres. Como se usa en la presente descripción, debe entenderse que la expresión “ inhibidores del IBAT” también abarca los compuestos conocidos en la bibliografía como inhibidores del transportador apical de Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter Inhibitors (ácidos biliares dependientes de sodio (ASBTI), inhibidores del bile acid transporter (transportador de ácidos biliares - BAT), inhibidores del sistema cotransportador ileal de sodio/ácidos biliares, inhibidores del cotransportador apical de sodioácidos biliares, inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares dependiente de sodio, (inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares - BARI) e inhibidores del sodium bile acid transporter (transportador de sodio y ácidos biliares -SBAT).

Los inhibidores del IBAT que pueden usarse junto con la formulación secuestrante de ácidos biliares descrita en la presente descripción incluyen, aunque no de forma limitativa, benzotiazepinas, benzotiepinas, 1,4-benzotiazepinas, 1.5- benzotiazepinas y 1,2,5-benzotiadiazepinas.

Los ejemplos adecuados de inhibidores del IBAT que pueden usarse junto con la formulación secuestrante de ácidos biliares descrita en la presente descripción incluyen, aunque no de forma limitativa, los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 03/061663, WO 2004/006899, WO 2007/009655, WO 2007/009656, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 y EP 1535913.

Son inhibidores del IBAT particularmente adecuados los descritos en los documentos WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/022286, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/091232, WO 03/106482 y WO 2004/076430, y especialmente los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-(carboximetil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxipropil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2.3.4.5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((R)-1-carboxi-2-metiltioetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; 1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A/-{(R)-a-[A/-((S)-1-carboxi-2-(R)-hidroxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxibutil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxipropil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-a-[W-((S)-1-carboxietil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2.3.4.5- tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A/-{(R)-a-[A/-((S)-1-carboxi-2-metilpropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina; y

1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1'-fenil-1 '-[W-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2.3.4.5- tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otros inhibidores del IBAT particularmente adecuados son los descritos en los documentos WO99/32478, WO00/01687, WO01/68637, WO03/022804, WO 2008/058628 y WO 2008/058630, y especialmente los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:

metanosulfonato de 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]butil]4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;

cloruro de 1-[[4-[[4-[3,3-dibutil-7-(dimetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-1-benzotiepin-5-il]fenoxi]metil]fenil]metil]-4-aza-1-azoniazabiciclo[2.2.2]octano;

1 -[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-1, 1 -dióxido-1 -benzotiepin-5-il]fenil]amino]-5-oxopentil]amino]-1 -desoxi-D-glucitol; y

((2R,3R,4S,5R,6R)-4-benciloxi-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-butil-7-dimetilamino-3-etil-4-hidroxi-1,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]tiepin-5-il)-fenil]-ureido}-3,5-dihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil)sulfato de potasio, etanolato, hidrato.

Una cantidad eficaz de la formulación de colestiramina según la invención puede ser cualquier cantidad que contenga más de o igual a aproximadamente 100 mg de colestiramina, tal como más de o igual a aproximadamente 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg o 2000 mg de colestiramina. Por ejemplo, la cantidad eficaz de colestiramina puede ser entre 100 mg y 5000 mg, tal como entre 250 mg y 2500 mg, entre 250 mg y 2000 mg, entre 500 mg y 2500 mg, entre 500 mg y 2000 mg, o entre 750 mg y 2000 mg.

Una dosis unitaria de la formulación de colestiramina según la invención puede comprender de 200 a 300 mg de colestiramina, tal como de 220 a 280 mg de colestiramina, tal como de 240 a 260 mg de colestiramina. Una dosis unitaria comprende, preferentemente, aproximadamente 250 mg de colestiramina. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o dividida en una, dos, tres o más dosis unitarias.

La frecuencia de administración de la formulación según se describe en la presente descripción puede ser cualquier frecuencia que reduzca la afección de malabsorción de ácidos biliares sin provocar efectos adversos significativos o toxicidad al paciente. La frecuencia de administración puede variar de una o dos veces por semana a varias veces al día, tal como una vez al día o dos veces al día. Además, la frecuencia de administración puede permanecer constante o ser variable durante la duración del tratamiento.

Varios factores pueden influir en la frecuencia de administración y la cantidad eficaz de la formulación que debe usarse para una aplicación particular, tal como la gravedad de la afección que se trata, la duración del tratamiento, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico general del paciente que se trata.

La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos, que no limitan la invención en ningún sentido.

Abreviaturas

HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía de

líquidos de alta resolución)

PTFE Politetrafluoroetileno

HR Humedad relativa

rpm revoluciones por minuto

UHPLC Ultra High Performance Liquid Chromatography

(Cromatografía de líquidos de ultra alta resolución)

UV-Vis Ultraviolet-visible spectroscopy (Espectroscopía ultravioletavisible)

Ejemplos

Eiemplo 1

Experimentos de extrusión

Todos los experimentos se realizaron en una escala de 100-200 g. Los ingredientes secos (colestiramina, el polímero a base de vinilpirrolidona y/o celulosa microcristalina) se mezclaron en las cantidades indicadas a continuación. Se añadió agua en porciones de 50-100 gramos con 3 minutos de mezcla entre cada adición. Cuando se incluyó un copolímero de acrilato en el experimento, se añadió como una dispersión al 2 % p/p en agua (20 g de copolímero de acrilato (dispersión acuosa al 30 %) añadidos hasta 300 g de agua). Se añadió una porción final de agua pura, en caso necesario. En cada experimento, la cantidad total de líquido añadido fue entre 1,7 y 2,3 veces la cantidad de material sólido (p/p).

La masa húmeda se transfirió a un extrusor equipado con un tamiz de 1,5 mm, que funcionaba a 25 rpm (revoluciones por minuto) y el producto extrudido se recolectó en una bandeja de acero inoxidable. Se hizo funcionar el esferonizador con aproximadamente 100 g del producto extrudido durante 1 minuto a una velocidad de 730 rpm. Después, el material esferonizado se transfirió a bandejas de acero inoxidable, se colocó en un horno de secado y se secó durante 16 horas a 50 0C. El rendimiento se calculó como la fracción de gránulos que pasan a través de un tamiz de 1,6 mm pero que quedan retenidos en un tamiz de 1,0 mm.

La prueba de friabilidad se realizó usando el equipo y el procedimiento descritos en la Farmacopea Europea 8.0, prueba 2.9.7. Los gránulos se tamizaron en un tamiz de 500 pm para retirar cualquier polvo suelto antes de pesar.

Los resultados usando copovidona y Eudragit® RL 30 D se muestran en la Tabla 1, y los resultados usando povidona y otros copolímeros Eudragit® se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1

* = la extrusión seguida de esferonización no condujo a gránulos.

** = experimento comparativo; composición no según las reivindicaciones

Tabla 2

Ejemplo 2

Preparación de gránulos

Se fabricaron gránulos con una composición según la Tabla 1, entrada 8, a un tamaño de lote de 200 g en la etapa de extrusión y 100 g en la etapa de esferonización. Se cargaron 170 g de colestiramina, 15 g de copovidona y 9 g de celulosa microcristalina en un mezclador planetario. El mezclador se hizo funcionar a una velocidad intermedia y el líquido se añadió lentamente en porciones con mezcla entre cada adición. En primer lugar, se añadieron 300 g de agua con 20 g de Eudragit® RL 30 D (30 % de peso seco) en tres porciones iguales, con mezcla durante 3 minutos entre cada adición. Por último, se añadieron 40 g de agua pura y se realizó la mezcla durante 30 segundos adicionales. Después, la masa húmeda se transfirió al extrusor. El extrusor se equipó con un tamiz de 1,5 mm, que funcionaba a 25 rpm y el producto extrudido se recolectó en una bandeja de acero inoxidable. Se hizo funcionar el esferonizador con aproximadamente 100 g del producto extrudido durante 1 minuto a una velocidad de 730 rpm. Después, el material esferonizado se transfirió a bandejas de acero inoxidable, se colocó en un horno de secado y se secó durante 16 horas a 50 0C. Los gránulos secos se tamizaron y se recolectó la fracción entre 1 mm y 1,4 mm o entre 1 mm y 1,6 mm.

Ejemplo 3

Formulaciones A-C para la liberación controlada por enzimas

Los gránulos de colestiramina del Ejemplo 2 se formularon con un recubrimiento de liberación en el colon a base de Eudragit® FS 30 D y almidón de maíz nativo con contenido alto de amilosa.

La composición de gránulos para una dosis unitaria que comprende 250 mg de colestiramina se muestra a continuación.

Ingrediente Cantidad (mg/dosis) Colestiramina 250 Copovidona (Kollidon® VA64 Fine) 22,1 Celulosa microcristalina (Avicel® PH102) 13,2 Poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 8,8 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D)

Total 294,1

Para el recubrimiento, se preparó una emulsión de monoestearato de glicerol (GMS) que contenía GMS, polisorbato 80 y citrato de trietilo según las instrucciones generales de Evonik. Después, la emulsión se mezcló con Eudragit® FS 30 D (dispersión acuosa al 30 %). La composición de la dispersión de recubrimiento de Eudragit FS 30 D, basada en el peso seco, se muestra a continuación. La concentración, basada en el peso seco, es del 19,8 % (p/p).

Ingrediente Cantidad (p/p) Poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D) 90,4 Citrato de trietilo 4,5 Monoestearato de glicerol 45-55 (Kolliwax® GMS II) 3,6 Polisorbato 80 (Tween® 80) 1,5

El pH de la dispersión se ajustó con una solución de NaOH 0,3 M a 5,5. La dispersión se mezcló con una suspensión de gránulos de almidón nativo que contenían 12,9 % de almidón, 0,1 % de Kolliphor® SLS Fine y agua. La dispersión de Eudragit® se mezcló con la suspensión de almidón de manera que la relación entre la película polimérica y el almidón en la película final fue del 60 % de almidón al 40 % de película de Eudragit® FS 30 D. La composición del recubrimiento, basada en el peso seco, se muestra a continuación. La concentración, basada en el peso seco de la dispersión aplicada, es del 15 % (p/p).

Ingrediente Cantidad (p/p) Poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 30 D) 36,0 Almidón de maíz con contenido alto de amilosa (Hylon® VII) 59,7 Citrato de trietilo 1,8 Monoestearato de glicerol 45-55 (Kolliwax® GMS II) 1,4 Polisorbato 80 (Tween® 80) 0,6 Laurilsulfato de sodio (Kolliphor® SLS Fine) 0,5 NaOH csp pH 5,5

La capa de recubrimiento se aplicó usando un Hüttlin Kugelcoater HKC005. El tamaño inicial del lote fue de 75 g. El proceso de recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 47-52 0C, dando como resultado una temperatura de producto de 27-29 0C. El flujo de aire se ajustó para conseguir una fluidización adecuada de los gránulos durante el recubrimiento.

El recubrimiento se aplicó a los gránulos de colestiramina para obtener un aumento de peso del 84 % (formulación A), del 65 % (formulación B) o del 50 % (formulación C). Después del recubrimiento, los gránulos se trataron térmicamente a 40 0C durante 2 horas.

Los gránulos recubiertos pueden encapsularse en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura. Los detalles de las formulaciones finales (basados en el peso seco) se muestran a continuación:

Formulación A Formulación B Formulación C Peso de la dosis: 541 mg 485 mg 441 mg Colestiramina: 250 mg (46 %) 250 (52 %) 250 (57 %) Recubrimiento: 247 mg (46 %) 191 (39 %) 147 (33 %) Ejemplo 4

Formulación D para la liberación controlada por pH y difusión

Los gránulos de colestiramina del Ejemplo 2 se formularon con un recubrimiento de barrera interior de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), un recubrimiento de liberación en el colon a base de Eudragit® FS 30 D y almidón de maíz nativo con contenido alto de amilosa y por último se recubrieron con sílice pirogénica para evitar la adhesión de los gránulos durante el almacenamiento.

La composición de gránulos para una dosis unitaria que comprende 250 mg de colestiramina se muestra a continuación.

Ingrediente Cantidad (mg/dosis) Colestiramina 250 Copovidona (Kollidon® VA64 Fine) 22,1 Celulosa microcristalina (Avicel® PH102) 13,2 Poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de 8,8 trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (Eudragit® RL 30 D)

Total 294,1

Para el recubrimiento de barrera interior, se preparó una solución de hidroxipropilmetilcelulosa mediante la suspensión de HPMC (Methocel E3, Colorcon) en agua caliente y, después, dejando enfriar la suspensión de manera que se disolviera la HPMC. La concentración de HPMC en la solución fue del 10 % (p/p).

La solución de recubrimiento se aplicó usando un aparato Vector FL-M-1. El tamaño inicial del lote fue de 500 g. El proceso de recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 57 0C, dando como resultado una temperatura de producto >40 0C. El flujo de aire se ajustó para conseguir una fluidización adecuada de los gránulos durante el recubrimiento. El recubrimiento se aplicó a los gránulos de colestiramina para obtener un aumento de peso del 3 % (p/p). Después del recubrimiento, el calentamiento del aire de entrada se apagó y los gránulos se trataron térmicamente en el equipo de recubrimiento durante 7 minutos.

Para el recubrimiento de liberación en el colon, una mezcla ya formulada, PlasACRYL® T20 (dispersión acuosa al 20 %) que contenía monoestearato de glicerol (GMS), polisorbato 80 y trieticitrat se mezcló con Eudragit® FS30D (dispersión acuosa al 30 %) y agua según las instrucciones generales de Evonik. La composición de la dispersión de recubrimiento de Eudragit FS 30 D, basada en el peso seco, se muestra a continuación. La concentración, basada en el peso seco, es del 20 %.

Ingrediente Cantidad (P/P) Poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 90,9

30 D)

PlasACRYL® T20 9,1

El pH de la dispersión se ajustó con una solución de NaOH 0,3 M a 5,5. La dispersión se mezcló con una suspensión de gránulos de almidón nativo que contenían 12,9 % de almidón, 0,1 % de Kolliphor® SLS Fine y agua. La dispersión de Eudragit® se mezcló con la suspensión de almidón de manera que la relación entre la película polimérica y el almidón en la película final fue del 60 % de almidón al 40 % de película de Eudragit® FS 30 D. La composición del recubrimiento, basada en el peso seco, se muestra a continuación. La concentración, basada en el peso seco de la dispersión aplicada, es del 15 % (p/p).

Ingrediente Cantidad (P/P) Poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1 (Eudragit® FS 36,2

30 D)

Almidón de maíz con contenido alto de amilosa (Hylon® VII) 59,7 PlasACRYL® T20 3,6 Laurilsulfato de sodio (Kolliphor® SLS Fine) 0,5 NaOH csp pH 5,5

La capa de recubrimiento se aplicó usando un aparato Vector FL-M-1. El proceso de recubrimiento se realizó con una temperatura de entrada de aire de 39-40 0C, dando como resultado una temperatura de producto de 25­ 26 0C. El flujo de aire se ajustó para conseguir una fluidización adecuada de los gránulos durante el recubrimiento. El recubrimiento se aplicó a los gránulos de colestiramina para obtener un aumento de peso del 50 % (p/p).

Directamente después del recubrimiento de liberación en el colon, se aplicó sílice pirogénica sobre los gránulos recubiertos pulverizando una suspensión al 5 % de Aerosil® 200 en agua sobre los gránulos. El recubrimiento se aplicó mediante el uso del mismo equipo con una temperatura de entrada de 39-40 0C, dando como resultado una temperatura de producto de 30 0C. El flujo de aire se ajustó para conseguir una fluidización adecuada de los gránulos durante el recubrimiento. El recubrimiento se aplicó a los gránulos de colestiramina para obtener un aumento de peso del 1 % (p/p).

Los gránulos recubiertos se trataron térmicamente a 40 0C durante 2 horas.

Los gránulos recubiertos pueden encapsularse en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura. Los detalles de las formulaciones finales (basados en el peso seco) se muestran a continuación:

Peso de la dosis: 458,9 mg

Colestiramina: 250 mg (54 %)

Recubrimiento de barrera: 8,8 mg

Recubrimiento de liberación 151,5 mg

en el colon:

Recubrimiento antiadherente 4,5 mg

Recubrimiento total: 164,8 mg (36 %)

Ejemplo 5

Ensayo de secuestro

Las capacidades secuestrantes de las formulaciones A, B y C se determinaron en un ensayo simplificado, simulando el pH del estómago y del intestino delgado. El secuestro se determinó mediante la medición de la cantidad decreciente de ácido cólico en una solución acuosa. Se usó el Aparato de Disolución USP 2 (paleta) Ph. Eur. 2.9.3.

Secuestro a pH 5,5

Se añadió una cantidad de formulación A, B o C que correspondía a 250 mg de colestiramina a un recipiente que contenía 500 ml de una solución tamponada de ácido cólico (0,192 mg/ml), pH 5,5 y el contenido se agitó a 75 rpm durante 6 horas. Se retiraron muestras de la solución en diferentes puntos temporales y se analizaron para determinar el ácido cólico por HPLC usando una columna Thermo Hypersil Gold, 50 mm x 2,1 mm, tamaño de partícula 1,9 pm; temperatura de la columna 60 0C; fase móvil acetonitrilo:tampón de fosfato 30:70 (pH 3,0); caudal 0,75 ml/min. Se analizaron 5 réplicas de muestras para cada formulación y se calcularon los valores promedio.

Secuestro a pH 6,8 o 7,4

Se añadió una cantidad de formulación A, B o C que correspondía a 250 mg de colestiramina a un recipiente que contenía 250 ml de solución de ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1) y el contenido se agitó a 75 rpm durante 2 horas. Después, se añadieron 250 ml de una solución de ácido cólico en solución tamponadora de hidróxido de potasio/fosfato de potasio al recipiente, proporcionando una solución tamponada de ácido cólico (0,192 mg/ml) con pH 6,8 o 7,4. Después de 1 minuto de mezcla, se retiró una primera muestra. Después de eso, se verificó el pH y, en caso necesario, se ajustó a 6,8 o 7,4 mediante la adición de la cantidad adecuada de solución de hidróxido de potasio 0,1 M. Después de eso, la solución se mezcló durante 6 horas adicionales. Se retiraron muestras de la solución en diferentes puntos temporales y se analizaron para determinar el ácido cólico por HPLC usando una columna Thermo Hypersil Gold, 50 mm x 2,1 mm, tamaño de partícula 1,9 pm; temperatura de la columna 60 °C; fase móvil acetonitrilo:tampón de fosfato 30:70 (pH 3,0); caudal 0,75 ml/min. Se analizaron 5 réplicas de muestras para cada formulación y se calcularon los valores promedio.

Los perfiles de secuestro para las formulaciones A-C se muestran en la Figura 1. El pH de 5,5 es ligeramente inferior al pH observado normalmente en el duodeno, aunque puede ocurrir en algunos pacientes y personas sanas. A este pH, el secuestro es limitado para todas las formulaciones (Figura 1A). El secuestro a pH 6,8 es representativo de las condiciones en el íleon. A este pH, la formulación A proporcionó un 23 % de secuestro después de 4 horas y la formulación C proporcionó un 40 % de secuestro (Figura 1B). A pH 7,4, la formulación C alcanzó casi el 100 % de secuestro en 2 horas. Si bien este pH es probablemente ligeramente superior al pH observado normalmente en el íleon distal, el experimento muestra que el Eudragit® FS 30 D en la capa de recubrimiento se disuelve rápidamente a este ^{pH (Figura} 1c).

Los gránulos recubiertos de las formulaciones A, B y C mostraron una desintegración nula o mínima a un pH de 5,5 o 6,8. La inspección visual de los gránulos reveló que el recubrimiento estaba intacto después de agitar durante 6 horas a pH 5,5 o después de 2 horas a pH 1 seguido de 4 horas a 6,8. Por el contrario, los gránulos no recubiertos del Ejemplo 2, cuando se agitaron en un tampón de fosfato (50 mM, pH 6,8) a 300 rpm (agitador de hélice), se disgregaron totalmente en 1 minuto y 25 segundos.

Ejemplo 6

Determinación in vitro de la capacidad secuestrante de las formulaciones A-C en condiciones simuladas para el tracto gastrointestinal

Las capacidades secuestrantes de las formulaciones A, B y C se estudiaron en el Simulador del Ecosistema Microbiano Intestinal Humano (SHIME®) desarrollado por ProDigest (Ghent, Bélgica). El simulador se adaptó para evaluar la capacidad secuestrante de unión de sales biliares en condiciones fisiológicas representativas del estómago, intestino delgado y colon proximal en ayunas. Marzorati et al. describieron anteriormente los medios líquidos representativos del estómago y del intestino delgado en ayunas (LWT-Food Sci. Technol. 2015, vol. 60, págs. 544-551). El medio líquido para el colon proximal comprende una matriz SHIME® que contiene una comunidad microbiana estable representativa del colon humano. Possemiers et al. describen un método para obtener una comunidad microbiana estable del intestino humano (FEMS Microbiol. Ecol. 2004, vol. 49, págs. 495-507) y referencias del mismo. El secuestro se determinó mediante la medición de la cantidad decreciente de ácidos biliares en una solución acuosa. Se usó una mezcla 40:40:20 (p/p) de ácido cólico (CA), ácido quenodesoxicólico (CDCA) y ácido desoxicólico (DCA) como una mezcla representativa de sales biliares humanas (Carulli et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, vol. 14, suplemento s2, págs.

14-18).

Se realizó un experimento comparativo al que se le añadió polvo de colestiramina pura. Se realizó un experimento de control al que no se le añadió colestiramina para monitorear la degradación de las sales biliares en las condiciones colónicas utilizadas en el ensayo.

Cada experimento se realizó por triplicado para representar la variación biológica.

Estómago en ayunas

Se dosificaron cantidades de las formulaciones A, B y C correspondientes a 91 mg de colestiramina y la colestiramina pura (91 mg) en 14 ml de medio líquido estomacal en ayunas (pH 1,8). Los productos digeridos se incubaron durante 1 hora a 37 0C.

Intestino delgado

Después de una hora de incubación estomacal, se añadieron 5,6 ml de jugo pancreático (pH 6,8) que contenía la mezcla 40:40:20 definida de sales biliares (46,7 mM). Los productos digeridos del intestino delgado se incubaron durante 2 horas a 37 0C y se tomaron muestras después de 0, 60 y 120 minutos.

Colon proximal

Después de dos horas de incubación en intestino delgado, se añadieron 42 ml de una matriz SHIME® completa (pH 6,0) originada a partir del colon ascendente de un sistema SHIME®. Los productos digeridos del colon se incubaron durante 24 horas a 37 °C y las muestras se recolectaron cada hora durante las primeras 6 horas y, después, a las 19 h y a las 24 h.

Análisis de muestras

La concentración de sales biliares libres en las muestras se evaluó por medio de HPLC. Se usó una curva de calibración para calcular las concentraciones de CA, CDCA y DCA en las muestras. Se centrifugó un ml de cada muestra durante 2 min a 5000 g. Se mezclaron 500 pl del sobrenadante con 500 pl de una mezcla 80:20 (v:v) de metanol y tampón de fosfato, se agitaron con formación de vórtice vigorosamente, se filtraron a través de un filtro de PTFE de 0,2 pm y se inyectaron en un HPLC Hitachi Chromaster equipado con un detector UV-Vis. Las tres sales biliares se separaron mediante una columna C18 de fase inversa (Hydro-RP, 4 pm, 80 Á, 250 x 4,6 mm, Synergi). La separación se realizó en condiciones isocráticas a temperatura ambiente, usando una mezcla 80:20 (v:v) de metanol y tampón de fosfato como la fase móvil. El análisis se realizó a 0,7 ml/min durante 23 minutos y las sales biliares se detectaron a 210 nm. El volumen de inyección se fijó a 20 pl para muestras de estómago e intestino delgado y a 50 pl para muestras de colon.

La matriz SHIME® completa que se usó para las incubaciones colónicas contiene sales biliares (degradadas) originadas a partir de BD Difco™ Oxgall, un extracto biliar fresco deshidratado de origen bovino (núm. de catálogo 212820). Aunque se desconoce la composición exacta de esta mezcla, podría esperarse una mayor cantidad de sales biliares libres en las muestras de colon. Por lo tanto, los valores del fondo (es decir, muestra en blanco donde no se añadió mezcla de sales biliares) se restaron de cada muestra para tener en cuenta los “valores de referencia” de las sales biliares libres presentes en la matriz SHIME® total.

La tabla a continuación muestra las concentraciones relativas de CA, CDCA y DCA, respectivamente, después de 2 horas de incubaciones de intestino delgado (“ ID-2” ) y después de 4 horas de incubaciones colónicas (“ C-4” ), así como la reducción proporcional en el período entre las mismas.

Las concentraciones relativas de CA, CDCA y DCA (%) frente al tiempo de incubación se muestran en las Figuras 2, 3 y 4, respectivamente. Los gráficos incluyen las muestras tomadas después de 0 horas y 2 horas de incubación en intestino delgado (ID) y después de 0, 2, 4, 6, 19 y 24 horas de incubación colónica (C).

Las cifras confirman el efecto y el grado de metabolismo microbiano de la sal en el intestino (por ejemplo, desconjugación, deshidrogenación y deshidroxilación) como se observa por la disminución significativa en los niveles de sal biliar en las muestras de control a las que no se les añadió colestiramina.

Puede observarse que las tres formulaciones ofrecieron una protección del compuesto activo durante la incubación en intestino delgado. Si bien la colestiramina pura (no recubierta) condujo a una reducción del 57 % de CA, del 91 % de CDCA y del 92 % de DCA ya después de 2 horas de incubación en intestino delgado (véase el experimento comparativo), las formulaciones A, B y C dieron lugar a una reducción mucho menor de sales biliares durante este período. Por el contrario, las tres formulaciones dieron lugar a una retirada muy alta de las sales biliares durante la incubación colónica (24 horas). La formulación C, que tiene el recubrimiento más delgado de las tres formulaciones analizadas y dio lugar a más secuestro que las formulaciones A y B en el ensayo del Ejemplo 4, sorprendentemente, no mostró más secuestro ni secuestro más rápido en el ensayo in vitro que las formulaciones A y B. El secuestro de ácidos biliares después de 4 horas de incubación colónica fue muy similar para las tres formulaciones (secuestro del 57-59 % de CA; secuestro del 80-83 % de CDCA; y secuestro del 100 % de DCA).

Ejemplo 7

Prueba de estabilidad

Se almacenaron cápsulas duras que comprendían formulación C (250 mg de colestiramina) a 25 0C/HR del 60 % durante 11 meses.

Después de 0, 3, 6 y 11 meses de almacenamiento, las cápsulas se analizaron para determinar el contenido de colestiramina y agua. Además, la capacidad secuestrante de la formulación se determinó usando el ensayo descrito en el Ejemplo 5. Los resultados se muestran en la tabla a continuación.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una formulación oral para el suministro dirigido de colestiramina al colon, que comprende:

   a) una pluralidad de gránulos extrudidos que comprenden colestiramina y

   i. al menos el 7 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona; o ii. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 2 % p/p de un copolímero de acrilato; o

   iii. una combinación de al menos el 5 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona y al menos el 3 % p/p de un copolímero de acrilato; o

   iv. una combinación de al menos el 6 % p/p de un polímero a base de vinilpirrolidona, al menos el 1 % p/p de un copolímero de acrilato y al menos el 10 % p/p de celulosa microcristalina; y

   b) un recubrimiento de liberación en el colon alrededor de dichos gránulos extrudidos.
2. 2. La formulación según la reivindicación 1, en donde el recubrimiento de liberación en el colon comprende almidón.
3. 3. La formulación según la reivindicación 1 o 2, en donde el almidón es almidón resistente de tipo 2 (RS2).
4. 4. La formulación según la reivindicación 2 o 3, en donde el recubrimiento de liberación en el colon comprende además poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) 7:3:1.
5. 5. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el diámetro de los gránulos no recubiertos es de 1000 a 1400 pm.
6. 6. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los gránulos no recubiertos comprenden también celulosa microcristalina.
7. 7. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los gránulos no recubiertos están exentos de celulosa microcristalina.
8. 8. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los gránulos no recubiertos comprenden al menos el 70 % p/p de colestiramina.
9. 9. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde los gránulos no recubiertos comprenden al menos el 75 % p/p de colestiramina.
10. 10. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los gránulos no recubiertos comprenden al menos el 80 % p/p de colestiramina.
11. 11. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los gránulos no recubiertos comprenden al menos el 85 % p/p de colestiramina.
12. 12. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el contenido de colestiramina de la formulación final (basado en el peso seco) es al menos el 50 % p/p.
13. 13. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el contenido de colestiramina de la formulación final (basado en el peso seco) es al menos el 55 % p/p.
14. 14. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la cantidad de capa de recubrimiento en la formulación final (basada en el peso seco) es inferior al 45 % p/p.
15. 15. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la cantidad de capa de recubrimiento en la formulación final (basada en el peso seco) es inferior al 40 % p/p.
16. 16. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la cantidad de capa de recubrimiento en la formulación final (basada en el peso seco) es inferior al 35 % p/p.
17. 17. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en el tratamiento o la prevención de la malabsorción de ácidos biliares.
18. 18. La formulación para su uso según la reivindicación 17, en donde la malabsorción de ácidos biliares es el resultado de la enfermedad ileal (enfermedad de Crohn), la resección ileal o la derivación ileal, el resultado de la sobreproducción de ácidos biliares o la inhibición por retroalimentación defectuosa de la síntesis hepática de ácidos biliares, o el resultado de la colecistectomía, la vagotomía, el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), la enfermedad celíaca, la insuficiencia pancreática (pancreatitis crónica, fibrosis quística), el trasplante pancreático, la enteritis por radiación, la colitis colagenosa, la colitis microscópica, la colitis linfocítica, la colitis ulcerosa o el síndrome del intestino irritable (IBS-D).
19. 19. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en el tratamiento o la prevención de la diarrea por ácidos biliares.
20. 20. La formulación para su uso según la reivindicación 19, en el tratamiento o la prevención de la diarrea por ácidos biliares tras la administración oral de un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileal (IBAT).
21. 21. La formulación para su uso según la reivindicación 20, en donde el inhibidor del transportador de ácidos biliares ileal (IBAt ) es

    1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A/-{(R)-a-[A/-((S)-1-carboxipropil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina;

    o

    1.1- dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1'-fenil-1'-[W-(carboximetil)-carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina;

    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.