ES2198613T3 - 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. - Google Patents
1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS HIPOLIPEMIANTES, A PROCESOS Y NUEVOS INTERMEDIOS PARA SU PREPARACION, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A SU USO EN MEDICINA, PARTICULARMENTE EN LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES HIPERLIPEMICAS, TALES COMO LA ARTERIOSCLEROSIS. COMPUESTOS DE FORMULA (I): DONDE R 1 A R 10 Y X SON COMO SE DEFINE.
Description
1,4-benzotiazepina-1,1-dióxidos
hipolipidémicos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos hipolipidémicos, a procesos e intermedios nuevos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en medicina, en particular en la prevención y tratamiento de
estados hiperlipidémicos, tales como aterosclerosis.
Los estados hiperlipidémicos se asocian, a
menudo, con concentraciones plasmáticas elevadas de la lipoproteína
colesterol de baja densidad (LDL) y de la lipoproteína colesterol
de muy baja densidad (VLDL). Estas concentraciones se pueden
reducir disminuyendo la absorción de ácidos biliares desde el
intestino. Un método para conseguir este efecto consiste en inhibir
el sistema de captación activa de ácidos biliares en el íleo
terminal. Esta inhibición estimula la conversión de colesterol en
ácido biliar por parte del hígado y el incremento resultante de la
demanda de colesterol produce un aumento correspondiente de la
velocidad de aclaramiento de colesterol LDL y VLDL desde el plasma
o suero sanguíneo.
Recientemente, se ha identificado una nueva clase
de compuestos heterocíclicos que reducen las concentraciones
plasmáticas o séricas de colesterol LDL y VLDL y que, en
consecuencia, resultan especialmente útiles como agente
hipolipidémicos. Mediante la disminución de las concentraciones de
colesterol y éster de colesterol en plasma, los compuestos de la
presente invención retrasan la generación de lesiones
ateroscleróticas y reducen la incidencia de sucesos relacionados con
cardiopatías coronarias. Estos últimos se definen como sucesos
cardiacos asociados con concentraciones incrementadas de colesterol
y éster de colesterol en el plasma o suero.
A los efectos de esta memoria descriptiva, el
estado hiperlipidémico se define como cualquier situación en la que
la concentración total de colesterol (LDL + VLDL) en plasma o suero
es superior a 240 mg/dl (6,21 mmol/l) (J. Amer. Med. Assn., 256, 20,
2849-2858 (1986)).
La Solicitud de Patente Internacional Nº WO
96/05188 describe compuestos de la fórmula (0)
Los presentes inventores han descubierto ahora un
grupo de compuestos que tienen una mayor actividad hipolipidémica in
vivo que los descritos específicamente en la Solicitud de Patente
Internacional Nº WO 96/05188. Los compuestos difieren en la
definición del grupo R^{7}.
En consecuencia, la presente invención
proporciona compuestos de la fórmula (I):
en la
que
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno o un grupo OR^{11}, en
donde R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido o un grupo
alquil-C_{1-6} carbonilo;
R^{4} es piridilo o fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6} y R^{8} son iguales o
diferentes y, cada uno de ellos, se selecciona de hidrógeno,
halógeno, ciano, R^{15}-acetilida, OR^{15},
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
COR^{15}, CH(OH)R^{15},
S(O)_{n}R^{15},
P(O)(OR^{15})_{2}, OCOR^{15}, OCF_{3}, OCN,
SCN, NHCN, CH_{2}OR^{15}, CHO, (CH_{2})_{p}CN,
CONR^{12}R^{13}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{15},
(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13}, CO_{2}R^{15},
NHCOCF_{3}, NHSO_{2}R^{15}, OCH_{2}OR^{15},
OCH=CHR^{15}, O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15},
O(CH_{2})_{p}SO_{3}R^{15},
O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y
O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en
donde
p es un número entero de 1-4,
n es un número entero de 0-3,
y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de
X es -NH- u -O-; y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes,
siendo cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sales y solvatos de los mismos.
Cuando R^{4} es un grupo fenilo sustituido,
puede haber uno a cinco, preferentemente uno o dos sustituyentes
que son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno de ellos,
de halógeno, hidroxi, nitro, fenil-alcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido,
S(O)_{n}R^{15},
CO_{2}R^{15},(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15},
O(CH_{2})_{p}SO^{3}R^{15},,
O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y
O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en
donde R^{12} a R^{15}, n y p son como se han definido
anteriormente.
Realizaciones preferidas de compuestos de la
fórmula (I) incluyen compuestos de la fórmula (III), (IV) o
(IVa)
en las que R^{1} a R^{10} y X son como se han
definido
anteriormente.
Cuando uno o más de R^{3} a R^{6}, R^{8} o
R^{11} a R^{14} es un grupo alquilo C_{1-6}
sustituido, o comprende un grupo alquilo C_{1-6},
los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y cada uno se
selecciona de hidroxi. halógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, COR^{20}, nitrilo,
CO_{2}R^{20}, SO_{3}R^{20}, NR^{21}R^{22},
N^{+}R^{21}R^{22}R^{23}, en donde R^{20} a R^{23} son
iguales o diferentes y cada uno se selecciona de hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
De manera adecuada, R^{1} es metilo, etilo o
n-propilo y, preferentemente, R^{1} es etilo. De
manera adecuada, R^{2} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo o
n-pentilo. Preferentemente, R^{2} es
n-butilo.
Preferentemente, R^{5} es hidrógeno.
De manera adecuada, X es -O-.
De manera adecuada, R^{9} y R^{10 }son
hidrógeno, metilo o etilo, hidrógeno.
Preferentemente, R^{9} y R^{10} son, los dos,
hidrógeno.
De manera adecuada, R^{4} es piridilo o fenilo
opcionalmente sustituido, preferentemente en la posición 4- y/o 3-
por halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo,
hidroxi, carboxi u O(CH_{2})_{3}SO_{3}H.
Preferentemente, R^{4} es fenilo no sustituido.
En los compuestos de la fórmula (III): de manera
adecuada, al menos uno y, preferentemente, R^{5}, R^{6} y
R^{8} son, todos ellos, hidrógeno. Cuando R^{5}, R^{6} y
R^{8} son diferentes de hidrógeno, son entonces, de manera
adecuada, alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con flúor, alcoxi C_{1-4}, halógeno o
hidroxi, de forma especialmente adecuada metilo, metoxi, hidroxi,
trifluorometilo o cloro y, preferentemente, metoxi.
En los compuestos de la fórmula (IV): de manera
adecuada, dos o tres de R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno,
siendo los otros alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con flúor, alcoxi C_{1-4}, halógeno o
hidroxi y, de forma especialmente adecuada, metilo, metoxi,
hidroxi, trifluorometilo o cloro y, preferentemente, metoxi.
En los compuestos de la fórmula (IVa): de manera
adecuada, al menos uno y preferentemente R^{5}, R^{6} y R^{8}
son, todos ellos, hidrógeno. Cuando R^{5}, R^{6} y R^{8} son
diferentes de hidrógeno, entonces son, de manera adecuada, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con flúor,
alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxi, de forma
especialmente adecuada metilo, metoxi, hidroxi, trifluorometilo o
cloro y, preferentemente, metoxi. De manera especialmente
preferida, R^{1} es n-butilo, R^{2} es etilo,
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son
hidrógeno, R^{4} es fenilo y R^{7} es
En las aplicaciones médicas, son particularmente
adecuadas las sales farmacéuticamente aceptables debido a su mayor
solubilidad acuosa en relación con los compuestos originales, es
decir, básicos. Estas sales deben tener, evidentemente, un anión o
catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos
adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la
presente invención incluyen las obtenidas con ácidos inorgánicos,
tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos,
tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico,
láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. La
sal cloruro se prefiere particularmente para fines médicos. Sales
de bases adecuadas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y
potasio, y sales de metales alcalino-térreos, tales
como sales de magnesio y calcio.
Las sales que tienen un anión no
farmacéuticamente aceptable, se encuentran dentro del alcance de la
invención como intermedios útiles para la preparación o purificación
de sales farmacéuticamente aceptables, y/o para utilizar en
aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La expresión ``derivado fisiológicamente
funcional'', como se usa en este documento, hace referencia a
cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de la
presente invención, por ejemplo un éster que, tras su
administración a un mamífero, tal como un ser humano, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) dicho compuesto o un
metabolito activo del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invención son
los profármacos de los compuestos de la invención. Estos profármacos
se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto según la
invención. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir, asimismo, en diferentes formas polimórficas, por ejemplo,
formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas
polimórficas de los compuestos de la presente invención se
encuentran dentro del alcance de la invención y constituyen un
aspecto adicional de la misma.
El término ``alquilo'', como se usa en este
documento, se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un
radical monovalente de cadena lineal o ramificada. Del mismo modo,
el término ``alcoxi'' se refiere a un radical monovalente, de cadena
lineal o ramificada, unido con el resto molecular original a través
de un átomo de oxígeno. El término ``fenilalcoxi'' se refiere a un
grupo fenilo monovalente unido a un grupo alquileno
C_{1-6} divalente que, a su vez, está unido al
resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
Los compuestos de la fórmula (I) existen en
formas en las que los centros carbono -C(R^{1})(R^{2})-
y -CHR^{4}- son quirales. La presente invención incluye, dentro
de su alcance, cualquier isómero óptico posible, sustancialmente
libre, es decir, asociado con menos de 5% de otro(s)
isómero(s) óptico(s), y mezclas de uno o más isómeros
ópticos en cualquier proporción, incluyendo mezclas racémicas.
A los efectos de esta memoria descriptiva, las
quiralidades absolutas de los centros de carbono anteriormente
mencionados se dan en el orden -C(R^{1})(R^{2}) y, a
continuación, -CHR^{4}-.
En los casos en los que la estereoquímica
absoluta en -C(R^{1})(R^{2}) no se ha determinado, los
compuestos de la invención se definen en términos de las posiciones
relativas de los sustituyentes R^{1}/R^{2} y H/R^{4}. De este
modo, aquellos compuestos en los que el más voluminoso de los
sustituyentes R^{1}/R^{2}, es decir, el sustituyente de masa
más alta, y el sustituyente R^{4} están localizados en el mismo
lado del anillo de tiazepina, se denominan en este documento
``cis'', y aquellos compuestos en los que el más voluminoso de los
sustituyentes R^{1} y R^{2} están situados en lados opuestos del
anillo se denominan ``trans'' y son preferidos. Resultará evidente
para el experto en la técnica que tanto los compuestos ``cis'' como
``trans'' de la invención pueden existir, cada uno de ellos, en dos
formas enantiómeras, designadas individualmente ``(+)-'' o ``(-)-'',
de acuerdo con la dirección de rotación de un plano de luz
polarizada cuando se hace pasar a través de una muestra del
compuesto. Los compuestos cis o trans de la invención, en los que no
se han resuelto los enantiómeros individuales, se designan en este
documento utilizando el prefijo ``(+)-''.
De acuerdo con aspectos adicionales de la
invención, se proporcionan:
(a) compuestos de la fórmula (I) y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar
como agentes terapéuticos, en particular en la prevención y
tratamiento de situaciones clínicas en las que está indicado un
inhibidor de la captación de ácidos biliares, por ejemplo, un
estado hiperlipidémico tal como la aterosclerosis;
(b) composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes fisiológicamente
activos adicionales;
(c) uso de un compuesto de la fórmula (I) o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de
una situación clínica en la que está indicado un inhibidor de la
captación de ácidos biliares, por ejemplo, un estado
hiperlipidémico tal como la aterosclerosis;
(d) procesos para la preparación de compuestos de
la fórmula (I) (incluyendo sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales de los mismos, como se definen en este
documento); y
(e) nuevos intermedios químicos en la preparación
de compuestos de la fórmula (I);
(f) los compuestos de los Ejemplos de Síntesis 1
a 5 descritos más adelante.
En lo sucesivo, todas las referencias a
``compuesto(s) de la fórmula (I)'' se refieren a
compuesto(s) de la fórmula (I), según se han descrito
anteriormente, junto con sus sales y solvatos, según se han
definido anteriormente.
La cantidad de un compuesto de la fórmula (I)
necesaria para lograr el efecto biológico deseado dependerá,
naturalmente, de una serie de factores, por ejemplo el compuesto
específico elegido, el uso que se prevé darle, el modo de
administración y la situación clínica del receptor. En general, una
dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg
(típicamente, de 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso
corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Por ejemplo,
una dosis intravenosa puede estar en el intervalo de 0,3 mg a 1,0
mg/kg, que se puede administrar, de manera conveniente, como una
infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Líquidos de
infusión adecuados para este propósito pueden contener, por
ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por
mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg
a 10 g del compuesto activo. De esta forma, las ampollas
inyectables pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las
formulaciones de dosis unitaria para administrar por vía oral,
tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de
1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales
farmacéuticamente aceptables, los pesos indicados anteriormente se
refieren al peso del ion de benzotiazepina derivado de la sal.
Para la prevención o tratamiento de las
patologías anteriormente mencionadas, los compuestos de la fórmula
(I) se pueden utilizar como el compuesto propiamente dicho, pero
preferentemente se presentan con un vehículo aceptable en la forma
de una composición farmacéutica. Evidentemente, el vehículo debe ser
aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros
ingredientes de la composición, y no debe ser perjudicial para el
receptor. El vehículo puede ser sólido o líquido, o ambos, y se
formula preferentemente con el compuesto como una composición de
dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de
0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Asimismo, pueden estar
presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluyendo
otros compuestos de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas
de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las
técnicas bien conocidas en farmacia, consistentes básicamente en
mezclar los componentes.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención incluyen las adecuadas para la administración oral,
rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por
ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), si
bien la vía más adecuada en cualquier caso determinado dependerá de
la naturaleza y gravedad de la patología tratada, y de la
naturaleza del compuesto particular de fórmula (I) utilizado.
También se incluyen en el alcance de la invención formulaciones de
recubrimiento entérico y de recubrimiento entérico con liberación
controlada. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y a
los jugos gástricos. Recubrimientos entéricos adecuados incluyen
acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa y polímeros aniónicos de ácidos
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales
como cápsulas, sobres, tabletas, o comprimidos, conteniendo cada
uno de ellos una cantidad predeterminada de un compuesto de la
fórmula (I); en forma de polvo o granulado; en forma de solución o
suspensión en líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión de
aceite en agua o agua en aceite. Como se ha señalado, estas
composiciones se pueden preparar mediante cualquier método adecuado
de farmacia, que incluye la etapa de asociar el compuesto activo y
el vehículo (que puede estar constituido por uno o más ingredientes
accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando
uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido
o sólido, finamente dividido, o ambos y, a continuación, en caso
necesario, dar forma al producto. Por ejemplo, un comprimido se
puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del
compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina
adecuada, el compuesto en una forma de libre flujo, tal como polvo o
granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante,
diluyente inerte y/o agentes tensioactivos/ dispersantes. Los
comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina
adecuada, el compuesto en forma de polvo, humedecido con un
diluyente líquido inerte.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración bucal (sublingual) incluyen tabletas que comprenden
un compuesto de la fórmula (I) en una base con sabor, habitualmente
sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el
compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y acacia.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral comprenden, de forma conveniente,
preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I),
preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto.
Estas preparaciones se administran, preferentemente, por vía
intravenosa, aunque la administración se puede efectuar por
inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas
preparaciones se pueden elaborar, de forma conveniente, mezclando el
compuesto con agua y tornando la solución resultante estéril e
isotónica con la sangre. Composiciones inyectables según la
invención contendrán, por lo general, de 0,1 a 5% en peso del
compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración rectal se presentan, preferentemente, en supositorios
de dosis unitaria. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto
de la fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales,
por ejemplo, manteca de cacao, y dando luego forma a la mezcla
resultante.
\newpage
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicación local sobre la piel adoptan, preferentemente, la forma
de ungüento, crema, loción, pasta, vaporizador, aerosol o aceite.
Los vehículos que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de los
mismos. El compuesto activo está generalmente presente en una
concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo,
de 0,5 a 2%.
También es posible la administración
transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos adaptados para permanecer en íntimo contacto con la
epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo.
Estos parches contienen, de manera adecuada, el compuesto activo en
una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa
en un adhesivo, o dispersa en un polímero. Una concentración
adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%,
preferentemente alrededor de 3% a 15%. Como posibilidad particular,
el compuesto activo se puede suministrar desde el parche por
electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en
Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Los compuestos de la invención se pueden preparar
por métodos convencionales que son conocidos para el experto en la
materia, o de manera análoga a procesos descritos en la
técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se
pueden preparar por un proceso que comprende
a) acilación de un compuesto de la fórmula
(II)
por procedimientos estándares (por ejemplo, con
N,N-carbonil-diimidazol) en el grupo
-X-H,
o
a) alquilación de un compuesto de la fórmula (II)
por procedimientos estándares en el grupo -X-H,
o
a) glicosilación o glucuronidación de un
compuesto de la fórmula (II) en el grupo -X-H,
especialmente utilizando el método de imidato, y
b) escisión de los grupos protectores,
especialmente de los grupos hidroxilo y
amino-funcionales, por ejemplo acetilo por
hidrólisis, bencilo por hidrogenólisis.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden
preparar según el método de preparación descrito en el documento WO
96/05188.
Los compuestos de la fórmula (I), sustancialmente
libres de otros isómeros ópticos, se pueden obtener por síntesis
quiral, por ejemplo, mediante el uso de material(es) de
partida quiral(es) adecuado(s), tales como aziridina,
o por resolución de los productos obtenidos por síntesis aquirales,
por ejemplo por HPLC quiral o por resolución clásica con ácidos
quirales.
La conversión opcional de un compuesto de la
fórmula (I), o un compuesto de la fórmula (I) que comprende un
sustituyente básico, en una correspondiente sal por adición de
ácido se puede llevar a cabo por reacción con una solución del ácido
apropiado, por ejemplo uno de los mencionados anteriormente. La
conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) que comprende
un sustituyente ácido, en una correspondiente sal básica, se puede
efectuar por reacción con una solución de la base apropiada, por
ejemplo, hidróxido sódico. La conversión opcional a un derivado
fisiológicamente funcional, tal como un éster, se puede realizar
por métodos conocidos para los expertos en la técnica, o
localizables en la bibliografía química.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se
pueden convertir en diferentes compuestos de la fórmula (I) por
métodos convencionales conocidos o disponibles en la bibliografía
para los expertos en la técnica, por ejemplo por alquilación de un
grupo hidroxi.
Comparación de la actividad hipolipidémica de los
compuestos según la invención con el compuesto nº 11 del documento
WO 96/05188:
\newpage
Al objeto de demostrar la mayor actividad
hipolipidémica de los compuestos según la invención, se llevaron a
cabo ensayos mediante tres líneas celulares genéticamente
modificadas. Fueron derivados de la línea celular ``ovario del
hámster chino'' (CHO) generalmente conocida que, por medio de
plásmidos de expresión incorporados produjeron, adicionalmente,
transportadores de ácidos biliares dependientes del sodio. La
primera línea celular (CHO/pRIBAT8) fue, en este caso, el
transportador ileal del conejo (RIBAT), la segunda (CHO/pHIBAT8),
el transportador ileal humano (IBTA), y la tercera (CHO/pHLBAT5), el
transportador hepático humano. Todos los plásmidos se basaron en el
plásmido estándar pCDNA1neo que, como elementos importantes, posee
un promotor citomegalovírico para la expresión permanente de genes
heterólogos y un gen para la producción de resistencia celular
contra la sustancia G418.
El material de partida para la producción del
plásmido para la línea celular productora de RIBAT (pRIBAT8) fue RNA
total del íleo terminal del conejo. A partir de éste, y por medio
de un procedimiento RT-PCR (reacción de
transcriptasa inversa, seguida de una reacción de cadena de
polimerasa), con la ayuda de los oligonucleótidos
\hfil\break5'-gtcagaccagaagcttgggcttctgcagac-3' y 5'- atcttaataatattctagacagtttttctttg-3', se sintetizó un cDNA que contenía la región codificadora de proteína total del RIBAT, así como también 41 pares de bases en el par de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 31 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción Hind3 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pRIBAT8.
El plásmido para la línea celular productora de
IBTA (pHIBAT8) se preparó de forma análoga a pRIBAT8. EN este caso,
sirvieron como material de partida RNA total de íleo terminal
humano y los oligonucleótidos
\hfil\break5'-taaaagttggatccggtagaagtaaacg-3' y 5'-tctgttttgtcctctagatgtctacttttc-3'. Además de la región codificadora de proteína total de IBTA, el cDNA resultante contuvo también 97 pares de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 5 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción BamH1 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pRIBAT8.
Un banco de genes de cDNA disponible en el
comercio, preparado a partir de hígado humano, sirvió como material
de partida para el plásmido para la producción de la línea celular
productora de HLBAT (pHLBAT5). A partir de éste, mediante un
procedimiento de PCR (reacción de cadena de polimerasa), con la
ayuda de los oligonucleótidos
\hfil\break5'-ggagtggtcttccactggatcccaggaggatggagg-3' y 5'-ccagaatccaggccacctctagaagggctaggctgt-3' se sintetizó un cDNA que contuvo la región codificadora de proteína total del HLBAT, así como también 7 pares de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 6 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción BamH1 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pHLBAT5.
Para la preparación de las líneas celulares
genéticamente modificadas, se transfectaron células CHO con DNA de
pRIBAT8, pHIBAT8 o pHLBAT5 y las células que desarrollaron
resistencia contra la sustancia de selección G418 se cultivaron de
forma selectiva y adicional mediante la adición de la sustancia al
medio celular. A continuación, las células CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8
y CHO/pHLBAT5 se aislaron de la cantidad de células resistentes a
G418 y, a partir de ellas, se cultivaron líneas clonales puras. La
herramienta utilizada para seguir el proceso de aislamiento fue, en
este caso, un derivado fluorescente de ácido biliar
(3\beta-NBD-NCT;
3\beta-amino-7a,12a-dihidroxi-
5\beta-colan-24-oil)-2'-amino-etanosulfonato
de
N-[7-(4-nitrobenzo-2-oxa-1,3-
diazol)]. Las células con transportadores intactos de ácidos
biliares absorbieron rápidamente esta sustancia desde el medio
celular y, en consecuencia, se tornaron fluorescentes. De esta
forma, se les pudo diferenciar fácilmente de las células sin
transportadores intactos de ácidos biliares, con la ayuda de un
microscopio de fluorescencia.
Las tres líneas celulares transportaron
eficazmente ácido taurocólico marcado radiactivamente desde el medio
extracelular hasta el interior de la célula. Este proceso fue
dependiente del sodio. Por el contrario, las células CHO sin
transportadores intactos de ácidos biliares sólo absorbieron
cantidades muy pequeñas de ácido taurocólico. Basándose en este
conocimiento, se llevó a cabo una caracterización de las sustancias
de ensayo según la invención, de la forma siguiente: las células
del tipo CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 o CHO/pHLBAT5 se expusieron
simultáneamente en placas de cultivo a ácido taurocólico marcado
radiactivamente y se midió una sustancia de ensayo y la absorción de
material radiactivo por parte de las células. En este caso, las
concentraciones de sustancia de ensayo variaron de manera
sistemática de una placa a otra y se mantuvieron constantes todos
los demás parámetros. Para prepararlas para el experimento, las
células se cultivaron de forma rutinaria en medio (medio mínimo
esencial (MEM); solución de aminoácidos no esenciales MEM al 1%;
suero bovino fetal al 10%; 400 g/ml de G418) en matraces de cultivo,
en caso necesario retirados de su entorno mediante tripsina,
inoculados en forma diluida en placas de cultivo (diámetro: 3,5 cm)
y cultivados adicionalmente en el medio. Poco antes de alcanzarse
la confluencia celular, el medio de retiró de las células y el
contenido de cada placa se lavó con 2 veces 1,5 ml de PBS (solución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco). Después de retirar la
solución de lavado, se agregó a cada placa 1 ml de una
concentración definida de sustancia de ensayo en PBS y se incubaron
a 21ºC durante 30 minutos. Esta solución de
pre-incubación se reemplazó, seguidamente, por una
solución de ensayo que contenía ácido
[24-^{14}C]-taurocólico en una
concentración de 4,3 M y una radiactividad específica de 7400
Bq/ml, pero que, por lo demás, tenía el mismo volumen y la misma
composición que la solución de pre-incubación. Las
células se expusieron a la solución de ensayo a 21ºC durante 30
minutos y, a continuación, se lavaron 5 veces con 1,5 ml de PBS por
placa. Para la lisis de las células, se añadió a cada placa
\break1 ml de una solución acuosa que contenía 0,1 mol/l de NaOH y SDS al 0,1% (peso/volumen), que se incubaron durante 30 minutos a 21ºC y se trituraron. Por último, se mezcló el contenido de cada placa con 10 ml de una solución de escintilación disponible en el comercio y se determinó la radiactividad captada por las células con la ayuda de un aparato contador de escintilación.
Para evaluar los resultados del transporte, los
valores de radiactividad no se trazaron directamente, sino su
relación porcentual con respecto a un valor de control, en cuyo
caso de había llevado a cabo una medición sin sustancia de ensayo
inhibidora. De aquí se desprendieron valores de inhibición
semi-máxima (CI_{50}), de forma gráfica o
aritmética:
| Ejemplo 3 | CI_{50} (RIBAT): | 70 nM = 0,07 \muM |
| Ejemplo 11 del documento WO 96/05188 | CI_{50} (RIBAT): | 4 \muM |
Una investigación análoga del efecto de las
mismas sustancias sobre el transporte de la línea celular
CHO/pHIBAT8 demostró que, en este caso, el correspondiente valor de
CI_{50} varió aproximadamente dentro del mismo orden de magnitud.
Por el contrario, el valor de CI_{50} determinado con la línea
celular CHO/pHLBAT5 fue mayor en varias potencias de diez. Esto
demuestra que los compuestos según la invención pueden ejercer un
efecto comparable sobre los transportadores ortólogos de ácidos
biliares, dependientes del sodio de varias especies y, por el
contrario, el efecto sobre transportes parálogos de otros órganos
puede ser mucho menor.
Para una mejor comprensión de la invención, se
ofrece el siguiente Ejemplo a modo de ilustración y en ningún caso
(por ejemplo, con
N,N-carbonil-diimidazol) se debe
considerar como limitante del alcance de la invención.
A una solución de 2,9 g de
2,3,4-tri-O-acetil-glucuronato
de metilo en 100 ml de diclorometano anhidro, a temperatura
ambiente y bajo argón, se agregan 4,6 ml de tricloroacetonitrilo y
la solución se agitó durante 10 min. A continuación, se agregaron
730 mg de carbonato de potasio. Después de 30 min de agitación a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una
almohadilla corta de sílice, eluyendo con éter. El filtrado se
concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de sólido de
color amarillo pálido (3,7 g).
Se disolvió 1,0 g de este producto en 15 ml de
diclorometano anhidro y se agregó a una solución de fenol I
(racemato trans) en 30 ml de diclorometano anhidro. Después de
enfriar a -10ºC, se añadieron 0,32 ml de BF_{3}C Oet_{2} y,
después de 30 min a -10ºC, la solución se agitó durante 20 horas a
temperatura ambiente. Seguidamente, la reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (n- heptano/acetato etílico, 2:1)
para obtener 625 del Ejemplo 1. R_{f} = 0,17
(n-heptano/acetato etílico 1:1).
C_{34}H_{43}NO_{12}S(689): MS (FAB,
3-NBA): 690 (M+H+).
\newpage
| Ejemplo 2 | Ejemplo 3 |
A una solución de 900 mg de Ejemplo 1 en 45 ml de
metanol se añadieron 15 ml de NaOH 1N. Después de 4 h a temperatura
ambiente, se añadieron 150 ml de H_{2}O y el disolvente orgánico
se evaporó al vacío. La solución acuosa se ajustó a pH 3 con HCl 2N
y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3) dio dos
fracciones.
| 1ª fracción: | Ejemplo 2, R_{f} = 0,85 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3) |
| (C_{27}H_{33}NO_{8}S (531) : MS (ESI): 532 (M+H+) | |
| 2ª fracción: | Ejemplo 3, R_{f} = 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3) |
| (C_{27}H_{35}NO_{9}S (549): MS (FAB, 3-NBA): 550 (M+H+) |
El Ejemplo 4 se obtuvo de manera análoga al
Ejemplo 1.
R_{f} = 0,20 (n-heptano/acetato
etílico 1:1)
C_{35}H_{45}NO_{12}S (703): MS (ESI); 704
(M+H+)
El Ejemplo 5 se obtuvo de manera análoga al
Ejemplo 2.
R_{f} = 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
acuoso al 33%, 60:10:3)
C_{27}H_{37}NO_{8}S (535): MS (FAB,
3-NBA): 536 (M+H+)
Datos de RMN del Ejemplo 3
Desplazamientos químicos en MeOH_{d4} a 300
K
| Posición | Isómero A | Isómero B | Isómero A | Isómero B |
| ^{1}H | ^{1}H | ^{13}C | ^{13}C | |
| 1 | - | - | 58,51 | 58,51 |
| 2 | 3,50/3,14 | 3,50/3,16 | 64,63 | 64,63 |
| 3 | - | - | 142,36 | 142,36 |
| 4 | - | - | 140,61 | 140,61 |
| 5 | 6,00 | 6,01 | 55,74 | 55,74 |
| 6 | 1,57/1,44 | 1,57/1,44 | 34,38 | 34,38 |
| 7 | 0,88 | 0,88 | 7,94 | 7,94 |
| 8 | 2,22/1,79 | 2,22/1,79 | 31,95 | 31,95 |
| 9 | 1,17 | 1,17 | 26,22 | 26,22 |
| 10 | 1,26 | 1,26 | 24,06 | 24,06 |
| 11 | 0,81 | 0,81 | 14,31 | 14,31 |
| 12 | - | - | 143,98 | 143,98 |
| 13 | 7,38 | 7,39 | 129,05 | 129,05 |
| 14 | 7,38 | 7,38 | 129,36 | 129,36 |
| 15 | 7,29 | 7,29 | 128,09 | 128,09 |
| 16 | 6,61 | 6,61 | 131,10 | 131,10 |
| 17 | 7,17 | 7,17 | 121,72 | 121,72 |
| 18 | - | - | 157,69 | 157,69 |
| 19 | 7,72 | 7,73 | 117,81 | 117,81 |
| 20 | 4,91 | 4,91 | 102,46 | 102,46 |
| 21 | 3,48 | 3,48 | 74,62 | 74,62 |
| 22 | 3,48 | 3,48 | 77,71 | 77,71 |
| 23 | 3,50 | 3,50 | 73,53 | 73,53 |
| 24 | 3,70 | 3,70 | 76,45 | 76,45 |
| 25 | - | - | 176,21 | 176,21 |
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal;
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-6} de cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno o un grupo OR^{11}, en
donde R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido o un grupo
alquil-C_{1-6} carbonilo;
R^{4} es piridilo o fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{5}, R^{6} y R^{8} son iguales o
diferentes y, cada uno de ellos, se selecciona de hidrógeno,
halógeno, ciano, R^{15}-acetilida, OR^{15},
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido,
COR^{15}, CH(OH)R^{15},
S(O)_{n}R^{15},
P(O)(OR^{15})_{2}, OCOR^{15}, OCF_{3}, OCN,
SCN, NHCN, CH_{2}OR^{15}, CHO, (CH_{2})_{p}CN,
CONR^{12}R^{13}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{15},
(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13}, CO_{2}R^{15},
NHCOCF_{3}, NHSO_{2}R^{15}, OCH_{2}OR^{15},
OCH=CHR^{15}, O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15},
O(CH_{2})_{p}SO_{3}R^{15},
O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y
O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en
donde
p es un número entero de 1-4,
n es un número entero de 0-3,
y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de
X es -NH- u -O-; y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes,
siendo cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sales y solvatos del mismo.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, que
son de la fórmula (III)
en los que R^{1} a R^{10} y X son como se han
definido en la reivindicación
1.
\newpage
3. Los compuestos según la reivindicación 1, que
son de la fórmula (IV):
en los que R^{1} a R^{10} y X son como se han
definido en la reivindicación
1.
4. Los compuestos según la reivindicación 1, que
son de la fórmula (IVa)
en la que R^{1} a R^{10} y X son como se han
definido en la reivindicación
1.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X es -O-.
6. Un compuesto de la fórmula
7. Una composición farmacéutica que comprende uno
o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Una composición farmacéutica, resistente a
ácidos y jugos gástricos, que comprende uno o más compuestos según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de un estado clínico en el que está
indicado un inhibidor de la captación de ácidos biliares.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad hiperlipidémica.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la aterosclerosis.
12. Un método para la preparación de un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y sales o
solvatos del mismo, que comprende
a) acilación de un compuesto de la fórmula
(II)
por procedimientos estándares en el grupo
-X-H;
o
a) alquilación de un compuesto de la fórmula (II)
por procedimientos estándares en el grupo -X-H;
o
a) glicolización o glucuronidación de un
compuesto de la fórmula (II) en el grupo -X-H;
y
b) separación de los grupos protectores,
especialmente de los grupos hidroxilo y
amino-funcionales.
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|---|---|---|---|
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