KR20230106651A

KR20230106651A - 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트

Info

Publication number: KR20230106651A
Application number: KR1020237019114A
Authority: KR
Inventors: 페르요란 길베르그; 얀 맷손; 팻 호른; 파레시 소니
Original assignee: 알비레오 에이비
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2021-11-12
Publication date: 2023-07-13
Also published as: US20220143043A1; JP2023549226A; AU2021379076A1; US20230302012A1; US11583539B2; EP4243831A1; CA3196488A1

Abstract

본원에는 오데빅시바트와 같은 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 평균 가려움증 점수 감소, 평균 혈청 담즙산 농도 감소, 신장 증가, 체중 정규화, 수면 개선, 및 간 매개변수 개선을 포함할 수 있다.

Description

진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하기 위한 오데빅시바트

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 11월 12일 출원된 미국 가출원 번호 63/113,170, 2021년 2월 22일 출원된 미국 가출원 번호 63/152,307, 2021년 5월 7일 출원된 미국 가출원 번호 63/185,876, 2021년 6월 1일 출원된 미국 가출원 번호 63/195,512, 및 2021년 10월 14일 출원된 미국 가출원 번호 63/255,719에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본원에는 오데빅시바트(odevixibat)와 같은 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 평균 가려움증 점수, 평균 혈청 담즙산 농도 감소, 신장 증가, 체중 정규화, 수면 개선, 및 간 매개변수 개선을 포함할 수 있다.

화합물 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필) 카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(오데빅시바트; A4250으로도 알려짐)은 회장 담즙산 수송(IBAT) 메커니즘의 억제제이다:

.

구체적으로, 오데빅시바트는 회장으로부터 간 문맥 순환으로 담즙산의 자연적 재흡수를 억제한다. 회장으로부터 재흡수되지 않은 담즙산은 대신 대변으로 배설된다. 장간 순환에서 담즙산의 전반적인 제거는 혈청 및 간에서 담즙산 수준을 감소시킨다. 따라서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상승된 담즙산 수준과 연관된 간 질환의 치료, 특히 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 포함한 희귀 소아 담즙정체성 간 질환의 치료에 유용하다.

요약

본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC) 또는 알라질 증후군(ALGS)과 같은 다른 유전성 담즙정체성 간 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타낸다.

또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC 또는 다른 유전성 담즙정체성 간 질환과 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타낸다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, PFIC 또는 유전성 담즙정체성 간 질환이 있는 대상체에서 평균 월간 가려움증 점수를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타낸다.

또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC 또는 다른 유전성 담즙정체성 간 질환과 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타낸다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, PFIC가 있는 대상체에서 평균 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 방법이 제공된다.

본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 적어도 24 주 동안 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다.

또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC와 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 적어도 24 주 동안 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 적어도 24 주 동안 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도 감소를 나타낸다.

일부 구현예에서, 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 적어도 24 주 동안 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도 감소를 나타낸다.

또한 본원에는 적어도 24 주 동안 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, PFIC가 있는 대상체에서 기준선에 비해 적어도 50%까지 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 방법이 제공된다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타낸다.

본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC와 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타낸다.

또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, PFIC가 있는 대상체에서 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수를 증가시키는 방법이 제공된다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타낸다.

일부 구현예에서, 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC와 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타낸다.

또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC가 있는 대상체에서 평균 체중 Z 점수를 증가시키는 방법이 제공된다.

추가로 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증 2(PFIC2)를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 제형의 투여 후 적어도 48 주 동안, 대상체는 PFIC2 질환 변형에 대한 임계값 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다.

본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 첨부된 도면 및 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 자명할 것이다.

도 1은 PEDFIC 1에 대한 연구 설계 및 적격성 기준의 개략도를 제공한다. 24 주 동안 가려움증 변화의 1차 평가변수(endpoint)는 환자의 양성 가려움증 평가 비율(관찰자가 보고한 기기에서 긁기 점수 ≤1 또는 기준선에서 적어도 1-점 하락으로 정의됨)에 기초하였다. 24 주차에 혈청 담즙산(sBa) 반응의 1차 평가변수는 공복 시 위약과 비교하여 sBas가 기준선에서 ≥70% 감소 또는 sBA ≤70 μmol/L인 것으로 정의되었다.
도 2는 PEDFIC 1에서 환자에 대한 배치 및 치료 프로토콜을 예시한다. "완료" 및 "중단"은 치료 기간을 지칭한다. 조기에 PEDFIC 2 공개(open-label) 확장 연구로 전환한 환자는 11 명이었다: 12 주차에 7 명, 14 주차에 1 명, 및 18 주차에 3 명.
도 3은 이 연구에서 환자에 대한 기준선 특성을 제공한다.
도 4a는 오데빅시바트로 치료한 지 24 주 후 환자 수준에서 양성 가려움증 평가(PPA)의 비율을 나타내는 막대 그래프이다. PPA는 관찰자가 보고한 기기에서 긁기 점수 ≤1 또는 기준선에서 ≥1-점 하락으로 정의된다. LS는 최소 제곱을 지칭한다.
도 4b는 오데빅시바트로 치료한 지 24 주 후 환자 수준에서 혈청 담즙산 반응률을 나타내는 막대 그래프이다. 혈청 담즙산 반응은 24 주차에 혈청 담즙산 ≤70 μmol/L 또는 기준선에서 24 주까지 ≥70% 감소로 정의된다.
도 5a는 기준선에서 치료 종료까지 평균 가려움증 점수 변화를 나타내는 선 그래프이다. 가려움증 점수의 임상적으로 의미있는 변화는 ObsRO 긁기 점수에서 ≥1-점 감소로 정의된다. 녹색 및 청색 값은 평가된 마지막 시점에서, 각각 오데빅시바트 및 위약 그룹에서 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. ObsRO, 관찰자가 보고한 결과.
도 5b는 치료 종료 시 월간 가려움증 점수의 임상적으로 의미있는 변화를 갖는 환자 비율을 나타내는 막대 그래프이다. 가려움증 점수의 임상적으로 의미있는 변화는 ObsRO 긁기 점수의 ≥1-점 감소로 정의된다.
도 6은 오데빅시바트로 치료한 지 24 주 후 혈청 담즙산(sBA) 반응을 나타내는 막대 그래프이다. sBA 반응은 24 주차에 sBA ≤70 μmol/L 또는 기준선에서 24 주까지 ≥70% 감소로 정의된다.
도 7은 시간 경과에 따른 평균 공복 혈청 담즙산(sBA) 농도(μmol/L)의 선 그래프이다. 녹색 및 청색 값은 평가된 마지막 시점에서, 각각 오데빅시바트 및 위약 그룹에서 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. ObsRO, 관찰자가 보고한 결과.
도 8은 PFIC 하위유형에 걸친 치료 효과(A: 가려움증) 및 B(혈청 담즙산)의 규모를 예시한다. 양성 가려움증 평가(PPA)는 ObsRO 기기에서 긁기 점수 ≤1 또는 기준선에서 ≥1-점 하락으로 정의되었다. 혈청 담즙산 반응은 24 주차에 혈청 담즙산 ≤70 μmol/L 또는 기준선에서 24 주까지 ≥70% 감소로 정의되었다.
도 9는 PEDFIC2에 대한 연구 설계의 개략도이다. ^a환자 수는 중간 분석에서 환자의 수를 지칭한다. BSEP, 담즙산 염 유출 펌프; PFIC, 진행성 가족성 간내 담즙정체증; sBA, 혈청 담즙산.
도 10은 PEDFIC1 동안 및 24 주차 PEDFIC2를 통한 혈청 담즙산의 변화를 나타내는 선 그래프이다. ^aPEDFIC 1 시점에 대해 나타낸 값은 PEDFIC1의 모든 환자를 나타내고(PEDFIC 1에서 오데빅시바트로 치료됨, n=42; PEDFIC1에서 위약으로 치료됨, n=20); PEDFIC 2 시점에 대해 나타낸 값은 PEDFIC2의 환자만을 나타낸다(P1O, n=34; P1P, n=19; 코호트 2, n=16). ^bn≤10에 대한 데이터는 제시되지 않았다. 코호트 2, PEDFIC2에 새로 등록된 환자; P1O, 이전 PEDFIC1 연구에서 오데빅시바트(120 및 40 μg/kg/일 용량 그룹 조합)를 투여받은 PEDFIC2 참가자; P1P, 이전 PEDFIC1 연구에서 위약을 투여받은 PEDFIC2 참가자.
도 11은 PEDFIC1 동안 및 24 주차 PEDFIC2를 통한 가려움증 점수의 변화를 나타내는 선 그래프이다. ^aPEDFIC1 시점에 대해 나타낸 값은 PEDFIC1의 모든 환자를 나타내고(PEDFIC1에서 오데빅시바트로 치료됨, n=42; PEDFIC1에서 위약으로 치료됨, n=20); PEDFIC2 시점에 대해 나타낸 값은 PEDFIC2의 환자만을 나타낸다(P1O, n=34; P1P, n=19; 코호트 2, n=16). ^bn≤10에 대한 데이터는 제시되지 않았다. 코호트 2, PEDFIC2에서 새로 등록된 환자; P1O, 이전 PEDFIC1 연구에서 오데빅시바트(120 및 40 μg/kg/일 용량 그룹 조합)를 투여받은 PEDFIC2 참가자; P1P, 이전 PEDFIC1 연구에서 위약을 투여받은 PEDFIC2 참가자.
도 12는 PEDFIC1 동안 및 24 주차 PEDFIC2를 통한 성장 매개변수(12a: 평균 신장 Z 점수; b: 평균 체중 Z 점수)에 대한 오데빅시바트의 효과를 나타낸다. PEDFIC1 기준선에 대해 나타낸 값은 PEDFIC1의 모든 환자를 나타내고(PEDFIC1에서 오데빅시바트로 치료됨, n=42; PEDFIC1에서 위약으로 치료됨, n=20); PEDFIC2 시점에 대해 나타낸 값은 PEDFIC2의 환자만을 나타낸다(P1O, n=34; P1P, n=19; 코호트 2, n=16). 코호트 2, PEDFIC2에 새로 등록된 환자; P1O, 이전 PEDFIC1 연구에서 오데빅시바트(120 및 40 μg/kg/일 용량 그룹 조합)를 투여받은 PEDFIC2 참가자; P1P, 이전 PEDFIC1 연구에서 위약을 투여받은 PEDFIC2 참가자.
도 13a는 상이한 PFIC 하위그룹에서 혈청 담즙산 반응(95% CI)을 갖는 환자의 비율을 나타낸다.
도 13b는 상이한 PFIC 하위그룹의 환자 수준에서 양성 가려움증 평가의 평균(SE)을 나타낸다.
도 14a-14d는 오데빅시바트로의 치료가 각각 sBA, 가려움증, 오토탁신(autotaxin), 및 p-C4 수준의 신속한 개선과 연관되었음을 나타낸다.
도 15는 위약(n=10) 및 오데빅시바트(n-22)에 대한 PedsQL 총점 및 영역 점수(신체적 기능, 감정의 기능, 사회적 기능, 및 학교 기능)에서 기준선에서 24 주까지의 평균(SE) 변화 그래프이다. 학교 기능의 경우, 위약에 대해 n=6 및 오데빅시바트에 대해 n=15 - 모든 용량. n, 평가가능한 환자의 수; PedsQL, 소아 삶의 질 인벤토리; SE, 표준 오차.
도 16은 위약(n=17) 및 오세빅시바트(Ocevixibat)(n=32)에 대한 PedsQL 가족 영향 모듈 총점 및 영역 점수(신체적 기능, 감정의 기능, 사회적 기능, 인지적 기능, 의사소통, 걱정, 일상 활동, 가족 관계)에서 기준선에서 24 주까지의 평균(SE) 변화 그래프이다. n, 평가가능한 환자의 수; PedsQL, 소아 삶의 질 인벤토리; SE, 표준 오차.
도 17a는 치료 반응자와 비반응자 및 모든 오데빅시바트로 치료받은 환자 중에서 시간 경과에 따른 혈청 담즙산 수준의 기준선으로부터의 변화 그래프이다.
도 17b는 치료 반응자와 비반응자 및 모든 오데빅시바트로 치료받은 환자 중에서 시간 경과에 따른 가려움증 점수의 기준선으로부터의 변화 그래프이다.
도 18a는 오토탁신의 변화 대 혈청 담즙산의 백분율 변화 그래프이다. 도 18b는 오토탁신의 백분율 변화 대 혈청 담즙산의 백분율 변화 그래프이다.
도 19a는 오토탁신의 변화 대 혈청 담즙산의 변화 그래프이다. 도 19b는 가려움증의 변화 대 혈청 담즙산의 변화 그래프이다. 도 19c는 가려움증의 변화 대 혈청 담즙산의 백분율 변화 그래프이다. 도 19d는 오토탁신의 변화 대 가려움증의 변화 그래프이다. 도 19e는 오토탁신의 변화 대 가려움증의 변화 그래프이다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 공통으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되며; 당업계에 알려진 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 예는 단지 예시이며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서를 우선할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료," "치료하다," 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 발병 지연, 또는 진행 억제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상 발병 전에 감수성이 예민한 개체에게 투여될 수 있다(예를 들어, 증상 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어). 치료는 또한 예를 들어 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후 계속될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 상호교환가능하게 사용되는 용어 "대상체," "개체," 또는 "환자"는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간과 같은 포유동물을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "소아"는 진단 또는 치료 시 21세 미만인 대상체를 지칭한다. 용어 "소아"는 다음을 포함하는 다양한 하위집단으로 추가로 나눌 수 있다: 신생아(출생부터 생후 1 개월까지); 유아(1 개월에서 2세까지); 어린이(2세부터 12세까지); 및 청소년(12세부터 21세까지(22세 생일까지이지만 이를 포함하지 않음)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE, Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, 등, Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; 및 Avery MD, First LR, Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. 일부 구현예에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28 일까지, 생후 29 일부터 2세 미만까지, 2세부터 12세 미만까지, 또는 12세부터 21세까지(22세 생일까지이지만, 이를 포함하지 않음)이다. 일부 구현예에서, 소아 대상체는 출생부터 생후 첫 28 일까지, 생후 29 일부터 1세 미만까지, 생후 1 개월부터 생후 4 개월 미만까지, 생후 3 개월부터 생후 7 개월 미만까지, 생후 6 개월부터 1세 미만까지, 1세부터 2세 미만까지, 2세부터 3세 미만까지, 2세부터 7세 미만까지, 3세부터 5세 미만까지, 5세부터 10세 미만까지, 6세부터 13세 미만까지, 10세부터 15세 미만까지, 또는 15세부터 22세 미만까지이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기준선"은 관심 약물 또는 개입의 첫번째 투여 전에 수득된 정보(예를 들어, 연구 시작 시) 또는 나중 데이터와 비교하기 위해 사용되는 초기 알려진 값을 지칭한다. 기준선 값은 시간 "0"에서 취한다(즉, 연구의 대상체가 관심 약물 또는 개입 또는 위약을 투여받기 전).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정규화된"은 건강한 개체에 상응하는 범위 내에 있는 연령-특이적 값(즉, 정상 또는 정규화된 값)을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 인간 약제학적 용도에 적합하고 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 관한 구현예를 포함하는(그리고 기재하는) 본원의 값 또는 매개변수를 지칭한다. 예를 들어, "약　20"에 대한 설명은 "20"의 설명을 포함한다. 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 일반적으로 말하면, 용어 "약"은 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내) 또는 표시된 값의 10% 이내 중 더 큰 변수의 모든 값을 지칭한다.

용어 "결정 변형"은 유기 화합물의 결정질 고체 상을 지칭한다. 결정 변형은 용매화물 또는 무용매화물일 수 있다.

용어 "용매화물"은 결정 구조에 혼입된 용매(즉, 용매 분자)를 갖는 유기 화합물의 결정질 고체 상을 지칭한다. "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.

용어 "세스퀴하이드레이트(sesquihydrate)"는 유기 화합물 몰 당 결정과 회합된 약 1.5 몰의 물을 함유하는 수화물(즉, 1.5 수화물)을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 세스퀴하이드레이트는 결정 내 오데빅시바트의 각 몰과 회합된 약 1.2 내지 약 1.8, 예를 들어, 약 1.3 내지 약 1.7, 약 1.4 내지 약 1.6, 또는 약 1.45 내지 약 1.55 몰의 물을 포함한다. 본원에서 계산된 물의 양은 결정의 표면에 흡착된 물을 제외한다.

용어 "혼합 용매화물"은 결정 구조에 혼입된 2 개 이상의 상이한 용매 분자를 갖는 유기 화합물의 결정질 고체 상을 지칭한다. 적어도 2 개의 용매 분자 중 하나는 물일 수 있다.

용어 "슬러리"는 과량의 고체가 첨가되어, 고체 및 포화된 용액의 혼합물을 형성하는 포화된 용액을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공극 부피(void volume)"는 결정 구조에서 채널, 층 또는 다른 많거나 적은 단리된 공극을 지칭한다.

오데빅시바트의 결정질 샘플의 결정도는 예를 들어 X선 분말 회절(XRPD) 방법 또는 시차 주사 열량측정법(DSC) 방법, 예컨대 실험 섹션에 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 결정질 화합물에 대해 언급될 때, DSC 방법에 의해 측정된 바와 같은 결정도는 약 70% 초과, 예컨대 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 보다 특히 약 95% 초과이다. 일부 구현예에서, DSC 방법에 의해 측정된 바와 같은 결정도 정도는 약 98% 초과이다. 일부 구현예에서, DSC 방법에 의해 측정된 바와 같은 결정도 정도는 약 99% 초과이다. % 결정도는 결정질인 총 샘플 질량의 중량 백분율을 지칭한다.

PFIC의 치료 방법

PFIC는 전 세계적으로 태어난 50,000 내지 100,000 명의 어린이 중 1명에게 영향을 미치는 것으로 추정되는 희귀 유전 장애이며 진행성, 생명을 위협하는 간 질환을 유발한다.

PFIC의 한 가지 징후는 가려움증이며, 이는 종종 삶의 질을 심각하게 떨어뜨린다. 일부 경우, PFIC는 간경변 및 간부전으로 이어진다. 현재 요법은 부분 외부 담도 전환술(PEBD) 및 간 이식을 포함하지만, 이러한 옵션은 수술후 합병증의 상당한 위험, 뿐만 아니라 심리적 및 사회적 문제를 수반할 수 있다.

유형 1, 2 및 3으로 알려진 3 가지 별도의 PFIC 하위유형과 상관관계가 있는 3 가지 대체 유전자 결함이 확인되었다.　

ㆍ 때때로 "바일러병(Byler disease)"으로 언급되는 PFIC, 유형 1은 ATP8B1 유전자의 돌연변이로 인한 손상된 담즙 분비에 의해 유발되며, 이는 담관의 세포 막에서 인지질로 알려진 지방의 적절한 균형을 유지하는 데 도움이 되는 단백질을 코딩한다. 이러한 인지질의 불균형은 간에서 담즙정체 및 상승된 담즙산과 연관된다. PFIC, 유형 1에 의해 영향을 받은 대상체는 일반적으로 생후 첫 달에 담즙정체가 발생하고, 외과적 치료의 부재 하에, 생후 첫 10 년이 끝나기 전에 간경변 및 말기 간 질환으로 진행한다.

ㆍ 때때로 "바일러 증후군(Byler syndrome)"으로 언급되는 PFIC, 유형 2는 ABCB11 유전자의 돌연변이로 인한 손상된 담즙 염 분비에 의해 유발되며, 이는 담즙산을 간의 외부로 이동시키는 담즙산 염 유출 펌프로 알려진 단백질을 코딩한다. PFIC, 유형 2가 있는 대상체는 종종 생후 첫 몇 년 이내에 간부전이 발생하고 간세포 암종으로 알려진 간암의 유형이 발생할 위험이 증가한다.

ㆍ 진행성 담즙정체가 있는 소아의 첫 해에 전형적으로 존재하는 PFIC, 유형 3은 ABCB4 유전자의 돌연변이에 의해 유발되며, 이는 세포 막을 가로질러 인지질을 이동시키는 수송체를 암호화한다.

ㆍ PFIC, 유형 6은 미오신 5B를 암호화하는 유전자(MYO5B)의 돌연변이로 인해 발생한다.

또한, TJP2 유전자 및 NR1H4 유전자 돌연변이는 PFIC의 원인인 것으로 제안되었다. 그러나, PFIC가 있는 일부 대상체는 ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 또는 MYO5B 유전자 중 임의의 것에서 돌연변이를 나타내지 않는다. 이러한 경우, 병태의 원인은 알려져 있지 않다.

어린이에게 영향을 미치는 또 다른 진행성 유전성 담즙정체성 간 질환은 생후 첫 3 개월 이내에 전형적으로 존재하는 희귀 유전성 담즙정체성 간 질환인 알라질 증후군(ALGS)을 포함한다. ALGS의 임상 특징은 경증 내지 말기 간 질환 및 가려움증을 포함할 수 있으며, 환자의 최대 88%는 가려움증을 나타내고 최대 45%는 심한 가려움증을 나타낸다. PFIC와 마찬가지로, 현재 요법은 수술(PEBD) 및 간 이식을 포함한다. ALGS의 치료에 현재 이용가능한 의학적 요법은 없다.

본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC 또는 다른 유전성 담즙정체성 간 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 PFIC와 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공된다.

또한 본원에는 PFIC 또는 다른 유전성 담즙정체성 간 질환을 치료하는 데 사용하고, PFIC와 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.

또한 본원에는 PFIC 또는 다른 유전성 담즙정체성 간 질환의 치료, 및 PFIC와 연관된 가려움증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형의 용도가 제공된다.

본원에 언급된 바와 같은 오데빅시바트는 이의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 예를 들어, 오데빅시바트는 수화물(예를 들어, 세스퀴하이드레이트)로 존재할 수 있다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 또는 적어도 2.0이다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 약 0.5 내지 약 2.0(예를 들어, 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.2; 약 1.2 내지 약 2.0; 약 1.2 내지 약 1.5; 약 1.2 내지 약 1.8; 약 1.4 내지 약 2.0; 약 1.6 내지 약 2.0; 약 1.5 내지 약 2.0; 약 1.3 내지 약 1.6; 및 약 1.4 내지 약 1.8)이다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 약 1.1이다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 약 1.6이다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 0.5 내지 약 1.5이다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 0.9 내지 약 1.3이다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 1.1이다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 1.2 내지 약 2.0이다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 1.4 내지 약 1.8이다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 1.6이다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 정규화된다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 정규화된다.

일부 구현예에서, 대상체는 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 기준선에 비해 적어도 50 μmol/L, 적어도 75 μmol/L, 적어도 100 μmol/L, 적어도 125 μmol/L, 적어도 150 μmol/L, 또는 적어도 175 μmol/L이다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 기준선에 비해 약 50 μmol/L 내지 약 180 μmol/L(예를 들어, 약 50 μmol/L 내지 약 100 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 120 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 150 μmol/L; 약 65 μmol/L 내지 약 120 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 90 μmol/L; 약 65 μmol/L 내지 약 85 μmol/L; 약 100 μmol/L 내지 약 130 μmol/L; 약 100 μmol/L 내지 약 180 μmol/L; 및 약 150 μmol/L 내지 약 180 μmol/L)이다. 일부 구현예에서, 기준선에 비해 약 70 μmol/L 내지 약 120 μmol/L의 평균 혈청 담즙산 농도의 감소. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 약 150 μmol/L 내지 약 180 μmol/L이다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 12 주 투여 후 약 50 μmol/L 내지 약 90 μmol/L이다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 12 주 투여 후 약 65 μmol/L 내지 약 85 μmol/L이다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 12 주 투여 후 약 70(예를 들어, 약 73)이다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 100 μmol/L 내지 약 130 μmol/L이다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 110 μmol/L 내지 약 120 μmol/L이다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 24 주 투여 후 약 115이다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 150 μmol/L 내지 약 180 μmol/L이다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 155 μmol/L 내지 약 170 μmol/L이다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 약 165(예를 들어, 약 166)이다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체는 70 μmol/L 미만(예를 들어, 60 μmol/L 미만; 50 μmol/L 미만 등)의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체는 기준선에 비해 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%; 적어도 60; 적어도 65%; 적어도 70%; 적어도 75%; 적어도 80%; 적어도 85%; 적어도 90%; 적어도 95%)의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 기준선에 비해 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타낸다.

일부 구현예에서, 혈청 담즙산 농도는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 정규화된다. 일부 구현예에서, 혈청 담즙산 농도는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 48 주 투여 후 정규화된다.

대상체가 PFIC2를 가지며 이를 필요로 하는 대상체인 일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 48 주 동안, 대상체는 PFIC2 질환 변형에 대한 임계값 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다. 예를 들어, van Wessel DBE, 등 J Hepatol. 2020; 73:84-93을 참조한다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 성장은 위약에 비해 개선된다. 일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 기준선에 비해 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.5, 적어도 0.75, 적어도 1, 적어도 1.25, 또는 적어도 1.5 이다. 예를 들어, 평균 신장 Z 점수는 약 0.5 내지 약 2.0(예를 들어, 약 0.5 내지 약 0.8; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.7 내지 약 1.5; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.3; 및 약 1.0 내지 약 1.2)으로 증가하였다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수는 약 1.1로 증가하였다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 신장 Z 점수의 증가는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안에 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 0.9 내지 약 1.3 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 1.0 내지 약 1.2 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 1.1 증가한다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후, 대상체는 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 적어도 0.2, 적어도 0.4, 적어도 0.6, 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2, 또는 적어도 1.4이다. 예를 들어, 평균 체중 Z 점수는 약 0.2 내지 약 1.5(예를 들어, 약 0.5 내지 약 0.8; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.7 내지 약 1.5; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.3; 및 약 1.0 내지 약 1.2) 증가하였다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 약 1.1 증가하였다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 체중 Z 점수의 증가는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안에 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 0.9 내지 약 1.3 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 1.0 내지 약 1.2 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 1.1 증가한다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 정규화한다.

일부 구현예에서, 대상체는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 수면 매개변수의 개선을 나타낸다. 수면 매개변수의 개선은 예를 들어, 간병인이 보고한 출혈과 연관된 긁기, 잠드는데 도움 필요, 진정 필요, 또는 간병인과 함께 수면 일수 백분율의 평균 감소를 포함할 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, 48 주차에, 임상의 및 간병인은 오데빅시바트에 반응한 환자의 ≥88%(sBA 반응, 각각 PFIC1 및 PFIC2를 갖는 환자의 경우 sBA <65 또는 <102 μmol/L; 또는 가려움증 반응, 가려움증 점수의 기준선에서 ≥1-점 하락)가 오데빅시바트를 시작한 이후에 중간 정도 또는 매우 훨씬 더 나은 수면을 취했음을 보고하였다.

일부 구현예에서, 간병인이 보고한 출혈과 연관된 긁기 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 약 14% 내지 약 45%(예를 들어, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 약 35%, 또는 약 45%의 평균 감소)이다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 출혈과 연관된 긁기 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 14% 내지 약 45%이다.

일부 구현예에서, 간병인이 보고한 잠드는데 도움이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 약 20% 내지 약 75%(예를 들어, 약 22%, 약 25%, 약 30% 약 35%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75%의 평균 감소)이다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 잠드는데 도움이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 20% 내지 약 75%이다.

일부 구현예에서, 간병인이 보고한 진정이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 약 20% 내지 약 75%(예를 들어, 약 22%, 약 25%, 약 30% 약 35%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75%의 평균 감소)이다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 진정이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 20% 내지 약 75%이다.

일부 구현예에서, 간병인이 보고한 간병인과 함께 수면이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 약 20% 내지 약 75%(예를 들어, 약 22%, 약 25%, 약 30% 약 35%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 또는 약 75%)의 평균 감소이다. 일부 구현예에서, 간병인이 보고한 간병인과 함께 수면이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 48 주 동안 약 20% 내지 약 75%이다.

일부 구현예에서, 대상체는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 간 매개변수의 개선을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 담즙정체성 가려움증 강도와 연관된 오토탁신, 및/또는 답즙산 합성 마커인 혈장 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(p-C4)의 수준은 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 개선된다.

일부 구현예에서, 오토탁신 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 감소된다. 일부 구현예에서, 오토탁신 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 기준선에서 500 내지 1000 ng/mL, 750 내지 1500 ng/mL, 1000 내지 2000 ng/mL, 또는 1500 내지 2500 ng/mL 감소될 수 있다. 예를 들어, 오톡스탁신(autoxtaxin) 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 24 주 동안에 대략 50% 감소될 수 있다.

일부 구현예에서, 혈장 C4 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 증가된다. 예를 들어, 혈장 C4 수준(ng/mL)은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 24 주, 또는 적어도 48 주 동안에 기준선에서 7.5 내지 15 ng/mL, 10 내지 20 ng/mL, 15 내지 25 ng/mL, 20 내지 30 ng/mL, 또는 25 내지 35 ng/mL 증가될 수 있다.

일부 구현예에서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 개선된다.

일부 구현예에서, PFIC는 PFIC 1이다. 일부 구현예에서, PFIC는 PFIC 2이다. 일부 구현예에서, PFIC는 PFIC 3이다.

일부 구현예에서, 대상체는 소아 대상체이다.

일부 구현예에서, 대상체는 120 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 40 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는다.

일부 구현예에서, 대상체는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형의 첫번째 투여 전에 오데빅시바트 무경험자였다.

IBAT 억제제

본원에는 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제(표면 나트륨 의존적 담즙산 수송 억제제 ASBTI로도 언급됨)로 PFIC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본원에 제공된 바와 같은 IBAT 억제제는 이의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 예를 들어, 오데빅시바트는 수화물(예를 들어, 세스퀴하이드레이트)로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는 말라릭시바트(maralixibat), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는 볼릭시바트(volixibat), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는 엘로빅시바트(elobixibat), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, IBAT 억제제는 오데빅시바트, 말라릭시바트, 볼릭시바트, 및 엘로빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 2 개 이상의 조합을 포함한다.

IBAT 억제제는 기재된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,994,391; 6,020,330; 6,906,058; 7,192,945; 7,132,416; 7,238,684; 및 국제 공개 번호 WO 96/05188을 사용하여 제조될 수 있다. IBAT 억제제는 무정형 또는 결정질 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 9,409,875; 10,183,920; 및 국제 공개 번호 WO 2019/245448을 참조한다.

본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 IBAT 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 (예를 들어, 경구로) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본원에는 대상체에게 치료적 유효량의 IBAT 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 (예를 들어, 경구로) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 또는 적어도 2.0이다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 약 0.5 내지 약 2.0(예를 들어, 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.2; 약 1.2 내지 약 2.0; 약 1.2 내지 약 1.5; 약 1.2 내지 약 1.8; 약 1.4 내지 약 2.0; 약 1.6 내지 약 2.0; 약 1.5 내지 약 2.0; 약 1.3 내지 약 1.6; 및 약 1.4 내지 약 1.8)이다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 IBAT 억제제의 24 주 투여 후 약 0.5 내지 약 1.5이다. 일부 구현예에서, 평균 월간 가려움증 점수의 감소는 IBAT 억제제의 48 주 투여 후 약 1.2 내지 약 2.0이다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 기준선에 비해 적어도 50 μmol/L, 적어도 75 μmol/L, 적어도 100 μmol/L, 적어도 125 μmol/L, 적어도 150 μmol/L, 또는 적어도 175 μmol/L이다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 기준선에 비해 약 50 μmol/L 내지 약 180 μmol/L(예를 들어, 약 50 μmol/L 내지 약 100 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 120 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 150 μmol/L; 약 65 μmol/L 내지 약 120 μmol/L; 약 50 μmol/L 내지 약 90 μmol/L; 약 65 μmol/L 내지 약 85 μmol/L; 약 100 μmol/L 내지 약 130 μmol/L; 약 100 μmol/L 내지 약 180 μmol/L; 및 약 150 μmol/L 내지 약 180 μmol/L)이다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 IBAT 억제제의 12 주 투여 후 약 50 μmol/L 내지 약 90 μmol/L이다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 IBAT 억제제의 24 주 투여 후 약 100 μmol/L 내지 약 130 μmol/L이다. 일부 구현예에서, 평균 혈청 담즙산 농도의 감소는 IBAT 억제제의 48 주 투여 후 약 150 μmol/L 내지 약 180 μmol/L이다.

일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체는 70 μmol/L 미만(예를 들어, 60 μmol/L 미만; 50 μmol/L 미만 등)의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다.

일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체는 기준선에 비해 적어도 50%(예를 들어, 적어도 55%; 적어도 60; 적어도 65%; 적어도 70%; 적어도 75%; 적어도 80%; 적어도 85%; 적어도 90%; 적어도 95%)의 혈청 담즙산 농도 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 기준선에 비해 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 혈청 담즙산 농도 감소를 나타낸다.

대상체가 진행성 가족성 간내 담즙정체증 2(PFIC2)을 가지며 이를 필요로 하는 대상체인 일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후 적어도 48 주 동안, 대상체는 PFIC2 질환 변형에 대한 임계값 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타낸다. 예를 들어, van Wessel DBE, 등 J Hepatol. 2020; 73:84-93을 참조한다.

일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후, 대상체는 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 기준선에 비해 적어도 0.1, 적어도 0.2, 적어도 0.5, 적어도 0.75, 적어도 1, 적어도 1.25, 또는 적어도 1.5이다. 예를 들어, 평균 신장 Z 점수는 약 0.5 내지 약 2.0(예를 들어, 약 0.5 내지 약 0.8; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.7 내지 약 1.5; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.3; 및 약 1.0 내지 약 1.2) 증가하였다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 신장 Z 점수의 증가는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안에 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 24 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수의 증가는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 신장 Z 점수는 IBAT 억제제의 투여 후 48 주 동안 약 0.9 내지 약 1.3 증가한다.

일부 구현예에서, IBAT 억제제의 투여 후, 대상체는 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타낸다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 적어도 0.2, 적어도 0.4, 적어도 0.6, 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2, 또는 적어도 1.4이다. 예를 들어, 평균 체중 Z 점수는 약 0.2 내지 약 1.5(예를 들어, 약 0.5 내지 약 0.8; 약 0.5 내지 약 1.2; 약 0.5 내지 약 1.5; 약 0.7 내지 약 1.5; 약 0.8 내지 약 1.4; 약 0.9 내지 약 1.3; 및 약 1.0 내지 약 1.2) 증가하였다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 발생한다. 예를 들어, 평균 체중 Z 점수의 증가는 IBAT 억제제의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안에 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 4 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 12 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 24 주 투여 후 발행한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 48 주 투여 후 발생한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수의 증가는 72 주 투여 후 발생한다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 IBAT 억제제의 투여 후 48 주 동안 약 0.9 내지 약 1.3 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 IBAT 억제제의 투여 후 48 주 동안 약 1.0 내지 약 1.2 증가한다. 일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 약제학적 제형의 투여 후 48 주 동안 약 1.1 증가한다.

일부 구현예에서, 평균 체중 Z 점수는 IBAT 억제제의 투여 후 48 주 동안 정규화한다.

일부 구현예에서, 대상체는 IBAT 억제제의 투여 후 수면 매개변수의 개선을 나타낸다. 수면 매개변수의 개선은 예를 들어, 간병인이 보고한 출혈과 연관된 긁기, 잠드는데 도움 필요, 진정 필요, 또는 간병인과 함께 수면 일수 백분율의 평균 감소를 포함할 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, 48 주차에, 임상의 및 간병인은 오데빅시바트에 반응하는 환자의 ≥88%(sBA 반응, 각각 PFIC1 및 PFIC2가 있는 환자의 경우 sBA <65 또는 <102 μmol/L; 또는 가려움증 반응, 가려움증 점수의 기준선에서 ≥1-점 하락)가 오데빅시바트를 시작한 이후에 중간 정도 또는 매우 훨씬 더 나은 수면을 취했음을 보고하였다.

일부 구현예에서, 대상체는 IBAT 억제제의 투여 후 간 매개변수의 개선을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 담즙정체성 가려움증 강도와 연관된 오토탁신 및/또는 담즙산 합성의 마커인 혈장 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(p-C4)의 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 적어도 44 주, 적어도 48 주 등 동안 개선된다. 일부 구현예에서, 혈청 ALT 수준은 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후 개선된다.

일부 구현예에서, 대상체는 소아 대상체이다.

일부 구현예에서, 대상체는 IBAT 억제제를 포함하는 약제학적 제형의 첫번째 투여 전에 IBAT 억제제를 무경험하였다.

제형

본원에 제공된 바와 같은 IBAT 억제제는 이전에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2019/245449; WO 2020/0167981; WO 2020/0167985; WO 2020/0167964; 미국 특허 번호 10,709,755; 및 미국 출원 번호 US 2017/0143738을 참조한다.

예를 들어, 오데빅시바트는 높은 효능을 나타내고 약 40 내지 약 120 μg/kg 범위와 같은 저용량으로 투여되어야 한다. 이것은 체중이 약 5 내지 20 kg인 소아 환자(예를 들어, 유아 및 영아)의 치료에서 200 내지 800 μg만큼 낮은 용량에 상응한다. 오데빅시바트의 제형은 작은 크기를 갖는 투약 형태로 젊은 환자에게 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 제형은 우수한 기호성을 갖고, 껄끄러운 것으로 인식되지 않고, 유아 및 작은 어린이가 잘 견디는 것이 추가로 바람직하다.

다입자는 액체와 함께 투여되는 경우 출생부터 유아에게 투여될 수 있다. 대략 6 개월 이상의 어린이(즉 젖떼기 이후)의 경우, 다입자는 입에 직접 넣거나 반고체 음식과 혼합하여 고체 형태로 투여될 수 있다. 입자 크기, 모양, 질감, 경도, 맛 및 용량 부피(즉, 입자 수)는 유아 및 어린이에 의한 다입자의 허용가능성에 중요한 것으로 보고되었다(Kozarewicz, Int. J. Pharm. 2014, vol. 469, pp 245-248). 다양한 문헌 검토가 소아 및 노인 환자에서 상이한 경구 투약 형태의 허용가능성에 대해 수행되었지만(예를 들어 Liu, 등, Drugs 2014, vol. 74, pp. 1871-1889; Drumond 등, Int. J. Pharm. 2017, vol. 521, pp. 294-305; Mistry 등, J. Pharm. Pharmacol. 2017, vol. 69, pp. 361-376; Walsh 등, Int. J. Pharm. 2017, vol. 536, pp. 547-562 참조), 조사된 다입자의 크기 및/또는 용량 부피(양)가 항상 이들 검토에 보고되지 않았다.

껄끄러움의 인식은 입자 크기, 양 및 투약 비히클(Mishra 등, Yakugaku Zasshi 2009, vol. 129, pp. 1537-1544; Lopez 등, Eur. J. Pharm. Sci. 2016, vol. 92, pp. 156-162 참조) 뿐만 아니라 입자의 경도 및 모양(Tyle, Acta Psychologica 1993, vol. 84, pp. 111-118)을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향을 받을 수 있으며, 불규칙한 입자는 동일한 크기의 둥근(구형) 입자보다 더 큰 것으로 인식된다(Engelen 등, J. Text. Studies 2005, vol. 36, pp. 373-386). 껄끄러움 인식 연구는 껄끄러움 점수가 다입자의 크기 및 용량이 증가함에 따라 증가될 수 있는 반면, 껄끄러움 점수가 비히클 점도가 증가함에 따라 감소할 수 있다는 것을 나타내었다(Lopez 등, Eur. J. Pharm. Sci. 2016, vol. 92, pp. 156-162).

캡슐은 대략 6세부터 어린이에게 허용될 수 있다. 캡슐의 삼킴가능성은 투약 형태 치수(즉 크기) 및 소아의 능력에 따라 달라질 수 있다. 크기, 모양, 맛 및 뒷맛은 환자 수용가능성에 영향을 미칠 수 있는 중요한 캡슐 속성이다(Kozarewicz, Int. J. Pharm. 2014, vol. 469, pp 245-248). 일부 구현예에서, 캡슐의 크기는 가능한 한 작게 유지되고, 용량 당 필요한 캡슐의 수는 최소로, 예를 들어 1-3 개 이하의 캡슐로 유지된다.

본원에는 저용량의 오데빅시바트를 함유하는 다입자 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 제형은 소아 제형이다. 일부 구현예에서, 제형은 체중-기준 투약을 가능하게 하고 음식에 뿌릴 수 있다. 제형은 입자 크기와 용량 부피 사이의 최적 균형과 함께, 우수한 기호성을 갖도록 설계될 수 있다.

본원에는 복수의 입자를 포함하는 오데빅시바트의 약제학적 제형이 제공되며, 여기서 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% w/w 내지 약 5.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.

오데빅시바트가 투여되는 저용량으로 인해, 그리고 추가로 다입자 형태의 적용으로 인해, 제형의 각 입자는 매우 저용량의 활성 성분만을 함유한다. 예를 들어, 각 입자에서 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.2% w/w 내지 약 3.5% w/w, 예를 들어, 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 2.5% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 2.0% w/w일 수 있다. 일부 구현예에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 또한 또 다른 구현예에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "입자"는 크기가 약 0.1 내지 약 1.5 mm 범위인 작은 입자를 지칭한다. 이러한 입자는 본질적으로 구형이지만, 연장되거나 길쭉한 입자가 또한 사용될 수 있다. 입자는 예를 들어 펠릿, 비드, 미세입자, 미소구체, 과립 또는 미니정제일 수 있고, 임의적으로 모든 이러한 펠릿, 비드, 미세입자, 미소구체, 과립 또는 미니정제를 둘러싸는 하나 이상의 코팅 층으로 코팅될 수 있다.

일부 구현예에서, 제형의 입자는 음식에 뿌리고 용이하게 삼킬 수 있도록 충분히 작다. 일부 구현예에서, 입자는 껄끄러움 인식을 유발하지 않고 삼킬 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 환자에게 입자를 씹으려는 욕구를 주지 않는다. 따라서, 입자의 크기는 약 0.1 내지 약 1.5 mm, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1.0 mm, 또는 약 0.1 내지 0.8 mm, 예컨대 약 0.2 mm, 약 0.3 mm, 약 0.4 mm, 약 0.5 mm, 약 0.6 mm, 또는 약 0.7 mm이다. 일부 구현예에서, 입자는 약 0.4 내지 약 0.8 mm, 예컨대 약 0.5 mm, 또는 예컨대 약 0.6 mm, 또는 예컨대 약 0.7 mm이다. 일부 구현예에서, 입자는 약 0.7 mm이다.

일부 구현예에서, 본원에는 오데빅시바트의 제형이 제공되며, 여기서 각 입자는 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅 층을 포함한다. 각 입자의 코어는 펠릿, 과립, 미니정제, 비드, 미세입자 또는 미소구체일 수 있다.

일부 구현예에서, 각 입자의 코어는 활성 약제학적 성분(오데빅시바트)을 포함하는 반면, 각 입자의 코팅 층은 활성 약제학적 성분을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 각 입자의 코어는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% w/w의 활성 약제학적 성분, 예컨대 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w, 예컨대 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 또는 예컨대 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 활성 약제학적 성분을 포함한다.

일부 구현예에서, 각 입자의 코팅 층은 활성 약제학적 성분(오데빅시바트)을 포함하는 반면, 각 입자의 코어는 활성 약제학적 성분을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 각 입자의 코팅 층은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% w/w의 활성 약제학적 성분, 예컨대 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w, 예컨대 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 또는 예컨대 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 활성 약제학적 성분을 포함한다.

코어는 경구로 분산가능할 수 있고 당(예를 들어, 수크로스) 또는 가용성 중합체(예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)와 같은 가용성 성분을 포함할 수 있거나 경구로 분산가능하지 않을 수 있고 불용성 중합체(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)와 같은 불용성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 코어는 미세결정질 셀룰로스 구체이다.

코팅 층은 필름-형성 중합체, 예컨대 셀룰로스 기반 중합체, 다당류 기반 중합체, N-비닐피롤리돈 기반 중합체, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 또는 이의 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 필름-형성 중합체의 예는 폴리비닐 알코올(PVA) , 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메타크릴산 공중합체, 전분, 하이드록시프로필 전분, 키토산, 셸락, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC; 또는 하이프로멜로스), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 뿐만 아니라 이의 조합, 예컨대 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(메톨로스)의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅 층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 전분, 하이드록시프로필 전분 및 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)로 이루어진 군으로부터 선택된 필름-형성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 코팅 층은 필름-형성 중합체와 같은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.

코팅 층은 임의적으로 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 가소제(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 또는 트리에틸 시트레이트), 방착제(anti-tack agent)(예를 들어 활석 또는 마그네슘 스테아레이트) 또는 착색제(예를 들어 이산화티탄, 산화철, 리보플라빈 또는 튜메릭)를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 제형은 결정질 형태의 오데빅시바트를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 오데빅시바트의 결정질 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 오데빅시바트의 결정 변형 1을 포함한다. 이 안정한 결정 변형은 물 및 에탄올과 같은 유기 용매의 혼합물 중 오데빅시바트의 슬러리로부터 수득될 수 있다. 이러한 조건 하에, 오데빅시바트 몰 당 약 2 몰의 물 및 약 1 내지 약 3, 예컨대 약 2 내지 약 3 몰의 에탄올을 함유하는 혼합 용매화물(예를 들어, 이수화물-디에탄올레이트 또는 이수화물-트리에타놀레이트)은 초기에 형성된다. 이 혼합 용매화물은 본원에서 결정 변형 2로 언급된다. 결정 변형 2가 예컨대 진공 하에(예를 들어, 5 mbar 미만) 또는 질소 흐름 하에 건조되면, 이는 유기 용매 분자를 상실하고 결정 변형 1이 된다. 일부 구현예에서, 결정 변형 2의 결정 변형 1로의 변환은 결정질 중간체를 통해 진행한다. 이 결정질 중간체는 탈수화된 형태이며, 공기 중에서 물을 빠르게 흡수하는 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이기를 바라지 않고, 용매 분자는 결정의 용해 및 재결정화 없이 제거될 수 있는 것으로 여겨진다.

오데빅시바트의 결정 변형 1은 상기 기재된 바와 같이 물 및 에탄올의 혼합물로부터 수득될 수 있을 뿐만 아니라, 물 및 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매의 혼합물 중 오데빅시바트의 슬러리로부터 수득될 수 있다. 이러한 조건 하에 수득된 상이한 혼합 용매화물(결정 변형 2)의 건조 시, 오데빅시바트의 동일한 결정질 수화물, 즉 결정 변형 1이 수득된다.

결정 변형 1은 상대 습도에 따라, 오데빅시바트 몰 당 결정과 회합된 최대 약 2 몰의 물을 함유할 수 있는 공극 부피를 함유한다. 따라서 이 형태는 공식적으로 채널 수화물이다. 그러나, 약 30% 상대 습도에서, 결정 변형 1은 유기 화합물 몰 당 약 1.5 몰 물의 실질적으로 화학량론적 양을 함유하므로 세스퀴하이드레이트이다. 결정의 물 함량은 약 30% 내지 약 70% RH의 정상적인 상대 습도 범위 내에서 습도 변화에도 실질적으로 일정하게 유지되므로, 실질적으로 화학량론적 양의 물이 유리한 것으로 간주된다. 실제로, 약 30 내지 약 70% RH와 같은 정상 습도에서, 결정 변형 1은 상대적으로 낮은 흡습성을 나타낸다.

일 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 오데빅시바트의 결정 변형 1을 포함한다.

구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특이적 피크 및 특징적 피크: 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2 및 10.7 ± 0.2 중 하나 이상을 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 결정 변형 1을 포함한다.

보다 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 결정 변형 1을 포함한다.

보다 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.7 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특징적 피크, 및 8.1 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 29.8 ± 0.2 및 30.6 ± 0.2 중 하나 이상을 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 결정 변형 1을 포함한다.

보다 더 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 29.8 ± 0.2 및 30.6 ± 0.2에서 특징적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 결정 변형 1을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 제형은 도 1에 실질적으로 나타낸 바와 같이, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 결정 변형 1을 포함한다.

결정 변형 1은 약 30% 상대 습도(총 결정 중량 기준)에서 약 3.5%(w/w) 물을 함유하는 세스퀴하이드레이트인 반면, 결정은 습도가 95% RH까지 증가할 때 추가 1.5%(w/w) 물까지 취할 수 있음이 관찰되었다. 이 추가 물의 수착 및 탈착은 완전히 가역적이다. 추가 물은 표면에 흡착될 수 있거나 구조의 채널을 추가로 채울 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "과수화된"은 오데빅시바트의 몰 당 약 1.5 내지 약 4 몰의 물, 예컨대 오데빅시바트의 몰 당 약 1.5 내지 약 3.5, 또는 예컨대 약 1.5 내지 3, 또는 예컨대 약 1.5 내지 약 2.5, 또는 예컨대 약 1.5 내지 약 2 몰의 물을 함유하는 결정 변형 1을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "과수화된"은 오데빅시바트의 몰 당 약 2 내지 약 4 몰의 물, 예컨대 오데빅시바트의 몰 당 약 2 내지 약 3.5, 또는 예컨대 약 2 내지 약 3, 또는 예컨대 약 2 내지 2.5 몰의 물을 함유하는 결정 변형 1을 지칭한다.

과수화된 결정 변형 1의 XRPD 패턴은 예를 들어 진공 상태의 50℃에서 건조될 때 약간 변하는 것으로 관찰되었다. 피크의 작은 이동은 각각 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 2θ 범위 5 - 13 ° 및 18 - 25 °에서 가장 명백하게 보여진다. 최대 95% RH와 같은 상승된 상대 습도에 건조된 변형을 노출시켜, 과수화된 변형의 XRPD 패턴을 다시 보이게 한다. 피크 이동은 물 분자가 결정 구조를 들락거릴 때 발생하는 단위 셀 부피 변화의 결과이다.

따라서, 또 다른 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.0 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및 12.0 ± 0.2에서 특이적 피크 및 특징적 피크: 4.0 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2 및 10.8 ± 0.2 중 하나 이상을 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

보다 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

보다 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특징적 피크, 및 4.7 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 26.2 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 28.3 ± 0.2 및 30.9 ± 0.2 중 하나 이상을 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

보다 더 구체적 구현예에서, 제형은 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 4.7 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 26.2 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 28.3 ± 0.2 및 30.9 ± 0.2에서 특징적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 제형은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같이, CuKα1-방사선으로 수득된 XRPD 패턴을 갖는 오데빅시바트의 과수화된 결정 변형 1을 포함한다.

제형의 제조에서 유기 용매의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 물은 제형의 제조를 위한 용매로서 사용된다. 오데빅시바트는 물에 단지 매우 좋지않게 용해되고, pH 7 및 37℃에서 용해도는 약 30 μg/mL만큼 낮은 것으로 결정되었다. 물에서의 이 낮은 용해도로 인해, 오데빅시바트의 수성 현탁액은 오데빅시바트의 더 큰 응집체를 함유할 수 있으며, 이는 활성 약제학적 성분이 코어 상에 고르지 않게 분포될 수 있게 하며, 즉, 코어는 상이한 양의 오데빅시바트를 함유할 수 있으며, 결국 용량 균일성에 영향을 미친다. 따라서, 일부 구현예에서, 오데빅시바트의 수성 현탁액은 균질하다. 일부 구현예에서, 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액은 코어 상에 분무된다.

오데빅시바트는 높은 효능을 나타내며, 특히 체중이 약 5 내지 20 kg인 소아 환자의 치료에서 저용량으로 투여되어야 한다. 본원에 개시된 다입자 제형에 대한 높은 용량 균일성에 도달하기 위해, 제형의 각 입자는 실질적으로 동일한 양의 오데빅시바트를 함유하는 것이 중요하며, 즉, 제형 입자의 오데빅시바트 함량의 편차는 가능한 한 낮아야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "균질한"은 약 200 μm보다 큰 오데빅시바트의 응집체를 함유하지 않는, 예를 들어, 약 100 μm보다 큰 응집체를 함유하지 않거나, 약 50 μm보다 큰 응집체를 함유하지 않는 현탁액을 지칭한다. 코팅 현탁액 중 오데빅시바트 응집체의 크기는 유럽 약전 9.0, 논문 2.9.37에 기초한 방법을 사용하고, 실험 섹션에 기재된 바와 같이 광학 현미경에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 코팅 현탁액 중 오데빅시바트 응집체의 크기는 저각 레이저 광 산란(LALLS)과 같은 광 산란 기술에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅 현탁액의 입자 크기 분포에 대한 d₉₀ 값은 15 μm 미만, 예컨대 14 μm 미만, 예컨대 13 μm 미만, 예컨대 12 μm 미만, 예컨대 11 μm 미만, 또는 10 μm 미만이다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트의 균질한 현탁액은 습식-밀링에 의해 화합물을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 습식-밀링은 고체 물질이 전단, 파쇄, 또는 마찰에 의해 액체에 분산되는 공정이다. 습식-밀링 장치의 예는 콜로이드 밀, 원추형 밀, 볼 밀, 디스크 밀 및 고전단 분산 기계를 포함한다. 본원에 제공된 제형에 사용하기 위한 습식-밀링 장치의 특이적 예는 콜로이드 밀이다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트의 결정도는 습식-밀링 동안 증가한다.

일부 구현예에서, 오데빅시바트는 먼저 균질화기를 사용하여 소량의 물에 적셔지고 이후에 콜로이드 밀을 사용하여 물에 분산된다. 균질화된 분산액을 코어에 분무하는 것은 활성 약제학적 성분의 고른 분포를 가능하게 한다.

계면활성제와 같은 제형에 엄격하게 필요하지 않은 임의의 성분이 제형에 없는 것이 바람직하다. 따라서, 일부 구현예에서, 코팅 현탁액은 계면활성제를 함유하지 않는다. 유사하게, 일부 구현예에서, 제형의 코팅 층은 계면활성제를 함유하지 않는다.

일 구현예에서, 입자는 샤쉐(sachet) 내에 함유되어 있다. 또 다른 구현예에서, 입자는 캡슐 내에 함유되어 있다. 이러한 캡슐은 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)와 같은 셀룰로스 기반 중합체, 또는 플루란과 같은 다당류 기반 중합체로부터 제조될 수 있다. 캡슐은 온전하게 삼킬 수 있거나, 개봉하도록 설계되어, 예를 들어, 내용물(즉 입자)이 투여를 위해 음식 비히클에 뿌려질 수 있도록 한다. 후자의 경우, 하나의 캡슐에서 입자의 수는 음식의 단일 스푼에 맞춰야 한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 약 20 내지 약 100 mg의 입자, 예컨대 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80 또는 약 90 mg을 함유한다.

유아, 영아 및 약 6세 이하의 어린이와 같은 어린 소아 환자의 경우, 입자는 용이하게 삼킬 수 있고 요거트, 사과 소스, 과일 퓌레 또는 오트밀과 같이 씹을 필요가 없는 음식에 뿌릴 수 있다. 약 6세 초과의 어린이, 청소년 및 젊은 성인과 같은 나이든 소아 환자의 경우, 입자를 함유하는 캡슐을 온전하게, 즉, 개봉하지 않고 삼킬 수 있다. 아직 젖떼기를 하지 않았거나 반고체 음식을 섭취할 수 없는 생후 약 6 개월 이하의 신생아 환자의 경우, 제형은 입자를 모유, 분유 또는 물과 같은 적합한 액체 비히클에 분산시킴으로써 투여될 수 있다. 입자가 액체 비히클에 분산된 경우, 활성 성분의 손실 또는 분해 징후 없이, 분산 후 30 분 이내에 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 헹굼을 포함하여 오데빅시바트 입자를 투여하는 데 사용되는 액체 비히클의 부피는 약 20 mL 미만, 예컨대 약 15 mL 미만, 예컨대 약 10 mL 미만, 또는 예컨대 약 5 mL 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 분산된 입자는 경구 주사를 사용하여 입에 직접 투여된다.

본 발명의 다수의 구현예가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구현예는 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

실시예

실시예 1 - 진행성 가족성 간내 담즙정체증 유형 1 및 2가 있는 어린이에서 회장 담즙산 수송체 억제제인 오데빅시바트의 효능 및 안전성: PEDFIC 1, 무작위 배정된 이중 맹검 위약 대조군 3상 시험의 결과

PFIC는 담즙 형성 장애를 수반하는 공통 기본 병인을 갖는 간세포 기원의 희귀 유전성 질환 그룹이다. PFIC는 ATP8B1 및 ABCB11의 돌연변이(각각 PFIC 유형 1 및 2로 지정됨)를 포함하여, 다수의 유전자의 유전적 변이로 인해 발생한다. 심한 가려움증은 PFIC로 진단된 어린이에서 흔하고, 가려움증이 삶의 질에 상당한 영향을 미치고 간 이식에 대한 적응증을 초래할 수 있다는 점을 고려하면 어떤 형태로든 완화의 필요성이 중요하다. 간 내 담즙산의 체류는 PFIC에서 담즙정체의 원인 병리론의 중심 구성요소이다. 말초 순환으로 담즙산의 이차 유출은 용이하게 측정되고 질환 중증도의 임상적으로 유용한 마커를 형성한다.

PFIC 환자에 대한 현재 치료 옵션은 담즙 및 장간 순환의 외과적 중단 및/또는 인가되지 않은 대증적 의료 요법으로 제한된다. 이들 요법은 적절한 완화를 제공하거나 말기 간 질환으로 진행을 예방하지 않기 때문에, 환자는 종종 간 이식이 필요하다.

표면 나트륨 의존적 담즙산 수송체(SLC10A2)로도 불리는 IBAT는 말단 회장 내 장세포의 내강 표면에 위치하며; 이 수송체는 간으로의 재순환을 위해 접합된 담즙산의 재흡수를 매개한다.11 IBAT의 억제는 장간 순환을 방해하고 장간 순환의 외과적 중단과 유사하게 담즙산의 배변을 야기한다.

오데빅시바트는 담즙정체성 간 질환을 치료하기 위해 개발중인 경구로 투여되는 강력하고 발광적으로 제한된 선택적 IBAT 억제제이다. 이 3상 무작위 배정된 24-주 시험(PEDFIC 1)에서, 오데빅시바트 대 위약의 효능 및 안전성을 PFIC1 또는 PFIC2가 있는 어린이에서 평가하였다. PFIC 환자에서 오데빅시바트의 효능을 PFIC 유형 1 또는 유형 2로 확진된 62 명의 환자에서 수행된 24-주 무작위 배정된 이중 맹검 위약 대조군 시험에서 평가하였다(NCT03566238; 유럽 연합(EU), 2017-002338-21; PEDFIC1; 도 1). 환자를 위약, 또는 40 또는 120 μg/kg 오데빅시바트에 1:1:1로 무작위 배정하고 PFIC 유형(1 또는 2) 및 연령(6　개월 내지 5세, 6 내지 12세, 및 13 내지 ≤18세)에 의해 계층화하였다. 담즙산 염 유출 펌프(BSEP) 단백질의 완전한 부재를 예측하는 ABCB11 유전자의 병리학적 변이가 있는 환자 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) >10 × ULN 또는 빌리루빈 >5 × ULN을 갖는 환자는 연구에서 제외하였다.

방법

이 다기관 연구(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03566238)를 미국, 캐나다, 유럽, 호주, 및 중동의 33 개 현장에서 수행하였다. 시험은 헬싱키 선언 및 의약품국제조화회의 임상시험관리기준 지침을 준수하였다. 연구 프로토콜 및 개정은 각 현장에서 관련 기관 심사 위원회 및 윤리 위원회에 의해 승인받았다. 환자 또는 간병인은 연구에 참여하기 전에 서면 동의서를 제공하였다.

연구 설계 및 치료

연구는 스크리닝 단계 및 병행 설계 치료 기간으로 이루어졌다(도 1). 2 번의 스크리닝 방문이 발생하였다: 첫번째는 연구 약물의 첫번째 투여 전 -56 일 내지 -35 일 동안 발생하였고 두번째는 -28 일 내지 -7 일 동안 발생하였다. 0 일차에, 모든 적격한 환자를 경구, 1 일 1 회 위약, 40 μg/kg/일 오데빅시바트, 또는 120 μg/kg/일 오데빅시바트에 1:1:1로 무작위 배정하였다. 서면 동의서를 받은 후, 8-자리 환자 확인 번호를 대화형 웹 응답 시스템(IWRS)에 의해 할당하였다. 처음 두 자리는 국가를 표시하고, 이어서 3-자리는 현장 번호, 그리고 3-자리는 환자 순번을 표시한다. 무작위 배정 코드는 ICON Clinical Research Ltd(아일랜드 더블린)에서 생물통계학자에 의해 컴퓨터로 생성되었고 프로젝트 팀과 독립적인 Firma Clinical Research(미국 일리노이주 시카고)의 비맹검 통계학자에 의해 보관되었다. 무작위 배정에 적절한 것으로 간주되는 환자는 환자에게 할당된 치료를 확인하는 IWRS에 의해 고유한 4 자리 무작위 배정 번호를 할당받았다. 6 개의 블록 크기로 무작위 배정을 수행하고 PFIC 유형 1 또는 2 및 연령(6 개월 내지 5세, 6 내지 12세, 및 13 내지 ≤18세)에 따라 계층화하여 용량 체계 사이의 대략적인 균형(1:1:1)을 보장하였다. 계층화에 관계 없이 연구 A4250-003에 참여한 환자에 대해 별도의 무작위 배정 목록을 준비하였다. 무작위 배정 코드를 순차적으로 할당함으로써 환자가 무작위 배정에 적격하게 되었다. IWRS 시스템은 각 조제 방문 시 무작위 배정 부문에 상응하는 연구 약물 번호(들)를 할당하였다. 5-자리 연구 약물 번호는 연구 약물 팩을 확인하였고 연구 약물 라벨에 상세하게 열거되었다.

치료 할당의 맹검을 보장하기 위해, 연구 약물 및 일치하는 위약은 무작위 배정된 치료 할당을 확인하지 않는 연구 약물 용기 상의 라벨과 함께 동일한 모양 및 크기를 갖는다. 연구 약물의 분배는 IWRS에 의해 조정되었다.

치료는 현장 클리닉 방문 동안 분배되었고, 환자 또는 간병인은 온전한 캡슐(들)(물 한 컵 및 음식과 함께 삼킴)로 또는 부드러운 상온 음식(예를 들어, 사과소스, 이어서 물)에 뿌려, 매일 아침 가정에서 연구 약물을 섭취하거나 투여하도록 지시받았다. 이중 맹검 PEDFIC 1 치료 기간은 24 주 동안 지속되었다.

치료 기간이 완료된 환자는 연구 약물의 마지막 투여 28 일 후에 추적 방문에 참석하거나, 임의적인 72 주 공개 확장 연구(PEDFIC 2; ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03659916)를 계속할 수 있으며, 여기서 모든 환자는 오데빅시바트를 투여받았다. 처음에, 환자는 ≥12 주 치료 후 견딜 수 없는 증상으로 인해 PEDFIC 1에서 철회하고 조기에 PEDFIC 2로 전환할 수 있지만; 이 조항은 마지막 PEDFIC 1 프로토콜 개정으로 제거되었다. 스크리닝, 치료, 및 추적을 위한 방문을 포함하여 최대 10 번의 계획된 클리닉 방문이 있었으며, 무작위 배정과 4 주 방문 사이의 2 주차에 1 번의 전화 통화가 있었다.

환자

주요 적격성 기준

ATP8B1(즉, PFIC1) 또는 ABCB11 유전자(즉, PFIC2)에서 이중대립유전자 병원성 돌연변이의 유전적 확인, 상승된 혈청 담즙산(≥100 μmol/L), 유의한 가려움증의 병력, 및 무작위 배정 전 14 일에 간병인이 보고한 평균 관찰된 긁기 점수 ≥2(일일 전자 일지 [eDiary] 항목으로부터 계산됨)인 어린이(0.5 내지 18세)는 포함 기준에 적격하였다. 추가로, 간병인 또는 연령 적합한 환자(≥8세)는 eDiary 장치를 사용하여 증상을 기록하는 데 동의하였다. 기능적 담즙산 염 유출 펌프 단백질의 완전한 부재를 예측하는 ABCB11에 2 개의 돌연변이가 있는 환자는 제외하였다.

추가의 제외 기준은 다음을 포함하였다: 병력 또는 다른 유형의 간 질환의 진행 중인 존재(예를 들어, 담관 폐쇄, 양성 재발성 간내 담즙정체, 간암, 담즙정체의 비-진행성 가족성 간내 담즙정체증 [PFIC] 병인의 조직병리학적 증거); 담즙산 대사를 방해하는 것으로 알려진 질환 또는 병태(예를 들어, 염증성 장 질환); 만성(>3 개월) 설사; 활동성, 임상적으로 유의한, 급성 또는 만성 감염 또는 치료 시작 4 주 이내에 입원 또는 비경구 항감염 치료가 필요한 감염; 또는 만성 신장 질환. 환자는 스크리닝 기간 전 6 개월 이내에 담도 전환 수술을 받은 경우; 간 이식을 받았거나 무작위 배정 6 개월 이내에 간 이식이 계획된 경우; 보상부전 간 질환의 징후(예를 들어, 복수); 또는 만성 담즙정체 이외의 임의의 병태(예를 들어, 치료-불응성 아토피성 피부염, 다른 원발성 가려움 피부 질환)에 의해 유발된 가려움증이 있는 경우 연구에서 제외되었다. 위장관 운동을 느리게 하는 수지 또는 약제의 사용은 허용되지 않았다. 다음 임계값을 초과하는 실험실 매개변수를 갖는 환자는 제외되었다: 국제 표준화 비율(INR) >1.4, 스크리닝 시 정상 상한치(ULN)의 >10 배인 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 마지막 6 개월 동안 ULN의 >15 배인 혈청 ALT , 및 스크리닝 시 ULN의 >10 배인 총 빌리루빈.

평가

2 개의 상이한 1차 평가변수를 평가하였다. 이 연구에서 첫번째 1차 평가변수는 관찰자가 보고한 결과(ObsRO) 기구에 기초한 24-주 치료 기간 동안 환자 수준에서 양성 가려움증 평가의 비율이었다. 양성 가려움증 평가는 ≤1 또는 기준선에서적어도 1-점 개선의 점수였다. 가려움증 평가는 5-점 척도(0-4)를 사용하여 아침 및 저녁에 수행하였으며, 점수가 높을수록 긁기 및/또는 수면 장애가 더 심하다는 것을 나타낸다. 가려움증 점수의 기준선으로부터 1-점 이상 개선의 변화는 데이터베이스 잠금 전에 맹검 분석을 통해 임상적으로 유의미한 것으로 결정되었다.

연구는 또한 공복 혈청 담즙산 수준의 적어도 70% 감소 또는 치료 종료 시(즉, 24 주 동안 오데빅시바트의 투여) 수준 ≤70　μmol/L(28.6 μg/mL)에 도달한 환자의 비율인 두번째 1차 평가변수에 대해 강화하였다. 추가의 2차 평가변수는 기준선에서 치료 종료까지 성장, 수면 매개변수(ObsRO 당), 및 ALT의 변화를 포함하였다. 치료 및 추적 기간 동안 모든 혈청 담즙산 결과는 맹검화된다.

효능은 sBA를 측정하기 위한 맹검 혈액 샘플의 수집 및 가려움증을 기록하기 위한 eDiary 반응에 의해 평가하였다(가려움증 반응은 0 - 4로 지정하였으며; 점수가 높을수록 증상이 악화됨을 나타냄). 공복 혈청 담즙산을 측정하기 위한 혈액 샘플은 모든 방문 시 채취하였고 검증된 상업적 검정을 사용하여 중앙 실험실에 의해 처리하였다(Diazyme Laboratories; 미국 캘리포니아주 파웨이). 환자에게 샘플 수집 전에 ≥4 시간 동안 금식하도록 요청하였다. 안전성 평가는 이상 반응(AE), 실험실 모니터링, 및 신체 검사를 포함하였다.

2차 효능 평가변수는 기준선에서 24 주까지 혈청 담즙산, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 및 성장의 변화; 24 주차에 가려움증 반응이 있는 환자의 비율(즉, ObsRO 가려움증 측정에서 ≥1-점 하락 ); 장간 순환의 외과적 중단 또는 간 이식을 겪은 환자의 수; 및 ObsRO 평가에 기초한 수면 매개변수의 변화를 포함하였다. 성장은 표준 성장 곡선과 비교하여 평가된 성장의 변화와 함께, 신장 및 체중에 대한 Z-점수에 기초하였다.

탐색 평가변수는 기준선에서 24 주까지 총 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 및 감마 글루타밀 트랜스퍼라제의 변화; 담즙산 합성의 선택 마커의 변화(즉, 오토탁신, 혈장 7α 하이드록시-4-콜레스텐-3-온 [C4]); 및 간 병리 점수의 변화(즉, AST 대 혈소판 비율 지수 [APRI], 섬유증-4 [FIB-4], 및 소아 말기 간 질환/말기 간 질환 모델 [PELD/MELD])를 포함하였다.

오토탁신 및 혈장 C4 수준에 대한 혈액 샘플은 체중이 >10 kg인 어린이에서 취하였다. APRI 점수를 사용하여 간의 섬유증을 측정하였다. APRI 점수가 낮을수록(<0.5), 음성 예측 값(및 간경변을 배제하는 능력)이 커지고, 값이 높을수록(>1.5), 양성 예측 값(및 간경변을 용인하는 능력)이 커진다. FIB-4 점수는 간에서 흉터의 양을 추정한다. FIB-4 점수 <1.45는 진행성 섬유증에 대해 90%의 음성 예측 값을 갖는 반면, 점수 >3.25는 진행성 섬유증에 대해 65%의 양성 예측 값을 갖는다.5 PELD/MELD 점수를 사용하여 상대적 간 질환 중증도 및 간 이식을 기다리는 환자에 대한 생존 확률을 추정하였다. <12세 환자의 경우, PELD 점수는 음수에서 양수 값을 가로지르는 범위이며(예를 들어, -10 내지 50) 다음 테스트 결과를 고려한다: 알부민, 빌리루빈, INR, 성장, 및 연령. ≥12세 환자의 경우, MELD 점수는 6 내지 40 범위이며 다음 테스트 결과를 고려한다: 혈청 크레아티닌, 빌리루빈, INR, 및 혈청 나트륨. 각각에 대한 낮은 점수는 덜 심각한 간 질환을 나타낸다.

안전성

PEDFIC 1에 대한 1차 안전성 분석은 치료 유발 이상 반응(TEAE)의 발생률에 기초하였다. TEAE는 오데빅시바트 및 위약에 대한 인과율, 중증도, 및 심각성에 의해 분류하였다. 다른 안전성 평가는 신체 검사, 활력 징후, 실험실 테스트, 및 복부 초음파(간 및 비장)를 포함하였다.

통계 분석

샘플 크기 계산 및 추론 및 서술 측정 방법을 포함하여 통계 분석의 설명을 적용하였다. 계획된 샘플 크기는 60 내지 70 명의 환자로 치료 부문 당 ≥20 명의 평가가능한 환자를 산출하였으며; 각 1차 평가변수에 대해, 부문 당 20 명의 환자를 사용하여 5000 회 반복한 모의실험을 수행하여 다중도 조정 후 검정력을 추정하여, 각 추정된 검정력에 대해 <0.7%의 표준 오차를 초래하였다.

효능 및 안전성 결과 분석

24-주 치료 기간 동안 환자 수준에서 양성 가려움증 평가 비율의 1차 효능 변수에 대해, 치료 부문 및 반올림된 AM 및 PM 기준선 가려움증 점수를 공변량으로서 포함하고, 치료 그룹 및 계층화 인자(즉, PFIC 유형 및 연령 범주 [0.5 내지 5세; 6 내지 12세; 13 내지 18세])를 고정 효과로서 포함하는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하였다. AM 기준선 점수는 연구 약제의 첫 투여 전 14 일 동안 평균 AM 점수였으며, PM 기준선 점수를 도출하기 위해 동일한 접근법을 사용하였다. 24-주 치료 기간 동안 각 개체에 대해 총 336 개의 가능한 AM 및 PM 점수가 있었다. 조기에 PEDFIC 2 확장 연구로 전환한 환자의 경우, 조기 전환 시점 후 모든 가려움증 평가는 음성으로 간주하였다. 치료 부문에 의한 최소 제곱(LS) 평균(SE), 95% CI 및 P 값을 적용가능한 경우 계산하였다.

공복 혈청 담즙산 반응의 1차 효능 변수에 대해, PFIC 유형 및 연령 범주(0.5 내지 5세; 6 내지 12세; 13 내지 18세)에 의해 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트를 치료 종료 시 수행하여 2 개의 오데빅시바트 그룹을 위약과 비교하였다(다음 단락의 추가 세부사항 참조). 공복 혈청 담즙산에 대한 기준선은 연구 약물의 첫번째 투여 전 마지막 2 개 값의 평균으로 계산하였으며; 종료 값은 22 주 및 24 주차의 값을 평균내어 계산하였다. 조기에 PEDFIC 2 확장 연구로 전환하고 이 시점에서 데이터가 누락된 모든 환자는 혈청 담즙산에 대한 1차 효능 평가변수에 대해 비반응자로 간주되었다. 반응이 있는 환자 비율, 클로퍼-피어슨 정확도 95% CI, 및 P 값을 적용가능한 경우 계산하였다.

각 1차 평가변수에 대해, 폐쇄 테스트 절차를 사용하여 다음과 같은 유형 I 오류를 제어하였다: 저용량 및 고용량 그룹을 합하여 먼저 위약과 비교하였다; 단측 P 값이 ≤0.025인 경우, 저용량 대 위약 및 고용량 대 위약에 대한 단측 P 값을 각각 계산하였다. 여기에 제시된 P 값은 단측 P 값에 2를 곱하여 2-측 P 값으로 전환하였다.

2차 평가변수, 탐색 평가변수, 하위그룹 분석, 및 안전성 데이터를 기술적으로 요약하였다. 이상 반응(AE)은 Medical Dictionary for Regulatory Activities 버전 23.0을 사용하여 코딩하였다.

결과

환자

환자 배치

연구 배치 및 기준선 특성은 도 2 및 3, 및 표 1A에 제공된다. 총 62 명의 환자를 무작위 배정하였으며; 위약, 오데빅시바트 40 μg/kg/일, 및 오데빅시바트 120 μg/kg/일 각각에 대해 20 명, 23 명, 및 19 명이었다. 전반적으로, 49 명(79%)이 24-주 치료 기간을 완료하였다(도 2). 11 명의 환자(위약, N=5; 오데빅시바트 40 μg/kg/일, N=4; 오데빅시바트 120 μg/kg/일, N=2)는 개선되지 않거나 견딜 수 없는 증상에 대한 환자 또는 간변인의 판단으로 인해 치료를 중단하였고(즉, 마지막 환자가 연구를 완료할 때까지 환자 및 임상의가 연구 결과에 대해 알지 못했기 때문에, 인식된 효능 부족) 24 주 치료를 완료하기 전에 장기 확장 연구로 전환하였다. 추가로, 오데빅시바트 40 μg/kg/일로 치료된 1 명의 환자는 비순응도 및 클리닉으로 이동할 수 없었기 때문에 중단하였고, 오데빅시바트 120 μg/kg/일로 치료된 1 명의 환자는 설사의 TEAE로 인해 조기에 중단하였다.

환자 인구통계 및 기준선 특성은 표 1A에 도시된다. 시험 1에서 환자의 중앙값(범위) 연령은 3.2세였고(0.5 내지 15.9세; 76%는 ≤5세였음); 50%는 남성이었고 84%는 백인이었다. 환자의 27%는 PFIC 유형 1을 보였고 73%는 PFIC 유형 2를 보였으며, 진단 이후 전반적인 중앙값 시간은 1.5세였다. 기준선(연구 등록)에서, 환자의 81%는 우르소데옥시콜산(UDCA)으로 치료받았고, 66%는 리팜피신(rifampicin)으로 치료받았으며, 89%는 UDCA 및/또는 리팜피신으로 치료받았다. Child-Pugh 분류에 따른 기준선 간 장애는 66%에서 경미하였고 환자의 64%에서 중간 정도였다. 기준선 평균(SD) eGFR은 164(30.6)　mL/분/1.73 m²였다. 기준선 평균(SD) ALT, AST 및 빌리루빈 수준은 각각 100(116.8) U/L, 101(69.8) U/L, 및 3.2(3.57) mg/dL이었다. 도 3을 참조한다. 기준선 평균(SD) 가려움증 점수(범위: 0-4) 및 혈청 담즙산 수준은 오데빅시바트로 치료받은 환자(각각 2.9 [0.09] 및 103 [8.2] μg/mL) 및 위약-치료(각각 3.0 [0.14] 및 101 [9.2] μg/mL)에서 유사하였다. 도 3을 참조한다.

PFIC 환자가 성장 장애를 경험할 가능성과 일치하게, 기준선에서 중앙값 연령별 신장 및 연령별 체중 Z-점수는 각각 -1.7 및 -1.0이었으며, 이는 환자가 성장에 대해 연령 일치 또래보다 미만이었음을 나타낸다. 기준선에서, 중앙값 혈청 담즙산, 혈청 ALT, 및 총 빌리루빈 수준은 정상 한계보다 상당히 높았으며(표 1A), 이는 담즙정체를 나타낸다. 위약과 오데빅시바트 그룹 사이의 기준선에서 특정 특성(예를 들어, ALT 수준, UDCA 또는 리팜피신의 사용)에 약간의 차이가 있었지만, 이들은 무작위 배정에 사용된 계층화 요인이 아니었다.

표 1A. 환자 인구통계 및 기준선 특성

효능

1차 평가변수

연구는 두 1차 평가변수를 충족하였다. 가려움증의 유의한 개선이 오데빅시바트 대 위약으로 관찰되었다(도 4 및 5). 40 μg/kg/일 및 120 μg/kg/일의 용량에서 오데빅시바트로 전체적으로 및 개별적으로 치료는 ObsRO 기구에 기초한 24 주 치료 기간 동안 위약과 비교하여 가려움증을 통계적으로 유의하게 개선시켰다: 환자 수준에서 양성 가려움증 평가의 최소 제곱 평균 비율은 위약 30%와 비교하여 모든-오데빅시바트 그룹에 대해 55%(P=0.004; 오데빅시바트 40 및 120 μg/kg/일 그룹에서 각각 58% 및 52%)였다(도 4a). 특히, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 오데빅시바트 40 μg/kg/일과 위약 사이의 24 주 동안 양성 가려움증 평가 비율의 최소 제곱 평균 치료 차이는 28.2%(95% CI 9.2, 46.6; 단측 P=0.0019)였고 오데빅시바트 120 μg/kg/일과 위약 사이는 21.7%(95% CI 1.9, 41.5; 단측 P=0.0163)였다. 기준선에서 치료 종료까지 평균 가려움증 점수 변화는 오데빅시바트에서 -1.13 대 위약에서 -0.25였다.

치료 24 주 후, 혈청 담즙산 반응률은 또한 위약과 비교하여 모든-오데빅시바트 그룹에서 유의하게 더 높았다(P=0.003; 도 4b). 혈청 담즙산 반응을 달성한 환자의 평균 비율은 오데빅시바트를 투여받은 모든 환자에서 33%(오데빅시바트 40 및 120 μg/kg/일 그룹에서 환자의 각각 44% 및 21% 포함)인 반면, 위약을 투여받은 환자는 이 반응 임계값을 충족하지 못했다.

다른 효능 평가변수

평균 월간 ObsRO 긁기 점수에 기초한 오데빅시바트로 치료받은 환자 중에서 가려움증의 개선은 치료 4 주차까지 관찰되었으며; ObsRO 가려움증 점수의 기준선에서 21 내지 24 주까지 평균(SE) 변화는 오데빅시바트에서 -1.11(0.2) 대 위약에서 -0.25(0.2)였다(도 5a). 추가로, 평균 월간 점수에 기초하여 오데빅시바트로 치료된 환자의 더 많은 비율이 위약으로 치료된 환자보다 24 주차에 가려움증의 임상적으로 의미있는 변화를 보였다(각각 43% 대 11%; 도 5b).

혈청 담즙산의 경우, 유의하게 더 많은 백분율의 환자가 오데빅시바트 대 위약으로 sBA 반응을 달성하였다(도 6 및 7). 혈청 담즙산의 기준선으로부터의 변화는 또한 빠르면 오데빅시바트 치료 4 주차에 관찰되었으며; 22 내지 24 주차에, 평균 혈청 담즙산 수준은 모든 오데빅시바트 그룹에서 114.3 μmol/L까지 감소하였고 위약에서 13.1 μmol/L까지 증가하였다(도 7). 오데빅시바트 40　μg/kg/일과 위약 사이의 혈청 담즙산 감소 평가변수를 충족한 환자의 평균 백분율 차이는 44.1%(95% CI 23.6, 64.6; 단측 P=0.0015)였고 오데빅시바트 120　μg/kg/일과 위약 사이는 21.6%(단측 P=0.0174)였다. 평균 sBA는 치료 종료 시 오데빅시바트에서 감소한 반면(-114.3 μmol/L) 위약에서 증가하였다(13.1 μmol/L).

하위그룹 분석을 수행하여 PFIC1 또는 PFIC2 환자에서 치료 반응을 평가하였다. 가려움증 및 sBA 둘 다에 대해, 치료 효과의 규모는 PFIC1 또는 PFIC2 환자에서 유사하였다(도 8). 24 주 치료 동안 오데빅시바트로 치료받은 PFIC1 환자에서 양성 가려움증 평가의 평균 비율은 위약으로 치료된 PFIC1 환자의 비율보다 더 높았으며; 오데빅시바트- 치료 대 위약-치료된 PFIC2 환자에 대해 유사한 결과가 관찰되었다(도 8a). 24 주차에 혈청 담즙산 반응 기준을 충족한 오데빅시바트로 치료받은 PFIC1 및 PFIC2 환자의 비율은 각각 17% 및 40%인 반면, 하위그룹에서 위약-치료된 환자는 혈청 담즙산 반응을 달성하지 못했다(도 8b).

오데빅시바트로 치료는 표준 간-연관 테스트 시 기준선으로부터 감소하였다: 24 주차에, 혈청 ALT의 평균(SE) 변화는 오데빅시바트에서 -26.7(14.0) U/L였고 위약에서 3.7(5.0) U/L였으며; 추가 간 매개변수의 변화, 담즙산 합성의 생화학적 마커, 및 간 병리 척도는 표 1B에 제시되어 있다. 62 명의 환자 중 어느 누구도 연구 동안 장간 순환의 외과적 중단 또는 간 이식을 겪지 않았다.

표 1B. 간 매개변수, 담즙산 합성의 생화학적 마커, 및 간 병리 척도의 기준선에서 24 주까지의 변화 요약

표 1C는 오데빅시바트와 위약 사이의 이 연구에서 주요 효능 결과의 비교 결과를 제시한다.

표 1C: PFIC 환자에서 24-주 치료 기간 동안 오데빅시바트 대 위약에 대한 주요 효능 결과 비교

신장 z-점수의 기준선에서 치료 종료까지 평균(SE) 변화는 오데빅시바트 40 및 120 μg/kg/일 그룹에서 각각 0.29(0.106) 및 0.15(0.124)였고, 위약 그룹에서 0.10(0.102)이었다. 24 주 동안 오데빅시바트로 치료는 위약에 비해 성장을 개선시켰다. 신장 Z-점수의 기준선에서 24 주까지 평균(SE) 변화는 오데빅시바트로 치료된 환자의 경우 0.0(0.1)이었고 위약을 받은 환자의 경우 -0.2(0.1)였다. 체중 Z-점수의 기준선에서 24 주까지 평균(SE) 변화는 오데빅시바트로 치료된 환자의 경우 0.2(0.1)였고 위약을 받은 환자의 경우 0.1(0.1)이었다.

가려움증으로 관찰된 개선과 일치하게, 오데빅시바트로 치료는 간병인이 보고한 정보에 기초하여 환자에 대한 수면 매개변수를 개선시켰다. 오데빅시바트는 환자가 진정이 필요한 일수의 백분율을 감소시켰고, 환자는 잠드는 데 도움이 종종 덜 필요하였고 간병인과 함께 수면이 필요한 일수가 더 적었다(기준선에서 치료 종료까지 평균 [SE] 변화는 잠드는데 도움이 필요한 일수의 백분율에서 40　μg/kg/일, 120 μg/kg/일 및 위약에 대해 각각 -51.8 [9.86], -32.6 [14.57] 및 -3.2 [2.89]였고); 진정이 필요한 일수의 백분율에서 각각 -51.5% [10.32], -34.9% [13.37] 및 -7.6% [6.18]였고; 간병인과 함께 수면 일수 백분율에서 각각 -49.4% [10.47], -33.1% [11.80] 및 -5.5% [4.84]였다.

기준선에서, 환자는 전형적으로 간병인 보고서에 기초하여 잠드는데 도움이 필요하거나(일수 백분율: 오데빅시바트 전체, 82%; 위약, 74%), 진정이 필요하거나(84%; 73%), 간병인과 함께 잠을 잤다(73%; 58%). 치료 기간 동안, 이러한 수면 매개변수에서 기준선으로부터의 평균 감소는 위약 대비 오데빅시바트에서 더 컸으며(즉, 더 개선됨); 위약에 대한 기준선으로부터의 변화는 최소였다. 예를 들어, 치료 21 내지 24 주차까지, 오데빅시바트 대 위약에 대한 기준선으로부터의 평균 변화는 잠드는데 도움이 필요한 일수 백분율에 대해 -43% 대 -3%였고; 진정이 필요한 일수 백분율에 대해 -44% 대 -8%였고; 간병인과 함께 수면 일수 백분율에 대해 -42% 대 -6%였다.

추가로, 간병인은 0("전혀 피곤하지 않음") 내지 4("매우, 매우 피곤함") 범위의 5-점 척도를 사용하여 환자의 주가 피로도를 평가하였다. 기준선에서, 모든 환자는 중간 정도 주간 피로도(평균 점수: 오데빅시바트 전체, 2.3; 위약, 2.7)를 보였다. 기준선에서 21 내지 24 주까지 위약과 비교하여 오데빅시바트에서 더 큰 평균 감소(즉, 개선)가 관찰되었다(각각 -0.99 대 -0.49). 긁기로 인해 출혈이 보이는 일수 백분율, 각성 횟수, 또는 수면을 유도하기 위한 약제 복용 일수 백분율의 수면 결과에서, 치료 그룹 간에 명백한 차이는 나타나지 않았다. 이러한 매개변수의 경우, 기준선 값 및 치료 종료 값 둘 다에 광범위한 가변성이 있었다.

ALT의 기준선에서 치료 종료까지 평균(SE) 변화는 오데빅시바트 40 및 120 μg/kg/일의 경우 -27.9(17.97) U/L 및 -25.3(22.47) U/L였고, 의약의 경우 3.7(4.95) U/L였다.

안전성

전반적으로, 오데빅시바트를 투여받은 42 명의 환자 중 35 명(83%)은 적어도 하나의 치료 종료 이상 반응(TEAE)을 경험하였으며; 위약을 투여받은 환자에서 유사한 비율이 관찰되었다(17/20; 85%; 표 2). TEAE의 전체 비율은 오데빅시바트 용량 그룹 사이에 유사하였다. 대부분의 TEAE는 중증도가 경미하거나 중간 정도였다. 가장 흔히 보고된 TEAE(전체 환자의 ≥10%에서 발생)는 설사/잦은 배변(오데빅시바트 대 위약: 31% 대 10%), 발열(29% 대 25%), 상기도 감염(19% 대 15%), 구토(17% 대 0%), ALT 증가(14% 대 5%), 및 혈청 빌리루빈 증가(12% 대 10%)였다.

TEAE와 오데빅시바트의 총 33.3% 및 위약과의 15.0%는 조사자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 설사 또는 잦은 배변의 치료-관련 AE가 오데빅시바트로 치료받은 환자의 9.5% 및 위약-치료된 환자의 5.0%에서 발생하였다. 사망, 치료-관련 심각한 AE, 또는 간 대상부전과 관련된 TEAE는 발생하지 않았다. 오데빅시바트 120 μg/kg/일 부문에서 1 명의 환자가 설사의 AE로 인해 중단하였다. 표 2 참조.

표 2. 안전성

결론

40 및 120 μg/kg/일 용량의 오데빅시바트로 치료는 PFIC1 또는 PFIC2가 있는 어린이에서 위약과 비교하여 24 주 동안 가려움증 증상 및 sBA를 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 이러한 개선은 신속하게 발생하였고 치료가 계속되는 동안 지속되었다. 40 및 120 μg/kg/일 용량의 오데빅시바트는 24 주 동안 내약성이 좋았으며 대부분의 TEAE는 중증도에서 경미함 내지 중간 정도였으며 용량 제한이 없었다. 오데빅시바트의 안전성 프로필은 40 및 120 μg/kg/일 용량 그룹에서 필적할만하였다. 전반적으로, 이 3상 연구는 오데빅시바트가 미충족된 의료 수요가 높은 질환에서 유의한 치료 이익을 제공할 가능성이 있음을 시사한다.

PFIC의 2 가지 잠재적으로 심각한 특징은 진행성 간 손상으로 이어지는 담즙정체 및 끊임없는 가려움증이다. 과잉 보유하고 있는 간내 담즙산(상승된 혈청 담즙산에 반영됨)은 이러한 어린이에서 보이는 진행성 간 손상과 연관되었고 이에 기여하는 것으로 생각된다. 장간 순환의 외과적 중단은 혈청 담즙산 및 가려움증을 감소시킬 뿐만 아니라, 다른 임상적 결과를 개선할 수 있으며; 중요하게는, 이러한 전환 수술 후 낮은 혈청 담즙산을 달성한 환자는 본래 간으로 생존을 연장하였다. 그러나, 담즙 전환에 대한 반응은 시간 경과에 따라 약해질 수 있고, 많은 환자가 수술후 재발성 담즙정체 또는 가려움증을 경험한다. 간 이식은 PFIC 환자가 인가되지 않은 의료 요법 또는 담즙 전환 수술에 반응하지 않는 말기 간 질환, 간세포 암종, 또는 가려움증이 있는 경우 고려된다. 그러나, 간 이식은 모든 환자에서 치유적이지 않을 수 있다.

본 연구에서, 오데빅시바트-연관된 가려움증 감소는 임상적으로 유의미하였다. 흥미롭게도, 오데빅시바트는 또한 제안된 가려움 자극원인 오토탁신의 수준을 치료 24 주 동안 대략 절반까지 감소시켰다. 또한, 담즙산의 축적이 진행 중인 간 손상에 기여할 정도까지, 오데빅시바트에 의한 담즙산 수준의 감소는 또한 개선된 간 건강 및 간 이식 지연을 초래할 수 있으며; 이 가능성은 또한 오데빅시바트를 투여받은 환자에서 관찰된 간 생화학적 매개변수의 개선에 의해 뒷받침된다. 따라서, 오데빅시바트는 이 환자 집단에서 간 이식을 지연시키거나, 심지어 예방할 가능성을 가질 수 있다.

가려움증에 대한 결과는 주관적인 측정과 연관된 일반적 한계에 비추어 고려되어야 하지만; 이러한 연구는 여러 요인, 즉 증상의 주관적인 측정에 기초한 것과 생물학적 매개변수에 기초한 다른 것과 같이 2 개의 1차 평가 변수에 대한 위약 대조군 및 긍정적 결과를 포함하여 강화된다. 또한, 연구의 적격성 기준(즉, 간 매개변수에 극심한 동요가 있는 환자 제외)으로 인해, 이러한 연구 결과는 이들 특성이 있는 모든 PFIC 환자에게 완전히 일반화되지 않을 수 있다.

이 연구의 일부가 COVID-19 대유행 동안 수행되었지만, 이 시간 동안 추적하지 못한 환자는 없었다. 전반적으로, 대부분의 환자(79%)는 치료 기간을 완료하였으며, 18%는 조기에 진행중인 장기 확장 연구, PEDFIC 2로 전환하였다. PEDFIC 2는 PEDFIC 1의 환자 및 임의의 유형의 PFIC가 있는 새로운 환자를 포함하며; 계획된 중간 데이터 컷에서, 69 명의 환자가 오데빅시바트로 공개 치료를 받았으며(중앙값 노출: 36 주), 이는 일반적으로 내약성이 좋고 지속적인 임상 이점을 관찰하였다.

1 일 1 회 경구 캡슐로 투여된 오데빅시바트는 PFIC 환자에서 장간 순환을 방해하는 비외과적 약리학적 옵션을 나타낸다. PEDFIC 1 연구에서, 두 1차 효능 평가변수를 충족하였고 오데빅시바트 40 또는 120 μg/kg/일은 위약에 비해 가려움증을 개선하고 혈청 담즙산을 감소시켰다. 또한, 오데빅시바트로의 치료 효과를 PFIC1 또는 PFIC2 환자에서 관찰하였다. 예상치 못한 TEAE는 관찰되지 않았고, 오데빅시바트는 일반적으로 내약성이 좋았다. 전반적으로, 이들 데이터는 오데빅시바트가 PFIC 환자에서 치료 표준을 개선하고 미충족 의료 수요가 높은 질환 군에서 유의한 치료 이익을 제공할 가능성이 있음을 시사한다.

실시예 2 - 진행성 가족성 간내 담즙정체증이 있는 어린이에서 회장 담즙산 수송체 억제제인 오데빅시바트의 장기 효능 및 안전성: PEDFIC 2, 공개 3상 시험의 중간 결과

첫번째 시험(실시예 1)에서 치료 후, 환자는 두번째 시험인, 72-주 공개 연장 시험에 등록하기에 적격하였다. 이 진행 중인 72-주 공개 연장 시험에서, PFIC 환자는 오데빅시바트 120 μg/kg/일로 치료받았다. 최대 48 주 동안 120 μg/kg/일로 치료된 69 명의 환자(PFIC1(26%), PFIC2(65%) 또는 PFIC3(7%))는 신장, 체중 및 BMI에 대한 z 점수 검토, 및 ALT, AST 및 총 빌리루빈의 개선에 기초하여 혈청 담즙산 감소 및 성장 속도 개선에 대한 지속가능한 효과를 경험하였다. 효과는 18 개월 이상 치료된 환자에 대해 유지되었다. 예는 24 주의 치료를 통한 중간 분석을 상세히 설명한다.

연구 집단

코호트

ㆍ 적격한 환자는 하기 기준에 기초하여 2 개의 코호트 중 하나에 등록하였다:

o 코호트 1: PEDFIC 1에서 24 주 치료를 완료한 환자(또는　 PEDFIC 1에서 최소 12 주 치료 후 견딜 수 없는 증상으로 인해 조기에 PEDFIC 1을 철회한 환자).

■ 이들 환자는 PEDFIC 1에서 오데빅시바트(40 또는 120 μg/kg/일) 또는 위약으로 이전에 치료받았고 각각 "P1O" 및 "P1P"로 지정하였다.

o 코호트 2: PEDFIC 1에 대한 적격성 기준을 충족하지 않았거나 해당 연구의 모집이 종료된 후 PEDFIC 1에 등록하기에 적격한 환자; 이들은 새로 등록한 환자였다.

ㆍ P1P 및 코호트 2 그룹 둘 다의 환자는 이 연구의 시작 시 오데빅시바트에 대한 치료 경험이 없었다.

주요 적격성 기준

ㆍ 두 코호트에서, 적격한 환자는 유전적으로 확인된 PFIC, 상승된 혈청 담즙산(sBA; ≥100 μmol/L), 및 유의한 가려움증 병력(즉,　 PRUCISION^ⓒ 기구를 사용한 환자/간병인 보고서 당 가려움 또는 긁기 점수 ≥2)을 보였다.

o 기능적 ABCB11 단백질이 없는 것(즉, 담즙산 염 유출 펌프)은 제외하였다.

ㆍ 또한, PEDFIC 1에서 전환한 환자(즉, 코호트 1)는 PFIC1 또는 PFIC2 진단을 받아야 하고 PEDFIC 1의 시작 시 0.5-18세여야 하며; PEDFIC 2에 새로 등록한 환자(즉, 코호트 2)의 경우, 연령 또는 PFIC 하위유형 제한이 없었다.

연구 설계

ㆍ 이 3상 연구는 스크리닝 기간(새로 등록한 환자　[즉,　코호트 2] 단독의 경우) 및 72-주 치료 기간을 포함하였으며(도 9) 여기서 모든 환자는 오데빅시바트 120 μg/kg을 1 일 1 회 경구로 투여받았다.

o 환자는 오데빅시바트의 첫번째 용량 4 및 12 주 후에 클리닉으로 돌아온 다음 이후에 대략 10 내지 12 주마다 돌아왔다.

o 72-주 치료 기간 후, 환자는 지속적인 치료를 위해 임의적 연장에 등록하거나 연구 약물 종료 4 주 후에 추적 방문을 위해 돌아왔다.

결과, 평가, 및 통계 분석

ㆍ 1차 효능 결과는 반응 기준을 충족하는 환자의 평균 변화 및 비율을 포함하여, sBA 및 가려움증에 대한 오데빅시바트의 효과를 평가하는 것이었다.

o sBA 반응자는 sBA의 정규화 또는 ≥70%의 감소를 달성한 환자로 정의하였다.

o 가려움증 반응자는 가려움증 평가에서 ≥1-점 하락을 달성한 환자로 정의하였다.

ㆍ 2차 결과는 오데빅시바트의 장기 안전성 및 내약성, 뿐만 아니라 성장, 담즙 전환 및/또는 간 이식에 대한 오데빅시바트의 효과, 담즙정체 및 간 질환의 마커를 특성화하는 것을 포함하였다.

ㆍ P1O 및 P1P 그룹의 경우, 2 개의 기준선(PEDFIC 1 기준선 및 PEDFIC 2 기준선)이 있었으며; 코호트 2의 경우, 기준선은 PEDFIC 2에서 오데빅시바트의 개시 전 값을 지칭한다.

ㆍ 이 중간 분석은 PEDFIC 2에서 24 주 치료 후 수집된 데이터에 초점을 맞춘다.

ㆍ T 검정을 사용하여 P1O 그룹 단독에서 주요 결과에 대한 P 값을 계산하였으며; 다른 결과는 설명적으로 요약하였다.

결과

배치

ㆍ 총 69 명의 환자가 데이터 중단일 기준으로 PEDFIC 2에서 치료를 받았으며, PEDFIC 1에서 전환한 53 명의 환자 및 새로 등록한 16 명의 환자(즉,　코호트 2)를 포함한다

o 전반적으로, 이 연구에 참여한 35 명의 환자는 치료 경험이 없었다(P1P에서 19 명; 코호트 2에서 16 명).

ㆍ 대부분의 환자는 치료를 진행중이다(65/69, 92%).

ㆍ 데이터 중단일 기준으로 치료를 중단한 4 명의 환자: P1O에서 3 명의 환자(동의 철회로 인한 1 명, 담즙정체 및 후속 외과적 담즙 전환의 이상 반응 [AE]으로 인한 1 명, 및 간 이식으로 인한 1 명) 및 코호트 2에서 1 명의 환자(동의 철회 및 급성 취장염으로 인함).

인구통계 및 기준선 특성

ㆍ 표 3은 PEDFIC 1 기준선(코호트　1의 경우) 및 PEDFIC 2 기준선(코호트 1 및 2 둘 다의 경우)에서의 환자 인구통계 및 특성을 나타낸다.

ㆍ PEDFIC 2 기준선에서, 모든 69 명 환자의 중앙값 연령은 4.1세(1 내지 19.5세 범위)였고, 환자의 절반 초과는 PFIC2를 보였고(n=45, 65%); 추가로, 18 명의 환자(16%)는 PFIC1을 보였고, 5 명의 환자(7%)는 PFIC3을 보였고, 1 명의 환자는 MYO5B PFIC 변이를 보였다.

표 3. 환자 인구통계 및 기준선 특성

효능

혈청 담즙산

ㆍ PEDFIC1 기준선에서 PEDFIC2 24 주까지의 기간에 걸쳐 P1O 그룹에서, 이들 환자의 대부분에서 누적 오데빅시바트 노출의 ~48 주를 나타내며, 평균 sBA는 251.8 μmol/L에서 85.1 μmol/L로 떨어졌다(P<0.0001; 도　10).

ㆍ PEDFIC2 과정에 걸쳐, sBA의 감소가 또한 P1P　그룹에서 관찰되었다(270.8 μmol/L에서 155.6　μmol/L; 도 10).

ㆍ 코호트 2의 환자에 대해, PEDFIC 2의 평균 sBA는 기준선 값 221.5에서 12 주차에 157.0으로 변하였다(여기서 데이터는 ≥10 명의 환자에 대해 이용가능함), -73.1 μmol/L의 변화(도 10).

가려움증

ㆍ PEDFIC1 기준선에서 PEDFIC2 24 주까지의 기간에 걸쳐, 평균 월간 가려움증 점수는 P1O 그룹에서 3.0에서 1.4까지 떨어졌다(P<0.0001).

ㆍ 도 11은 가려움증 점수가 모든 그룹에서 오데빅시바드 노출로 개선되었음을 나타낸다.

ㆍ PEDFIC2에서 24 주까지, 거의 모든 P1O sBA 반응자는 또한 가려움증 반응자였다(표 4)

표 4. PEDFIC 1 동안 및 PEDFIC 2 24 주까지 P1O 환자 중에서 답즙산 및 가려움증 반응자

성장

ㆍ 평균 신장 Z 점수는 PEDFIC1 기준선에서 PEDFIC2의 24 주까지 P1O에 대해 -1.6에서 -0.5로 개선되었으며; 유사하게, PEDFIC 2 기준선에서 오데빅시바트를 경험하지 않은 반응자는 또한 PEDFIC 2에서 오데빅시바트에 따른 신장 Z 점수의 개선을 경험하였다(도 12(a)).

ㆍ 48　주 동안 정규화된 P1O의 평균 체중 Z 점수(-0.9에서 0.2); 오데빅시바트 개시 후 시간 경과에 따라 P1P 및 코호트 2 그룹에서 체중 개선이 또한 관찰되었다(도 12(b)).

하위그룹 분석

ㆍ PFIC 하위유형에 걸쳐 유사한 변화를 관찰하였다.

o PEDFIC 2 기준선에서 오데빅시바트를 경험하지 않은 환자는 PFIC 진단과 관계 없이 12 주까지 PEDFIC 2를 통해 sBA의 평균 감소를 보였다(기준선으로부터의 평균 변화: PFIC1, 2, 및 3에 대해 각각 -31.7 [n=5], -120.8 [n=17], 및 -107.5 [n=3])

추가 결과

ㆍ PEDFIC 1 기준선에서 PEDFIC 2의 24 주까지 기간에 걸쳐 외과적 담즙 전환을 겪었거나 간 이식을 받은 두 P1P 그룹에 2 명의 환자(3%)가 있었다

ㆍ 환자는 연구 과정 동안 여러 수면 매개변수의 개선을 경험하였다(데이터는 제시되지 않음).

ㆍ 담즙정체 및 간 질환의 마커에 대한 다른 효과는 표 5에 도시되어 있다.

표 5. PEDFIC 2의 24 주 동안 담즙정체 및 간 질환의 마커에 대한 오데빅시바트의 효과

안전성

ㆍ 오데빅시바트는 일반적으로 PEDFIC 2의 24 주 동안 내약성이 좋았다(표 6).

o 설사 발생률은 낮았다(전체 7 명 환자 [10.1%]에서 발생함).

o 치료 유발 AE(TEAE)는 대부분 경미하거나 중간 정도였으며; 임의의 TEAE가 있는　전체 50 명의　환자 주, 45 명이 경미한/중간 정도 TEAE를 보고하였다.

o TEAE로 인한 중단률은 낮았다(<3%).

ㆍ 추가로, 사망 또는 약물 관련 심각한 TEAE는 발생하지 않았다.

표 6. PEDFIC 2 치료 기간 동안 TEAE의 요약

ㆍ 실험실 평가에 기초한 평균 혈청 화학, 혈액학, 소변 검사, 또는 국제 표준화 비율 값에서 임상적으로 유의한 변화 또는 안전성 신호는 언급되지 않았다

ㆍ 임상적으로 권고되는 비타민 보충에 불응성인 새롭거나 악화되는 지용성 비타민 결핍은 없었다

결론

ㆍ 이 진행 중인, 장기 연구의 데이터는 sBA, 가려움증, 성장 및 간 매개변수를 포함한 주요 매개변수에 대해 최대 48 주 동안 오데빅시바트 치료의 지속적인 효과를 입증한다.

o 장기 오데빅시바트 치료는 PFIC 환자에서 담즙정체의 측면을 개선하였다(예를 들어, sBA, 혈청 ALT, 및 총 빌리루빈 감소).

ㆍ 중요하게도, 48 주 동안 치료된 환자에서 평균 sBA는 PFIC2 질환 변형에 대해 공개된 임계값 아래로 떨어졌다(van Wessel DBE, 등 J Hepatol. 2020; 73:84-93).

ㆍ 또한, 연구된 모든 PFIC 하위유형에 걸쳐 효능이 관찰되었으며, 오데빅시바트는 유리한 안전성 프로필을 보였다.

ㆍ 전반적으로, 오데빅시바트는 PFIC 환자에서 장기 치료 이익을 제공할 가능성이 있다.

참고문헌

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7. van Wessel DBE, 등 J Hepatol. 2020;73:84-93.

실시예 3 - 제형 제조(소규모)

미세결정질 셀룰로스 구체를 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 오데빅시바트의 2 개의 상이한 코팅 현탁액 중 하나로 코팅하여 0.5% w/w 또는 1.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 입자를 수득하였다.

표 7.

결정질 오데빅시바트를 사용하였다. 결정질 물질의 입자 크기 분포에 대한 전형적인 값은 d₁₀= 0.9 μm, d₅₀ = 4 μm 및 d₉₀ = 20 μm였으며, 여기서 d₁₀, d₅₀ 및 d₉₀은 이들 값 아래에 있는 입자 집단의 직경으로 정의되며, 각각 10%, 50% 및 90%였다.

코팅 현탁액

오데빅시바트 약물 물질을 함유하는 코팅 현탁액을 3 단계로 제조하였다:

a) 오데빅시바트 현탁액: 오데빅시바트 약물 물질을 0.5 mm 체를 통해 체질한 다음, 균질화기(Ultra Turrax T25; 대략 6600 - 7000 rpm에서 15 분)를 사용하여 소량의 물에 적셨다. 그런 다음 생성된 습윤 오데빅시바트 약물 물질을 응집체의 수준이 공정 중 제어 허용가능한 한계를 충족할 때까지 콜로이드 밀(IKA Magic Lab MKO 또는 MK 모듈, 20 분 동안 14600 rpm, 간격 크기 1.5 회전)에 의해 물에 분산시켰다.

b) 하이프로멜로스 분산액: 하이프로멜로스(3 mPa.s)를 혼합하면서 뜨거운 물에 분산시키고, 생성된 분산액을 실온으로 냉각시켰다.

c) 오데빅시바트 코팅 현탁액: 하이프로멜로스 분산액을 콜로이드 밀에서 오데빅시바트 현탁액에 첨가하고 현탁액을 10000 rpm에서 4 분 동안 혼합하였다. 최종 혼합을 자기 교반기를 사용하여 저속으로 계속하였다. 오데빅시바트 코팅 현탁액을 코팅 공정에 사용하기 전에 0.5 mm 체를 통해 여과하였다.

오데빅시바트 코팅 현탁액에 적용가능하도록 조정된 코팅 현탁액 중 오데빅시바트의 분산액을 유럽 약전 9.0, 논문 2.9.37에 기초한 방법을 사용하여 광학 현미경에 의해 모니터링하였다. Leica DMC 2900 디지털 카메라가 장착된 Leica DMLB 현미경 및 10x 배율의 대물렌즈를 사용하였다.

샘플은 4x4 테스트 필드의 격자 카운팅 챔버 상단에 있는 블랭크 대물 유리에 코팅 현탁액(Pasteur 피펫 사용)의 작은 액적을 두어 제조하였다. 커버 유리(약 18x18 mm, 격자와 동일한 크기)를 액적 위에 두고 중앙을 약간 눌러 얇고 고른 샘플을 수득하였다. 샘플의 직경은 유리 커버 크기와 필적할만하였다.

대물렌즈를 x10 배율로 설정하고 눈금 막대를 100 μm로 조정하였다. 5 개의 복제물을 스캔하였다. 임의의 응집체의 크기는 각 복제물에 대해 4 개의 미리 결정된 테스트 필드에서 눈금 막대와 비교하여 확인하였다. 응집체의 총 수는 5 개의 복제물 x 4 개의 테스트 필드, 즉 총 20 개의 테스트 필드에서 계산하였다. 코팅 현탁액은 20 개의 테스트 필드가 ≥50 μm의 응집체를 5 개 초과로 함유하지 않고, ≥200 μm의 응집체를 함유하지 않는 경우 허용하였다.

코팅 공정

미세결정질 셀룰로스(MCC) 구체를 Wurster 삽입물이 있는 유동층 코팅기에서 오데빅시바트 코팅 현탁액을 사용하여 코팅하였다. MCC 구체에서 코팅 현탁액의 양은 칭량에 의해 결정된다. 코팅된 입자를 미세 입자 뿐만 아니라 닮은 것을 제거하기 위해 각각 0.5 mm 및 1.25 mm 체를 통해 체질하였다. 그런 다음 입자를 대량 용기로 옮기고 의약품 중간체로 취급하였다.

캡슐 충전

각 단위 용량에 필요한 입자의 계산된 양을 자동화 캡슐 충전기를 사용하여 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐(크기 0 또는 크기 3)에 충전하여, 200, 400, 600 및 1200 μg의 4 가지 상이한 강도를 제공하였다.

200 및 600 μg 강도는 각각 0.5% w/w 및 1.5% w/w의 오데빅시바트 농도를 갖는 입자 40 mg을 함유하는 크기 0 백색 캡슐이다. 이들 강도는 3상 임상 연구의 저용량(40 μg/kg) 및 고용량(120 μg/kg) 그룹에서 5.0 kg 내지 <19.5 kg 범위의 체중을 갖는 환자에 대해 사용될 것이다. 크기 0 캡슐은 내용물이 투여를 위해 음식 비히클에 뿌려질 수 있게 개봉하도록 설계된다. 이들은 온전하게 삼키지 않아야 한다.

400 μg 및 1200 μg 강도는 각각 0.5% w/w 및 1.5% w/w의 오데빅시바트 농도를 갖는 입자 80 mg을 함유하는 크기 3 백색 캡슐이다. 이들 강도는 3상 임상 연구의 저용량(40 μg/kg) 및 고용량(120 μg/kg) 그룹에서 19.5 kg 내지 >55.5 kg 범위의 체중을 갖는 환자에 대해 사용될 것이다. 크기 3 캡슐은 온전하게 삼켜야 한다.

상이한 캡슐 강도에 대한 충전량, 오데빅시바트 및 다른 성분의 양 및 캡슐 크기는 하기 표 8에 제시되어 있다.

표 8

실시예 4 - 제형 제조(대규모)

미세결정질 셀룰로스 구체를 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 오데빅시바트의 2 개의 상이한 코팅 현탁액 중 하나로 코팅하여 0.5% w/w 또는 1.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 입자를 수득하였다.

표 9

코팅 현탁액

a) 오데빅시바트 현탁액: 오데빅시바트 약물 물질을 균질화기(Ultra Turrax T25; 대략 6600 - 7000 rpm에서 15 분)를 사용하여 소량의 물로 적셨다. 그런 다음 생성된 습식 오데빅시바트 약물 물질을 응집체의 수준이 공정 중 제어 허용가능한 한계, 즉 d₉₀< 12 μm(저각 레이저 광 산란(LALLS)에 의해 결정된 바와 같음)를 충족할 때까지 콜로이드 밀(IKA Magic Lab MKO 또는 MK 모듈, 20 분 동안 14600 rpm, 간격 크기 1.5 회전)에 의해 물에 분산시켰다.

c) 오데빅시바트 코팅 현탁액: 하이프로멜로스 분산액을 오데빅시바트 현탁액에 첨가하고 현탁액을 혼합하였다. 최종 혼합을 교반기를 사용하여 저속으로 계속하였다. 오데빅시바트 코팅 현탁액을 코팅 공정에 사용하기 전에 0.5 mm 체를 통해 여과하였다.

코팅 공정

수득된 오데빅시바트 코팅 현탁액을 실시예 1에 기재된 코팅 공정에 따라 미세결정질 셀룰로스(MCC) 구체를 코팅하기 위해 사용하였다.

캡슐 충전

캡슐을 실시예 1에 따라 제조하였다. 상이한 캡슐 강도에 대한 충전량, 오데빅시바트 및 다른 성분의 양 및 캡슐 크기는 상기 표 5에 제시된 바와 같았다.

실시예 5 - 결정 변형 1의 제조

절대 알코올(100.42 kg) 및 조질 오데빅시바트(18.16 kg)를 질소 분위기 하에 교반하면서 250-L GLR에 채웠다. 정제수(12.71 kg)를 첨가하고 반응 덩어리를 질소 분위기 하에 25 ± 5℃에서 15 분 동안 교반하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지, 25 ± 5℃에서 3 내지 60 분 동안 계속 교반하였다. 용액을 5.0 μ SS 카트리지 필터를 통해 여과하고, 이어서 0.2 μ PP 카트리지 필터로 여과한 다음 깨끗한 반응기로 옮겼다. 정제수(63.56 kg)를 25 ± 5℃에서 2 내지 3 시간 동안 서서히 첨가하고, 용액에 오데빅시바트의 결정 변형 1을 시딩하였다. 용액을 25 ± 5℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 용액은 탁하게 변하였다. 침전된 고체를 원심분리를 통해 여과하고 물질을 30 분 동안 회전 건조시켰다. 이후에 물질을 Nutsche 필터에서 12 시간 동안 건조시켰다. 그런 다음 물질을 진공 트레이 건조기에서 25 ± 5℃에서 진공(550 mm Hg) 하에 10 시간 동안 건조시킨 다음 30 ± 5℃에서 진공(550 mm Hg) 하에 16 시간 동안 건조시켰다. 물질을 회백색 결정질 고체로서 단리하였다. 단리된 결정질 물질을 밀링하고 LDPE 백에 저장하였다.

과수화된 샘플을 XRPD로 분석하였고 회절도는 WO 2019/245449의 도 2에 제시되어 있다. 또 다른 샘플을 50℃에서 진공 하에 건조시키고 이후에 XRPD로 분석하였다. 건조된 샘플의 회절도는 v의 도 1에 제시되어 있다.

샘플의 건조를 위한 회절도는 각각 2θ 범위 5 - 13 ° 및 18 - 25 °에 대해 WO 2019/245449의 도 3 및 4에 제시되어 있다(하단의 과수화된 샘플 및 상단의 건조 샘플).

실시예 6 - 에탄올 및 물로부터 결정 변형 2의 제조

오데빅시바트 105.9 mg을 1 mL Chromacol 용기에 칭량하였다. 자기 교반 막대 및 에탄올:물 70:30 %v/v 혼합물 1.0 mL를 첨가하고 용기를 주름진 마개로 닫았다. 그런 다음 생성된 슬러리를 25℃에서 1 주 동안 교반하였다.

습윤 샘플을 XRPD로 분석하였고 회절도는 WO 2019/245449의 도 5에 제시되어 있다. 샘플의 건조 시, 이는 결정 변형 1로 변환된다.

약어

실험 방법

X선 분말 회절(XRPD) 분석

분석은 22℃에서 Cu 긴 미세 초점 X선 튜브 및 PIXcel 검출기가 장착된 PANalytical X´Pert Pro 회절계에서 수행하였다. 자동화 발산 및 산란 방지 슬릿을 0.02 rad Soller 슬릿 및 Ni-필터와 함께 사용하였다. 건조 샘플을 절단된 Silicon Zero Background Holder(ZBH)에 문지르고 17 분의 분석 시간으로 2-세타에서 2 - 40°에서 분석하였다. 모든 슬러리 샘플을 단련된 다공성 알루미나 필터 기판에 떨어뜨리고 건조시킴으로써 먼저 1 분 16-초 스캔(2-세타에서 2 - 30°) 이어서 7-분 스캔(2-세타에서 2 - 30°)으로 2 회 분석하였다. 샘플이 수 시간 동안 건조되었을 때 최종 17-분 스캔을 수행하였다.

샘플의 무작위성을 증가시키기 위해 분석 동안 샘플을 회전시켰다. 다음 실험 설정을 사용하였다:

튜브 장력 및 전류: 40 kV, 50 mA

파장 알파1(CuKα1): 1.5406 Å

파장 알파2(CuKα2): 1.5444 Å

파장 알파1 및 알파2 평균(CuKα): 1.5418 Å

측정 조건(예컨대 장비, 샘플 준비 또는 사용되는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 특히, XRPD 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 준비에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, XRPD의 당업자는 피크의 상대 강도가 테스트 하의 샘플의 방향 및 사용되는 기구의 유형 및 설정에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 반사 위치가 샘플이 회절계에 놓이는 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면형도는 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서 당업자는 본원에 제시된 회절 패턴이 절대적인 것으로 해석되어서는 안 되고 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 페턴을 제공하는 임의의 결정질 형태가 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것임을 이해할 것이다(추가 정보를 위해, R. Jenkins and R.L. Snyder, "Introduction to X-ray powder diffractometry," John Wiley & Sons, 1996 참조).

시차 주사 열량측정법(DSC)

실험은 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 사용된 DCS 도가니는 뚜껑에 핀홀(직경 ≥0.2 mm)이 있는 TZero 알루미늄 팬이었다. 건조 질소 퍼지를 50 mL/분의 일정한 유속으로 측정 내내 DSC 셀에서 유지하였다.

실시예 7 - 3상 PEDFIC 1(P1; NCT03566238) 및 PEDFIC 2(P2; NCT03659916) 연구 데이터의 통합 분석

이 실시예는 3상 PEDFIC 1(P1; NCT03566238) 및 PEDFIC 2(P2; NCT03659916) 연구 데이터의 통합 분석에 기초하여 PFIC1(가족성 간내 담즙정체 1 [FIC1] 결핍) 또는 PFIC2((담즙산 염 유출 펌프 [BSEP] 결핍)가 있는 어린이에서 오데빅시바트의 주요 결과를 기재한다. 이 통합 분석은 P1에서 계획된 P2 중간 데이터 컷을 통해 최대 48 주의 오데빅시바트 치료를 포괄한다. 다음 결과가 설명된다: 혈청 담즙산(sBA)의 변화, 가려움증 점수의 변화(PRUCISION 척도를 사용하여 측정됨; 범위: 0-4), 성장 및 수면 매개변수의 평가, 및 안전성 모니터링. 오토탁신(담즙정체성 가려움증 강도와 연관됨) 및 혈장 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(p-C4; 담즙산 합성 마커) 수준의 평균 변화가 또한 요약되었다.

P1 및 P2 연구에 걸쳐, 77 명의 환자가 오데빅시바트를 투여받았다. 이는 P1에서 경구 위약을 투여받고 P2로 들어온 19 명, P1에서 오데빅시바트를 투여받은 42 명(이 중, 34 명이 P2에 들어감), 및 P2에 새로 등록한 환자 16 명을 포함하였다. 기준선에서, 평균 sBA 및 가려움증 점수는 각각 250 μmol/L(n=77) 및 2.9(n=76)였다. 오데빅시바트를 시작한 지 4 주 후, sBA의 평균 감소는 -88 μmol/L(n=68)였으며; 처음 4-주 기간 동안, 가려움증 점수의 평균 변화는 -0.7(n=75)이었다. 분석 기간 종료 시, sBA의 기준선으로부터의 평균 변화는 이용가능한 데이터가 있는 환자(n=24)에서 -213 μmol/L였으며; 가려움증 점수의 평균 변화는 -1.4(n=32)였다. 평균 신장 Z 점수는 기준선(n=75)에서 -1.9에서 48 주차(n=20)에 -0.8로 개선되었으며, 평균 변화는 0.5였다. 유사한 개선이 평균 체중 Z 점수에 대해 관찰되었다(기준선: -1.1 [n=75]; 48 주: -0.0 [n=21]). 오데빅시바트로 치료받은 환자는 관찰자가 보고한 긁기로 인한 혈액 보임 [-25%], 잠드는데 도움 필요 [-52%], 진정 필요 [-51%], 및 간병인과 함께 수면 [-40%]) 일수 백분율에서 기준선에서 37-48 주까지 평균 변화를 보였다. 전반적으로, 약물 관련 치료 유발 이상 반응(TEAE)은 77명의 환자 중 32 명(42%)에서 보고되었지만, 약물 관련 심각한 TEAE는 보고되지 않았다. 4 명의 환자는 치료 중단으로 이어지는 TEAE가 있었다.

오데빅시바트를 투여받은 77 명의 환자 중, 20 명은 PFIC1을 보였고(26%), 51 명(66%)은 PFIC2를 보였으며, 5 명은 PFIC3을 보였고(7%), 1 명은 MYO5B를 보였다(1%). BSEP 하위유형 1 또는 2는 각각 PFIC2 환자 13 명(26%) 및 36 명(71%)에 존재하였다(BSEP 하위유형 3이 있는 2 명의 추가 환자는 이 분석에 포함되지 않았다). 분석 기간 동안, 환자의 ≥50%가 유전자형과 관계 없이 sBA 반응 기준을 충족하였다(도13a). 평균 PPA는 PFIC2 환자(BSEP 하위유형 1 및 2 포함)의 경우 60%를 초과하였고; PFIC1 환자의 경우 평균 PPA는 48%였다(도 13 b). 통합 집단에서 PFIC1 또는 PFIC2(각각 80%) 및 BSEP 하위유형 1 및 2(각각 77% 및 86%)가 있는 오데빅시바트로 치료받은 환자에서 TEAE의 발생률은 P1에서 위약으로 치료받은 환자의 발생률(85%)과 필적할만하였다. 대부분의 TEAE는 경미하거나 중간 정도이고, 자기 제한적이고, 조사자에 의해 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주하였다. PFIC1 또는 PFIC2 환자는 sBA의 감소 및 가려움증 증상의 개선을 포함하여 오데빅시바트 치료로 상당한 이익을 보였다. 오데빅시바트로의 장기 치료는 PFIC 분류 또는 BSEP 하위유형에 관계 없이 내약성이 좋았다.

도 14a-14d는 오데빅시바트로의 치료가 sBA, 가려움증, 오토탁신, 및 p-C4 수준의 신속 개선(즉, 1-4 주 까지)과 연관되어 있으며, 임상 이익이 48 주의 치료를 통해 지속되었음을 나타낸다. 전반적으로, 77 명의 환자 중 61 명(79%)이 임의의 TEAE를 경험하였으며, 발병률은 P1에서 위약으로 치료받은 환자의 발병률과 필적할만하였다(17/20 [85%]). 8 명의 환자가 중증 TEAE를 보고하였고, 치료와 관련한 것으로 간주되는 심각한 이상 반응은 없었다.

환자 수면을 PRUCISION 척도를 사용한 간병인 보고서에 기초하여 그리고 임상의 또는 간병인이 보고한 전반적 인상 변화(각각 CGIC 또는 CaGIC) 수면 척도를 통해 평가하였다. 치료 반응은 sBA 반응(PFIC1 및 PFIC2 환자의 경우 각각 sBA <65 또는 <102 μmol/L) 또는 가려움증 반응(가려움증 점수의 기준선에서 ≥1-점 하락)으로 정의하였다. 간병인이 보고한 출혈과 연관된 긁기, 잠드는데 도움 필요, 및 진정이 필요한 일수 백분율의 평균 감소는 R 대 NR 중에서 더 컸다(표 10). 48 주차에, 임상의 및 간병인은 R의 ≥88%가 오데빅시바트를 시작한 이후에 중간 정도로 또는 매우 훨씬 더 나은 수면을 보였음을 보고하였다(표 10).

표 10

이들 연구의 통합 데이터를 사용하여, 오데빅시바트 치료에 반응한 환자(R) 대 치료 비반응자(NR)에서 담즙정체, 가려움증, 및 간 실험실 마커의 매개변수 변화. 2 개의 반응자 정의를 조사하였다: 1) sBA 반응(즉, PFIC1 및 PFIC2에 대해 각각 sBA <65 또는 <102 μmol/L) 및 2) sBA 반응 또는 가려움증 반응(즉, PRUCISION 점수의 기준선에서 ≥1-점 하락).

sBA R 및 sBA 또는 가려움증 R의 비율은 각각 0-24 주차에 31% 및 57%, 25-36 주차에 48% 및 60%, 37-48 주차에 59% 및 65%였다. 오데빅시바트로 치료받은 모든 환자 중에서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 총 빌리루빈의 기준선(CFB)에서 48 주까지 평균 변화는 각각 -82 U/L 및 -18 μmol/L였다. 일반적으로, R은 빠르면 4 주에 시작하여 시간 경과에 따라 증가한 장기 오데빅시바트 치료(표 11A)에 따른 이들 간 실험실 매개변수에서 NR 대비 더 큰 평균 CFB(즉, 개선)를 보였다.

표 11A

PFIC가 있는 어린이에서, 최대 48 주 동안 오데빅시바트 치료는 내약성이 좋았고 sBA, 가려움증, 성장, 및 수면 매개변수에 대한 임상적으로 유의미한 효과와 연관이 있었다. 치료는 시간 경과에 따른 지속가능한 효과와 함께, 담즙정체의 생화학적 및 임상적 마커의 신속 제어와 연관이 있었다. 오데빅시바트 치료에 반응한 환자는 치료 비반응자에서 동일한 정도로 관찰되지 않은 PFIC 및 간 실험실 매개변수와 관련한 주요 임상 징후의 개선을 지속하였다. PFIC 및 오데빅시바트 치료 반응이 있는 환자는 간병인 및 임상의가 보고한 수면에서 상당한 개선이 있었다. 이러한 효과는 신속하게 발생하고 시간 경과에 따라 계속되었다. 수면 개선은 오데빅시바트에 반응한 환자에서 관찰된 가려움증 개선과 연관될 가능성이 있다.

실시예 8 - PFIC가 있는 어린이에서 회장 담즙산 수송체 억제제인 오데빅시바트에 대한 반응의 예측가능성 및 치료전 혈청 담즙산 매개변수

이 분석은 PEDFIC 1에서 오데빅시바트 40 μg/kg/일(n=23) 또는 120 μg/kg/일(n=19)로 치료받은 유의한 가려움증 병력 및 상승된 sBA가 있는 0.5-18세의 PFIC가 있는 어린이를 포함하였다. 치료전 sBA 조성은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광법을 사용하여, 총 BA 및 1차(콜레이트, 케노데옥시콜레이트) 및 2차(데옥시콜레이트, 리토콜레이트) BA의 혈청 농도를 정량화하여 분석하였다. sBA 농도는 우르소데옥시콜레이트(UDCA)로부터의 기여를 포함 및 제외하여 아래에 제시된다. 7a-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4)의 치료전 혈청 농도를 또한 정량화하였다. 치료전 매개변수를 치료 반응자(R; 즉, sBA ≤70 μmol/L 또는 기준선에서 치료 종료까지 관찰자가 보고한 가려움증 점수가 ≥70% 감소 및/또는 ≥1-점 하락한 환자) 대 비반응자(NR)에서 분석하였다.

R의 비율은 40 및 120 μg/kg/일 용량 그룹에서 각각 16/23 및 8/19였으며; 그룹은 분석을 위해 조합하였다(전체 R, 24/42 [57%]). 오데빅시바트를 시작하기 전에, R 및 NR은 UDCA의 기여가 고려될 때 총 BA(각각 267.4 및 275.4 μmol/L), 1차 BA(203.0 및 213.6 μmol/L), 및 2차 BA(64.5 및 61.8 μmol/L)의 필적할만한 평균 혈청 농도를 보였다. 결과는 UDCA가 제외되었을 때 R 및 NR에 대해 유사하였다(총 BA, 203.6 및 214.2 μmol/L; 1차 BA, 203.0 및 213.6 μmol/L; 2차 BA, 0.6 및 0.5 μmol/L). 치료 전 평균 혈청 C4 농도는 R에서 4.8 ng/mL이고 NR에서 4.5 ng/mL였다.

PFIC1 또는 PFIC2 환자에서 오데빅시바트 치료에 대한 반응은 총, 1차, 또는 2차 BA 또는 BA 합성률에 대한 마커인 C4의 치료전 혈청 농도와 연관되지 않았다. 흥미롭게도, 1차 BA에 비해 장내 대사 및 재흡수의 지표인 2차 BA의 낮은 치료전 농도는 분명히 이들 환자에서 오데빅시바트에 대한 후속 반응을 배제하지 않았다.

또 다른 분석에서, 혈청 담즙산 및 가려움증에서 치료전 변동을 평가하여 치료 동안 인지되거나 실제 효과로 인한 임의의 잠재적 교란을 피하였다. 연구 약물의 첫번째 투여 전에 혈청 담즙산 수준 및 가려움증 점수에 대한 각 환자의 표준 편차(SD)(개체내 변동)을 요약하였으며, SD를 먼저 요약 통계의 계산 전에 환자 수준에서 모든 투여전 값에 걸쳐 계산하였다. 혈청 담즙산에 대한 SD 값은 2 번 스크리닝 방문, 기준선 방문, 및 무작위 배정 전 임의의 다른 예정되지 않은 평가로부터 수득한 것이다. PEDFIC 1 시작 시 환자의 중앙값(범위) 연령은 3.2(0.5-16)세였고, 환자의 절반은 여성이었다. 전반적으로, 17 명의 환자(27%)는 PFIC1을 보였고 45 명(73%)은 PFIC2를 보였다. 모든 환자는 PEDFIC 1 연구 등록 기준과 일치하게, 기준선에서 상승된 혈청 담즙산 및 유의한 가려움증을 보였다.

일반적으로, PFIC1 환자는 PFIC2 환자보다 치료전 혈청 담즙산 수준의 개체내 변동이 다소 적었다. PFIC1 또는 PFIC2 환자는 치료전 가려움증 점수에서 유사한 정도의 개체내 변동을 보였다.

전체 집단에서 연구 시작 전에, 모든 치료전 측정에 걸쳐 환자 당 SD의 중앙값(범위)은 혈청 담즙산의 경우 42(5-183) μmol/L였고 가려움증 점수의 경우 0.6(0-1.2)이었다(표 11B). 이들 요약 데이터는 또한 혈청 담즙산의 중앙값 치료전 개체내 변동이 PFIC2 환자 대비 PFIC1 환자에서 더 낮은 반면, 가려움증 점수의 중앙값 치료전 개체내 변동이 PFIC1 또는 PFIC2 환자에 대해 유사하다는 것을 나타낸다(표 11B).

표 11B - 치료전 혈청 담즙산 농도 또는 가려움증 점수의 표준 편차 ^* 의 요약 통계

PEDFIC1의 시작 전에, PFIC1 및 PFIC2 환자는 혈청 담즙산의 상당한 변동이 있었고 또한 가려움증 점수의 변동이 있었다.

실시예 9 - 오데빅시바트로 치료 24 주 후 PFIC가 있는 어린이에서 개선된 삶의 질: 3상 PEDFIC 1 연구 결과

본원에 기재된 바와 같이, 무작위 배정된, 위약 대조군, 3상 PEDFIC 1 시험에서, 오데빅시바트는 PFIC1 및 PFIC2가 있는 어린이에서 혈청 담즙산을 감소시키고 가려움증 및 여러 수면 매개변수를 개선하였다. 3상 연구에서, PEDFIC 1의 두 1차 평가변수를 충족하였으며, 양성 가려움증 평가(PPA)의 최소 제곱 평균 비율이 위약에서 30.1%에 비해 모든 오데빅시바트 용량에서 55.1%였고(P=0.004), 혈청 담즙산 반응자의 백분율이 위약에서 0%에 비해 모든 오데빅시바트에서 33.3%였음(P=0.003)을 포함하였다. 이 실시예에서, 삶의 질(QoL)에 대한 오데빅시바트 치료의 효과는 PEDFIC 1 시험에서 탐색 결과로서 평가하였다.

연구 설계 및 적격성은 다음과 같았다. PEDFIC 1에서, 환자를 1:1:1로 무작위 배정하여 24 주 동안 경구, 1 일 1 회 위약, 오데빅시바트 40　μg/kg/일, 또는 오데빅시바트 120 μg/kg/일을 투여하였으며; 24 주의 치료가 완료된 환자는 공개 확장에 등록할 수 있었다. PFIC1 또는 PFIC2를 진단받은 생후 6 개월 내지 18세의 환자는 상승된 혈청 담즙산 수준(무작위 배정 전에 취한 2 개 샘플에서 평균 ≥100 μmol/L로 정의됨, ≥7 일 간격) 및 간병인에 의해 보고된 유의한 가려움증(관찰자가 보고한 결과 기구를 사용하여 무작위 배정 전 2 주에 0-4 척도에서 평균 점수 ≥2)을 보이는 경우 연구에 적격하였다.

결과 및 평가를 위해, 2 개의 상이한 1차 평가변수를 PEDFIC 1에서 평가하였다: 24 주 동안 PPA의 비율(관찰자가 보고한 결과 기구를 사용하여, 긁기 점수 ≤1 또는 기준선에서 적어도 1-점 감소로 정의됨) 및 24 주차에 혈청 담즙산 반응이 있는 환자의 비율(공복 혈청 담즙산에서 기준선에서 ≥70% 감소 또는 혈청 담즙산 수준 ≤70 μmol/L).

소아 QoL 인벤토리(PedsQL) 설문지에 대한 기준선에서 24 주까지 변화를 탐색 평가변수로서 평가하였다. ≥2세 환자의 간병인은 신체적, 감정적, 사회적, 및 학교 영역에서 환자 기능을 평가하는 PedsQL 설문지를 완료하였으며; 출력은 0 내지 100 사이의 점수이며, 여기서 높은 점수는 더 나은 기능을 나타내고 기준선으로부터의 더 높은 변화는 QoL의 개선을 나타낸다, 또한, 간병인은 신체적, 감정적, 사회적, 및 인지적 기능 뿐만 아니라 의사소통, 걱정, 일상 활동, 및 가족 관계 영역을 또한 0 내지 100의 척도에서 평가하는 PedsQL 가족 영향 모듈을 완료하였다. 모든 치료 그룹에 대한 기준선 및 24 주차에 총 점수 뿐만 아니라 기준선에서 24 주까지 점수의 평균 변화는 조합된 오데빅시바트 용량 대 위약 둘 다에 대해 제시되며; 이들은 설명적으로 요약된다.

PEDFIC 1에 대한 1차 안전성 분석은 치료 유발 이상 반응(TEAE)의 발병률에 기초하였다.

결과

총 62 명의 환자를 PEDFIC 1에서 무작위 배정하였고, 49 명(79%)은 24-주 치료 기간을 완료하였으며; 11 명의 환자는 개선되지 않거나 견딜 수 없는 증상에 대한 환자 또는 간병인의 판단으로 인해 치료를 중단하고 24 주 치료를 완료하기 전에 장기 확장 연구로 전환하였다. 추가로, 오데빅시바트 40 μg/kg/일로 치료받은 1 명의 환자는 비순응도 및 클리닉에 갈 수 없었기 때문에 중단하였고, 오데빅시바트 120 μg/kg/일로 치료받은 1 명의 환자는 설사의 TEAE로 인해 조기에 중단하였다. 기준선 인구통계 및 특성은 표 12에 제시되어 있다.

표 12: 기준선 인구통계 및 특성

삶의 질

PedsQL 총 점수는 오데빅시바트 대 위약으로 개선된 QoL(기준선에서 24 주까지의 평균 변화, 각각 7.8 대 0.5)을 보여주었다(도 15 및 표 13). PedsQL 영역 중에서, 기준선에서 24 주까지 평균 변화의 개선이 오데빅시바트에서 관찰되었지만, 위약에서는, 4 개의 영역 중 3 개에서 악화된 것으로 나타났다. (신체적: 오데빅시바트에서 7.8 대 위약에서 -5.9; 감정적: 14.1 대 13.5; 사회적: 3.6 대 -1.0; 및 학교 기능: 2.3 대 -5.3).

표 13. 기준선 및 24 주차에 PedsQL 총점 및 영역 점수

기준선에서 24 주까지의 평균 변화에서 더 큰 평균 개선은 가족 영향 모듈 총 점수 및 다른 주요 영역 점수의 오데빅시바트 대 위약에서 관찰되었다(도 16 및 표 14). 총: 오데빅시바트에서 14.5 대 위약에서 5.6, 신체적: 18.9 대 8.1; 감정적: 13.4 대 7.9; 사회적: 13.5 대 8.5; 인지적: 16.4 대 3.2; 의사소통: 8.3 대 -4.4; 걱정: 12.8 대 7.9; 일상 활동: 21.1 대 9.3; 및 가족 관계: 10.9 대 2.1.

표 14. 기준선 및 24 주차에 PedsQL 가족 영향 모듈 총점 및 영역 점수

안전성

전반적으로, 대부분의 TEAE는 중증도에서 경미함 내지 중간 정도였고 연구 치료와 관련이 없는 것으로 평가하였다. 연구에서 사망 또는 치료-관련 심각한 이상 반응은 없었다. 오데빅시바트 120 μg/kg/일을 투여받은 1 명의 환자는 설사의 TEAE로 인해 치료를 중단하였다.

결론적으로, 오데빅시바트는 PEDFIC 1 연구에서 기저 질환의 임상적 징후 및 증상의 개선과 함께, 환자 및 가족의 QoL을 개선시켰다. 오데빅시바트로 QoL의 전반적인 개선 외에도, 이 연구는 장간 순환의 외과적 중단 후 PFIC가 있는 어린이로부터 이전에 공개된 결과와 일치하는 학교 기능의 개선을 확인하였다(예를 들어, Yang, 등, J. Pediatr Gastroenterol Nutr., 2009, 49:216-21 참조). 전반적으로, 장간 순환을 간에서 멀어지게 하는 약리학적 접근법인 오데빅시바트는 PFIC 환자에 대한 비침습적 치료 옵션이다.

실시예 10 - ASSERT 연구: 알라질 증후군 환자에서 오데빅시바트의 안전성 및 효능의 3상 이중 맹검, 무작위 배정된, 위약 대조군 연구

알라질 증후군(ALGS)은 전형적으로 생후 첫 3 개월 이내에 나타나는 희귀 유전성 담즙정체성 간 질환이다. ALGS의 임상 특징은 경미함 내지 말기 간 질환 및 가려움증을 포함할 수 있으며, 환자의 최대 88%는 가려움증을 나타내고 최대 45%는 심한 가려움증을 보인다. ALGS의 치료를 위해 현재 이용가능한 승인된 의료 요법은 없다. 오데빅시바트는 ALGS 환자에서 전신 담즙산 감소, 간 기능 개선, 및 가려움증 감소에 사용될 수 있다. ASSERT 연구는 ALGS에서 가려움증에 대한 잠재적 치료제로서 오데빅시바트를 평가한다.

이 이중 맹검, 무작위 배정된, 위약 대조군, 다기관 3상 시험(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04674761)은 <18세의 대략 45 명의 환자 및 ≥18세의 최대 18 명 환자의 추가 탐색 코호트를 포함하여 대략 63 명의 환자가 등록할 것이다. 포함되려면, 환자는 유전적으로 확인된 ALGS 진단, 유의한 가려움증 병력, 및 2 번의 스크리닝 방문 시 상승된 혈청 담즙산 수준을 가져야 한다. 제외 기준은 다른 유형의 간 질환, 염증성 장 질환, 및 만성 신장 질환의 존재 또는 병력; 스크리닝 시 정상 상한치(ULN)를 >10-배 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준 또는 ULN을 >15-배 초과하는 총 빌리루빈 수준; 및 연구 시작 전 6 개월에 담즙 전환 수술 또는 무작위 배정 후 6 개월 이내에 계획된 간 이식을 포함한다. 적격한 환자는 2:1로 무작위 배정되어 24 주 동안 1 일 1 회 경구 투여를 위한 120 μg/kg/일 오데빅시바트 또는 위약 캡슐을 투여받았다. 1차 효능 평가변수는 관찰자가 보고한 결과 가려움증 기구에 의해 측정된 기준선 긁기 점수에서 6 개월(21-24 주)까지 변화이다. 주요 2차 평가변수는 기준선에서 20 및 24 주의 평균까지 혈청 담즙산 수준의 변화이다. 추가 2차 평가변수는 환자 및 관찰자가 보고한 가려움증 뿐만 아니라 간 기능의 모니터링 외에도 황색종증(xanthomatosis), 수면 매개변수, 삶의 질의 변화를 포함한다. 안전성 및 내약성은 치료 유발 이상 반응, 뿐만 아니라 신체 검사, 활력 징후, 실험실 테스트, 간 초음파, 및 간 탄성영상술을 분석함으로써 평가한다. 연구 완료 후, 환자는 공개 확장 연구를 통해 오데빅시바트를 투여받는 것이 적격할 것이다.

담즙산 부하를 감소시킴으로써, 오데빅시바트는 가려움증을 감소시키고 간 결과를 개선하는 ALGS 환자에 대한 새로운 의료 개입 옵션을 제공할 수 있다.

실시예 11 - 이전 부분 외부 담도 전환술을 동반한 진행성 가족성 간내 담즙정체증이 있는 어린이에서 오데빅시바트의 효능 및 안전성

PFIC 환자를 위한 한 가지 외과적 치료 옵션은 부분 외부 담도 전환술(PEBD)이며, 이는 의학적 난치성 가려움증 환자에서 담즙산을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 그러나, PEBD가 모든 환자에서 성공적인 것은 아니다. 본원에 기재된 바와 같이, 오데빅시바트 치료는 PFIC 환자에서 혈청 담즙산(sBA)을 감소시키고 가려움증을 개선시켰다. 이 사후 하위그룹 분석은 연구 시작 전에 PEBD 수술을 받은 PEDFIC 연구에 등록한 환자에서 오데빅시바트의 안전성 및 효능을 평가하였다.

이중 맹검 PEDFIC 1 연구에서, PFIC1 또는 PFIC2가 있는 어린이를 24 주 동안 위약 또는 40 또는 120 μg/kg/일 오데빅시바트에 무작위 배정하였다. 진행 중인 공개 확장 연구인 PEDFIC 2에서, PEDFIC　1 환자 또는 임의의 PFIC 하위유형이 있는 새로 등록한 환자는 오데빅시바트 120 μg/kg/일을 투여받았다. PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 둘 다에서, 적격한 환자는 스크리닝 시 상승된 sBA 및 유의한 가려움증을 보였다. sBA 수준 및 관찰자가 보고한 가려움증(범위: 0-4; 점수가 높을수록 증상 악화를 나타냄), 수면 매개변수, 및 삶의 질(QoL; 소아 삶의 질 인벤토리 [PedsQL]로 평가됨)에서 시간 경과에 따른 변화를 연구 등록 전에 수행된 PEBD 수술 병력이 있는 PEDFIC 1 및/또는 PEDFIC 2 환자의 하위그룹에서 평가하였다.

이전 PEBD 수술을 받은 총 10 명의 환자(중앙값 [범위] 연령, 8 [3.5-12세)가 등록하였다(표 15). 모든 환자는 오데빅시바트의 첫번째 투여 전에 sBA 및 가려움증 점수가 상승하였으며, 이는 이전 PEBD 수술이 성공적이지 않았거나 부분적으로만 성공적이었음을 나타낸다. 9 명의　환자에서, PFIC 진단에서 수술까지 대략적인 평균 시간은 1 년이었으며; 다른 환자는 진단을 받기 대략 2 년 전에 수술을 겪었다. 이들 10 명의 환자 중, 8 명이 PEDFIC 1에 등록하고 PEDFIC 2로 계속하였고, 2 명의 추가 환자가 PEDFIC 2에 새로 등록하였다. 오데빅시바트 치료에 따라, 7 명의 환자는 가려움증 점수가 감소하였고 4 명은 가려움증 반응 기준(즉, 가려움증 점수의 ≥1-점 하락)을 충족하였다. 전반적으로, 5 명의 환자는 sBA 수준이 감소하였으며; 가려움증 반응 기준을 또한 충족한 1 명의 환자는 마지막 평가에서 sBA 반응 기준(즉, sBA가 ≥70%까지 감소 또는 수준 ≤70 μmol/L)을 충족하였다(표 15). 기준선 QoL 평가 후 9 명의 환자 중, 6 명은 4 명의 가려움증 및/또는 sBA 반응자를 모두 포함하여 관찰자가 보고한 PedsQL 총 점수가 개선되었다. 4 명의 가려움증 및/또는 sBA 반응자는 또한 기준선에서 마지막 평가까지 긁기와 연관된 출혈, 진정 또는 잠드는데 도움 필요, 및 간병인과 함께 수면 일수 백분율이 감소하였다. 치료 유발 이상 반응(TEAE)은 이전 PEBD 환자의 하위그룹 중 9 명(90%)의 환자에서 관찰되었으며; 모든 TEAE는 중증도에서 경미함 내지 중간 정도였고, TEAE로 인해 중단한 환자는 없었다. 데이터 컷오프 시점에, 10 명의 환자 중 9 명은 연구를 계속하고 있었으며; 1 명의 환자는 "기타"(치료 효과 부족으로 인함) 이유로 중단하였다.

이전 PEBD 수술을 받은 PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 연구에 등록한 일부 환자에서 sBA 수준, 가려움증, QoL, 및 수면 매개변수의 개선이 관찰되었다. 이러한 개선은 기준선에서 이들 환자의 상승된 sBA 및 가려움증에도 불구하고 관찰되었으며, 이는 PEBD에 반응이 좋지 않은 일부 환자가 오데빅시바트 치료에 잠재적으로 반응할 수 있음을 시사한다. 오데빅시바트는 일반적으로 이들 환자에서 내약성이 좋다.

표 15: 이전 부분 외부 담도 전환술을 받은 환자의 치료 효과

실시예 12 - 진행성 가족성 간내 담즙정체증이 있는 어린이에서 병용 UDCA 또는 리파미신과 함께 오데빅시바트 요법의 효능 및 안전성: PEDFIC 1 및 PEFIC 2 시험으로부터 시작

PFIC에 대한 현재 약리학적 치료 옵션은 우르소데옥시콜산(UDCA) 및 리팜피신을 포함하지만, 이들은 PFIC 환자에서 장기 이점이 입증되지 않았다. 3상 PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 연구는 소아 PFIC 환자에서 오데빅시바트의 안전성 및 효능을 평가하였으며; 두 연구에서, 오데빅시바트 치료는 혈청 담즙산을 감소시키고, 가려움증을 개선하고, 일반적으로 내약성이 좋았다. PEDFIC 1 및 PEDFIC 2의 통합 데이터 분석에서, 효능 및 안전성에 관해 관찰된 효과가 UDCA 및/또는 리팜피신을 사용한 병용 치료와 관련되었는지 여부를 평가하였다.

방법: 이중 맹검 PEDFIC 1 연구에서, PFIC1 또는 PFIC2가 있는 어린이를 24 주 동안 위약 또는 오데빅시바트 40 또는 120 μg/kg/일에 무작위 배정하였다. 진행 중인 공개 확장 연구인 PEDFIC 2에서, PEDFIC 1 환자 또는 임의의 PFIC 하위유형이 있는 새로운 환자는 오데빅시바트 120 μg/kg/일을 투여받았다. 병용 UDCA 및/또는 리팜피신은 환자가 안정한 용량을 투여받은 경우 허용되었다. 이 통합 분석은 PEDFIC 1에서 PEDFIC 2 중간 데이터 컷까지(37 주; 범위: 1-108 주) 최대 48 주의 오데빅시바트 치료를 포함한다. 미리 명시된 하위그룹 분석은 UDCA 및/또는 리팜피신의 사용에 기초하여 다음 결과를 평가하였다: 혈청 담즙산 반응(즉, 48 주 후 기준선에서 ≥70% 감소 또는 혈청 담즙산 수준 ≤70 μmol/L), 48-주 치료 기간 동안 환자 수준에서 양성 가려움증 평가(PPA)의 비율(즉, 긁기 점수 ≤1 또는 검증된 PRUCISION 기구에서 기준선에서 ≥1-점 하락), 및 치료 유발 이상 반응(TEAE).

결과: 오데빅시바트를 투여받은 77 명의 환자 중, 67 명(87%)은 기준선에서 UDCA 및/또는 리팜피신을 투여받았으며, 62 명(81%)은 UDCA를 사용하고 48 명(62%)은 리팜피신을 사용한 것을 포함하였다. 오데빅시바트 치료 48 주 후, 혈청 담즙산 반응에 대한 기준을 충족하는 환자의 백분율은 UDCA 및/또는 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자 사이에서 유사하였으며(둘 다 67%); 이러한 비율은 UDCA를 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자 각각에서 74% 및 40%였고, 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자에서 54% 및 82%였다. PPA의 평균 비율은 UDCA를 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자에서 유사하였고(각각 65% 대 72%) UDCA 및/또는 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자에서 유사하였지만(66% 대 69%), PPA의 평균 비율은 리팜피신을 사용하는 환자(56%)와 리팜피신을 사용하지 않는 환자(81%)에서 다소 낮았다. TEAE의 발병률은 UDCA 및/또는 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자(각각 78% 대 90%), 뿐만 아니라 UDCA를 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자(77% 대 87%) 및 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자(75% 대 86%)에서 유사하였다.

결론: PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 연구에서, 오데빅시바트 치료를 받은 PFIC가 있는 어린이는 병용 UDCA 및/또는 리팜피신을 사용하거나 사용하지 않고 혈청 담즙산 감소 및 가려움증 개선을 경험하였다. 안전성 및 내약성은 오데빅시바트와 함께 UDCA 및/또는 리팜피신을 사용하는 환자와 사용하지 않는 환자에서 필적할만하였다.

실시예 13 - 진행성 가족성 간내 담즙정체증이 있는 어린이에서 병용 UDCA 또는 리파미신과 함께 오데빅시바트 요법의 효능 및 안전성: PEDFIC 1 및 PEFIC 2 시험으로부터 시작

PFIC 환자는 빈번하게 혈청 담즙산 상승, 지용성 비타민 결핍, 상당한 수면 장애로 이어질 수 있는 쇠약성 가려움증, 및 진행성 간 손상을 보였다. 잘 이해되지는 않았지만, 혈청 담즙산 수준이 높을수록 가려움증 증상 악화와 상관관계가 있다. PEDFIC1 및 PEDFIC2는 PFIC 환자에서 오데빅시바트의 3상 개입 연구이다. 혈청 담즙산 수준, 가려움증, 및 수면 매개변수 사이의 관계 이해를 개선하기 위해, 질환의 이러한 측면은 PEDFIC 연구의 통합 데이터를 사용하여 조사하였다.

방법: PEDFIC 1은 PFIC1 또는 PFIC2가 있는 어린이에서 무작위 배정된 이중 맹검 연구이며; 환자는 1 일 1 회 위약, 오데빅시바트 40 μg/kg, 또는 오데빅시바트 120 μg/k g을 24 주 동안 투여받았다. PEDFIC 2는 임의의 유형의 PFIC 환자에서 진행 중인 72 주 확장 연구이며 여기서 모든 환자는 오데빅시바트 120 μg/kg/ 일을 투여받는다. PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 둘 다에서, 적격한 환자는 스크리닝 시 혈청 담즙산 상승 및 유의한 가려움증을 보였다. 여기서, 환자 가려움증 및 수면 관련 데이터(낮 동안 피로도 포함)를 포함하였으며, 이는 전자 일지를 통해 검증된 PRUCISION 척도를 사용하여 간병인에 의해 1 일 2 회 평가하였다. 가려움증 및 피로도 반응은 0 내지 4 범위이며, 점수가 높을수록 증상 악화를 나타내고; 다른 수면 평가는 예/아니오 응답하는 질문을 포함한다. 혈청 담즙산의 기준선으로부터의 백분율 변화와 관찰자가 보고한 일일 데이터(가려움증, 수면 특성)의 기준선으로부터의 변화 사이의 상관관계를 사후 분석으로 평가하였고 피어슨 계수(r)로 요약한다.

결과: 치료를 시작하기 전에, 이 분석에 포함된 84 명 환자의 연령 중앙값은 3.6세였다. 전반적으로, 22 명의 환자(26%)는 PFIC1이 있었고, 56 명(67%)은 PFIC2가 있었고, 5 명(6%)은 PFIC3(MDR3 결핍)이 있었고, 1 명(1%)은 PFIC6(MYO5B 결핍)이 있었다. 환자는 오데빅시바트의 첫번째 투여 전에 평균(SE) 혈청 담즙산 수준 246(14) μmol/L, 평균(SE) 가려움증 점수 2.8(0.1), 평균(SD) ALT 수준 92 U/L(104), 평균(SD) AST 수준 97 U/L(67), 및 평균(SD) 총 빌리루빈 수준 2.9 mg/dL(3.5)을 보였다(이러한 데이터 및 하기 요약된 다른 데이터에 대해 표 16A 및 표 16B) 참조). 데이터 중단일에, 오데빅시바트에 대한 노출 중앙값은 53 주였고 환자의 거의 1/3(31%)이 ≥76 주 동안 오데빅시바트를 투여받았다. 대부분의 환자(66/84)는 데이터 중단일에 여전히 치료 중이었다. 오데빅시바트로의 치료 간격 동안, 환자는 혈청 담즙산 수준이 평균 감소하였고 가려움증 점수 및 여러 수면 매개변수의 개선을 경험하였다. 기준선에서 49-72 주까지 혈청 담즙산의 평균 백분율 변화는 해당 간격 동안 가려움증 점수의 평균 변화와 유의하게 상관관계가 있었다(r=0.58; P<0.00 1). 중간 정도 상관관계는 또한 기준선에서 49-72 주까지 혈청 담즙산의 백분율 변화와 간병인이 보고한 일수 백분율의 해당 간격 동안 변화 사이에서 관찰되었으며 여기서 환자는 긁기와 연관된 출혈이 있었고, 진정 또는 잠드는데 도움이 필요하였고, 간병인과 함께 잠들었다(모두 r≥0.44; P<0 .05). 71 명의 환자(85%)에서 치료 유발 이상 반응(TEAE)이 보고되었지만, 대부분(90%)은 중증도에서 경미하거나 중간 정도였다. 심각한 약물 관련 TEAE 또는 사망은 발생하지 않았다. 임의의 설사 사건의 전체 발병률은 21%(84명 환자 중 18 명에서 발생)였으며; 모든 경우는 중증도에서 경미함 내지 중간 정도였고 대부분 개입 없이 해결되었다.

표 16A - 가려움증 및 수면 매개변수의 기준선으로부터의 변화와 혈청 담즙산 수준의 백분율 변화의 상관관계

표 16B는 치료 반응자 및 비반응자의 기준선 특성을 함유한다.

결론: 최대 72 주의 오데빅시바트 치료로, 혈청 담즙산 감소와 가려움증 및 대부분의 수면 장애 점수 감소 사이에 유의한 상관관계가 관찰되었다. 또한, 오데빅시바트는 일반적으로 내약성이 좋았다.

또한, 환자의 대략 40%가 오데빅시바트 치료 동안 혈청 담즙산 반응에 대한 기준을 충족하였다. 치료 반응이 혈청 담즙산 및/또는 가려움증 기준에 의해 정의된 경우, 오데빅시바트로 치료된 환자의 대략 60%가 치료 반응을 달성하였다. 오데빅시바트 치료 시작에서 평가 기간 종료까지, 반응자는 비반응자보다 혈청 담즙산 수준 및 가려움증 점수에서 기준선으로부터의 평균 변화가 더 컸다. 도 17a 및 17b를 참조한다. 기준선에서 72 주까지, 오데빅시바트로 치료받은 환자의 전체 집단 및 오데빅시바트 반응자는 둘 다 트랜스아미나제 및 총 빌리루빈 수준에서 평균 개선(즉, 감소)을 보였다. 비반응자였던 환자는 기준선에서 더 확연한 성장 결핍을 보였지만; 치료에 따라, 평균 신장 및 체중 Z 점수는 오데빅시바트로 치료받은 환자의 전체 집단 및 반응자와 비반응자 둘 다에서 증가하였다. 반응자 및 비반응자는 기준선에서 유사한 수면 특성을 보였다. 72 주 치료 후, 오데빅시바트로 치료받은 환자의 전체 집단 뿐만 아니라 오데빅시바트 반응자는 간병인이 보고한 여러 수면 매개변수에서 큰 감소(즉, 개선)를 보였으며; 비반응자에서 증가 또는 더 작은 변화가 관찰되었다. 모든 환자 중에서, 85%는 임의의 TEAE를 보였으며; 이는 반응자 및 비반응자에 걸쳐 유사하였다(83%-87%). 대부분의 TEAE는 치료 반응에 관계 없이 중증도에서 경미하거나 중간 정도였다. 오데빅시바트로 치료받은 환자에서 가장 흔한 TEAE는 발열, 상기도 감염, 및 설사였다. 모든 심각한 TEAE는, 치료 반응에 관계 없이, 연구 약물에 관련되지 않은 것으로 평가되었다.

PFIC 환자에서 최대 72 주 동안 오데빅시바트 치료는 간 건강, 수면 질, 및 성장의 개선과 연관되었으며, 비반응자와 비교하여 반응자에서 더 큰 개선이 관찰되었다. 오데빅시바트에 반응한 PFIC 환자는 평균 혈청 담즙산 및 가려움증 점수의 상당한 개선을 보였으며, 시간 경과에 따라 개선이 지속되었다. 혈청 담즙산 반응자는 혈청 담즙산 비반응자보다 가려움증이 더 크게 개선되었다. 오데빅시바트는 일반적으로 반응자 및 비반응자 둘 다에서 내약성이 좋았다.

실시예 14 - PFIC 환자에서 오데빅시바트 치료 후 오토탁신, 가려움증, 및 혈청 담즙산 변화 사이의 관계: 통합 분석으로부터의 데이터

이 실시예는 3상 PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 연구에서 오데빅시바트로 치료받은 PFIC 환자에서 오토탁신, 가려움증, 및 혈청 담즙산 수준 변화 사이의 관계를 평가하였다. 본원에 기재된 바와 같이, PFIC는 만성 담즙정체증(높은 혈청 담즙산, 심한 가려움증) 및 진행성 간 질환을 특징으로 한다. 오토탁신은 리소포스파티드산의 생산에 관여하고, 둘 다 가능한 가려움 매개체이다. 예를 들어, Thebaut, 등 Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018;42:103-109를 참조한다. 일부 연구는 담즙정체성 가려움증과 말초 혈액 오토탁신 수준 사이의 상관관계를 나타냈지만,3,4 다른 것은 그렇지 않았다5, 예를 들어, Kremer, 등, Hepatology. 2012;56:1391-400; Kremer, 등, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62:530-5; 및 Fujino, 등, BMC Gastroenterology. 2019;19:169를 참조한다.

오데비시바트(odevisibat)로 치료된 77 명 환자의 3상 연구 데이터는 PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 연구로부터 통합하였다. PEDFIC 1에서, 환자는 24 주 동안 위약 또는 오데빅시바트 40 또는 120 μg/kg/일을 투여받았고; PEFFIC 2에서, 환자는 진행 중인 확장 연구에 등록하였으며, 모든 환자는 120 μg/kg/일을 투여받았다. 데이터 중단 시, 77 명의 환자는 오데빅시바트를 투여받았다. 오데빅시바트 치료 길이의 중앙값은 37 주였으며, 1-108 주 범위였다. 대부분의 환자(88%)는 치료를 계속하고 있었다. 현재 분석법에 포함된 25-48 주차에 이용가능한 데이터가 있는 환자의 특성은 일반적으로 전체 연구 집단과 유사하였다. 표 17을 참조한다.

표 17 - 인구통계 및 기준선 특성

오토탁신을 치료 전 및 PEDFIC 1 및 PEDFIC 2 전반에 걸쳐 평가하였다. 간병인은 검증된 PRUCISION 척도를 사용하여 환자의 가려움증을 평가하였으며, 여기서 점수는 0 내지 4 범위이고; 점수가 높을수록 증상 악화를 나타낸다. 혈청 담즙산 측정은 모든 연구 방문 시 수행하였다.

오토탁신, 가려움증, 및 혈청 담즙산 수준에서 기준선에서 25-48 주까지 변화 사이의 관계는 사후 분석으로 평가하였다. 기준선으로부터의 변화는 설명적으로 요약하였다. 피어슨 계수 및 P 값은 상관관계에 대해 계산하였다. 반응자는 마지막 평가 시 48 주까지 혈청 담즙산의 기준선으로부터 ≥70% 감소 또는 혈청 담즙산 ≤70 μmol/L 및/또는 주 48 주까지 마지막 이용가능한 월간 또는 12-주 간격 점수에 기초하여 기준선으로부터 가려움증 점수 ≥1 점 감소로 정의하였다.

오데빅시바트로 치료 동안, 기준선으로부터의 평균 감소를 오토탁신 또는 혈청 담즙산 수준 및 가려움증 점수에서 관찰하였다. 표 18을 참조한다. 값은 48 주까지 마지막 평가에 기초한다. 혈청 담즙산의 경우, 이것은 이용가능한 경우 46 및 48 주의 평균 값이었으며, 간격에서 마지막 이용가능한 평가를 사용하였다. 가려움증의 경우, 이용가능한 경우 마지막 월간 점수를 사용하였으며; 달리, 마지막 12 주의 점수를 사용하였다. 오토탁신의 경우, 간격 내의 마지막 평가를 사용하였다.

표 18 - 오토탁신, 가려움증, 및 혈청 담즙산 수준의 변화

25-48 주차에, 혈청 담즙산의 기준선으로부터의 변화와 오토탁신의 기준선으로부터의 절대 또는 백분율 변화 사이에 중간 정도 내지 강한 상관관계가 관찰되었다. 도 18a 및 18b를 참조한다(n=33, r, 피어슨 계수). 25-48 주차에 혈청 담즙산과 오토탁신의 기준선으로부터의 변화 사이에 중간 정도 상관관계가 있었고(도 19a, n=33, r, 피어슨 계수) 혈청 담즙산의 기준선으로부터의 절대 또는 백분율 변화와 가려움증 점수의 기준선으로부터의 변화 사이에 중간 정도 상관관계가 있었다(도 19b 및 19c, n=44, r, 피어슨 계수). 가려움증 점수의 기준선으로부터의 변화와 오토탁신의 기준선으로부터의 절대 또는 백분율 변화 사이에 중간 정도 상관관계가 또한 관찰되었다. 도 19d 및 19e를 참조한다, n=33, r, 피어슨 계수).

전반적으로, 오데빅시바트 치료는 PFIC 환자에서 오토탁신, 가려움증, 및 혈청 담즙산을 감소시켰고, 이들 매개변수의 각 쌍의 감소 사이에 유의한 상관관계가 관찰되었다.

실시예 15 - 다중약물 내성 단백질 3(PFIC 유형 3) 또는 Myson 5B(PFIC 유형 6)의 결핍으로 인한 PFIC가 있는 어린이에서 오데빅시바트의 효능 및 안전성 결과

3상, 무작위 배정된, 위약 대조군 PEDFIC 1 연구에서, 오데빅시바트 치료는 혈청 담즙산을 감소시키고, 가려움증을 개선하고, 일반적으로 PFIC1 또는 PFIC2 환자에서 내약성이 좋았다. 진행 중인 공개, 3상 PEDFIC 2 연구는 임의의 유형의 PFIC 환자에서 오데빅시바트의 효과를 평가하고 있다. 이 실시예에서, 효능 및 안전성 결과는 6 명의 PFIC1 및 PFIC2 이외의 PFIC 유형 환자에 대해 기재된다. 환자의 이 하위세트는 5 명의 PFIC3 환자 및 1 명의 PFIC 유형 6(PFIC6, 미오신 5B를 암호화하는 유전자 [MYO5B]의 돌연변이로부터 생성) 환자를 포함한다.

PEDFIC 2에서, 적격한 환자는 다음 기준에 기초하여 2 개의 코호트 중 하나에 등록한다: 코호트 1은 PEDFIC 1의 PFIC1 또는 PFIC2가 있는 소아 환자를 포함하고 코호트 2는 임의의 PFIC 유형이 있는 임의의 연령의 환자를 포함하며; 이들은 새로 등록한 환자이다. 두 코호트에서, 적격한 환자는 유전적으로 확인된 PFIC, 상승된 혈청 담즙산(≥100 μmol/L), 및 유의한 가려움증(즉, PRUCISION 기구를 사용하여 환자/간병인 보고서 당 가려움 또는 긁기 점수 ≥2)을 보이는 환자이다. PEDFIC 2는 72-주 치료 기간을 포함하며 여기서 모든 환자는 경구, 1 일 1 회 오데빅시바트 120 μg/kg을 투여받는다. 또한 실시예 2를 참조한다.

하기 결과는 PFIC3 또는 PFIC6 환자에서 평가하였다:

혈청 담즙산, 가려움증, 간 생화학적 매개변수, 성장, 및 수면의 기준선으로부터의 변화; 혈청 담즙산 반응(즉, 혈청 담즙산 감소 ≥70% 또는 수준 ≤70 μmol/L); 환자 수준에서 양성 가려움증 평가(PPA)의 비율(즉, 가려움증 점수 ≤1 또는 기준선에서 ≥1-점 하락); 및 치료 유발 이상 반응(TEAE). 환자 가려움증 및 수면은 검증된 PRUCISION 척도를 사용하여 간병인에 의해 1 일 2 회 평가하였으며; 가려움증 반응은 0 내지 4 범위이고, 점수가 높을수록 증상 악화를 나타낸다. 표 19는 환자 인구통계, 기준선 특성, 및 오데빅시바트 노출 길이를 제공한다. 총 5 명의 PFIC3 환자(연령 범위, 3.7-13.3세) 및 1 명의 PFIC6 환자(연령 12.8세)가 등록하였다(표 19). 평균(범위) 노출은 5 명의 PFIC3 환자의 경우 41(34-54) 주였고 1 명의 PFIC6 환자의 경우 54 주였다.

표 19 - 환자 인구통계, 기준선 특성, 및 오데빅시바트 노출

기준선에서 36 주까지 오데빅시바트 치료에 대해, FIC3 및 PFIC6 환자에서 혈청 담즘산, 가려움증 점수, 신장 및 체중 Z 점수, 및 대부분의 수면 매개변수의 평균 개선이 관찰되었으며; 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 총 빌리루빈의 평균 변화는 다소 더 가변적이었다(표 20 참조).

표 20 - PFIC3 및 PFIC6 환자에서 오데빅시바트 치료의 효과

기준선에서 마지막 평가까지, 모든 PFIC3 또는 PFIC6 환자는 혈청 담즙산의 감소를 보였고 1 명의 환자(PFIC3)를 제외한 모든 환자는 가려움증 점수의 감소를 보였다. 2 명의 PFIC3 환자 및 1 명의 PFIC6 환자를 포함한 3 명의 환자는 마지막 평가에서 혈청 담즙산 반응에 대한 기준을 충족하였다. 0-36 주의 간격 동안, 이용가능한 데이터가 있는 5 명의 환자(PFIC3 4 명, PFIC6 1 명)에서 PPA는 ≥85%였으며; 0-22 주의 간격 동안 데이터가 있는 추가의 PFIC3 환자 1 명에서 PPA는 99%였다.

오데빅시바트는 일반적으로 PFIC3 또는 PFIC6 환자에서 PEDFIC 2의 데이터 마감까지 내약성이 좋았다. 전반적으로, 6 명의 PFIC3 또는 PFIC6 환자 중 5 명은 임의의 TEAE를 경험하였다(표 21). 대부분의 TEAE는 중증도에서 경미하거나 중간 정도였다. 심각한 TEAE, 중단으로 이어지는 TEAE, 또는 사망은 없었다.

표 21 - PFIC3 또는 PFIC6 환자에서 TEAE의 요약

전반적으로, PFIC3 및 PFIC6 환자는 혈청 담즙산의 감소 및 가려움증 증상, 성장, 및 수면 매개변수의 개선을 포함하여, 최대 54 주 동안 오데빅시바트 치료에 대한 임상 이익을 경험하였다. 오데빅시바트 치료는 일반적으로 PFIC3 및 PFIC6 환자에서 내약성이 좋았다.

Claims

진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형을 경구 투여한 후, 대상체가 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 월간 가려움증 점수를 감소시키는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 또는 적어도 2.0인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약 1.2 내지 약 2.0인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약 1.6인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 적어도 50 μmol/L, 적어도 75 μmol/L, 적어도 100 μmol/L, 적어도 125 μmol/L, 적어도 150 μmol/L, 또는 적어도 175 μmol/L인, 약제학적 제형.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 약 50 μmol/L 내지 약 180 μmol/L인, 약제학적 제형.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 약 70 μmol/L 내지 약 120 μmol/L인, 약제학적 제형.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)를 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
적어도 24 주 동안 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에게 약제학적 제형을 경구 투여함으로써 기준선에 비해 적어도 50%까지 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 기준선에 비해 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수를 증가시키는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 신장 Z 점수의 증가가 기준선에 비해 적어도 0.5, 적어도 0.75, 적어도 1, 적어도 1.25, 또는 적어도 1.5인, 약제학적 제형.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 신장 Z 점수의 증가가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후, 대상체가 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 체중 Z 점수를 증가시키는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 체중 Z 점수의 증가가 적어도 0.2, 적어도 0.4, 적어도 0.6, 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2, 또는 적어도 1.4인, 약제학적 제형.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 약제학적 제형.
PFIC가 있는 대상체에서 수면 매개변수를 개선하는 데 사용하기 위한, 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제31항에 있어서, 상기 수면 매개변수가 출혈과 연관된 긁기 일수 백분율, 잠드는데 도움이 필요한 일수 백분율, 진정이 필요한 일수 백분율, 및 간병인과 함께 수면이 필요한 일수 백분율로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제형.
제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 수면 매개변수의 개선이 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 또는 적어도 48 주 동안 발생하는 것인, 제형.
PFIC가 있는 대상체에서 간 매개변수를 개선하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
제34항에 있어서, 상기 간 매개변수가 오토탁신 수준, 혈장 C4 수준, 총 빌리루빈 수준, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준, 및 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 제형.
제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 간 매개변수의 개선이 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 또는 적어도 48 주 동안 발생하는 것인, 약제학적 제형.
진행성 가족성 간내 담즙정체증 2(PFIC2)를 치료하는 데 사용하기 위한, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형으로서, 대상체에게 약제학적 제형의 경구 투여 후 적어도 48 주 동안, 대상체가 PFIC2 질환 변형에 대한 임계값 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 1인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 2인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 3인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC6인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 소아 대상체인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 120 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 40 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형의 첫번째 투여 전에 오데빅시바트를 경험하지 않는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 제형이 복수의 입자를 포함하며, 각 입자의 크기가 약 0.1 내지 약 1.5 mm이고 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% w/w 내지 약 5.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 제형.
제46항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w 내지 약 2.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 입자가 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅 층을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하지 않는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 필름-형성 중합체를 포함하는 것인, 약제학적 제형.
제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 물 중 오데빅시바트의 균질한 현탁액으로서 입자 위에 분무되는 것인, 약제학적 제형.
제55항에 있어서, 상기 균질한 현탁액이 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 습식 밀링에 의해 물에 분산시킴으로써 제조되는 것인, 약제학적 제형.
제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 균질한 현탁액이 200 μm보다 더 큰 오데빅시바트의 응집체를 함유하지 않는 것인, 약제학적 제형.
제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 계면활성제를 함유하지 않는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 크기가 약 0.1 내지 약 1.0 mm인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정질 수화물로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정 변형 1로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제61항에 있어서, 상기 오데빅시바트의 결정 변형 1이 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인, 약제학적 제형.
제46항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 샤쉐 또는 캡슐 내에 함유되는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 수화물로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제64항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 세스퀴하이드레이트로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제1항 내지 제45항 및 제64항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정질 수화물로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제66항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정 변형 1로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
제67항에 있어서, 상기 오데빅시바트의 결정 변형 1이 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인, 약제학적 제형.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의, 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체는 평균 월간 가려움증 점수의 감소를 나타내는 것인, 방법.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 월간 가려움증 점수를 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 적어도 0.5, 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 또는 적어도 2.0인, 방법.
제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약 1.2 내지 약 2.0인, 방법.
제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약 1.6인, 방법.
제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 월간 가려움증 점수의 감소가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 평균 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 방법.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 적어도 50 μmol/L, 적어도 75 μmol/L, 적어도 100 μmol/L, 적어도 125 μmol/L, 적어도 150 μmol/L, 또는 적어도 175 μmol/L인, 방법.
제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 약 50 μmol/L 내지 약 180 μmol/L인, 방법.
제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 기준선에 비해 약 70 μmol/L 내지 약 120 μmol/L인, 방법.
제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 혈청 담즙산 농도의 감소가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후 적어도 24 동안, 대상체가 70 μmol/L 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후 적어도 24 주 동안, 대상체가 기준선에 비해 적어도 50%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 방법.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 기준선에 비해 적어도 50%까지 혈청 담즙산 농도를 감소시키는 방법으로서, 적어도 24 주 동안, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 기준선에 비해 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%의 혈청 담즙산 농도의 감소를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 방법.
진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 기준선에 비해 평균 신장 Z 점수를 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 신장 Z 점수의 증가가 기준선에 비해 적어도 0.5, 적어도 0.75, 적어도 1, 적어도 1.25, 또는 적어도 1.5인, 방법.
제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 신장 Z 점수의 증가가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후, 대상체가 평균 체중 Z 점수의 증가를 나타내는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이 있는 대상체에서 평균 체중 Z 점수를 증가시키는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평균 체중 Z 점수의 증가가 적어도 0.2, 적어도 0.4, 적어도 0.6, 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2, 또는 적어도 1.4인, 방법.
제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증가가 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 또는 적어도 24 주 동안 발생하는 것인, 방법.
PFIC가 있는 대상체에서 수면 매개변수를 개선하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제99항에 있어서, 상기 수면 매개변수가 출혈과 연관된 긁기 일수 백분율, 잠드는데 도움이 필요한 일수 백분율, 진정이 필요한 일수 백분율, 및 간병인과 함께 수면이 필요한 일수 백분율로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제99항 또는 제100항에 있어서, 상기 수면 매개변수의 개선이 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 또는 적어도 48 주 동안 발생하는 것인, 방법.
PFIC가 있는 대상체에서 간 매개변수를 개선하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제102항에 있어서, 상기 간 매개변수가 오토탁신 수준, 혈장 C4 수준, 총 빌리루빈 수준, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 수준, 및 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제102항 또는 제103항에 있어서, 상기 간 매개변수의 개선이 약제학적 제형의 투여 후 적어도 4 주, 적어도 8 주, 적어도 12 주, 적어도 16 주, 적어도 20 주, 적어도 24 주, 적어도 28 주, 적어도 32 주, 적어도 36 주, 적어도 40 주, 또는 적어도 48 주 동안 발생하는 것인, 방법.
치료를 필요로 하는 대상체에서 진행성 가족성 간내 담즙정체증 2(PFIC2)를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 제형의 투여 후 적어도 48 주 동안, 대상체는 PFIC2 질환 변형에 대한 임계값 미만의 혈청 담즙산 농도를 나타내는 것인, 방법.
제69항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 1인, 방법.
제69항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 2인, 방법.
제69항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC 3인, 방법.
제69항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PFIC가 PFIC6인, 방법.
제69항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 소아 대상체인, 방법.
제69항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 120 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것인, 방법.
제69항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 40 μg/kg/일의 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것인, 방법.
제69항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형의 첫번째 투여 전에 오데빅시바트를 경험하지 않는 것인, 방법.
제69항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 제형이 복수의 입자를 포함하며, 각 입자 크기가 약 0.1 내지 약 1.5 mm이고 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% w/w 내지 약 5.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
제114항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w 내지 약 2.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
제114항 또는 제115항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 입자가 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각 입자가 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅 층을 포함하는 것인, 방법.
제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하지 않는 것인, 방법.
제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어가 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인, 방법.
제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 필름-형성 중합체를 포함하는 것인, 방법.
제118항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 물 중 오데빅시바트의 균질한 현탁액으로서 입자 위에 분무되는 것인, 방법.
제123항에 있어서, 상기 균질한 현탁액이 오데빅시바트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 습식 밀링에 의해 물에 분산시킴으로써 제조되는 것인, 방법.
제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 균질한 현탁액이 200 μm보다 더 큰 오데빅시바트의 응집체를 함유하지 않는 것인, 방법.
제118항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅 층이 계면활성제를 함유하지 않는 것인, 방법.
제114항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자 크기가 약 0.1 내지 약 1.0 mm인, 방법.
제114항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정질 수화물로 존재하는 것인, 방법.
제114항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정 변형 1로 존재하는 것인, 방법.
제129항에 있어서, 상기 오데빅시바트의 결정 변형 1이 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인, 방법.
제114항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 샤쉐 또는 캡슐 내에 함유되는 것인, 방법.
제69항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 수화물로 존재하는 것인, 방법.
제132항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 세스퀴하이드레이트로 존재하는 것인, 방법.
제69항 내지 제113항 및 제132항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정질 수화물로 존재하는 것인, 방법.
제134항에 있어서, 상기 오데빅시바트가 오데빅시바트의 결정 변형 1로 존재하는 것인, 방법.
제135항에 있어서, 상기 오데빅시바트의 결정 변형 1이 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 적어도 특이적 피크를 갖는, CuKα1-방사선으로 수득된 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것인, 방법.