CN116710100A - 用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(pfic)的奥德昔巴特 - Google Patents
用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(pfic)的奥德昔巴特 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了用回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(例如奥德昔巴特或其药学上可接受的盐)治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法。此类方法可包括降低平均瘙痒评分、平均血清胆汁酸浓度、增加身高、使体重正常化、改善睡眠和改善肝脏参数。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年11月12日提交的美国临时申请号63/113,170、2021年2月22日提交的美国临时申请号63/152,307、2021年5月7日提交的美国临时申请号63/185,876、2021年6月1日提交的美国临时申请号63/195,512和2021年10月14日提交的美国临时申请号63/255,719，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了用回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(例如奥德昔巴特(odevixibat)或其药学上可接受的盐)治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法。此类方法可包括降低平均瘙痒评分、平均血清胆汁酸浓度、增加身高、使体重正常化、改善睡眠和改善肝脏参数。
背景技术
化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂(奥德昔巴特；亦称为A4250)：
是回肠胆汁酸转运(IBAT)机制的抑制剂。具体而言，奥德昔巴特抑制胆汁酸从回肠天然再吸收进入肝门静脉循环中。未从回肠再吸收的胆汁酸改为排泄至粪便中。胆汁酸自肠肝循环全部移除导致血清及肝脏中的胆汁酸水平降低。因此，奥德昔巴特或其药学上可接受的盐可用于治疗与升高的胆汁酸水平相关的肝病，特别是治疗罕见的小儿胆汁淤积性肝病，包括进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)。
发明内容
本文提供了在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)或其他遗传性胆汁淤积性肝病如Alagille综合征(ALGS)的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用所述药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
本文还提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC或其他遗传性胆汁淤积性肝病相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
本文进一步提供了降低患有PFIC或遗传性胆汁淤积性肝病的受试者的平均每月瘙痒评分的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
本文还提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC或其他遗传性胆汁淤积性肝病相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
本文进一步提供了用于降低患有PFIC的受试者的平均血清胆汁酸浓度的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本文提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出低于70μmol/L的血清胆汁酸浓度。
本文还提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出低于70μmol/L的血清胆汁酸浓度。
本文进一步提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线至少降低50％。
在一些实施方案中，本文提供了用于在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线至少降低50％。
本文还提供了在患有PFIC的受试者中相对于基线降低血清胆汁酸浓度至少50％的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂至少24周。
本文进一步提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出相对于基线的平均身高Z评分增加。
本文提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出相对于基线的平均身高Z评分增加。
本文还提供了在患有PFIC的受试者中相对于基线增加平均身高Z评分的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本文进一步提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均体重Z评分的增加。
在一些实施方案中，本文提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均体重Z评分的增加。
本文还提供了用于在有此需要的受试者中增加患有PFIC的受试者的平均体重Z评分的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本文进一步提供了在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积2(PFIC2)的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少48周后，所述受试者表现出低于PFIC2疾病缓解阈值的血清胆汁酸浓度。
本发明的一个或多个实施方案的细节在附图和下面的说明书中阐述。本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和附图以及权利要求中显而易见。
附图说明
图1提供了PEDFIC 1的研究设计和资格标准的示意图。24周内瘙痒变化的主要终点是基于患者的阳性瘙痒评估(定义为≤1的抓挠评分或观察者报告的仪器相对于基线至少下降1分)的比例。第24周时血清胆汁酸(sBa)反应的主要终点定义为与安慰剂相比空腹sBa较基线降低≥70％或sBA≤70μmol/L。
图2说明了PEDFIC 1中患者的处置和治疗方案。“完成”和“终止”指的是治疗期。有11名患者提前进入PEDFIC 2开放标签扩展研究：第12周有7名，第14周有1名，第18周有3名。
图3提供了本研究中患者的基线特征。
图4A是显示用奥德昔巴特治疗24周后患者水平的阳性瘙痒评估(PPA)的比例的条形图。PPA被定义为在观察者报告的仪器上抓挠评分≤1或相对于基线下降≥1分。LS指的是最小二乘法。
图4B是显示用奥德昔巴特治疗24周后患者水平的血清胆汁酸反应率的条形图。血清胆汁酸反应定义为第24周时血清胆汁酸≤70μmol/L或从基线到第24周降低≥70％。
图5A是显示从基线到治疗结束的平均瘙痒评分变化的线形图。瘙痒评分有临床意义的变化定义为ObsRO抓挠评分下降≥1分。绿色和蓝色值分别描述了在最后评估时间点，奥德昔巴特组和安慰剂组相对于基线的平均变化。ObsRO，观察者报告的结果。
图5B是显示在治疗结束时每月瘙痒评分有临床意义变化的患者比例的条形图。瘙痒评分有临床意义变化定义为ObsRO抓挠评分下降≥1分。
图6是显示用奥德昔巴特治疗24周后血清胆汁酸(sBA)反应的条形图。sBA反应定义为第24周时sBA≤70μmol/L或从基线到第24周降低≥70％。
图7是平均空腹血清胆汁酸(sBA)浓度(μmol/L)随时间变化的线形图。绿色和蓝色值分别描述了在最后评估时间点，奥德昔巴特组和安慰剂组相对于基线的平均变化。ObsRO，观察者报告的结果。
图8说明了跨PFIC亚型的治疗效果(A：瘙痒)和B(血清胆汁酸)的程度。阳性瘙痒评估(PPA)定义为ObsRO仪器的抓挠评分≤1或相对于基线下降≥1分。血清胆汁酸反应定义为第24周时血清胆汁酸≤70μmol/L或从基线到第24周减少≥70％。
图9是PEDFIC2研究设计的示意图。a患者数量是指中期分析中的患者数量。BSEP，胆汁盐输出泵；PFIC，进行性家族性肝内胆汁淤积；sBA，血清胆汁酸。
图10是显示血清胆汁酸在PEDFIC1期间和通过PEDFIC2第24周的变化的线形图。aPEDFIC 1时间点显示的值代表来自PEDFIC1的所有患者(在PEDFIC 1中用奥德昔巴特治疗，n＝42；在PEDFIC1中用安慰剂治疗，n＝20)；PEDFIC 2时间点显示的值仅代表PEDFIC2中的患者(P1O，n＝34；P1P，n＝19；组2，n＝16)。b未显示n≤10的数据。组2，新加入PEDFIC2的患者；P1O，在之前的PEDFIC1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC2参与者；P1P，在之前的PEDFIC1研究中接受安慰剂的PEDFIC2参与者。
图11是显示在PEDFIC1期间和通过PEDFIC2第24周瘙痒评分变化的线形图。aPEDFIC1时间点显示的值代表来自PEDFIC1的所有患者(在PEDFIC1中用奥德昔巴特治疗，n＝42；在PEDFIC1中用安慰剂治疗，n＝20)；PEDFIC2时间点显示的值仅代表PEDFIC2中的患者(P1O，n＝34；P1P，n＝19；组2，n＝16)。b未显示n≤10的数据。组2，新加入PEDFIC2的患者；P1O，在之前的PEDFIC1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC2参与者；P1P，在之前的PEDFIC1研究中接受安慰剂的PEDFIC2参与者。
图12显示了在PEDFIC1期间和通过PEDFIC2第24周时奥德昔巴特对生长参数(12A：平均身高Z评分；B：平均体重Z评分)的影响。PEDFIC1基线显示的值代表来自PEDFIC1的所有患者(在PEDFIC1中用奥德昔巴特治疗，n＝42；在PEDFIC1中用安慰剂治疗，n＝20)；PEDFIC2时间点显示的值仅代表PEDFIC2中的患者(P1O，n＝34；P1P，n＝19；组2，n＝16)。组2，新加入PEDFIC2的患者；P1O，在之前的PEDFIC1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC2参与者；P1P，在之前的PEDFIC1研究中接受安慰剂的PEDFIC2参与者。
图13A显示了不同PFIC亚组中具有血清胆汁酸反应(95％ CI)的患者比例。
图13B显示了不同PFIC亚组中患者水平的阳性瘙痒评估的平均值(SE)。
图14A-14D显示了用奥德昔巴特治疗分别与sBA、瘙痒、自分泌运动因子(autotaxin)和p-C4水平的快速改善相关。
图15是安慰剂(n＝10)和奥德昔巴特(n-22)的PedsQL总分和领域分数(身体机能、情绪机能、社会机能和学校机能)从基线到第24周的平均(SE)变化的图。对于学校功能，安慰剂n＝6，奥德昔巴特n＝15—所有剂量。n，具有可用评估的患者数量；PedsQL，儿科生活质量量表；SE，标准错误。
图16是安慰剂(n＝17)和奥德昔巴特(n＝32)的PedsQL家庭影响模块总分和领域分数(身体机能、情绪机能、社会机能、认知机能、沟通、忧虑、日常活动、家庭关系)从基线到第24周的平均(SE)变化的图。n，具有可用评估的患者数量；PedsQL，儿科生活质量量表；SE，标准错误。
图17A是治疗反应者和无反应者以及所有经奥德昔巴特治疗的患者中血清胆汁酸水平随时间从基线的变化的图。
图17B是治疗反应者和无反应者以及所有经奥德昔巴特治疗的患者中瘙痒评分随时间从基线的变化的图。
图18A是自分泌运动因子变化对比血清胆汁酸百分比变化的图。图18B是自分泌运动因子变化百分比对比血清胆汁酸变化百分比的图。
图19A是自分泌运动因子变化对比血清胆汁酸变化的图。图19B是瘙痒变化对比血清胆汁酸变化的图。图19C是瘙痒变化对比血清胆汁酸百分比变化的图。图19D是自分泌运动因子变化对比瘙痒变化的图。图19E是自分泌运动因子变化对比瘙痒变化的图。
发明详述
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状的发作，或抑制该疾病或病症或其一或多种症状的进展。在一些实施方案中，治疗可在已出现一或多种症状之后给药。在其他实施方案中，治疗可在无症状存在的情况下给药。举例而言，治疗可在症状发作之前向易感个体给药(例如根据症状病史和/或根据遗传性或其他易感性因素)。也可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
如本文所用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“儿科受试者”是指在诊断或治疗时21岁以下的受试者。术语“儿科”可进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；和青少年(12岁至21岁(直到但不包括22岁生日))参见，例如，Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE,Textbook of Pediatrics,第15版Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996；Rudolph AM等人，Rudolph’s Pediatrics,第21版New York:McGraw-Hill,2002；以及Avery MD,First LR，Pediatric Medicine,第2版Baltimore:Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科受试者是从出生到生命的头28天，从29天到小于两岁，从两岁到小于12岁，或12岁至21岁(直到但不包括22岁生日)。在一些实施方案中，儿科受试者是从出生到生命的头28天，从29天到小于1岁，从一个月到小于四个月，从三个月到小于七个月，从六个月到小于一岁，从一岁到小于两岁，从两岁到小于三岁，从两岁到小于七岁，从3岁到小于5岁，从5岁到小于10岁，从6岁到小于13岁，从10岁到小于15岁，或从15岁至小于22岁。
如本文所用，术语“基线”是指在第一次施用药物或感兴趣的干预之前(例如，在研究开始时)获得的信息或用于与以后数据比较的初始已知值。基线值是在“零”时间(即，在研究中的受试者接受感兴趣的药物或干预或安慰剂之前)获取的。
如本文所用，术语“正常化”是指在对应于健康个体的范围内的特定年龄值(即，正常值或正常化值)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适用于人类药物用途且通常安全、无毒且在生物学上或其他方面没有不合需要的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所使用，术语“约”是指包括(及描述)针对本文的值或参数本身的实施方案的值或参数。举例而言，涉及“约20”的描述包括“20”的描述。数值范围包括定义该范围的数值本身。一般而言，术语“约”是指变量的指定值及在指定值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指定值的10％内的变量的所有值，以较大值为准。
术语“晶体修饰物”是指有机化合物的结晶固相。晶体修饰物可以是溶剂合物或非溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指有机化合物的结晶固相，其具有引入其结晶结构中的溶剂(例如，溶剂分子)。“水合物”是溶剂为水的溶剂合物。
术语“倍半水合物”是指每摩尔有机化合物含有约1.5摩尔与晶体缀合的水的水合物(即，1.5水合物)。如本文所用，倍半水合物包含约1.2至约1.8，例如，约1.3至约1.7，约1.4至约1.6，或约1.45至约1.55摩尔与晶体中的每摩尔奥德昔巴特相缔合的水。本文所计算的水量不包括吸附至晶体表面的水。
术语“混合溶剂合物”是指晶体结构中引入两种或更多种不同溶剂分子的有机化合物的结晶固相。至少两种溶剂分子中的一者可为水。
术语“浆液”是指向其中加入过量固体的饱和溶液，由此形成固体与饱和溶液的混合物。
如本文所用，术语“空隙体积”是指结晶结构中的通道、层或其他或多或少隔离的空隙。
测量奥德昔巴特的结晶样品的结晶度，举例来讲，可经由X射线粉末衍射(XRPD)方法或经由差示扫描热测量定(DSC)方法，诸如实验部分中所公开的方法来进行。当在本文中提及结晶化合物时，经由DSC方法所测量的结晶度大于约70％，诸如大于约80％，具体地大于约90％，更具体地大于约95％。在一些实施方案中，经由DSC方法所测量的结晶度大于约98％。在一些实施方案中，经由DSC方法所测量的结晶度大于约99％。％结晶是指结晶的总样品物质的重量百分比。
治疗PFIC的方法
PFIC为一种罕见的遗传性病症，据估计，全世界每50,000至100,000名出生的儿童中就有一名患病，且引起渐进性的危及生命的肝病。
PFIC的一种表现为搔痒，其常常导致生活质量严重降低。在一些情况下，PFIC导致肝硬化及肝脏衰竭。当前疗法包括部分胆汁外分流术(Partial External BiliaryDiversion，PEBD)及肝脏移植，然而，这些选择可带来手术后并发症的重大风险，以及心理及社会问题。
已鉴别出三种替代性基因缺陷，其与三种独立的PFIC亚型相关，称为1、2及3型。
PFIC 1型，其有时称为“拜勒病(Byler disease)”，由于ATP8B1基因中的突变所致的胆汁分泌受损引起，该基因编码的蛋白质有助于维持胆管细胞膜中称为磷脂的脂肪的适当平衡。这些磷脂中的失衡与肝脏中的胆汁淤积及升高的胆汁酸相关。患有PFIC 1型的受试者通常在生命的第一个月内发生胆汁淤积，且在无手术治疗的情况下，在生命的第一个十年结束之前发展成肝硬化及晚期肝病。
PFIC 2型，其有时称为“拜勒综合征(Byler syndrome)”，由于ABCB11基因中的突变所致的胆汁盐分泌受损引起，该基因编码的蛋白质(称为胆汁盐输出泵)将胆汁酸移出肝脏。患有PFIC 2型的受试者通常在生命的前几年内发生肝脏衰竭且发展成一种被称为肝细胞癌的肝癌的风险增加。
PFIC 3型，其通常在儿童期早期伴随渐进性胆汁淤积，这是由ABCB4基因中的突变引起的，该基因编码的转运子使磷脂移动穿过细胞膜。
PFIC,6型，其由编码肌球蛋白5B(MYO5B)的基因的突变引起。
另外，有人已提出TJP2基因和NR1H4基因突变为PFIC的原因。然而，一些患有PFIC的受试者在ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4或MYO5B基因的任一者中没有表现出突变。在这些情况下，病症的起因未知。
另一种影响儿童的进行性遗传性胆汁淤积性肝病包括Alagille综合征(ALGS)，这是一种罕见的遗传性胆汁淤积性肝病，通常在出生后的头3个月内出现。ALGS的临床特征可包括轻度至终末期肝病和瘙痒，高达88％的患者出现瘙痒，高达45％的患者出现严重的瘙痒。与PFIC一样，目前的疗法包括手术(PEBD)和肝移植。目前没有可用于治疗ALGS的药物疗法。
本文提供了在有此需要的受试者中治疗PFIC或其他遗传性胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。本文还提供了在有此需要的受试者中治疗与PFIC相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本文还提供了包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗PFIC或其他遗传性胆汁淤积性肝病，以及用于治疗与PFIC相关的瘙痒。
本文还提供了包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂在制备用于治疗PFIC或其他遗传性胆汁淤积性肝病以及用于治疗与PFIC相关的瘙痒的药物中的用途。
如本文所指，奥德昔巴特包括其溶剂合物和水合物。例如，奥德昔巴特可以作为水合物(例如，倍半水合物)存在。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后，受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9，或至少2.0。例如，平均每月瘙痒评分降低为约0.5至约2.0(例如，约0.5至约1.5；约0.5至约1.2；约0.8至约1.4；约0.9至约1.2；约1.2至约2.0；约1.2至约1.5；约1.2至约1.8；约1.4至约2.0；约1.6至约2.0；约1.5至约2.0；约1.3至约1.6；和约1.4至约1.8)。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低为约1.1。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低为约1.6。
在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均每月瘙痒评分降低发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均每月瘙痒评分降低为约0.5至约1.5。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均每月瘙痒评分降低为约0.9至约1.3。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均每月瘙痒评分降低为约1.1。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均每月瘙痒评分降低为约1.2至约2.0。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均每月瘙痒评分降低为约1.4至约1.8。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均每月瘙痒评分降低为约1.6。
在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后正常化。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后正常化。
在一些实施方案中，在一些实施方案中，受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50μmol/L、至少75μmol/L、至少100μmol/L、至少125μmol/L、至少150μmol/L，或至少175μmol/L。例如，平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约50μmol/L至约180μmol/L(例如，约50μmol/L至约100μmol/L；约50μmol/L至约120μmol/L；约50μmol/L至约150μmol/L；约65μmol/L至约120μmol/L；约50μmol/L至约90μmol/L；约65μmol/L至约85μmol/L；约100μmol/L至约130μmol/L；约100μmol/L至约180μmol/L；和约150μmol/L至约180μmol/L)。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约70μmol/L至约120μmol/L。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低约150μmol/L至约180μmol/L。
在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐12周后，平均血清胆汁酸浓度降低约50μmol/L至约90μmol/L。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐12周后，平均血清胆汁酸浓度降低约65μmol/L至约85μmol/L。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐12周后，平均血清胆汁酸浓度降低约70(例如，约73)。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均血清胆汁酸浓度降低约100μmol/L至约130μmol/L。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均血清胆汁酸浓度降低约110μmol/L至约120μmol/L。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐24周后，平均血清胆汁酸浓度降低约115。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均血清胆汁酸浓度降低约150μmol/L至约180μmol/L。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均血清胆汁酸浓度降低约155μmol/L至约170μmol/L。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，平均血清胆汁酸浓度降低约165(例如，约166)。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度小于70μmol/L(例如，小于60μmol/L；小于50μmol/L等)。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％(例如，至少55％；至少60；至少65％；至少70％；至少75％；至少80％；至少85％；至少90％；至少95％)。在一些实施方案中，受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％或至少80％。
在一些实施方案中，血清胆汁酸浓度在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后正常化。在一些实施方案中，血清胆汁酸浓度在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后正常化。
在一些实施方案中，其中受试者患有PFIC2并且是有此需要的受试者，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少48周后，所述受试者表现出低于PFIC2疾病缓解阈值的血清胆汁酸浓度。参见，例如，van Wessel DBE等人J Hepatol.2020；73:84-93。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后，相对于安慰剂生长得到改善。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后，受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。
在一些实施方案中，平均身高Z评分相对于基线的增加为至少0.1、至少0.2、至少0.5、至少0.75、至少1、至少1.25，或至少1.5。例如，平均身高Z评分增加约0.5至约2.0(例如，约0.5至约0.8；约0.5至约1.2；约0.5至约1.5；约0.7至约1.5；约0.8至约1.4；约0.9至约1.3；和约1.0至约1.2)。在一些实施方案中，平均身高Z评分增加约1.1。
在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均身高Z评分的增加发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用72周后。
在一些实施方案中，平均身高Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约0.9至约1.3。在一些实施方案中，平均身高Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约1.0至约1.2。在一些实施方案中，平均身高Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约1.1。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐之后，受试者表现出平均体重Z评分的增加。
在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加为至少0.2、至少0.4、至少0.6、至少0.8、至少1、至少1.2，或至少1.4。例如，平均体重Z评分增加约0.2至约1.5(例如，约0.5至约0.8；约0.5至约1.2；约0.5至约1.5；约0.7至约1.5；约0.8至约1.4；约0.9至约1.3；和约1.0至约1.2)。在一些实施方案中，平均体重Z评分增加约1.1。
在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均体重Z评分的增加发生在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用72周后。
在一些实施方案中，平均体重Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约0.9至约1.3。在一些实施方案中，平均体重Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约1.0至约1.2。在一些实施方案中，平均体重Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后增加约1.1。
在一些实施方案中，平均体重Z评分在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后正常化。
在一些实施方案中，受试者在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后表现出睡眠参数的改善。睡眠参数的改善可以包括，例如，护理人员报告的与出血相关的抓挠、需要帮助入睡、需要安抚或与护理人员一起睡觉的天数百分比平均减少。如实施例中所述，在第48周时，临床医生和护理人员报告≥88％的患者对奥德昔巴特有反应(sBA反应，对于PFIC1和PFIC2患者，sBA分别<65或<102μmol/L；或瘙痒反应，瘙痒评分较基线下降≥1分)自开始使用奥德昔巴特以来睡眠中等或非常好。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后护理人员报告的与出血相关的抓挠天数百分比的平均减少为约14％至约45％(例如，平均减少约15％、约20％、约25％、约30％、约35％，或约45％)。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，护理人员报告的与出血相关的抓挠天数百分比的平均减少为约14％至约45％。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，护理人员报告的需要帮助入睡的天数百分比平均减少为约20％至约75％(例如，平均减少约22％、约25％、约30％、约35％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％，或约75％)。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，护理人员报告的需要帮助入睡的天数百分比平均减少为约20％至约75％。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，护理人员报告的需要安抚的天数百分比平均减少为约20％至约75％(例如，平均减少约22％、约25％、约30％、约35％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％，或约75％)。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，护理人员报告的需要安抚的天数百分比平均减少为约20％至约75％。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，护理人员报告的需要与护理人员一起睡觉的天数百分比平均减少为约20％至约75％(例如，平均减少约22％、约25％、约30％、约35％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％，或约75％)。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐48周后，护理人员报告的需要与护理人员一起睡觉的天数百分比平均减少为约20％至约75％。
在一些实施方案中，受试者在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后表现出肝脏参数的改善。例如，在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，与胆汁淤积性瘙痒强度相关的自分泌运动因子水平和/或胆汁酸合成的标志物血浆7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮(p-C4)得到改善。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后自分泌运动因子水平降低。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，自分泌运动因子水平可从基线降低500至1000ng/mL、750至1500ng/mL、1000至2000ng/mL或1500至2500ng/mL。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少24周后，自毒素水平可降低约50％。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后血浆C4水平增加。例如，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少24周或至少48周后，血浆C4水平(ng/mL)可以从基线增加7.5至15ng/mL、10至20ng/mL、15至25ng/mL、20至30ng/mL或25至35ng/mL。
在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平得到改善。
在一些实施方案中，PFIC是PFIC 1。在一些实施方案中，PFIC是PFIC 2。在一些实施方案中，PFIC是PFIC 3。
在一些实施方案中，受试者是儿科受试者。
在一些实施方案中，受试者被施用120μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，受试者被施用40μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，受试者在第一次施用包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂之前未接受过奥德昔巴特治疗。
IBAT抑制剂
本文提供用回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制剂(也称为顶端钠依赖性胆汁酸转运抑制剂ASBTI)治疗PFIC的方法。在一些实施方案中，IBAT抑制剂是
或其药学上可接受的盐。本文提供的IBAT抑制剂包括其溶剂合物和水合物。例如，奥德昔巴特可以作为水合物(例如，倍半水合物)存在。在一些实施方案中，IBAT抑制剂是奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IBAT抑制剂是maralixibat或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IBAT抑制剂是volixibat或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IBAT抑制剂是elobixibat或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IBAT抑制剂包括奥德昔巴特、maralixibat、volixibat和elobixibat或其药学上可接受的盐中的两种或更多种的组合。
IBAT抑制剂可以使用描述的方法制备，例如美国专利号5,994,391；6,020,330；6,906,058；7,192,945；7,132,416；7,238,684；和国际公开号WO 96/05188。IBAT抑制剂可以无定形或结晶形式存在。参见，例如，美国专利号9,409,875；10,183,920；国际公开号WO2019/245448。
本文提供了在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，该方法包括向所述受试者施用(例如，口服)治疗有效量的包含IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐的药物制剂。本文还提供了在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，该方法包括向所述受试者施用(例如，口服)治疗有效量的包含IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低为至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9，或至少2.0。例如，平均每月瘙痒评分降低为约0.5至约2.0(例如，约0.5至约1.5；约0.5至约1.2；约0.8至约1.4；约0.9至约1.2；约1.2至约2.0；约1.2至约1.5；约1.2至约1.8；约1.4至约2.0；约1.6至约2.0；约1.5至约2.0；约1.3至约1.6；和约1.4至约1.8)。
在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用IBAT抑制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均每月瘙痒评分降低发生在施用IBAT抑制剂4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均每月瘙痒评分降低发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂24周后，平均每月瘙痒评分降低约0.5至约1.5。在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后，平均每月瘙痒评分降低约1.2至约2.0。
在一些实施方案中，受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50μmol/L、至少75μmol/L、至少100μmol/L、至少125μmol/L、至少150μmol/L，或至少175μmol/L。例如，平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约50μmol/L至约180μmol/L(例如，约50μmol/L至约100μmol/L；约50μmol/L至约120μmol/L；约50μmol/L至约150μmol/L；约65μmol/L至约120μmol/L；约50μmol/L至约90μmol/L；约65μmol/L至约85μmol/L；约100μmol/L至约130μmol/L；约100μmol/L至约180μmol/L；和约150μmol/L至约180μmol/L)。
在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用IBAT抑制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用IBAT抑制剂4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂12周后，平均血清胆汁酸浓度降低约50μmol/L至约90μmol/L。在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂24周后，平均血清胆汁酸浓度降低约100μmol/L至约130μmol/L。在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后，平均血清胆汁酸浓度降低约150μmol/L至约180μmol/L。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂至少24周后，所述受试者表现出小于70μmol/L(例如，小于60μmol/L；小于50μmol/L等)的血清胆汁酸浓度。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％(例如，至少55％；至少60％；至少65％；至少70％；至少75％；至少80％；至少85％；至少90％；至少95％)。在一些实施方案中，受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％或至少80％。
在一些实施方案中，其中受试者患有进行性家族性肝内胆汁淤积2(PFIC2)是有此需要的受试者，在施用IBAT抑制剂至少48周后，所述受试者表现出低于PFIC2疾病缓解阈值的血清胆汁酸浓度。参见，例如，van Wessel DBE等人J Hepatol.2020；73:84-93。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂后，所述受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。
在一些实施方案中，平均身高Z评分相对于基线的增加为至少0.1、至少0.2、至少0.5、至少0.75、至少1、至少1.25，或至少1.5。例如，平均身高Z评分增加0.5至约2.0(例如，约0.5至约0.8；约0.5至约1.2；约0.5至约1.5；约0.7至约1.5；约0.8至约1.4；约0.9至约1.3；和约1.0至约1.2)。
在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用IBAT抑制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均身高Z评分的增加发生在施用IBAT抑制剂4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均身高Z评分的增加发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后平均身高Z评分增加约0.9至约1.3。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂之后，受试者表现出平均体重Z评分的增加。
在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加为至少0.2、至少0.4、至少0.6、至少0.8、至少1、至少1.2，或至少1.4。例如，平均体重Z评分增加约0.2至约1.5(例如，约0.5至约0.8；约0.5至约1.2；约0.5至约1.5；约0.7至约1.5；约0.8至约1.4；约0.9至约1.3；和约1.0至约1.2)。
在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用IBAT抑制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后。例如，平均体重Z评分的增加发生在施用IBAT抑制剂4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用4周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用12周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用24周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用48周后。在一些实施方案中，平均体重Z评分的增加发生在施用72周后。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后平均体重Z评分增加约0.9至约1.3。在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后平均体重Z评分增加约1.0至约1.2。在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后平均体重Z评分增加约1.1。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂48周后平均体重Z评分正常化。
在一些实施方案中，在施用IBAT抑制剂后受试者表现出睡眠参数的改善。睡眠参数的改善可以包括，例如，护理人员报告的与出血相关的抓挠、需要帮助入睡、需要安抚或与护理人员一起睡觉的天数百分比平均减少。如实施例中所述，在第48周时，临床医生和护理人员报告≥88％的患者对奥德昔巴特有反应(sBA反应，对于PFIC1和PFIC2患者，sBA分别<65或<102μmol/L；或瘙痒反应，瘙痒评分较基线下降≥1分)自开始使用奥德昔巴特以来睡眠中等或非常好。
在一些实施方案中，受试者在施用IBAT抑制剂后表现出肝脏参数的改善。例如，在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周、至少44周、至少48周等后，与胆汁淤积性瘙痒强度相关的自分泌运动因子水平和/或胆汁酸合成的标志物血浆7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮(p-C4)得到改善。在一些实施方案中，在施用奥德昔巴特或其药学上可接受的盐后血清ALT水平得到改善。
在一些实施方案中，PFIC是PFIC 1。在一些实施方案中，PFIC是PFIC 2。在一些实施方案中，PFIC是PFIC 3。
在一些实施方案中，受试者是儿科受试者。
在一些实施方案中，受试者在第一次施用包含IBAT抑制剂的药物制剂之前未接受过IBAT抑制剂的。
制剂
本文提供的IBAT抑制剂可以如前所述配制。参见，例如，国际公开号WO 2019/245449；WO 2020/0167981；WO 2020/0167985；WO 2020/0167964；美国专利号10,709,755；和美国申请号US 2017/0143738。
奥德昔巴特，例如，呈现出高效力，并且应以低剂量(例如范围从约40至约120μg/kg)给药。这对应于当用于治疗体重约5至20kg的儿科患者(例如婴儿和学步幼儿)时，剂量低至200至800μg。期望的是向年幼患者以小尺寸剂型给药奥德昔巴特的制剂。还期望的是，此类制剂具有良好的适口性，不会感觉到砂砾感，并且能被婴儿和小孩良好耐受。
如果用液体向新生婴儿给药，可以向其给药多颗粒(multiparticulates)。对于年龄接近6个月或以上(例如断奶后)的儿童，所述多颗粒可以它们的固体形式直接给药到口中或与半固体食物混合给药。已有报道，颗粒尺寸、形状、质地、硬度、味道和剂量体积(即颗粒数量)对于婴儿和儿童对多颗粒的可接受程度十分重要(Kozarewicz，Int.J.Pharm.2014，第469卷，第245-248页)。有关不同口服剂型在儿科患者和老年患者中的可接受程度已有大量文献综述(参见例如Liu等人，Drugs 2014,第74卷，第1871-1889页；Drumond等人，Int.J.Pharm.2017，第521卷，第294-305页；Mistry等人，J.Pharm.Pharmacol.2017,第69卷，第361-376页；Walsh等人，Int.J.Pharm.2017,第536卷，第547-562页)，但是这些综述罕有报道所研究的多颗粒的尺寸和/或剂量体积(量)。
对砂砾感的感觉可受到一系列因素的影响，所述因素包括颗粒尺寸、量和给药载体(参见Mishra等人，Yakugaku Zasshi 2009，第129卷，第1537-1544页；Lopez等人，Eur.J.Pharm.Sci.2016，第92卷，第156-162页)，以及颗粒的硬度和形状(Tyle，ActaPsychologica 1993，第84卷，第111-118页)，其中不规则颗粒被感知为比相同尺寸的圆形(球形)颗粒要大(Engelen等人，J.Text.Studies 2005，第36卷，第373-386页)。砂砾感研究已经表明，随着多颗粒的尺寸和剂量的增加，砂砾感评分会增加，而随着载体黏度增加，砂砾感评分会下降(Lopez等人，Eur.J.Pharm.Sci.2016，第92卷，第156-162页)。
胶囊可以被年龄接近6周岁的儿童接受。该胶囊的可吞咽性取决于剂型大小(即，尺寸)和儿童的能力。尺寸、形状、口感和余味是可以影响患者可接受程度的重要胶囊属性(Kozarewicz，Int.J.Pharm.2014，第469卷，第245-248页)。在一些实施方案中，所述胶囊的尺寸要保持得足够小，每一剂所需的胶囊的数目保持在最少，例如不超过1-3个胶囊。
本发明提供了包含低剂量奥德昔巴特的多颗粒制剂。在一些实施方案中，制剂是儿科制剂。在一些实施方案中，制剂可实现基于体重的给药并可洒在食物上。所述制剂可被设计为具有良好的适口性，并且在颗粒尺寸和剂量体积间具有最佳平衡。
本发明提供了包含多个颗粒的奥德昔巴特的药物制剂，其中各颗粒包含基于该颗粒总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
由于所给药的奥德昔巴特是低剂量，并且由于本申请的多颗粒形式，所述制剂的各颗粒仅包含非常少量的活性成分。例如，基于该颗粒的总重量，各颗粒中的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的量可以从约0.2％w/w至约3.5％w/w，例如，从约0.3％w/w至约3.0％w/w，从约0.4％w/w至约2.5％w/w，从约0.5％w/w至约2.0％w/w。在一些实施方案中，各颗粒包含基于该颗粒的总重量的约0.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，各颗粒包含基于该颗粒的总重量的约1.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。在再另一个实施方案中，各颗粒包含基于该颗粒的总重量的约1.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“颗粒”是指小颗粒尺寸范围从约0.1至约1.5mm。此类颗粒基本是球形，但是细长或长圆形颗粒也可以使用。颗粒可以是例如，团粒、珠粒、微颗粒、微球、小粒或小型片剂，并且颗粒可以优选地覆盖有一层或多层围绕每一此类团粒、珠粒、微颗粒、微球、小粒或小型片剂的包衣层。
在一些实施方案中，制剂的颗粒小到可以将它们洒在食物上或易于吞服。在一些实施方案中，可吞服所述微粒而不引起砂砾感。在一些实施方案中，所述颗粒不会使得患者有咀嚼所述颗粒的冲动。因此，所述颗粒尺寸在约0.1至约1.5mm之间，例如，在约0.1至约1.0mm之间，或在约0.1至约0.8mm之间，例如约0.2mm、约0.3mm、约0.4mm、约0.5mm、约0.6mm、或约0.7mm。在一些实施方案中，所述颗粒介于约0.4至约0.8mm之间，例如约0.5mm，或例如约0.6mm，或例如约0.7mm。在一些实施方案中，所述颗粒为约0.7mm。
在一些实施方案中，本发明提供了奥德昔巴特的制剂，其中各颗粒包含核和围绕该核的包衣层。各颗粒的核可以是团粒、小粒、小型片剂、珠粒、微颗粒或微球。
在一些实施方案中，各颗粒的核包含活性药物成分(奥德昔巴特)，而各颗粒的包衣层不包含该活性药物成分。在一些实施方案中，各颗粒的核包含基于该颗粒总重量的从约0.1％至约5％w/w的活性药物成分，例如基于所述颗粒总重量的从约0.1％至约2％w/w，例如从约0.1％至约1％w/w，或例如从约0.1％至约0.5％w/w的活性药物成分。
在一些实施方案中，各颗粒的包衣层包含活性药物成分(奥德昔巴特)，而各颗粒的核不包含该活性药物成分。在一些实施方案中，各颗粒的包衣层包含基于该颗粒总重量的从约0.1％至约5％w/w的活性药物成分，例如基于所述颗粒总重量的从约0.1％至约2％w/w，例如从约0.1％至约1％w/w，或例如从约0.1％至约0.5％w/w的活性药物成分。
核可为口服可分散的且包含可溶成分，例如，糖(如蔗糖)或可溶性聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)，或者可为非口服可分散的且包含非可溶性成分，例如非可溶性聚合物(例如，微晶纤维素)。在一些实施方案中，所述核包含微晶纤维素。在一些实施方案中，所述核是微晶纤维素球。
包衣层可进一步包含成膜聚合物，诸如基于纤维素的聚合物、基于多糖的聚合物、基于N-乙烯吡咯烷酮的聚合物、丙烯酸酯、丙烯酰胺，或其共聚物。合适的成膜聚合物的实例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸共聚物、淀粉、羟丙基淀粉、壳聚糖、虫胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC；或羟丙甲纤维素)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)以及其组合，诸如甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素(metolose)的混合物。在一些实施方案中，包衣层包含选自以下的成膜聚合物：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、淀粉、羟丙基淀粉及羟丙基纤维素(HPC)。例如，包衣层可包含羟丙基甲基纤维素作为成膜聚合物。
包衣层可任选包含一或多种额外成份，诸如增塑剂(例如，聚乙二醇、三乙酸甘油酯或柠檬酸三乙酯)、防粘剂(例如，滑石或硬脂酸镁)或着色剂(例如，二氧化钛、氧化铁、核黄素或姜黄)。
在一些实施方案中，所述制剂包含结晶形式的奥德昔巴特。在一些实施方案中，所述制剂包含奥德昔巴特的结晶水合物。在一些实施方案中，所述制剂包含奥德昔巴特的晶体修饰物1。此稳定的晶体修饰物可从奥德昔巴特在水与有机溶剂(例如乙醇)的混合物中的浆液获得。在这些条件下，最初形成每摩尔奥德昔巴特含有约2摩尔水及约1至约3摩尔，诸如约2至约3摩尔乙醇的混合溶剂合物(例如，二水合物-二乙醇合物或二水合物-三乙醇合物)。在本文，此混合溶剂合物称为晶体修饰物2。当晶体修饰物2干燥时(例如在真空下(例低于5mbar)或在氮气流下)，其失去其有机溶剂分子且变成晶体修饰物1。在一些实施方案中，晶体修饰物2到晶体修饰物1的转化是通过结晶中间体进行的。据信此结晶中间体是脱水形式，其自空气快速吸收水。虽然不希望受理论束缚，但据信可在无需使所述晶体溶解及重结晶的情况下移除溶剂分子。
奥德昔巴特的晶体修饰物1不仅可从上述水和乙醇的混合物中获得，还可从奥德昔巴特于水及有机溶剂中的浆液获得，所述有机溶剂选自甲醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。在将在这些条件下获得的不同混合溶剂合物(晶体修饰物2)进行干燥后，可获得相同的奥德昔巴特的结晶水合物，即晶体修饰物1。
晶体修饰物1含有空隙体积(void volume)，所述空隙体积视相对湿度而定能够每摩尔奥德昔巴特含有至多约2摩尔与晶体缔合的水。此形式因此形式上为通道水合物(channel hydrate)。然而，在约30％相对湿度下，晶体修饰物1中每摩尔有机化合物含有基本上化学计量量的约1.5摩尔的水，并因此为倍半水合物。基本上化学计量量的水被认为具有优势，因为即使在约30％至约70％ RH的正常相对湿度范围内发生湿度变化的情况下，晶体的含水量仍基本上保持恒定。实际上，在例如约30％至约70％ RH之间的正常湿度下，晶体修饰物1显现出相对低的吸湿性。
一个实施方案中，所述制剂包含奥德昔巴特的晶体修饰物1，该奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其至少在以下2θ位置具有特定峰：°5.6±0.2、6.7±0.2和/或12.1±0.2。
在特定实施方案中，所述制剂包含晶体修饰物1，该晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特定峰：5.6±0.2、6.7±0.2及12.1±0.2及在以下位置具有一或多个特征峰：4.1±0.2、4.6±0.2、9.3±0.2、9.4±0.2及10.7±0.2。
在更具体的实施方案中，所述制剂包含晶体修饰物1，该晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特定峰：4.6±0.2、5.6±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、9.4±0.2及12.1±0.2。
在又一更具体的实施方案中，所述制剂包含晶体修饰物1，该晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特征峰：4.1±0.2、4.6±0.2、5.6±0.2、6.7±0.2、9.3±0.2、9.4±0.2、10.7±0.2及12.1±0.2处，以及在以下一个或多个位置处具有特征峰：8.1±0.2、8.6±0.2、13.4±0.2、13.8±0.2、13.9±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、29.8±0.2及30.6±0.2。
在甚至更具体的实施方案中，所述制剂包含晶体修饰物1，该晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特征峰：4.1±0.2、4.6±0.2、5.6±0.2、6.7±0.2、8.1±0.2、8.6±0.2、9.3±0.2、9.4±0.2、10.7±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、13.8±0.2、13.9±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、17.7±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2、24.3±0.2、29.8±0.2及30.6±0.2。
在另一个实施方案中，所述制剂包含晶体修饰物1，该晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其基本上如图1所示。
尽管晶体修饰物1为在约30％相对湿度下含有约3.5％(w/w)的水(基于晶体总重量)的倍半水合物，但已观测到，当湿度增加高至95％ RH时晶体可吸收额外1.5％(w/w)的水。此额外水的吸收及解吸为完全可逆的。另外的水可被吸收至表面上或可进一步填充结构的通道。在一些实施方案中，术语“过度水合”是指晶体修饰物1中每摩尔奥德昔巴特含有约1.5至约4摩尔的水，诸如每摩尔奥德昔巴特约1.5至约3.5，或诸如约1.5至3，或诸如约1.5至约2.5，或诸如约1.5至约2摩尔的水。在一些实施方案中，术语“过度水合”是指晶体修饰物1中每摩尔奥德昔巴特含有约2至约4摩尔的水，诸如每摩尔奥德昔巴特约2至约3.5，或诸如约2至约3，或诸如约2至2.5摩尔的水。
已观测到，过度水合的晶体修饰物1的XRPD图当例如在真空中在50℃下干燥后略有变化。如图3及图4中分别显示，在5-13°及18-25°2θ范围内非常清楚地观察到峰的小位移。将干燥修饰物暴露于升高的相对湿度，诸如高达95％ RH，使得过度水合修饰物的XRPD图再次出现。峰位移为单元晶胞体积变化的结果，其由于水分子进入及离开晶体结构而出现。
因此，在另一实施方案中，所述制剂包含过度水合的晶体修饰物1，该过度水合晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其至少在以下°2θ位置具有特定峰：5.7±0.2、6.7±0.2和/或12.0±0.2。
在具体实施方案中，所述制剂包含过度水合的晶体修饰物1，该过度水合的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其具有在以下°2θ位置的特定峰：5.7±0.2、6.7±0.2及12.0±0.2，以及一个或多个在以下位置的特征峰：4.0±0.2、9.4±0.2、9.6±0.2及10.8±0.2。
在更具体的实施方案中，所述制剂包含过度水合的晶体修饰物1，该过度水合的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特定峰：4.0±0.2、5.7±0.2、6.7±0.2、9.4±0.2、9.6±0.2、10.8±0.2及12.1±0.2。
在一更具体的实施方案中，所述制剂包含过度水合的晶体修饰物1，该过度水合的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特征峰：4.0±0.2、5.7±0.2、6.7±0.2、9.4±0.2、9.6±0.2、10.8±0.2及12.1±0.2，以及在以下一个或多个位置具有特征峰4.7±0.2、8.0±0.2、8.6±0.2、13.3±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、23.6±0.2、26.2±0.2、26.5±0.2、28.3±0.2及30.9±0.2。
在甚至更具体的实施方案中，所述制剂包含过度水合的晶体修饰物1，该过度水合的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其在以下°2θ位置具有特征峰：4.0±0.2、4.7±0.2、5.7±0.2、6.7±0.2、8.0±0.2、8.6±0.2、9.4±0.2、9.6±0.2、10.8±0.2、12.1±0.2、13.3±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.8±0.2、21.7±0.2、23.6±0.2、26.2±0.2、26.5±0.2、28.3±0.2及30.9±0.2。
在又一实施方案中，所述制剂包含奥德昔巴特的过度水合的晶体修饰物1，该过度水合的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图，其基本上如图2所示。
期望的是在制备所述制剂中避免使用有机溶剂。在一些实施方案中，水用作制备所述制剂的溶剂。奥德昔巴特在水中的溶解性非常差，且其在pH 7和37℃下的溶解度经确定低至约30μg/mL。由于在水中的低溶解度，奥德昔巴特的水性悬浮液可以含有更大的奥德昔巴特团聚物，其可以导致活性药物成分在核上的不均分布(即，核可以包含不同量的奥德昔巴特，这随之影响剂量的均匀度)。因此，在一些实施方案中，奥德昔巴特的水性悬浮液是均匀的。在一些实施方案中，将奥德昔巴特的均匀水性悬浮液喷洒至核上。
奥德昔巴特呈现出高效力，并且其应以低剂量给药，尤其在治疗体重约5至约20kg的儿科患者时。为了实现本文所述多颗粒制剂的高剂量均匀度，所述制剂的各颗粒基本上包含相同量的奥德昔巴特是十分重要的，即，制剂的颗粒中奥德昔巴特含量的偏差应该尽可能小。
如本文所用，术语“均匀”是指不含有大于约200μm的奥德昔巴特团聚体的悬浮液，例如不含有大于约100μm的团聚体，或不含有大于约50μm的团聚体。在包衣悬浮液中的奥德昔巴特团聚体的尺寸可通过光学显微镜、使用基于European Pharmacopoeia 9.0，monograph 2.9.37的方法和本文实验部分所述来确定。可替代地，在包衣悬浮液中的奥德昔巴特团聚体的尺寸可以通过光散射技术确定，例如低角度激光散射(LALLS)。在一些实施方案中，包衣悬浮液的粒径分布的d90值小于15μm，例如小于14μm、例如小于13μm、例如小于12μm、例如小于11μm、或例如小于10μm。
在一些实施方案中，制备奥德昔巴特的均匀悬浮液可以通过湿磨法将该化合物分散于水中得到。湿磨法是这样一种方法，其通过剪切、压碎和研磨将固体物质分散在液体中。湿磨装置的实例包括胶体磨机、圆锥磨机、球磨机、盘磨机和高剪切分散机。用于本发明提供的制剂的湿磨装置的一个具体实例是胶体磨机。
在一些实施方案中，奥德昔巴特的结晶度在湿磨期间增加。
在一些实施方案中，使用匀浆机在少量水中将奥德昔巴特先行湿润，然后使用胶体磨机将其分散于水中。将均匀化的分散液喷洒在核上以使得活性药物成分均匀分布。
期望的是，制剂不含有对于该制剂不是绝对必要的任何成分，例如表面活性剂。因此，在一些实施方案中，包衣悬浮液不包含表面活性剂。类似地，在一些实施方案中，制剂的包衣层不包含表面活性剂。
在一个实施方案中，颗粒包含在药包(sachet)中。在另一个实施方案中，颗粒包含在胶囊中。此类胶囊可以由明胶、由基于纤维素的聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素))、或由基于多糖的聚合物(例如普鲁兰多糖)制造。胶囊可以被完整吞服，或可以设计为能打开以使得例如可将内容物(即，颗粒)洒在食物载体上用于给药。在后一种情况中，一个胶囊中的颗粒的数量应该适合放在一餐匙食物上。在一些实施方案中，胶囊包含约20至约100mg的颗粒，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg或约90mg。
对于更年幼的儿科患者，例如婴儿、学步幼儿和年龄至多约6岁的儿童，可将颗粒洒在易于吞服并无需咀嚼的食物上，所述食物例如酸奶、苹果酱、果泥或燕麦粥。对于大一些的儿科患者，例如年龄大于约6岁的儿童、青少年、刚成年的年轻人，包含颗粒的胶囊可以完整吞服，例如无需打开胶囊。对于还未断奶或不能进食半固体食物的最多6月大的新生儿患者，可以通过将颗粒分散在适合的液体载体中来给药制剂，所述溶媒为例如母乳、婴儿配方奶或水。当颗粒已经分散在液体溶媒中时，可以在分散后30分钟内将其给药至患者，而不会出现活性成分丢失或降解迹象。在一些实施方案中，用于给药奥德昔巴特颗粒的液体载体的体积(包括清洗)可以低于约20mL，例如低于约15mL、例如低于约10mL、例如低于约5mL。在一些实施方案中，使用口服注射器将已分散的颗粒直接施用到口中。
已经描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，其他实施方案在所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1-奥德昔巴特(一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂)在患有进行性家族性肝内胆汁淤积1型和2型的儿童中的疗效和安全性：PEDFIC 1的结果，一项随机、双盲、安慰剂对照的第3期试验
PFIC是一组罕见的肝细胞起源的遗传性疾病，具有涉及破坏胆汁形成的共同潜在发病机制。PFIC由许多基因的遗传变异引起，包括ATP8B1和ABCB11的突变(分别指定为PFIC1型和2型)。严重的瘙痒在诊断为PFIC的儿童中很常见，鉴于瘙痒会显著影响生活质量并导致肝移植的指征，因此需要某种形式的缓解措施至关重要。胆汁酸在肝脏内的滞留是PFIC胆汁淤积发病机制的核心组成部分。胆汁酸二次溢出到外周循环很容易测量，并形成临床上有用的疾病严重程度标志物。
目前PFIC患者的治疗选择仅限于手术中断胆汁和肠肝循环和/或标签外(offlabel)的对症状的药物疗法。由于这些疗法可能无法充分缓解或阻止进展为终末期肝病，因此患者通常需要肝移植。
IBAT，也称为顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(SLC10A2)，位于末端回肠肠上皮细胞的腔表面；这种转运蛋白介导结合胆汁酸的再吸收以再循环回肝脏。抑制IBAT会破坏肠肝循环并导致胆汁酸的粪便排出，类似于手术中断肠肝循环。
奥德昔巴特是一种口服施用、强效、腔限制、选择性IBAT抑制剂，正在开发中以用于治疗胆汁淤积性肝病。在这项为期24周的随机3期试验(PEDFIC 1)中，评估了奥德昔巴特与安慰剂相比在PFIC1或PFIC2儿童中的疗效和安全性。一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验评估了奥德昔巴特在PFIC患者中的疗效，该试验在62名确诊为PFIC 1型或2型的患者中进行(NCT03566238；欧盟(EU)，2017-002338-21；PEDFIC1；图1)。患者按1:1:1的比例随机分配至安慰剂组或40或120μg/kg奥德昔巴特组，并按PFIC类型(1或2)和年龄(6个月至5岁、6至12岁和13至≤18岁)分层。具有预测胆盐输出泵(BSEP)蛋白完全缺失的ABCB11基因病理变异的患者和丙氨酸氨基转移酶(ALT)>10×ULN或胆红素>5×ULN的患者被排除在研究之外。
方法
这项多中心研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03566238)在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和中东的33个地点进行。该试验遵守赫尔辛基宣言和国际良好临床规范协调指南会议(International Conference on Harmonization guidelines for GoodClinical Practice)。研究方案和修改得到了每个地点相关机构审查委员会和伦理委员会的批准。患者或其护理人员在进入研究前提供了书面知情同意书。
研究设计和治疗
该研究包括筛选阶段和平行设计治疗阶段(图1)。进行了两次筛查访视：第一次是在研究药物第一次给药前的第–56至–35天期间进行，第二次是在第–28至–7天期间进行。在第0天，所有符合条件的患者按1:1:1随机分配至口服、每日一次安慰剂、40μg/kg/天奥德昔巴特或120μg/kg/天奥德昔巴特。在获得书面知情同意书后，交互式网络反系统(IWRS)会分配一个8位数的患者识别号。前两位数字表示国家/地区，然后是3位数字的站点编号和3位患者序列号。随机分组代码由ICON Clinical Research Ltd(Dublin,Ireland)的一名生物统计学家通过计算机生成，并由Firma Clinical Research(Chicago,IL,USA)的一名独立于项目团队的非盲统计员保存。被认为符合随机分组条件的患者被IWRS分配了一个唯一的4位随机编号，用于识别分配给患者的治疗。随机分组以6个块大小进行，并根据PFIC 1型或2型和年龄组(6个月至5岁、6至12岁和13至≤18岁)进行分层，以确保剂量方案之间的大致平衡(1:1:1)。为参与研究A4250-003的患者准备了单独的随机列表，无论分层如何。当患者符合随机分组条件时，按顺序分配随机分组代码。IWRS系统在每次分配访视时分配一个与随机分组相对应的研究药物编号。一个5位数的研究药物编号识别研究药物包装，并在研究药物标签上详细说明。
为确保治疗分配的盲法，研究药物和匹配的安慰剂具有相同的形状和大小，研究药物容器上的标签未识别随机治疗分配。研究药物的分配由IWRS协调。
在现场门诊访视期间分配治疗，并指示患者或护理人员每天早上在家中，作为完整的胶囊(用一杯水和食物吞服)或洒在柔软的室温食物(例如，苹果酱，然后是水)服用或施用研究药物。双盲PEDFIC 1治疗期持续24周。
完成治疗期的患者要么在最后一次研究药物给药后28天参加随访，要么他们可以继续进行任选的72周开放标签扩展研究(PEDFIC 2；ClinicalTrials.gov标识符：NCT03659916)，在其中所有患者都接受了奥德昔巴特。最初，患者可以在≥12周的治疗后由于无法忍受的症状退出PEDFIC 1，并提前转入PEDFIC 2；然而，该条款已随着最后一次PEDFIC 1协议修改被删除。计划进行多达10次门诊访视，包括筛查、治疗和随访的访视，在随机分组和第4周访视之间的第2周有一次电话联系。
患者
关键资格标准
在随机分组前14天内具有ATP8B1(即PFIC1)或ABCB11基因(即PFIC2)双等位基因致病突变的遗传验证、血清胆汁酸升高(≥100μmol/L)、显著瘙痒病史，以及护理人员报告的平均观察到的抓挠评分≥2(根据每日电子日记[eDiary]条目计算)的儿童(0.5至18岁)符合纳入条件。此外，护理人员或适合年龄的患者(≥8岁)同意使用eDiary设备记录症状。具有预测功能性胆汁盐输出泵蛋白完全缺失的ABCB11中的两个突变的患者被排除在外。
另外的排除标准包括：病史或持续存在其他类型的肝病(例如，胆道闭锁、良性复发性肝内胆汁淤积、肝癌、非进行性家族性肝内胆汁淤积[PFIC]胆汁淤积病因的组织病理学证据)；已知会干扰胆汁酸代谢的疾病或病症(例如，炎症性肠病)；慢性(>3个月)腹泻；治疗开始后4周内有活动性、有临床意义的急性或慢性感染或需要住院治疗或肠外抗感染治疗的感染；或慢性肾病。如果患者在筛选期前6个月内进行过胆道改道手术，则被排除在研究之外；在随机分组后6个月内进行过肝移植或计划进行肝移植；失代偿性肝病的迹象(例如腹水)；由慢性胆汁淤积以外的任何病症引起的瘙痒(例如，治疗难治性特应性皮炎，其他原发性瘙痒性皮肤病)。不允许使用会减缓胃肠蠕动的树脂或药物。实验室参数高于以下阈值的患者被排除在外：国际正常化比值(INR)>1.4，筛选时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)>正常上限(ULN)的10倍，最后6个月期间血清ALT>ULN的15倍，以及筛选时总胆红素>ULN的10倍。
评估
评估了两个不同的主要终点。本研究的第一个主要终点是基于观察者报告结果(ObsRO)仪器的24周治疗期间患者水平的阳性瘙痒评估比例。积极的瘙痒评估是评分≤1或相对于基线至少改善1分。瘙痒评估在早上和晚上使用5分制(0-4)进行，分数越高表示抓挠和/或睡眠障碍越严重。通过数据库锁定前的盲法分析，将瘙痒评分相对于基线的变化提高1分或更多被确定为具有临床意义。
该研究还推进了第二个主要终点，即空腹血清胆汁酸水平至少降低70％或在治疗结束时(即，施用奥德昔巴特24周)达到≤70μmol/L(28.6μg/mL)水平的患者比例。其他次要终点包括生长、睡眠参数(根据ObsRO)和ALT从基线到治疗结束的变化。治疗期间和随访期间的所有血清胆汁酸结果均采用盲法。
通过收集盲化血样以测量sBA和通过eDiary反应记录瘙痒(瘙痒反应从0-4分级；分数越高表示症状越差)来评估疗效。在所有访视时抽取血样来测量空腹血清胆汁酸，并由中央实验室使用经过验证的商业测定(Diazyme Laboratories；Poway，CA，USA)进行处理。要求患者在样本采集前禁食≥4小时。安全评估包括不良事件(AE)、实验室监测和身体检查。
次要疗效终点包括血清胆汁酸、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和生长从基线到第24周的变化；第24周有瘙痒反应的患者比例(即ObsRO瘙痒测量值下降≥1分)；接受手术中断肠肝循环或肝移植的患者人数；以及基于ObsRO评估的睡眠参数变化。生长基于身高和体重的Z评分，通过与标准生长曲线比较来评估生长变化。
探索性终点包括总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ谷氨酰转移酶从基线到第24周的变化；胆汁酸合成选择标志物(即自分泌运动因子、血浆7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮(p-C4))的变化；和肝脏病理学评分的变化(即AST与血小板比率指数[APRI]、纤维化-4[FIB-4]和儿科终末期肝病/终末期肝病模型[PELD/MELD])。
对体重>10kg的儿童进行自分泌运动因子和血浆C4水平的血样采集。APRI评分用于测量肝纤维化。APRI评分越低(<0.5)，阴性预测值(和排除肝硬化的能力)越大，值越高(>1.5)，阳性预测值(和排除肝硬化的能力)越大。FIB-4评分估计肝脏中疤痕的数量。FIB-4评分<1.45对晚期纤维化的阴性预测值为90％，而评分>3.25对晚期纤维化的阳性预测值为65％。5PELD/MELD评分用于估计相对肝病严重程度和等待肝移植患者的生存概率。对于<12岁的患者，PELD评分范围从负值到正值(例如，从-10到50)，并考虑以下测试结果：白蛋白、胆红素、INR、生长和年龄。对于≥12岁的患者，MELD评分范围为6至40，并考虑了以下测试结果：血清肌酐、胆红素、INR和血清钠。每一项的较低分数代表较不严重的肝病。
安全性
PEDFIC 1的主要安全性分析基于治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生率。TEAE根据奥德昔巴特和安慰剂的因果关系、严重程度和严重性进行分类。其他安全评估包括身体检查、生命体征、实验室检查和腹部超声检查(肝脏和脾脏)。
统计分析
统计分析的描述，包括样本量计算以及如何应用推理和描述性度量。计划样本量为60至70名患者，每个治疗组产生≥20名可评估患者；对于每个主要终点，每组使用20名患者进行5000次迭代模拟，以估计多重性调整后的功效，导致每个估计功效的标准误差<0.7％。
疗效和安全性结果分析
对于24周治疗期间患者水平的阳性瘙痒评估比例的主要疗效变量，使用协方差分析(ANCOVA)模型，该模型包括治疗组和四舍五入的AM和PM基线瘙痒评分作为协变量，以及治疗组和分层因素(即PFIC类型和年龄类别[0.5至5岁；6至12岁；13至18岁])作为固定效应。AM基线评分是研究药物第一次给药前14天的平均AM评分，并且使用相同的方法推导PM基线评分。在24周的治疗期间，每个个体总共有336个可能的AM和PM分数。对于提前进入PEDFIC 2扩展研究的患者，提前进入时间点后的所有瘙痒评估均被视为阴性。计算治疗组的最小二乘法(LS)平均值(SE)、95％ CI和P值(如果适用)。
对于空腹血清胆汁酸反应的主要疗效变量，在治疗结束时进行了按PFIC类型和年龄类别(0.5至5岁；6至12岁；13至18岁)分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验将两个奥德昔巴特组与安慰剂进行比较(其他详细信息请参阅下一段)。空腹血清胆汁酸的基线计算为研究药物第一次给药前最后两个值的平均值；最终值是通过对第22周和第24周的值进行平均计算的。所有提前进入PEDFIC 2扩展研究并且在该时间点缺少数据的患者被认为是血清胆汁酸主要疗效终点的无反应者。计算有反应的患者比例、Clopper-Pearson精确95％ CI和P值(如果适用)。
对于每个主要终点，使用封闭式测试程序来控制I类错误，如下所示：汇集低剂量组和高剂量组，并首先与安慰剂进行比较；如果单侧P值≤0.025，则分别计算低剂量与安慰剂和高剂量与安慰剂的单侧P值。此处显示的P值已通过将单侧P值乘以二转换为2侧P值。
描述性地总结了次要终点、探索性终点、亚组分析和安全数据。使用MedicalDictionary for Regulatory Activities 23.0版对不良事件(AE)进行编码。
结果
患者
患者处置
研究处置和基线特征在图2和3，以及表1A中提供。共有62名患者被随机分组；安慰剂、奥德昔巴特40μg/kg/天和奥德昔巴特120μg/kg/天分别为20、23和19。总体而言，49人(79％)完成了24周的治疗期(图2)。11名患者(安慰剂，N＝5；奥德昔巴特40μg/kg/天，N＝4；奥德昔巴特120μg/kg/天，N＝2)由于患者或护理人员判断症状没有改善或无法忍受(即，认为缺乏疗效，因为患者和临床医生在最后一名患者完成研究之前对研究结果不知情)停止治疗，并在完成24周治疗之前转入长期扩展研究。此外，一名接受奥德昔巴特40μg/kg/天治疗的患者因不依从和无法前往诊所而停止，一名接受奥德昔巴特120μg/kg/天治疗的患者因腹泻TEAE提前停止。
表1A描述了患者的人口统计学和基线特征。试验1中患者的中位(范围)年龄为3.2岁(0.5至15.9岁；76％年龄≤5岁)；50％是男性，84％是白人。27％的患者患有PFIC 1型，73％的患者患有PFIC 2型，诊断后的总体中位时间为1.5年。在基线(研究开始)时，81％的患者接受了熊去氧胆酸(UDCA)治疗，66％的患者接受了利福平治疗，89％的患者接受了UDCA和/或利福平治疗。根据Child-Pugh分类，基线肝损伤在66％的患者中为轻度，在64％的患者中为中度。基线平均(SD)eGFR为164(30.6)mL/min/1.73m 2。基线平均(SD)ALT、AST和胆红素水平分别为100(116.8)U/L、101(69.8)U/L和3.2(3.57)mg/dL。见图3。奥德昔巴特治疗患者的基线平均(SD)瘙痒评分(范围：0-4)和血清胆汁酸水平(分别为2.9[0.09]和103[8.2]μg/mL)和安慰剂组治疗(分别为3.0[0.14]和101[9.2]μg/mL)相似。见图3。
与PFIC患者经历生长受损的可能性一致，基线时年龄别身高(height-for-age)和年龄别体重(weight for-age)的中位数Z评分分别为-1.7和-1.0，表明患者的生长发育低于同龄人。在基线时，中位血清胆汁酸、血清ALT和总胆红素水平显著高于正常限值(表1A)，表明胆汁淤积。安慰剂组和奥德昔巴特组之间的某些基线特征存在一些差异(例如，ALT水平、使用UDCA或利福平)，尽管这些不是随机分组中使用的分层因素。
表1A.患者人口统计和基线特征
a正常参考范围：0–10μmol/L。
b基线测量值不同于用于确定资格的标准(即，要符合资格，患者的血清胆汁酸水平必须≥100μmol/L，基于筛选访视期间采集的两个样本的平均值；计算基线血清胆汁酸水平通过对研究药物第一次给药前的最后两个值[第1天治疗前的值和第二次筛选值]取平均值)。
c基线测量值不同于用于确定资格的标准(即，要符合资格，护理人员观察到的患者最差每日瘙痒评分必须在随机分组前两周内≥2；基线瘙痒评分计算为AM的平均值和研究药物第一次给药前14天内的PM评分)。
d正常参考范围因年龄和性别而异，但儿科的通常值在1–35U/L范围内。
e正常参考范围：≤1.2mg/dL。
ALT，丙氨酸氨基转移酶；PFIC，进行性家族性肝内胆汁淤积；UDCA，熊去氧胆酸。
功效
主要终点
该研究达到了两个主要终点。奥德昔巴特与安慰剂相比观察到瘙痒的显著改善(图4和5)。根据ObsRO仪器，在24周的治疗期间，与安慰剂相比，整体和分别以40μg/kg/天和120μg/kg/天的剂量使用奥德昔巴特治疗导致瘙痒有统计学意义的显著改善：所有奥德昔巴特组在患者水平的阳性瘙痒评估的最小二乘平均比例为55％(P＝0.004；奥德昔巴特40和120μg/kg/天组分别为58％和52％)，相比于安慰剂组为30％(图4A)。特别是，如图4A所示，24周期间阳性瘙痒评估比例的最小二乘平均治疗差异在40μg/kg/天的奥德昔巴特和安慰剂之间为28.2％(95％ CI 9.2，46.6；单侧P＝0.0019)，在奥德昔巴特120μg/kg/天和安慰剂之间为21.7％(95％ CI 1.9，41.5；单侧P＝0.0163)。从基线到治疗结束的平均瘙痒评分变化在奥德昔巴特组为-1.13，而在安慰剂组为-0.25。
治疗24周后，与安慰剂组相比，所有奥德昔巴特组的血清胆汁酸反应率也显著更高(P＝0.003；图4B)。在所有接受奥德昔巴特的患者中，达到血清胆汁酸反应的患者平均比例为33％(分别包括44％和21％的奥德昔巴特40和120μg/kg/天组患者)，而无接受了安慰剂的患者达到了这个反应阈值。
其他疗效终点
根据平均每月ObsRO抓挠评分，在治疗第4周时观察到在奥德昔巴特治疗的患者中瘙痒有所改善；ObsRO瘙痒评分从基线到第21周至第24周的平均(SE)变化在奥德昔巴特组为-1.11(0.2)，而在安慰剂组为-0.25(0.2)(图5A)。此外，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受奥德昔巴特治疗的患者在第24周时有基于平均每月评分的具有临床意义的瘙痒变化(分别为43％和11％；图5B)。
对于血清胆汁酸，与安慰剂相比，奥德昔巴特达到sBA反应的患者百分比显著更高(图6和7)。早在奥德昔巴特治疗的第4周，血清胆汁酸相对于基线的变化也被观察到；在第22周至第24周，所有奥德昔巴特组的平均血清胆汁酸水平降低了114.3μmol/L，安慰剂组升高了13.1μmol/L(图7)。满足血清胆汁酸降低终点的患者的平均百分比差异在奥德昔巴特40μg/kg/天与安慰剂之间为44.1％(95％ CI 23.6，64.6；单侧P＝0.0015)和在奥德昔巴特120μg/kg/天与安慰剂之间为21.6％(单侧P＝0.0174)。在治疗结束时，奥德昔巴特平均sBA降低(-114.3μmol/L)，相比之下，安慰剂增加(13.1μmol/L)。
进行亚组分析以评估PFIC1或PFIC2患者的治疗反应。对于瘙痒和sBA，PFIC1或PFIC2患者的治疗效果程度相似(图8)。在24周的治疗期间，奥德昔巴特治疗的PFIC1患者的阳性瘙痒评估平均比例高于患者用安慰剂治疗的PFIC1患者；对于奥德昔巴特相比于安慰剂治疗的PFIC2患者观察到类似的效果(图8A)。在24周时符合血清胆汁酸反应标准的接受奥德昔巴特治疗的PFIC1和PFIC2患者比例分别为17％和40％，而安慰剂治疗的患者在任一亚组中均未达到血清胆汁酸反应(图8B)。
奥德昔巴特治疗导致标准肝脏相关测试相对于基线有所降低：第24周时，奥德昔巴特组血清ALT的平均(SE)变化为-26.7(14.0)U/L，安慰剂组为3.7(5.0)U/L；表1B列出了其他肝脏参数、胆汁酸合成的生化标志物和肝脏病理学度量的变化。在研究期间，62名患者均未接受中断肠肝循环手术或肝移植。
表1B.从基线到第24周肝脏参数、胆汁酸合成的生化标志物和肝脏病理学度量的变化总结
APRI，AST与血小板比值指数；AST，天冬氨酸氨基转移酶；C4，7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮；FIB-4，纤维化-4；GGT，γ谷氨酰转移酶；PELD/MELD，儿科终末期肝病/终末期肝病模型。
表1C显示了本研究中奥德昔巴特和安慰剂之间关键疗效结果的比较结果。
表1C：在PFIC患者的24周治疗期内，奥德昔巴特与安慰剂的关键疗效结果比较
a基于最小二乘平均值
b基于协方差模型分析，日间和夜间基线瘙痒评分作为协变量，治疗组和分层因素(PFIC类型和年龄类别)作为固定效应。剂量组的P值针对多重性进行了调整。
c基于按PFIC类型和年龄类别分层的Cochran Mantel Haenszel测试。剂量组的P值针对多重性进行了调整。
在奥德昔巴特40和120μg/kg/天组中，身高Z评分从基线到治疗结束的平均(SE)变化分别为0.29(0.106)和0.15(0.124)，安慰剂组为0.10(0.102)。相对于安慰剂，使用奥德昔巴特治疗超过24周改善生长。身高Z评分从基线到第24周的平均(SE)变化对于接受奥德昔巴特治疗的患者为0.0(0.1)，对于接受安慰剂的患者为-0.2(0.1)。体重Z评分从基线到第24周的平均(SE)变化对于接受奥德昔巴特治疗的患者为0.2(0.1)，对于接受安慰剂的患者为0.1(0.1)。
与观察到的瘙痒改善一致，根据护理人员报告的信息，奥德昔巴特治疗改善了患者的睡眠参数。奥德昔巴特减少了患者需要安抚的天数百分比，患者需要帮助入睡的次数更少，需要与护理人员一起睡觉的天数更少(从基线到治疗结束时需要帮助入睡的天数百分比平均[SE]变化对于40μg/kg/天、120μg/kg/天和安慰剂，分别为-51.8[9.86]、-32.6[14.57]和-3.2[2.89]；需要安抚的天数百分比分别为-51.5％[10.32]、-34.9％[13.37]和-7.6％[6.18]；和护理人员一起睡觉的天数百分比分别为-49.4％[10.47]、-33.1％[11.80]和-5.5％[4.84]。
在基线时，基于护理人员报告，患者通常需要帮助入睡(天数百分比：奥德昔巴特总体，82％；安慰剂，74％)，需要安抚(84％；73％)，或与他们的护理人员一起睡觉(73％；58％)。在治疗期间，奥德昔巴特与安慰剂相比，这些睡眠参数相对于基线的平均降低幅度更大(即，改善更多)；安慰剂与基线相比的变化很小。例如，到治疗的第21至24周，奥德昔巴特与安慰剂相对于基线的平均变化对于需要帮助入睡的天数百分比为-43％对比-3％；对于需要安抚的天数百分比为-44％对比-8％；对于与护理人员一起睡觉的天数百分比为-42％对比-6％。
此外，护理人员使用从0(“一点都不累”)到4(“非常、非常累”)的5分制对患者白天的疲倦程度进行评分。在基线时，所有患者都有中度白天疲倦(平均得分：奥德昔巴特总体，2.3；安慰剂，2.7)。与使用安慰剂相比，使用奥德昔巴特观察到从基线到第21至24周的平均减少(即改善)更大(分别为–0.99和–0.49)。关于由于抓挠而看到血的天数百分比、觉醒次数或服用药物诱导睡眠的天数百分比的睡眠结果，治疗组之间没有明显差异。对于这些参数，基线值和治疗结束值都存在很大可变性。
ALT从基线到治疗结束的平均(SE)变化对于奥德昔巴特40和120μg/kg/天为-27.9(17.97)U/L和-25.3(22.47)U/L，以及对于安慰剂为3.7(4.95)U/L。
安全性
总体而言，接受奥德昔巴特治疗的42名患者中有35名(83％)经历了至少一次治疗结束不良事件(TEAE)；在接受安慰剂的患者中观察到相似的比率(17/20；85％；表2)。奥德昔巴特剂量组之间的TEAE总体比率相似。大多数TEAE的严重程度为轻度或中度。最常报告的TEAE(总体发生在≥10％的患者中)是腹泻/频繁排便(奥德昔巴特对比安慰剂：31％对比10％)、发热(29％对比25％)、上呼吸道感染(19％对比15％)、呕吐(17％对比0％)、ALT升高(14％对比5％)和血清胆红素升高(12％对比10％)。
总计，研究人员认为33.3％的奥德昔巴特TEAE和15.0％的安慰剂TEAE与研究药物相关。9.5％的奥德昔巴特治疗患者和5.0％的安慰剂治疗患者发生腹泻或频繁排便等治疗相关AE。没有发生死亡、治疗相关的严重AE或与肝功能失代偿相关的TEAE。奥德昔巴特120μg/kg/天组中的一名患者因腹泻AE而停止。见表2。
表2.安全性
结论
在患有PFIC1或PFIC2的儿童中，与安慰剂相比，在24周内使用剂量为40和120μg/kg/天的奥德昔巴特治疗导致瘙痒状和sBA具有统计学意义地显著减少。这些改善发生得很快，并在继续治疗期间持续。剂量为40和120μg/kg/天的奥德昔巴特在24周内耐受性良好，大多数TEAE的严重程度为轻度至中度，并且不受剂量限制。奥德昔巴特的安全性在40和120μg/kg/天剂量组中是相当的。总的来说，这项3期研究表明，奥德昔巴特有可能为具有高度未满足医疗需求的疾病提供显著的治疗益处。
PFIC的两个潜在严重特征是导致进行性肝损伤和持续不缓解的(unrelenting)瘙痒的胆汁淤积。过量保留的肝内胆汁酸(在升高的血清胆汁酸中反映)与这些儿童中观察到的进行性肝损伤有关，并被认为是导致这些肝损伤的原因。手术中断肠肝循环可以减少血清胆汁酸和瘙痒，并改善其他临床结果；重要的是，在进行这种转移手术后血清胆汁酸降低的患者可以延长其天然肝脏的生存期。然而，对胆道改道的反应会随着时间的推移而减弱，许多患者在手术后会反复出现胆汁淤积或瘙痒。当PFIC患者患有终末期肝病、肝细胞癌或瘙痒对标签外药物疗法或胆道改道手术无反应时，可考虑进行肝移植。然而，肝移植可能无法治愈所有患者。
在本研究中，奥德昔巴特相关的瘙痒减少具有临床意义。有趣的是，经过24周的治疗，奥德昔巴特还降低了自分泌运动因子(一种提出的瘙痒原)的水平大约一半。此外，就胆汁酸积累导致持续性肝损伤的程度，奥德昔巴特降低胆汁酸水平也可能改善肝脏健康并延迟肝移植；在接受奥德昔巴特的患者中观察到的肝脏生化参数的改善也支持了这种可能性。因此，奥德昔巴特可能会延迟甚至阻止该患者群体的肝移植。
应根据与主观测量相关的一般局限性来考虑有关瘙痒的发现；然而，这些研究结果由数个因素而得到加强，即：包括安慰剂对照和两个主要终点的积极发现，一个基于症状的主观测量，另一个基于生物学参数。此外，由于该研究的资格标准(即排除肝脏参数极度扰动的患者)，这些研究结果可能无法完全推广到所有具有这些特征的PFIC患者。
尽管这项研究的一部分是在COVID-19大流行期间进行的，但在此期间没有患者失访。总体而言，大多数患者(79％)完成了治疗期，其中18％提前进入正在进行的长期扩展研究PEDFIC 2。PEDFIC 2包括来自PEDFIC 1的患者和患有任何类型PFIC的新患者；在计划的中期数据截止中，69名患者接受了奥德昔巴特的开放标签治疗(中位暴露：36周)，该治疗总体上耐受性良好，并观察到持续的临床益处。
奥德昔巴特以每日一次的口服胶囊形式给药，代表了一种非手术的药物选择以中断PFIC患者的肠肝循环。在PEDFIC 1研究中，两个主要疗效终点均得到满足，相对于安慰剂，奥德昔巴特40或120μg/kg/天改善瘙痒并降低血清胆汁酸。此外，在PFIC1或PFIC2患者中观察到奥德昔巴特的治疗效果。没有观察到意外的TEAE，并且奥德昔巴特的耐受性总体良好。总的来说，这些数据表明，奥德昔巴特有可能提高PFIC患者的护理标准，并为医疗需求高度未满足的疾病组提供显著的治疗益处。
实施例2-奥德昔巴特(一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂)在患有进行性家族性肝内胆汁淤积的儿童中的长期疗效和安全性：来自PEDFIC 2的中期结果，一项开放标签的3期试验
在第一项试验(实施例1)中进行治疗后，患者有资格参加第二项试验，即一项为期72周的开放标签扩展试验。在这项正在进行的为期72周的开放标签扩展试验中，PFIC患者接受了奥德昔巴特120μg/kg/天的治疗。69名患者(PFIC1(26％)、PFIC2(65％)或PFIC3(7％))接受120μg/kg/天治疗长达48周，在血清胆汁酸降低和基于审查身高、体重和BMI的Z评分的生长速度提高以及ALT、AST和总胆红素的改善方面经历了持久效果。对于治疗18个月或更长时间的患者，效果得以维持。该实施例详细介绍了24周治疗期间的中期分析。
研究人群
组
●根据以下标准，符合条件的患者被纳入2个组中的1个：
○组1：在PEDFIC 1中完成24周治疗的患者(或在PEDFIC 1中至少治疗12周后由于无法忍受的症状而提前退出PEDFIC 1的患者)。
■这些患者之前在PEDFIC 1中接受过奥德昔巴特(40或120μg/kg/天)或安慰剂治疗，分别被指定为“P1O”和“P1P”。
○组2：不符合PEDFIC 1资格标准或在研究招募结束后有资格参加PEDFIC 1的患者；这些是新进入的患者。
●P1P和组2的患者在本研究开始时均未接受过奥德昔巴特治疗。
关键资格标准
●在两个组中，符合条件的患者均是具有经基因证实的PFIC、升高的血清胆汁酸(sBA；≥100μmol/L)和显著瘙痒病史(即每位患者/护理人员使用仪器报告的瘙痒或抓挠评分≥2)。
○没有功能性ABCB11蛋白质(即胆汁盐输出泵)的那些被排除在外。
●此外，从PEDFIC 1(即组1)进入的患者必须已诊断为PFIC1或PFIC2，并且在PEDFIC 1开始时年龄必须在0.5-18岁之间；对于新加入PEDFIC 2(即组2)的患者，没有年龄或PFIC亚型限制。
研究设计
●该3期研究包括筛选期(仅针对新进入的患者[即组2])和72周的治疗期(图9)，其中所有患者均接受每日一次口服奥德昔巴特120μg/kg。
○患者在第一次次服用奥德昔巴特后4周和12周返回诊所，此后大约每10至12周返回一次。
○在72周的治疗期之后，患者要么参加任选的延长以继续治疗，要么在结束研究药物后4周返回进行随访。
结果、评估和统计分析
●主要疗效结果是评估奥德昔巴特对sBA和瘙痒的影响，包括平均变化和符合反应标准的患者比例。
○sBA反应者被定义为实现sBA正常化或降低≥70％的患者。
○瘙痒反应者被定义为达到瘙痒评估下降≥1分的患者。
●次要结果包括表征奥德昔巴特的长期安全性和耐受性，以及奥德昔巴特对生长、胆道改道和/或肝移植的影响，以及胆汁淤积和肝病的标志物。
●对于P1O和P1P组，有2个基线(PEDFIC 1基线和PEDFIC 2基线)；对于组2中的那些，基线是指在PEDFIC 2中开始奥德昔巴特之前的值。
●该中期分析集中于PEDFIC 2治疗24周后收集的数据。
●T检验仅用于计算P1O组主要结果的P值；其他结果进行了描述性总结。
结果
处置
●截至数据截止日期，共有69名患者在PEDFIC 2中接受了治疗，包括53名从PEDFIC 1转入的患者和16名新加入的患者(即组2)
○总体而言，进入该研究的35名患者未接受过治疗(P1P中有19名；组2中有16名)。
●大多数患者仍在接受治疗(65/69，92％)。
●截至数据截止日期，4名患者停止治疗：P1O中的3名患者(1名由于撤回同意，1名由于胆汁淤积和随后的手术胆道改道的不良事件[AE]，以及1名由于肝移植)和组2中的1名患者(由于撤回同意和急性胰腺炎)。
人口统计和基线特征
●表3显示了PEDFIC 1基线(组1)和PEDFIC 2基线(组1和2)的患者人口统计学和特征。
●在PEDFIC 2基线时，所有69名患者的中位年龄为4.1岁(范围从1到19.5岁)，超过一半的患者患有PFIC2(n＝45，65％)；此外，18名患者(16％)有PFIC1，5名患者(7％)有PFIC3，1名患者有MYO5BPFIC变体。
表3.患者人口统计和基线特征
aPEDFIC 1基线的数据适用于PEDFIC 1中的所有患者；b对于来自法国和德国的患者，病例报告表仅收集出生年份，年龄根据从外部文件中收集的年龄月和年计算；cMYO5B缺陷；dAM和PM评分。
ALT，丙氨酸氨基转移酶；APRI，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数；AST，天冬氨酸氨基转移酶；组2，新加入PEDFIC 2的患者；P1O，在之前的PEDFIC 1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC 2参与者；P1P，在之前的PEDFIC 1研究中接受安慰剂的PEDFIC 2参与者；PELD/MELD，儿科终末期肝病/终末期肝病模型；UDCA，熊去氧胆酸。
功效
血清胆汁酸
●在P1O组中，从PEDFIC1基线到PEDFIC2第24周的时间段，其代表这些患者大多数中约48周的累积奥德昔巴特暴露，平均sBA
从251.8μmol/L降至85.1μmol/L(P<0.0001；图10)。
●在PEDFIC2的过程中，在P1P组中也观察到sBA的降低(270.8μmol/L至155.6μmol/L；图10)。
●对于组2中的患者，平均sBA在PEDFIC 2的第12周从基线值221.5变为157.0(其中数据可用于≥10名患者)，变化为-73.1μmol/L(图10)。
瘙痒
●在从PEDFIC1基线到PEDFIC2第24周的时间段内，P1O组的平均每月瘙痒评分从3.0下降到1.4(P<0.0001)。
●图11显示所有组中的瘙痒评分随着奥德昔巴特暴露而改善。
●在PEDFIC2的第24周，几乎所有P1O sBA反应者也是瘙痒反应者(表4)
表4.P1O患者在PEDFIC 1期间和通过PEDFIC 2第24周的胆汁酸和瘙痒反应者
a定义为PFIC1或PFIC2患者的血清胆汁酸水平分别≤65或≤102μmol/L。
b定义为瘙痒评估下降≥1分。
P1O，在之前的PEDFIC 1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC 2参与者；PFIC，进行性家族性肝内胆汁淤积。
生长
●从PEDFIC1基线到PEDFIC2第24周，P1O的平均身高Z评分从-1.6提高到-0.5；类似地，那些在PEDFIC 2基线未接受过奥德昔巴特治疗的人在PEDFIC 2中也经历了身高Z评分的改善(图12(A))。
●P1O的平均体重Z评分在48周内正常化(-0.9至0.2)；在奥德昔巴特开始后，P1P和组2中的那些人也随时间观察到体重改善(图12(B))。
亚组分析
●在PFIC亚型中观察到类似的变化。
○无论PFIC诊断如何，在PEDFIC 2基线时未接受过奥德昔巴特治疗的患者在PEDFIC 2第12周期间的sBA平均值降低(相对于基线的平均变化：-31.7[n＝5]、-120.8[n＝17]和-107.5[n＝3]分别代表PFIC1、2和3)
另外的结果
●从PEDFIC 1基线到PEDFIC 2第24周期间，有2名患者(3％)(均在P1P组中)接受了手术胆道改道术或肝移植
●在研究过程中，患者的几个睡眠参数有所改善(数据未显示)。
●表5描述了对胆汁淤积和肝病标志物的其他影响。
表5.PEDFIC 2第24周奥德昔巴特对胆汁淤积和肝病标志物的影响
ALT，丙氨酸氨基转移酶；APRI，天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数；AST，天冬氨酸氨基转移酶；组2，新加入PEDFIC 2的患者；P1O，在之前的PEDFIC 1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC 2参与者；NA，≥10名患者中不适用；P1P，在之前的PEDFIC 1研究中接受安慰剂的PEDFIC 2参与者；PELD/MELD，儿科终末期肝病/终末期肝病模型。
安全性
●在PEDFIC 2的第24周，奥德昔巴特的总体耐受性良好(表6)。
○腹泻的发生率很低(总共发生在7名患者[10.1％]中)。
○治疗中出现的AE(TEAE)大多为轻度或中度；在总共50名有任何TEAE的患者中，45名报告了轻度/中度TEAE。
○因TEAE导致的停药率很低(<3％)。
●此外，没有发生死亡或与药物相关的严重TEAE。
表6.PEDFIC 2治疗期间的TEAE总结
AE，不良事件；ALT，谷丙酸氨基转移酶；组2，新加入PEDFIC2的患者；INR，国际正常化比值；P1O，在之前的PEDFIC1研究中接受奥德昔巴特(120和40μg/kg/天联合剂量组)的PEDFIC2参与者；P1P，在之前的PEDFIC1研究中接受安慰剂的PEDFIC2参与者；TEAE，治疗中出现的不良事件；URTI，上呼吸道感染。
●基于实验室评估的平均血清化学、血液学、尿液分析或国际正常化比值未发现临床显著变化或安全信号
●没有对于临床推荐的维生素补充剂是难治性的新的或恶化的脂溶性维生素缺乏症
结论
●来自这项正在进行的长期研究的数据表明，奥德昔巴特治疗对关键参数(包括sBA、瘙痒、生长和肝脏参数)的持续影响长达48周。
○长期的奥德昔巴特治疗改善了PFIC患者胆汁淤积的各个方面(例如，降低sBA、血清ALT和总胆红素)。
●重要的是，接受治疗48周的患者的平均sBA降低至低于已公布的PFIC2疾病缓解阈值(van Wessel DBE,等人.J Hepatol.2020；73:84-93)。
●此外，在研究的所有PFIC亚型中都观察到了疗效，并且奥德昔巴特具有有利的安全性特征。
●总体而言，奥德昔巴特有可能为PFIC患者提供长期治疗益处。
参考
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7.van Wessel DBE,等人.J Hepatol.2020；73:84-93.
实施例3-制备制剂(小规模)
如下表7所示，将微晶纤维素球用两种不同的奥德昔巴特包衣悬浮液中的一种涂覆，以获得含有0.5％w/w或1.5％w/w奥德昔巴特的颗粒。
表7.
a在包衣和干燥期间移除纯净水。
使用结晶奥德昔巴特。该结晶物质的粒径分布的典型数值是d10＝0.9μm、d50＝4μm和d90＝20μm，其中d10、d50和d90被定义为直径，其中粒子群中的10％、50％、90％分别低于这些数值。
包衣悬浮液
通过以下三个步骤制备包含奥德昔巴特原料药的包衣悬浮液：
a)奥德昔巴特悬浮液：将奥德昔巴特原料药用0.5mm筛网过筛，接着使用匀浆机(Ultra Turrax T25；在约6600–7000rpm进行15分钟)将其在少量水中润湿。随后，通过胶体磨机(IKA Magic Lab MKO或MK模块，14600rpm进行20分钟，间隙尺寸为1.5次旋转)将所得到的已润湿的奥德昔巴特原料药分散在水中，直到团聚体的水平符合过程中的控制验收极限。
b)羟丙甲纤维素分散液：在搅拌下将羟丙甲纤维素(3mPa.s)分散在热水中，再将所得到的分散液冷却至室温。
c)奥德昔巴特包衣悬浮液：将所述羟丙甲纤维素分散液添加至胶体磨机中的奥德昔巴特悬浮液中，并将悬浮液在10000rpm搅拌4分钟。使用磁力搅拌子继续以低速运行最终混合。在用于包衣方法之前，将奥德昔巴特包衣悬浮液通过0.5mm筛网过滤。
使用基于欧洲药典9.0，专论2.9.37的方法，通过光学显微镜监测在包衣悬浮液中的奥德昔巴特分散体，调整所述方法以适用于奥德昔巴特包衣悬浮液。使用装备有LeicaDMC 2900数码相机的Leica DMLB显微镜和10x放大倍数的物镜。
通过如下方式制备样品：将一小滴包衣悬浮液放置(使用巴斯德移液管)于4x4测试域的格栅计数室上方的空白物镜玻璃上。将盖玻片(约18×18mm，与格栅同一尺寸)置于液滴上并轻压其中心以得到薄的平整样品。样品的直径与盖玻片的尺寸相当。
将物镜设定为x10的放大倍数并将标尺调整为100μm。重复扫描5次。对于每次重复，通过如下方式检测任一团聚体的尺寸：将其与四块预定测试域中的标尺相比较。按5次重复×4块测试域来计算团聚体的总数量，即总计20块测试域。如果20块测试域不包含超过5个≥50μm的团聚体，并没有≥200μm的团聚体，则包衣悬浮液通过验收。
包衣方法
微晶纤维素(MCC)球在具有Wurster插件的流化床包衣机中使用奥德昔巴特包衣悬浮液进行包衣。MCC球上的包衣悬浮液的量通过称重来确定。为移除细小颗粒和孪生颗粒(twin)，将已包衣的颗粒分别用0.5mm和1.25mm筛网过筛。然后将颗粒转移到大容器中，并且将其作为药物产品中间体加以处理。
胶囊填充
使用自动胶囊填充机将每一单位剂量需要的经计算量的颗粒填充进硬质羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(尺寸0或尺寸3)中，以提供四种不同的规格含量(strength)：2000μg、4000μg、6000μg和1200μg。
2000μg和600μg规格含量是尺寸0白色胶囊，其各自含有具有0.5％w/w和1.5％w/w奥德昔巴特浓度的40mg颗粒。这些规格含量用于三期临床研究中的低-(40μg/kg)和高-(120μg/kg)剂量组中的体重范围为5.0kg至<19.5kg的患者。将尺寸0胶囊设计成可被打开以使得为了给药，可将内容物洒在食物载体上。它们预期不是被完整吞服的。
400μg和1200μg规格含量是尺寸3白色胶囊，其各自含有具有0.5％w/w和1.5％w/w奥德昔巴特浓度的80mg颗粒。这些规格含量用于三期临床研究中的低-(40μg/kg)和高-(120μg/kg)剂量组中的体重范围为19.5kg至>55.5kg的患者。尺寸3胶囊预期被完整吞服。
填充重量、奥德昔巴特的量和其他成分以及用于不同胶囊规格含量的胶囊尺寸如下表8所示。
表8
实施例4-制备制剂(大规模)
如下表9所示，将微晶纤维素球用两种不同的奥德昔巴特包衣悬浮液中的一种涂覆，以获得包含0.5％w/w或1.5％w/w奥德昔巴特的颗粒。
表9
a在包衣和干燥期间移除纯净水。
使用结晶的奥德昔巴特。该结晶物质的粒径分布的典型值是d10＝0.9μm、d50＝4μm和d90＝20μm，其中d10、d50和d90被定义为直径，其中粒子群的10％、50％、90％分别低于这些值。
包衣悬浮液
分三步制备包含奥德昔巴特原料药的包衣悬浮液：
a)奥德昔巴特悬浮液：使用匀浆机(Ultra Turrax T25；以约6600–7000rpm进行15分钟)将奥德昔巴特原料药在少量水中润湿。随后，通过胶体磨机(IKA Magic Lab MKO或MK模块，14600rpm进行20分钟，间隙尺寸为1.5次旋转)将所得到的已润湿的奥德昔巴特原料药分散在水中，直到团聚体的水平符合过程中的控制验收极限，即d90<12μm(通过低角度激光散射(LALLS)确定)。
b)羟丙甲纤维素分散液：在搅拌下将羟丙甲纤维素(3mPa.s)分散在热水中，再将所得到的分散液冷却至室温。
c)奥德昔巴特包衣悬浮液：将所述羟丙甲纤维素分散液添加至奥德昔巴特悬浮液中，并搅拌所述悬浮液。使用搅拌器以低速继续进行最终混合。在用于包衣方法之前，将奥德昔巴特包衣悬浮液用0.5mm筛网过滤。
包衣方法
根据实施例1中所述的涂覆方法，用获得的奥德昔巴特包衣悬浮液涂覆微晶纤维素(MCC)球。
胶囊填充
根据实施例1制备胶囊。用于不同胶囊规格含量的填充重量、奥德昔巴特和其他成分的量以及胶囊尺寸如上表5所示。
实施例5-制备晶体修饰物1
在氮气气氛中在搅拌下，将无水酒精(100.42kg)和粗制的奥德昔巴特(18.16kg)装入250-L GLR中。加入纯净水(12.71kg)，并将反应物料于氮气氛下在25±5℃搅拌15分钟。在25±5℃继续搅拌3至60分钟，直到形成澄清溶液。将该溶液先通过5.0μSS过滤筒过滤，再通过0.2μPP过滤筒过滤，然后转移到干净的反应器中。在25±5℃经过2至3个小时，缓慢添加纯净水(63.56kg)，然后将该溶液用奥德昔巴特的晶体修饰物1种晶。将该溶液在25±5℃搅拌12小时。在此期间，溶液变得浑浊。通过离心过滤沉淀的固体，并将物质旋转干燥30分钟。然后将该物质在Nutsche过滤器中真空干燥12小时。然后在在真空托盘干燥器中在真空(550mm Hg)25±5℃将所述物质干燥10小时，然后在真空(550mm Hg)于30±5℃将所述物质干燥16小时。分离出所述物质，其为灰白色结晶固体。将分离出的结晶物质研磨，并将其存储在LDPE袋中。
使用XRPD分析过度水合样品，并且其衍射图如WO 2019/245449的图2所示。另一样品在真空中于50℃干燥，而后使用XRPD分析。干燥样品的衍射图如WO 2019/245449的图1所示。
样品干燥的衍射图分别如WO 2019/245449的图3和图4中所示，分别对应于2θ范围5–13°和18–25°(过度水合样品在底部，干燥样品在顶部)。
实施例6-从乙醇和水中制备晶体修饰物2
称取105.9mg的奥德昔巴特，装入1mL Chromacol容器中。加入磁力搅拌子和1.0mL的乙醇:水70:30％v/v混合物，并用带螺纹的盖将该容器封闭。然后将得到的浆液在25℃搅拌1周。
使用XRPD分析润湿的样品，并且其衍射图如2019/245449的图5所示。样品干燥后就转化成了晶体修饰物1。
缩写
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
RH 相对湿度
2-PrOH 2-丙醇
实验方法
X射线粉末衍射(XRPD)分析
在22℃在装备有Cu长细焦X射线管与PIXcel检测器的PANalytical X′Pert Pro衍射仪上进行分析。自动发散及防散射狭缝与0.02弧度索勒狭缝及Ni-过滤器一起使用。将干燥样品涂至切割的石英(silicon)零背景夹持器(Zero Background Holders，ZBH)上，且在2-40°2θ之间分析，分析时间为17分钟。所有浆液样品在回火多孔氧化铝过滤器基板上滴落且在干燥时分析两次，首先用一分钟16秒扫描(2-30°2θ)且随后用7分钟扫描(2-30°2θ)。当样品已干燥数小时后，进行最终17分钟扫描。
在分析期间旋转样品以便增加样品的随机性。使用以下实验设定：
管张力及电流：40kV，50mA
波长α1(CuKα1)：
波长α2(CuKα2)：
波长α1及α2平均值(CuKα)：
本领域中已知，可获得视测量条件(诸如设备、样品制备或所用机器)而定具有一或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体地，一般已知XRPD图中的强度可视测量条件及样品制备而变动。举例而言，熟悉XRPD的技术人员将意识到峰值的相对强度可根据受测样品的取向及所用仪器的类型及设定而变化。同时，本领域技术人员将认识到，反射位置可受样品位于衍射仪中的精确高度及衍射仪的零校准影响。样品的表面平面性也可具有少许影响。因此，本领域技术人员应了解，不应将本文中呈现的衍射图理解为绝对的，具有与本文中所公开的衍射图基本上相同的粉末衍射图的任何结晶形式都在本发明的范畴内(进一步的信息参见R.Jenkins及R.L.Snyder,“Introduction to X-ray powderdiffractometry”,John Wiley&Sons,1996)。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2000差示扫描式热量计进行实验。所使用的DCS坩埚为具有针孔(直径≥0.2mm)的带盖TZero铝盘。整个测量过程在DSC池中以50mL/min的恒定流动速率维持干燥氮气吹扫。
实施例7-来自3期PEDFIC 1(P1；NCT03566238)和PEDFIC 2(P2；NCT03659916)研究的数据汇总分析
该实施例描述了基于来自3期PEDFIC 1(P1；NCT03566238)和PEDFIC 2(P2；NCT03659916)研究的数据汇总分析，患有PFIC1(家族性肝内胆汁淤积1[FIC1]缺乏症)或PFIC2((胆汁盐输出泵[BSEP]缺乏症)的儿童使用奥德昔巴特的关键结果。该汇总分析涵盖从P1以及到计划的P2中期数据截止的长达48周的奥德昔巴特治疗。描述了以下结果：血清胆汁酸(sBA)变化、瘙痒评分变化(使用PRUCISION量表测量；范围：0–4)、生长和睡眠参数评估以及安全监测。还总结了自分泌运动因子(与胆汁淤积性瘙痒强度相关)和血浆7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮(p-C4；胆汁酸合成标志物)水平的平均变化。
在P1和P2研究中，77名患者接受了奥德昔巴特。这包括19名在P1中接受口服安慰剂并进入P2的患者，42名在P1中接受奥德昔巴特的患者(其中34名进入P2)，以及16名新入组的P2患者。在基线时，平均sBA和瘙痒评分分别为250μmol/L(n＝77)和2.9(n＝76)。开始使用奥德昔巴特后4周，sBA的平均降低为-88μmol/L(n＝68)；在前4周内，瘙痒评分的平均变化为-0.7(n＝75)。在分析期结束时，在有可用数据的患者中，sBA相对于基线的平均变化为-213μmol/L(n＝24)；瘙痒评分的平均变化为-1.4(n＝32)。平均身高Z评分从基线时的-1.9(n＝75)提高到第48周时的-0.8(n＝20)，平均变化为0.5。也观察到平均体重Z评分的类似的改善(基线：-1.1[n＝75]；第48周：-0.0[n＝21])。奥德昔巴特治疗的患者从基线到第37-48周在观察者报告的因抓挠而见血[-25％]、需要帮助入睡[-52％]、需要安抚[-51％]、和护理人员一起睡觉[-40％])的天数百分比中具有平均变化。总体而言，77名患者中有32名(42％)报告了与药物相关的治疗中出现的不良事件(TEAE)，但没有报告与药物相关的严重TEAE。4名患者因TEAE导致治疗中断。
在接受奥德昔巴特的77名患者中，20名患者有PFIC1(26％)，51名(66％)有PFIC2，5名有PFIC3(7％)，1名有MYO5B(1％)。BSEP亚型1或2分别存在于13名(26％)和36名(71％)PFIC2患者中(另外2名BSEP亚型3患者未包括在该分析中)。在分析期间，无论基因型如何，≥50％的患者都符合sBA反应标准(图13A)。PFIC2(包括BSEP亚型1和2)患者的平均PPA高于60％；PFIC1患者的平均PPA为48％(图13B)。汇总群体中奥德昔巴特治疗的PFIC1或PFIC2(各80％)和BSEP亚型1和2(分别为77％和86％)的患者的TEAE发生率与P1中安慰剂治疗的患者(85％)相当。大多数TEAE是轻度或中度、自限性的，并且被研究者认为与研究药物无关。PFIC1或PFIC2患者接受奥德昔巴特治疗后获益良多，包括sBA降低和瘙痒状改善。无论PFIC分类或BSEP亚型如何，奥德昔巴特的长期治疗都具有良好的耐受性。
图14A-14D显示，用奥德昔巴特治疗与sBA、瘙痒、自分泌运动因子和p-C4水平的快速改善相关(即到第1-4周)，临床益处持续48周的治疗。总体而言，77名患者中有61名(79％)经历了任何TEAE，其发生率与P1中接受安慰剂治疗的患者相当(17/20[85％])。8名患者报告了严重的TEAE，没有人出现被认为与治疗相关的严重不良事件。
根据使用PRUCISION量表的护理人员报告以及经由临床医生或护理人员报告的全球变化印象(分别为CGIC或CaGIC)睡眠量表评估患者睡眠。治疗反应定义为sBA反应(对于PFIC1和PFIC2患者，sBA<65或<102μmol/L)或瘙痒反应(瘙痒评分较基线下降≥1分)。护理人员报告的与出血相关的抓挠、需要帮助入睡和需要安抚的天数百分比平均降低在Rs对比NRs之间幅度更大(表10)。在第48周，临床医生和护理人员报告说，自开始使用奥德昔巴特以来，≥88％的Rs有中度或非常好的睡眠(表10)。
表10
使用来自这些研究的汇总数据，比较对奥德昔巴特治疗有反应的患者(Rs)对比治疗无反应者(NRs)的胆汁淤积、瘙痒和肝脏实验室标志物参数的变化。检查了两个反应者定义：1)sBA反应(即PFIC1和PFIC2的sBA分别<65或<102μmol/L)和2)sBA反应或瘙痒反应(即PRUCISION评分从基线下降≥1分)。
sBA Rs和sBA或瘙痒Rs的比率在第0–24周时分别为31％和57％，在第25–36周时分别为48％和60％，在第37–48周时分别为59％和65％。在所有奥德昔巴特治疗的患者中，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆红素从基线(CFB)到第48周的平均变化分别为–82U/L和–18μmol/L。一般而言，Rs在这些具有长期奥德昔巴特治疗(其早在第4周就开始并随着时间的推移而增加)的肝脏实验室参数中具有比NR更高的平均CFB(即改善)(表11A)。
表11A
在患有PFIC的儿童中，长达48周的奥德昔巴特治疗耐受性良好，并且与对sBA、瘙痒、生长和睡眠参数具有临床意义的影响相关。治疗与胆汁淤积的生化和临床标志物的快速控制相关，随着时间的推移具有持久的影响。对奥德昔巴特治疗有反应的患者在与PFIC和肝脏实验室参数相关的关键临床体征方面持续改善，而在治疗无反应者中未观察到同样程度的改善。PFIC和奥德昔巴特治疗反应的患者在护理人员和临床医生报告的睡眠方面有显著改善。这些影响发生得很快，并随着时间的推移而持续。睡眠的改善可能与在对奥德昔巴特有反应的患者中观察到的改善的瘙痒有关。
实施例8-PFIC儿童的治疗前血清胆汁酸参数和对奥德昔巴特(回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂)反应的可预测性
该分析包括年龄在0.5-18岁、sBA升高和有显著瘙痒史的PFIC儿童，他们在PEDFIC1中用40μg/kg/天(n＝23)或120μg/kg/天(n＝19)的奥德昔巴特治疗。使用液相色谱-串联质谱分析治疗前sBA组成，量化总BA和初级(胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐)和二级(脱氧胆酸盐、石胆酸盐)BA的血清浓度。sBA浓度如下所示，包括和不包括熊去氧胆酸盐(UDCA)的贡献。还对7α-羟基-4-胆甾醇-3-酮(C4)的治疗前血清浓度进行了量化。在治疗反应者(Rs；即患者sBA≤70μmol/L或降低≥70％和/或观察者报告的瘙痒评分从基线到治疗结束时下降≥1分)与无反应者(NR)中分析治疗前参数。
在40和120μg/kg/天剂量组中，Rs的比例分别为16/23和8/19；合并各组进行分析(总体Rs，24/42[57％])。在开始奥德昔巴特之前，当考虑UDCA的贡献时，Rs和NRs的总BA(分别为267.4和275.4μmol/L)、初级BA(203.0和213.6μmol/L)和二级BA(64.5和61.8μmol/L)的平均血清浓度相当。当排除UDCA时，Rs和NRs的结果相似(总BA，203.6和214.2μmol/L；初级BA，203.0和213.6μmol/L；二级BA，0.6和0.5μmol/L)。治疗前平均血清C4浓度在Rs中为4.8ng/mL，在NRs中为4.5ng/mL。
PFIC1或PFIC2患者对奥德昔巴特治疗的反应与总的、初级或二级BA或C4(BA合成率的标志物)的治疗前血清浓度无关。有趣的是，相对于初级BA，二级BA的低治疗前浓度(肠道代谢和再吸收指标)显然并未排除这些患者对奥德昔巴特的后续反应。
在另一项分析中，评估了血清胆汁酸和瘙痒的治疗前变化，以避免由于治疗期间的感知或实际效果而造成的任何潜在混淆。总结了研究药物第一次给药前每位患者血清胆汁酸水平和瘙痒评分的标准差(SD)(即个体间差异)，在计算汇总统计之前首先计算患者水平的所有给药前值的SD。血清胆汁酸的SD值来自2次筛选访视、基线访视和随机分组前的任何其他计划外评估。PEDFIC 1开始时患者的中值(范围)年龄为3.2(0.5-16)岁，一半患者为女性。总体而言，17名患者(27％)患有PFIC1，45名(73％)患有PFIC2。所有患者在基线时血清胆汁酸升高和明显瘙痒，符合PEDFIC 1研究入选标准。
总体来说，PFIC1患者治疗前血清胆汁酸水平的个体差异略低于PFIC2患者。PFIC1或PFIC2患者在治疗前瘙痒评分中表现出相似程度的个体差异。
在总体群体中开始研究之前，所有治疗前测量的每位患者SD的中位数(范围)血清胆汁酸为42(5–183)μmol/L，瘙痒评分为0.6(0–1.2)(表11B)。这些总结数据还显示，与PFIC2患者相比，PFIC1患者治疗前血清胆汁酸的中值个体差异较低，而PFIC1或PFIC2患者的瘙痒评分治疗前个体差异中值相似(表11B)。
表11B-治疗前血清胆汁酸浓度或瘙痒评分的标准偏差*概要统计
*在计算概要统计之前，首先在患者水平计算SD。
在PEDFIC1开始之前，PFIC1和PFIC2患者的血清胆汁酸有相当大的差异，瘙痒评分也有差异。
实施例9-使用奥德昔巴特治疗24周后PFIC儿童的改善的生活质量：来自3期PEDFIC 1研究的结果
如本文所述，在随机、安慰剂对照的3期PEDFIC 1试验中，奥德昔巴特降低了血清胆汁酸并改善了PFIC1和PFIC2儿童的瘙痒和一些睡眠参数。在3期研究中，PEDFIC 1的两个主要终点均得到满足，包括所有奥德昔巴特剂量的阳性瘙痒评估(PPAs)的最小二乘平均比例为55.1％，而安慰剂组为30.1％(P＝0.004)，以及所有奥德昔巴特剂量的血清胆汁酸反应者百分比为33.3％，而安慰剂组为0％(P＝0.003)。在该实施例中，奥德昔巴特治疗对生活质量(QoL)的影响在PEDFIC 1试验中作为探索性结果被评估。
研究设计和资格如下。在PEDFIC 1中，患者以1:1:1的比例随机接受口服、每日一次的安慰剂、奥德昔巴特40μg/kg/天或奥德昔巴特120μg/kg/天，持续24周；完成24周治疗的患者可以参加开放标签拓展。诊断为PFIC1或PFIC2的6个月至18岁的患者如果血清胆汁酸水平升高(定义为随机分组前采得的2个样本的平均值≥100μmol/L，相隔≥7天)和具有护理人员报告的显著瘙痒(使用观察者报告的结果仪器，在随机分组前2周内，在0-4的范围内平均得分≥2)，则符合研究条件。
对于结果和评估，在PEDFIC 1中评估了两个不同的主要终点：24周内PPA的比例(定义为抓挠评分≤1或从基线至少减少1分，使用观察者报告的结果仪器)以及在第24周时具有血清胆汁酸反应(定义为空腹血清胆汁酸从基线减少≥70％或血清胆汁酸水平≤70μmol/L)的患者比例。
儿科QoL量表(PedsQL)问卷从基线到第24周的变化被评估为探索性终点。≥2岁患者的护理人员完成了PedsQL问卷，该问卷评估了患者在身体、情感、社交和学校领域的功能；输出是0到100之间的分数，其中较高的分数表示更好的功能，与基线相比较高的变化表示QoL的改善，此外，护理人员完成了PedsQL家庭影响模块，该模块评估身体、情感、社交和认知功能以及沟通、忧虑、日常活动和家庭关系领域，也是0到100的等级。所有治疗组在基线和第24周时的总分以及从基线到第24周的分数平均变化显示了两种奥德昔巴特剂量组合与安慰剂的比较；这些是描述性的总结。
PEDFIC 1的主要安全性分析基于治疗中出现的不良事件(TEAE)的发生率。
结果
共有62名患者被随机分配到PEDFIC 1中，其中49名(79％)完成了24周的治疗期；11名患者因患者或护理人员判断症状没有改善或无法忍受而停止治疗，并在完成24周治疗之前转入长期扩展研究。此外，1名接受40μg/kg/天奥德昔巴特治疗的患者因不依从和无法前往诊所而停药，1名接受120μg/kg/天奥德昔巴特治疗的患者因腹泻TEAE提前停药。基线人口统计和特征显示在表12中。
表12：基线人口统计和特征
ALT，丙氨酸氨基转移酶；PFIC，进行性家族性肝内胆汁淤积；SD，标准差；UDCA，熊去氧胆酸。
生活质量
PedsQL总分显示使用奥德昔巴特与安慰剂相比改善了QoL(从基线到第24周的平均变化分别为7.8和0.5)(图15和表13)。在PedsQL域中，使用奥德昔巴特观察到从基线到第24周的平均变化有所改善，而使用安慰剂时，4个域中的3个显示恶化。(身体：奥德昔巴特7.8对比安慰剂-5.9；情感：14.1对比13.5；社交：3.6对比-1.0；学校功能：2.3对比-5.3)。
表13.基线和第24周的PedsQL总分和领域分
n，具有可用评估的患者数量；PedsQL，儿科生活质量量表；SE，标准误差。
从基线到第24周的平均变化在家庭影响模块总分和其他关键领域评分中奥德昔巴特与安慰剂相比观察到更大的平均改善(图16和表14)。总计：奥德昔巴特14.5对比安慰剂5.6，身体：18.9对比8.1；情绪：13.4对比7.9；社交：13.5对比8.5；认知：16.4对比3.2；沟通：8.3对比-4.4；忧虑：12.8对比7.9；日常活动：21.1对比9.3；家庭关系：10.9对比2.1。
表14.在基线和24周时的PedsQL家庭影响模块总分和领域分数
PedsQL FI，儿科生活质量家庭量表；SE，标准偏差。
安全性
总体而言，大多数TEAE的严重程度为轻度至中度，并被评估为与研究治疗无关。研究中没有死亡或与治疗相关的严重不良事件。一名接受奥德昔巴特120μg/kg/天的患者因腹泻TEAE停止治疗。
总之，在PEDFIC 1研究中，奥德昔巴特改善了患者和家庭QoL，同时改善了潜在疾病的临床体征和症状。除了使用奥德昔巴特总体改善QoL外，这项研究还确定了学校功能的改善，这与之前发表的PFIC儿童在中断肠肝循环手术后的发现一致(参见，例如，Yang等人，J.Pediatr GastroenterolNutr.,2009,49:216-21)。总的来说，奥德昔巴特是一种将肠肝循环从肝脏转移开的药理学方法，是PFIC患者的无创治疗选择。
实施例10-ASSERT研究：奥德昔巴特在Alagille综合征患者中的安全性和疗效的3期双盲、随机、安慰剂对照研究
Alagille综合征(ALGS)是一种罕见的遗传性胆汁淤积性肝病，通常在出生后的前3个月内出现。ALGS的临床特征可包括轻度至终末期肝病和瘙痒，高达88％的患者出现瘙痒，高达45％的患者出现严重的瘙痒。目前没有批准的药物疗法可用于治疗ALGS。奥德昔巴特可用于降低全身胆汁酸，改善肝功能，减少ALGS患者的瘙痒。ASSERT研究评估了奥德昔巴特作为ALGS瘙痒的潜在治疗方法。
这项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的3期试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT04674761)将招募大约63名患者，包括大约45名年龄<18岁的患者和最多18名年龄≥18岁的患者的另外的探索性组。要被纳入，患者必须有ALGS的基因验证、显著瘙痒病史以及2次筛查访视时血清胆汁酸水平升高。排除标准包括其他类型肝病、炎症性肠病和慢性肾病的存在或病史；筛查时血清丙氨酸氨基转移酶水平高于正常上限(ULN)10倍或总胆红素水平高于ULN 15倍；和研究开始前6个月内进行胆道改道手术或随机分组后6个月内计划进行肝移植。符合条件的患者以2:1的比例随机接受120μg/kg/天的奥德昔巴特或安慰剂胶囊，每天口服一次，持续24周。主要疗效终点是从基线抓挠评分到第6个月(第21-24周)的变化，由观察者报告的结果瘙痒仪器测量。关键的次要终点是血清胆汁酸水平从基线到第20周和第24周平均值的变化。其他次要终点包括患者和观察者报告的瘙痒以及黄瘤病、睡眠参数和生活质量的变化，此外监测肝功能。通过分析治疗中出现的不良事件以及体格检查、生命体征、实验室检查、肝脏超声和肝脏弹性成像来评估安全性和耐受性。研究完成后，患者将有资格通过开放标签扩展研究接受奥德昔巴特。
通过降低胆汁酸负荷，奥德昔巴特可以为ALGS患者提供新的医疗干预选择以减少瘙痒并改善肝脏结果。
实施例11-奥德昔巴特在患有进行性家族性肝内胆汁淤积并有先前局部胆汁外分流术的儿童中的疗效和安全性
PFIC患者的一种手术治疗选择是局部胆汁外分流术(PEBD)，可用于降低医疗难治性瘙痒患者的胆汁酸水平。然而，PEBD并非对所有患者都有效。如本文所述，奥德昔巴特治疗降低了血清胆汁酸(sBA)并改善了PFIC患者的瘙痒。这项事后亚组分析评估了奥德昔巴特在参加PEDFIC研究的在进入研究之前进行了PEBD手术的患者中的安全性和疗效。
在双盲PEDFIC 1研究中，患有PFIC1或PFIC2的儿童被随机分配到安慰剂组或40或120μg/kg/天的奥德昔巴特，持续24周。在PEDFIC 2中，一项正在进行的开放-标签扩展研究，来自PEDFIC 1的患者或新进入的任何PFIC亚型患者接受奥德昔巴特120μg/kg/天。在PEDFIC 1和PEDFIC 2中，符合条件的患者在筛选时具有升高的sBA和明显的瘙痒。在研究登记之前有PEBD手术医疗史的PEDFIC 1和/或PEDFIC 2的患者亚组中，对sBA水平和观察者报告的瘙痒(范围：0–4；分数越高表示症状越严重)、睡眠参数和生活质量(QoL；使用儿科生活质量量表[PedsQL]评估)随时间的变化进行了评估。
共有10名先前接受过PEBD手术的患者(中位[范围]年龄，8[3.5-12岁)被纳入(表15)。所有患者在第一次给药奥德昔巴特之前都有升高的sBA和瘙痒评分，表明之前的PEBD手术不成功或仅部分成功。在9名患者中，从PFIC诊断到手术的大约平均时间为1年；另一名患者在接受诊断前大约2年进行了手术。在这10名患者中，8名参加了PEDFIC 1并继续参加PEDFIC 2，另外2名患者新参加了PEDFIC 2。接受奥德昔巴特治疗后，7名患者的瘙痒评分有所降低，4名患者符合瘙痒反应标准(即瘙痒评分下降≥1)。总体而言，5名患者的sBA水平降低；1名患者也符合瘙痒反应标准，在最后一次评估时符合sBA反应标准(即sBA减少≥70％或水平≤70μmol/L)(表15)。在进行基线后QoL评估的9名患者中，6名患者的观察者报告的PedsQL总分有所改善，包括所有4名瘙痒和/或sBA反应者。4名瘙痒和/或sBA反应者在与抓挠相关的出血、需要安抚或帮助入睡以及与护理人员一起睡觉天数百分比方面也从基线到上次评估有所减少。在先前PEBD的患者亚组中，9名(90％)患者观察到治疗中出现的不良事件(TEAE)；所有TEAE的严重程度均为轻度至中度，没有患者因TEAE而停药。截至数据截止，10名患者中有9名仍在继续研究；1名患者因“其他”原因停药(因缺乏治疗效果)。
在参加PEDFIC 1和PEDFIC 2研究且之前进行过PEBD手术的一些患者中，观察到sBA水平、瘙痒、QoL和睡眠参数有所改善。尽管基线时这些患者的sBA和瘙痒升高，但仍观察到这些改善，这表明一些对PEBD反应不佳的患者可能对奥德昔巴特治疗有反应。这些患者对奥德昔巴特的耐受性总体良好。
表15：在先前接受过局部胆汁外分流术的患者中的治疗效果
a在最后一次评估瘙痒评分减少≥1分；b在最后一次评估sBA降低≥70％或水平≤70μmol/L；c患者7退出研究，但中止日期不详。N，无；NA.不适用；PFIC，进行性家族性肝内胆汁淤积；sBA，血清胆汁酸；Y，是
实施例12-奥德昔巴特疗法联合UDCA或利福平在进行性家族性肝内胆汁淤积儿童中的疗效和安全性：来自PEDFIC 1和PEFIC 2试验的数据
目前PFIC的药物治疗选择包括熊去氧胆酸(UDCA)和利福平，但尚未证明这些药物对PFIC患者有长期益处。3期PEDFIC 1和PEDFIC 2研究评估了奥德昔巴特在儿科PFIC患者中的安全性和疗效；在这两项研究中，奥德昔巴特治疗降低了血清胆汁酸，改善了瘙痒，并且总体上耐受性良好。在对来自PEDFIC 1和PEDFIC 2的汇总数据的分析中，评估了观察到的关于疗效和安全性的影响是否与UDCA和/或利福平的伴随治疗相关。
方法：在双盲PEDFIC 1研究中，患有PFIC1或PFIC2的儿童被随机分配接受安慰剂或奥德昔巴特40或120μg/kg/天，持续24周。在一项正在进行的开放标签扩展研究PEDFIC 2中，来自PEDFIC 1的患者或任何PFIC亚型的新患者接受奥德昔巴特120μg/kg/天。如果患者剂量稳定，则允许同时使用UDCA和/或利福平。该汇总分析包括从PEDFIC 1以及到PEDFIC 2中期数据截止(37周；范围：1-108周)的长达48周的奥德昔巴特治疗。预先指定的亚组分析根据UDCA和/或利福平的使用评估了以下结果：血清胆汁酸反应(即48周后从基线降低≥70％或血清胆汁酸水平≤70μmol/L)，在48周的治疗期间患者水平(即，在经过验证的PRUCISION仪器上，抓挠评分≤1或从基线下降≥1分)的阳性瘙痒评估比例(PPA)，以及治疗中出现的不良事件(TEAE)。
结果：在接受奥德昔巴特的77名患者中，67名(87％)在基线时正在接受UDCA和/或利福平，包括62名(81％)使用UDCA，48名(62％)使用利福平。经过48周的奥德昔巴特治疗后，使用UDCA和/或利福平的患者符合血清胆汁酸反应标准的患者百分比与未使用UDCA和/或利福平的患者相似(均为67％)；这些比例在使用UDCA和不使用UDCA的患者中分别为74％和40％，在使用和不使用利福平的患者中分别为54％和82％。使用和不使用UDCA的患者(分别为65％和72％)以及使用和不使用UDCA和/或利福平的患者(66％和69％)的PPA平均比例相似，但PPA的平均比例在使用利福平(56％)与不使用利福平(81％)的患者中略低。使用和不使用UDCA和/或利福平(分别为78％和90％)的患者以及使用和不使用UDCA(77％对比87％)和利福平(75％对比86％)的患者的TEAE发生率相似％。
结论：在PEDFIC 1和PEDFIC 2研究中，接受奥德昔巴特治疗的PFIC儿童在使用和不使用伴随的UDCA和/或利福平的情况下血清胆汁酸减少，瘙痒改善。使用与不使用UDCA和/或利福平与奥德昔巴特的患者的安全性和耐受性相当。
实施例13-奥德昔巴特疗法伴随UDCA或利福平在进行性家族性肝内胆汁淤积儿童中的疗效和安全性：来自PEDFIC 1和PEFIC 2试验的数据
PFIC患者经常有血清胆汁酸升高、脂溶性维生素缺乏、使人虚弱的瘙痒(可导致严重的睡眠障碍)和进行性肝损伤。虽然尚不清楚，但较高水平的血清胆汁酸与瘙痒症状恶化相关。PEDFIC1和PEDFIC2是在PFIC患者中进行的奥德昔巴特的3期干预研究。为了提高对血清胆汁酸水平、瘙痒和睡眠参数之间关系的理解，使用来自PEDFIC研究的汇总数据对疾病的这些方面进行了调查。
方法：PEDFIC 1是一项针对PFIC1或PFIC2儿童的随机、双盲研究；患者接受每天一次的安慰剂、奥德昔巴特40μg/kg或奥德昔巴特120μg/kg，持续24周。PEDFIC 2是一项持续的、为期72周的扩展研究，针对任何类型的PFIC患者，其中所有患者都接受奥德昔巴特120μg/kg/天。在PEDFIC 1和PEDFIC 2中，符合条件的患者在筛选时具有血清胆汁酸升高和明显瘙痒。此处包括患者瘙痒和睡眠相关数据(包括白天的疲倦)，护理人员每天使用经过验证的PRUCISION量表通过电子日记对这些数据进行两次评估。瘙痒和疲倦反应范围从0到4，分数越高表示症状越差；其他睡眠评估包括带有是/否回答的问题。血清胆汁酸相对于基线的百分比变化与观察者报告的日记数据(瘙痒、睡眠特征)相对于基线的变化之间的相关性被作为事后分析评估，并用Pearson系数s(r)进行总结。
结果：在开始治疗之前，纳入该分析的84名患者的中位年龄为3.6岁。总体而言，22名患者(26％)有PFIC1，56名(67％)有PFIC2，5名(6％)有PFIC3(MDR3缺陷)，1名(1％)有PFIC6(MYO5B缺陷)。在第一次给药奥德昔巴特之前，患者的平均(SE)血清胆汁酸水平为246(14)μmol/L，平均(SE)瘙痒评分为2.8(0.1)，平均(SD)ALT水平为92U/L(104)，平均(SD)AST水平为97U/L(67)，平均(SD)总胆红素水平为2.9mg/dL(3.5)(见表16A和表16B)，这些数据和其他数据总结如下。在数据截止日期，奥德昔巴特的中位暴露时间为53周，近三分之一的患者(31％)已接受奥德昔巴特≥76周。大多数患者(66/84)在数据截止日期仍在接受治疗。在使用奥德昔巴特的治疗期间，患者具有血清胆汁酸水平的平均下降并经历瘙痒评分和一些睡眠参数的改善。血清胆汁酸从基线到第49–72周的平均百分比变化与该间隔期间瘙痒评分的平均变化显著相关(r＝0.58；P<0.00 1)。在血清胆汁酸从基线到第49-72周的百分比变化与在那期间中护理人员报告的患者因抓挠出血、需要安抚或帮助入睡以及与护理人员一起睡觉(所有r≥0.44；P<0.05)之间观察到中等的关联性。虽然71名患者(85％)报告了治疗中出现的不良事件(TEAE)，但大多数(90％)的严重程度为轻度或中度。没有发生严重的与药物相关的TEAE或死亡。任何腹泻事件的总发生率为21％(发生在18/84名患者中)；所有情况的严重程度均为轻度至中度并已解决，大多数情况下无需干预。
表16A-瘙痒和睡眠参数相对于基线的变化与血清胆汁酸水平百分比变化的相关性
a相关数据适用于n＝30。
NA，不适用，r，Pearson系数。
表16B包含治疗反应者和无反应者的基线特征。
1-血清胆汁酸降低≥70％或血清胆汁酸≤70μmol/L；2-瘙痒评分从基线减少≥1分
结论：经过长达72周的奥德昔巴特治疗，观察到血清胆汁酸降低与瘙痒和大多数睡眠障碍评分减少之间存在显著相关性。此外，奥德昔巴特的总体耐受性良好。
此外，大约40％的患者在奥德昔巴特治疗期间符合血清胆汁酸反应标准。当治疗反应由血清胆汁酸和/或瘙痒标准定义时，大约60％接受奥德昔巴特治疗的患者达到治疗反应。从奥德昔巴特治疗开始到评估期结束，与无反应者相比，反应者的血清胆汁酸水平和瘙痒评分相对于基线的平均变化更大。参见图17A和17B。从基线到第72周，奥德昔巴特治疗患者的总体群体和奥德昔巴特反应者的氨基转移酶和总胆红素水平均有平均改善(即降低)。无反应的患者在基线时有更明显的生长缺陷；然而，随着治疗的进行，平均身高和体重Z评分在接受奥德昔巴特治疗的患者的总体群体以及有反应者和无反应者中都有所增加。反应者和无反应者在基线时具有相似的睡眠特征。治疗72周后，奥德昔巴特治疗的患者的总体群体和奥德昔巴特反应者在几个护理人员报告的睡眠参数方面有较大下降(即改善)；在无反应者中观察到增加或更小的变化。在所有患者中，85％有任何TEAE；这在有反应者和无反应者之间是相似的(83％–87％)。大多数TEAE的严重程度为轻度或中度，与治疗反应无关。奥德昔巴特治疗的患者中最常见的TEAE是发热、上呼吸道感染和腹泻。所有严重的TEAE，无论治疗反应如何，都被评估为与研究药物无关。
PFIC患者长达72周的奥德昔巴特治疗与肝脏健康、睡眠质量和生长的改善相关，与无反应者相比，在反应者中观察到更大的改善。对奥德昔巴特有反应的PFIC患者的平均血清胆汁酸和瘙痒评分显著降低，并随着时间的推移持续改善。与血清胆汁酸无反应者相比，血清胆汁酸反应者在瘙痒方面有更大的改善。奥德昔巴特在反应者和无反应者中总体耐受良好。
实施例14-PFIC患者奥德昔巴特治疗后自分泌运动因子、瘙痒和血清胆汁酸变化之间的关系：来自汇总分析的数据
该实施例评估了在3期PEDFIC 1和PEDFIC 2研究中接受奥德昔巴特治疗的PFIC患者自分泌运动因子、瘙痒和血清胆汁酸水平变化之间的关系。如本文所述，PFIC的特征在于慢性胆汁淤积(高血清胆汁酸、严重瘙痒)和进行性肝病。自分泌运动因子参与溶血磷脂酸的产生，两者都是可能的瘙痒介质。参见，例如，Thebaut等人.Clin Res HepatolGastroenterol.2018；42：103–109。虽然一些研究表明胆汁淤积性瘙痒与外周血自分泌运动因子水平之间存在相关性，3,4但其他研究则没有5，参见，例如，Kremer等人.,Hepatology.2012；56:1391–400；Kremer等人,J Pediatr Gastroenterol Nutr.2016；62:530–5；和Fujino等人.,BMC Gastroenterology.2019；19:169。
从PEDFIC 1和PEDFIC 2研究中汇集了77名接受奥德昔巴特治疗的患者的3期研究数据。在PEDFIC 1中，患者接受安慰剂或奥德昔巴特40或120μg/kg/天，持续24周；在PEFFIC2中，患者被纳入一项正在进行的扩展研究，所有患者接受120μg/kg/天的剂量。在数据截止时，77名患者接受了奥德昔巴特。奥德昔巴特治疗的中位时间为37周，范围为1-108周。大多数患者(88％)仍在继续接受治疗。在第25-48周有可用数据并被纳入当前分析的患者的特征与总体研究群体大体相似。见表17。
表17-人口统计和基线特征
自分泌运动因子在治疗前以及整个PEDFIC 1和PEDFIC 2期间进行评估。护理人员使用经过验证的PRUCISION量表评估患者的瘙痒，评分范围为0至4；分数越高表示症状越严重。在所有研究访视中进行血清胆汁酸测量。
自分泌运动因子、瘙痒和血清胆汁酸水平从基线到第25-48周的变化之间的关系作为事后分析被评估。描述性地总结了相对于基线的变化。计算相关性的Pearson系数和P值。反应者被定义为血清胆汁酸相对于基线降低≥70％或血清胆汁酸直到第48周的最后一次评估时≤70μmol/L和/或瘙痒评分相对于基线减少≥1分，基于最后可用的每月或12-周间隔评分直至第48周。
在用奥德昔巴特治疗期间，观察到自分泌运动因子或血清胆汁酸水平和瘙痒评分相对于基线平均下降。参见表18。值基于直到第48周的最后一次评估。对于血清胆汁酸，这是第46周和第48周的平均值(如果可用)；否则，使用间隔中最后可用的评估。对于瘙痒，在可用时使用上个月的评分；否则，使用过去12周的评分。对于自分泌运动因子，使用间隔内的最后一次评估。
表18-自分泌运动因子、瘙痒和血清胆汁酸水平的变化
NA-未评估
在第25-48周，观察到血清胆汁酸相对于基线的百分比变化与自分泌运动因子相对于基线的绝对或百分比变化之间存在中度至强相关性。参见，图18A和18B(n＝33，r，Pearson系数)。在第25-48周，血清胆汁酸相对于基线的变化与自分泌运动因子之间存在中等相关性(图19A，n＝33，r，Pearson系数)并且血清胆汁酸相对于基线的绝对值或百分比变化与瘙痒评分相对于基线的变化之间具有中等相关性(图19B和19C，n＝44，r，Pearson系数)。在瘙痒评分相对于基线的变化与自分泌运动因子相对于基线的绝对或百分比变化之间也观察到中度相关性。参见图19D和19E，n＝33，r，Pearson系数)。
总的来说，奥德昔巴特治疗降低了PFIC患者的自分泌运动因子、瘙痒和血清胆汁酸，并且在这些参数的每对降低之间观察到显著相关性。
实施例15-在由于多药耐药蛋白3(PFIC 3型)或Myson 5B(PFIC 6型)缺陷导致的PFIC儿童中奥德昔巴特的疗效和安全性结果
在3期、随机、安慰剂对照的PEDFIC 1研究中，奥德昔巴特治疗降低了血清胆汁酸，改善了瘙痒，并且在PFIC1或PFIC2患者中总体耐受良好。正在进行的开放标签3期PEDFIC 2研究正在评估奥德昔巴特对任何类型PFIC患者的影响。在此实施例中，描述了6名具有除PFIC1和PFIC2以外的PFIC类型的患者的疗效和安全性结果。这部分患者包括5名PFIC3患者和1名PFIC 6型患者(PFIC6，由编码肌球蛋白5B[MYO5B]的基因突变引起)。
在PEDFIC 2中，符合条件的患者根据以下标准被纳入2个组之一：组1包括来自PEDFIC 1的PFIC1或PFIC2儿科患者，组2包括任何年龄的任何PFIC类型的患者；这些是新纳入的患者。在这两个组中，符合条件的患者都是经基因证实的PFIC、血清胆汁酸升高(≥100μmol/L)和显著瘙痒(即使用PRUCISION仪器的每位患者/护理人员报告瘙痒或抓挠评分≥2)的患者。PEDFIC 2包括72周的治疗期，其中所有患者都接受口服、每日一次的奥德昔巴特120μg/kg。另见实施例2。
在PFIC3或PFIC6患者中评估了以下结果：
血清胆汁酸、瘙痒、肝脏生化参数、生长和睡眠相对于基线的变化；血清胆汁酸反应(即血清胆汁酸降低≥70％或水平≤70μmol/L)；患者水平(即瘙痒评分≤1或从基线下降≥1分)的阳性瘙痒评估比例(PPA)；和治疗中出现的不良事件(TEAE)。护理人员使用经过验证的PRUCISION量表每天两次评估患者的瘙痒和睡眠情况；瘙痒反应范围从0到4，分数越高表示症状越差。表19提供患者人口统计学，基线特征，和奥德昔巴特暴露时间。共有5名PFIC3患者(年龄范围3.7-13.3岁)和1名PFIC6患者(年龄12.8岁)入组(表19)。5名PFIC3患者的平均(范围)暴露时间为41(34-54)周，1名PFIC6患者为54周。
表19-患者人口统计学、基线特征和奥德昔巴特暴露
从基线到奥德昔巴特治疗的第36周，PFIC3和PFIC6患者的血清胆汁酸、瘙痒评分、身高和体重Z评分以及大多数睡眠参数均观测到平均改善；丙氨酸氨基转移酶和总胆红素的平均变化稍微更具变化(见表20)。
表20-奥德昔巴特治疗在PFIC3和PFIC6患者中的影响
a-到第34-36周的平均变化
从基线到最后一次评估，所有PFIC3或PFIC6患者的血清胆汁酸均有所降低，除1名患者(PFIC3)外，所有患者的瘙痒评分均有所降低。三名患者，包括2名PFIC3患者和1名PFIC6患者，在最后一次评估时符合血清胆汁酸反应标准。在第0-36周的时间间隔内，有可用数据的5名患者(4名PFIC3，1名PFIC6)的PPA≥85％；在另外1名在0-22周的时间间隔内有数据的PFIC3患者中，PPA为99％。
直到PFIC3或PFIC6患者的PEDFIC 2数据截止，奥德昔巴特总体上具有良好的耐受性。总体而言，6名PFIC3或PFIC6患者中有5名经历了任何TEAE(表21)。大多数TEAE的严重程度为轻度或中度。没有严重的TEAE、导致停药或死亡的TEAE。
表21-PFIC3或PFIC6患者的TEAE总结
总体而言，PFIC3和PFIC6患者在长达54周的奥德昔巴特治疗期间获得了临床益处，包括血清胆汁酸降低和瘙痒症状、生长和睡眠参数的改善。奥德昔巴特治疗在PFIC3和PFIC6患者中总体耐受良好。
Claims (136)
1.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
2.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
3.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均每月瘙痒评分。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9，或至少2.0。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.2至约2.0。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.6。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的使用的制剂，其中平均每月瘙痒评分降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
8.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
9.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
10.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均血清胆汁酸浓度。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50μmol/L、至少75μmol/L、至少100μmol/L、至少125μmol/L、至少150μmol/L，或至少175μmol/L。
12.根据权利要求8-10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约50μmol/L至约180μmol/L。
13.根据权利要求8-10中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约70μmol/L至约120μmol/L。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的使用的制剂，其中平均血清胆汁酸浓度的降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
15.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度小于70μmol/L。
16.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度小于70μmol/L。
17.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。
18.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。
19.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于通过向患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者口服施用所述药物制剂至少24周，使血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％或至少80％。
21.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。
22.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均身高Z评分相对于基线的增加。
23.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中相对于基线增加平均身高Z评分。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均身高Z评分相对于基线增加至少0.5、至少0.75、至少1、至少1.25或至少1.5。
25.根据权利要求21-23中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均身高Z评分的增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
26.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均体重Z评分增加。
27.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者后，所述受试者表现出平均体重Z评分增加。
28.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中增加平均体重Z评分。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的使用的制剂，其中所述平均体重Z评分的增加为至少0.2、至少0.4、至少0.6、至少0.8、至少1、至少1.2，或至少1.4。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的使用的制剂，其中所述增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
31.其药学上可接受的盐，其用于改善患有PFIC的受试者的睡眠参数。
32.根据权利要求31所述的使用的制剂，其中所述睡眠参数选自与出血相关的抓挠的天数百分比、需要帮助入睡的天数百分比、需要安抚的天数百分比和需要和护理人员一起睡觉的天数百分比。
33.根据权利要求31或32所述的使用的制剂，其中所述睡眠参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。
34.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于改善患有PFIC的受试者的肝脏参数。
35.根据权利要求34所述的使用的制剂，其中所述肝脏参数选自自分泌运动因子水平、血浆C4水平、总胆红素水平、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。
36.根据权利要求34或35所述的使用的制剂，其中所述肝脏参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。
37.包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积2(PFIC2)，其中在将所述药物制剂口服施用于受试者至少48周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度低于PFIC2疾病修饰的阈值。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 1。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 2。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC 3。
41.根据权利要求1-36中任一项所述的使用的制剂，其中所述PFIC是PFIC6。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者是儿科受试者。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者被施用120μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求1-42中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者被施用40μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的使用的制剂，其中所述受试者在第一次施用包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的所述药物制剂之前未接受过奥德昔巴特治疗。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的使用的制剂，其中所述奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂包含多个颗粒，其中各颗粒的尺寸在约0.1至约1.5mm之间，并包含基于所述颗粒的总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w至约2.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求46或47所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的使用的制剂，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约1.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的使用的制剂，其中各颗粒包含核及围绕核的包衣层。
51.根据权利要求46-50中任一项所述的使用的制剂，其中所述核不包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求46-51中任一项所述的使用的制剂，其中所述核包含微晶纤维素。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层包含成膜聚合物。
55.根据权利要求50-54中任一项所述的使用的制剂，其中将所述包衣层作为奥德昔巴特于水中的均匀悬浮液喷洒至颗粒上。
56.根据权利要求55所述的使用的制剂，其中所述均匀悬浮液是通过湿磨法将奥德昔巴特或其药学上可接受的盐分散于水中制备的。
57.根据权利要求55或56所述的使用的制剂，其中所述均匀悬浮液不包含大于200μm的奥德昔巴特的团聚体。
58.根据权利要求50-57中任一项所述的使用的制剂，其中所述包衣层不包含表面活性剂。
59.根据权利要求46-58中任一项所述的使用的制剂，其中所述颗粒尺寸介于0.1到1.0mm之间。
60.根据权利要求46-59中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
61.根据权利要求46-60中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
62.根据权利要求61所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
63.根据权利要求46-62中任一项所述的使用的制剂，其中所述颗粒包含在药包或胶囊里。
64.根据权利要求1-45中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特作为奥德昔巴特的水合物存在。
65.根据权利要求64所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特作为倍半水合物存在。
66.根据权利要求1-45和64-65中任一项所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
67.根据权利要求66所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
68.根据权利要求67所述的使用的制剂，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
69.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
70.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均每月瘙痒评分降低。
71.降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均每月瘙痒评分的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中平均每月瘙痒评分降低为至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9、至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9，或至少2.0。
73.根据权利要求69-72中任一项所述的方法，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.2至约2.0。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的方法，其中平均每月瘙痒评分降低为约1.6。
75.根据权利要求69-74中任一项所述的方法，其中平均每月瘙痒评分降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
76.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
77.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均血清胆汁酸浓度降低。
78.降低患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均血清胆汁酸浓度的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中所述平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50μmol/L、至少75μmol/L、至少100μmol/L、至少125μmol/L、至少150μmol/L，或至少175μmol/L。
80.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中所述平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约50μmol/L至约180μmol/L。
81.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中所述平均血清胆汁酸浓度相对于基线降低约70μmol/L至约120μmol/L。
82.根据权利要求76-81中任一项所述的方法，其中所述平均血清胆汁酸浓度降低发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
83.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出低于70μmol/L的血清胆汁酸浓度。
84.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出低于70μmol/L的血清胆汁酸浓度。
85.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线至少降低50％。
86.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少24周后，所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线至少降低50％。
87.在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中使血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少50％的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂至少24周。
88.根据权利要求85-87中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出血清胆汁酸浓度相对于基线降低至少60％、至少70％或至少80％。
89.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出相对于基线的平均身高Z评分增加。
90.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出相对于基线的平均身高Z评分增加。
91.在患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者中相对于基线增加平均身高Z评分的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
92.根据权利要求89-91中任一项所述的方法，其中所述平均身高Z评分相对于基线的增加为至少0.5、至少0.75、至少1、至少1.25或至少1.5。
93.根据权利要求89-91中任一项所述的方法，其中平均身高Z评分的增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
94.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均体重Z评分的增加。
95.在有此需要的受试者中治疗与进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)相关的瘙痒的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂后，所述受试者表现出平均体重Z评分的增加。
96.在有此需要的受试者中增加患有进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的受试者的平均体重Z评分的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
97.根据权利要求94-96中任一项所述的方法，其中所述平均体重Z评分的增加为至少0.2、至少0.4、至少0.6、至少0.8、至少1、至少1.2或至少1.4。
98.根据权利要求94-97中任一项所述的方法，其中所述增加发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周，或至少24周后。
99.改善患有PFIC的受试者的睡眠参数的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述睡眠参数选自与出血相关的抓挠的天数百分比、需要帮助入睡的天数百分比、需要安抚的天数百分比和需要和护理人员一起睡觉的天数百分比。
101.根据权利要求99或100所述的方法，其中所述睡眠参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。
102.用于改善患有PFIC的受试者的肝脏参数的方法，该方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述肝脏参数选自自分泌运动因子水平、血浆C4水平、总胆红素水平、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。
104.根据权利要求102或103所述的方法，其中所述肝脏参数的改善发生在施用所述药物制剂至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周、至少32周、至少36周、至少40周，或至少48周后。
105.在有此需要的受试者中治疗进行性家族性肝内胆汁淤积2(PFIC2)的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用治疗有效量的包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂，其中在施用药物制剂至少48周后，所述受试者表现出低于PFIC2疾病缓解阈值的血清胆汁酸浓度。
106.根据权利要求69-104中任一项所述的方法，其中所述PFIC是PFIC 1。
107.根据权利要求69-104中任一项所述的方法，其中所述PFIC是PFIC 2。
108.根据权利要求69-104中任一项所述的方法，其中所述PFIC是PFIC 3。
109.根据权利要求69-104中任一项所述的方法，其中所述PFIC是PFIC6。
110.根据权利要求69-109中任一项所述的方法，其中所述受试者是儿科受试者。
111.根据权利要求69-110中任一项所述的方法，其中所述受试者被施用120μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
112.根据权利要求69-110中任一项所述的方法，其中所述受试者被施用40μg/kg/天的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
113.根据权利要求69-112中任一项所述的方法，所述受试者在第一次施用包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的所述药物制剂之前未接受过奥德昔巴特治疗。
114.根据权利要求69-113中任一项所述的方法，其中所述奥德昔巴特或其药学上可接受的盐的药物制剂包含多个颗粒，其中各颗粒的尺寸在约0.1至约1.5mm之间，并包含基于所述颗粒的总重量的约0.1％w/w至约5.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
115.根据权利要求114所述的方法，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w至约2.0％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
116.根据权利要求114或115所述的方法，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约0.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法，其中各颗粒包含基于所述颗粒的总重量的约1.5％w/w的量的奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
118.根据权利要求114-117中任一项所述的方法，其中各颗粒包含核及围绕核的包衣层。
119.根据权利要求114-118中任一项所述的方法，其中所述核不包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
120.根据权利要求114-119中任一项所述的方法，其中所述核包含微晶纤维素。
121.根据权利要求118-120中任一项所述的方法，其中所述包衣层包含奥德昔巴特或其药学上可接受的盐。
122.根据权利要求118-121中任一项所述的方法，其中所述包衣层包含成膜聚合物。
123.根据权利要求118-122中任一项所述的方法，其中将所述包衣层作为奥德昔巴特于水中的均匀悬浮液喷洒至颗粒上。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述均匀悬浮液是通过湿磨法将奥德昔巴特或其药学上可接受的盐分散于水中制备的。
125.根据权利要求123或124所述的方法，其中所述均匀悬浮液不包含大于200μm的奥德昔巴特的团聚体。
126.根据权利要求118-125中任一项所述的方法，其中所述包衣层不包含表面活性剂。
127.根据权利要求114-126中任一项所述的方法，其中所述颗粒尺寸介于约0.1到约1.0mm之间。
128.根据权利要求114-127中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
129.根据权利要求114-128中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
130.根据权利要求129所述的方法，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
131.根据权利要求114-130中任一项所述的方法，其中所述颗粒包含在药包或胶囊里。
132.根据权利要求69-113中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特作为奥德昔巴特的水合物存在。
133.根据权利要求132所述的方法，其中奥德昔巴特作为倍半水合物存在。
134.根据权利要求69-113和132-133中任一项所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的结晶水合物存在。
135.根据权利要求134所述的方法，其中奥德昔巴特以奥德昔巴特的晶体修饰物1存在。
136.根据权利要求135所述的方法，其中奥德昔巴特的晶体修饰物1具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图至少具有在以下°2θ位置的特征峰：5.6±0.2，6.7±0.2和/或12.1±0.2。
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