TW202122087A - 包含ｂｐｉ－７７１１的藥用組合物及其製備方法 - Google Patents

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余成武
李欣
湯春
張曉霞
繼榮 彭
東 張
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大陸商倍而達藥業（蘇州）有限公司
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Abstract

本發明揭示了一種藥用組合物，包含如下式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑：

Description

包含BPI-7711的藥用組合物及其製備方法
本發明涉及一種包含BPI-7711的藥用組合物及其製備方法，屬藥物製劑技術領域。
表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR、HER1、ErbB-1）是四種結構上相關的細胞表面受體ErbB家族的主要成員，其他成員是HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，Neu、ErbB-2）、Her 3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）。EGFR藉由它固有的催化酪氨酸蛋白激酶活性，以發揮其主要的細胞功能。該受體藉由與生長因子配體，如表皮生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）和轉化生長因子-α（Transforming Growth Factor-α，TGF-α）的結合而被激活，無催化活性的EGFR單體變換成具有催化活性的均聚物和異二聚體。然後，這些具有催化活性的二聚體啟動胞內酪氨酸激酶活性，這導致特定的EGFR酪氨酸殘基的自磷酸化，並引出信號蛋白的下游激活。隨後，信號蛋白啟動多個信號轉導級聯（MAPK、Akt和JNK），其最終調節細胞生長、增殖、運動和存活的基本生物過程。
EGFR在許多類型的癌細胞表面上被發現有異常高水平，並且EGFR水平升高已經與晚期疾病、癌症擴散和臨床預後差相關聯。EGFR中的突變可導致受體的過度表達，永久激活或持續亢進，從而導致細胞生長失控，也就是癌症。因此，EGFR突變在幾種類型的惡性腫瘤，包括轉移性肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌和胰腺癌已被確定。在腦癌中，突變主要發生在外顯子（exons）18-21中，這些外顯子編碼所述激酶結構域之結合三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）的口袋。臨床上最相關的藥物敏感的EGFR突變是外顯子19中的缺失和外顯子21中的點突變，前者消除了一個常見的胺基酸基序（LREA），而後者導致在位置858（L858R）的精胺酸由白胺酸取代。總之，這兩個突變佔肺癌中觀察到的EGFR突變的近85％。兩種突變都有永久的酪氨酸激酶活性，因此它們是致癌的。在至少50％對當前療法初始應答的患者中，疾病的進展與二次突變－EGFR的外顯子20中的T790M（也稱為守門員突變）的發展有關。
BPI-7711是由倍而達藥業研發，揭露於國際專利號WO 2017/218892中的第三代EGFR-TKI化合物，其為如下式所示的N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺的甲磺酸鹽：
Figure 02_image004
。
需要開發性能得到改善的包含N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺藥學上可接受的鹽，特別是BPI-7711的藥物組合物及其用途，以及適於規模化生產的所述藥物組合物的製備方法。
本發明的目的是提供一種包含N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺藥學上可接受的鹽的藥物組合物及其製備方法，以改善活性成分的具有pH值依賴性的溶解度及光不穩定性等缺陷。本發明提供的藥物組合物溶出快速、質量良好、產品穩定並具有良好的臨床療效。所述藥物組合物及其製備方法適合連續穩定大規模工業化生產。
為了實現上述目的，本發明提供了一種藥物組合物，包含如下式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑：
Figure 02_image001
I。
根據本發明，所述式I化合物的化學命名為N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺。
根據本發明較佳的實施方案，式I化合物的藥學上可接受的鹽為甲磺酸鹽，其具有如下式所示的結構：
Figure 02_image004
。
在本發明的上下文中，BPI-7711表示上述式I化合物的甲磺酸鹽。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物包含按照重量百分比計的如下組分： 式I化合物藥學上可接受的鹽     15~50%， 稀釋劑    40~80%， 崩解劑    1~6%， 潤滑劑    0.5~4%。
根據本發明的實施方案，所述式I化合物藥學上可接受的鹽的重量百分比含量可以選自15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%。
根據本發明的實施方案，所述稀釋劑的重量百分比含量可以選自40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%。
根據本發明的實施方案，所述崩解劑的重量百分比含量可以選自1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%。
根據本發明的實施方案，所述潤滑劑的重量百分比含量可以選自0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%。
作為實例，所述藥物組合物包含按重量百分比計的如下組分： 式I化合物的藥學上可接受的鹽  15~50%， 稀釋劑    45~80%， 崩解劑    2~6%， 潤滑劑    0.5~4%。
較佳地，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑均為粉末狀。
較佳地，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的粉末的粒徑為5~250μm，更較佳60~200μm。例如，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的粉末的D90 為5~250μm，更較佳60~200μm，例如60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm。
較佳地，所述的稀釋劑粉末的粒徑為100~250μm。例如，所述稀釋劑的D90 為100~250μm，例如100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230μm、240μm、250μm。
較佳地，所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、赤蘚糖醇、乙基纖維素、矽化微晶纖維素、果糖、菊粉、異麥芽糖醇、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、西甲矽油、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、海藻糖和木糖醇中的一種、兩種或更多種，更佳地，乳糖、微晶纖維素中的一種或者兩種的組合。
更佳地，所選乳糖為一水乳糖，所選微晶纖維素的為微晶纖維素PH102。
根據本發明的實施方案，當所述稀釋劑為上述稀釋劑中的多種時，每一種稀釋劑的稀釋劑與其他稀釋劑的粒徑可以相同或不同，彼此獨立地選自上述稀釋劑粉末的粒徑範圍。
根據本發明的實施方案，當所述稀釋劑選自上述稀釋劑中兩種的組合（如乳糖與微晶纖維素的組合）時，其比例可以在較大的範圍內變化。例如，兩種稀釋劑（如乳糖與微晶纖維素）的重量比可以為1:2至2:1，如1:1.5至1.5:1，例如1.4:1至1:1.4、1.3:1至1:1.3、1.2:1至1:1.2、1.1:1至1:1.1，如1:1。
較佳地，所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素甲基纖維素、聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉中的一種、兩種或更多種，更佳地，交聯羧甲基纖維素鈉。
較佳地，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化矽、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、滑石粉中的一種、兩種或更多種，更佳地，硬脂酸鎂、膠態二氧化矽中的一種或者兩種的組合。
根據本發明的實施方案，當所述潤滑劑選自上述潤滑劑中兩種的組合（如硬脂酸鎂和膠態二氧化矽的組合）時，其比例可以在較大的範圍內變化。例如，兩種潤滑劑（如硬脂酸鎂與膠態二氧化矽）的重量比可以為1:2至2:1，如1:1.5至1.5:1，例如1.4:1至1:1.4、1.3:1至1:1.3、1.2:1至1:1.2、1.1:1至1:1.1，如1:1。
本發明還提供一種膠囊劑，其包括囊劑和膠囊殼，其中所述囊劑包含所述的藥物組合物。
較佳地，所述的膠囊殼選自明膠空心膠囊、羥丙基纖維素空心膠囊，更佳地，明膠空心膠囊。
本發明還提供上述藥物組合物的製備方法，包括將所述式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑混合。
根據本發明的實施方案，所述製備方法包括將所述式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑和崩解劑過篩後混合，然後與潤滑劑混合。
根據本發明的實施方案，所述製備方法包括如下步驟： 將所需重量百分比的式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑分別過篩後，混合； 將潤滑劑加入步驟1所得物料中，繼續混合。
根據本發明的實施方案，較佳地，步驟1中所述的過篩為過20~60目篩，更佳地，過30~45目篩。
根據本發明較佳的實施方案，步驟2中，當所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和膠態二氧化矽的組合時，先將二氧化矽加入步驟1所得物料中混合，再加入硬脂酸鎂繼續混合。
根據本發明的實施方案，所述製備方法還可以包括將式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑的混合物灌裝於膠囊殼。
本發明還提供治療與EGFR活性相關的疾病或病症的方法，包括向需要治療的患者給藥治療有效量的所述藥物組合物或膠囊劑。
本發明還提供所述藥物組合物或膠囊劑用於治療與EGFR活性相關的疾病或病症的用途。
本發明還提供所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療與EGFR活性相關的疾病或病症的用途。
在一個實施方案中，所述疾病或病症是與EGFR的一個或多個突變體相關。
在另一個實施方案中，所述EGFR的一個或多個突變體選自L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S、外顯子19缺失活化突變體以及T790M抗性突變體。
在另一個實施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在另一個實施方案中，所述癌症選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭頸癌、食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、宮頸癌、淋巴瘤和甲狀腺腫瘤以及它們的併發症。
在另一個實施方案中，所述癌症是腦癌或肺癌。
在另一個實施方案中，所述癌症是轉移性腦癌。
在另一個實施方案中，所述治療疾病或病症的方法的任意實施方案是與向所述患者給藥第二治療劑組合使用。
在另一個實施方案中，所述第二治療劑是化療藥劑。
在另一個實施方案中，所述第二治療劑是不同於BPI-7711的EGFR調節劑。
在另一個方面，本申請提供抑制個體中EGFR的突變體的方法，包括使所述個體的生物樣品與所述藥物組合物或膠囊劑相接觸。
術語「患者」或「個體」包括人類和其它哺乳動物。
術語「哺乳動物」或「哺乳類動物」包括但不限於：人類、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔及小鼠。較佳的哺乳動物是人類。
術語「治療有效量」是指化合物或組合物，當施用於個體治療疾病時，足以對所述疾病實現所述治療的量。「治療有效量」可以根據特別是化合物、疾病及其嚴重程度，以及受治療患者的年齡、體重、或其他因素變化。當應用於單獨給藥單獨的活性成分時，該術語是指該單獨的成分。當應用於一個組合時，該術語是指導致所述治療效果的活性成分的組合量，無論是組合、連續、或同時進行給藥。
術語「治療（動詞）」或「治療（名詞）」是指：(ⅰ)抑制疾病、障礙或病症，即，阻止其發展；(ⅱ)緩解疾病、障礙或病症，即，使疾病、病症和或病狀消退；或(iii)預防疾病、障礙或病症發生在可能易患所述疾病、病症和或病症但尚未被診斷為患有它的個體。因此，在一個實施方案中，「治療（動詞）」或「治療（名詞）」是指改善疾病或病症，其可以包括改善的一個或多個物理參數，雖然被治療的個體也許不可分辨。在另一個實施方案中，「治療（動詞）」或「治療（名詞）」包括調節疾病或病症，或者物理上（例如可辨別症狀的穩定）或生理學上（例如一個物理參數的穩定）或者兩者兼有。在另一實施方案中，「治療（動詞）」或「治療（名詞）」包括延緩疾病或病症發作。
本發明的有益效果如下： 發明人發現，一些式I化合物的藥學上可接受的鹽，特別是BPI-7711具有吸濕性，光敏感性及具有pH值依賴性的溶解度。該藥物的吸濕性會造成藥劑在儲存及使用過程中逐漸受潮，過高的含水量會加速藥劑的降解，並增加藥劑微生物超限度的風險。藥劑的光敏感性通常會使得藥劑在製造、儲存及使用過程中由於暴露在強光下導致藥劑的降解，使得藥劑不易工業化生產及長時間儲存。通常藥物在口服後，需溶出到消化液中，繼而在胃腸道的不同部位（包括胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸）被吸收。不同的吸收部位的消化液具有不同的pH值，如胃（pH值為1-3.5）、小腸（pH值為4-8）。由於式I化合物的藥學上可接受的鹽（例如BPI-7711）為胃溶型藥物，藥物在胃中溶出速度對藥物生物利用度有著很大影響。
本發明提供的藥物組合物藉由控制式I化合物的藥學上可接受的鹽的粒徑範圍為5至250微米，較佳為60至200微米，以及稀釋劑的粒徑範圍為100至250微米，解決了式I化合物的藥學上可接受的鹽，特別是BPI-7711因其具有pH值依賴性的溶解度，導致在高pH介質中溶出過慢的問題，同時避免了由於活性成分粒徑過小而造成的混合不均勻，以及生產過程中的分層，從而實現了式I化合物的藥學上可接受的鹽，特別是BPI-7711的快速溶出與可生產性的平衡。
本發明藥物組合物的製備方法，採用粉末直接灌裝製程，具有製程簡單、裝量準確的特點，大大減少了生產的時間及成本。同時，由於生產時間短，從而避免了藥品對光、濕度及熱的曝露，有效保證了產品在生產過程的穩定及可控。
現藉由以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的保護範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的改變和修飾，也包含在本發明的保護範圍之內。
以下各實施例中，BPI-7711代表N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯醯胺的甲磺酸鹽。實施例 1
按製成1000粒膠囊計，其囊劑的組份如下：
物料 處方量 處方佔比
BPI-7711 35.96g 50%
微晶纖維素PH102 14.38g 20%
一水乳糖 14.38g 20%
交聯羧甲基纖維素鈉 4.32g 6%
膠態二氧化矽 1.44g 2%
硬脂酸鎂 1.44g 2%
其中，BPI-7711粒徑D90 ：200μm，微晶纖維素PH102粒徑D90 ：204μm，一水乳糖粒徑D90 ：200μm。
按照如下製程製備： a.     過篩：將微晶纖維素PH102、一水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉過45目篩；使用另外45目篩過BPI-7711，過篩後稱取處方量的BPI-7711； b.    預混：將過篩後的物料投入1L料斗混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，混合24min； c.     混合：將膠態二氧化矽過45目篩後加入b步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合14min； d.    潤滑：將硬脂酸鎂過45目篩後，加入c步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合3min； e.     使用全自動膠囊灌裝機將藥粉灌裝於5號明膠膠囊中，製成1000粒膠囊。實施例 2
按製成1000粒膠囊計，其囊劑的組份如下：
物料 處方量 處方佔比
BPI-7711 35.96g 15%
微晶纖維素 95.89g 40%
一水乳糖 95.89g 40%
交聯羧甲基纖維素鈉 9.59g 4%
膠態二氧化矽 1.20g 0.5%
硬脂酸鎂 1.20g 0.5%
其中，BPI-7711粒徑D90 ：60μm，微晶纖維素粒徑D90 ：100μm，乳糖粒徑D90 ：105μm。
按照如下製程製備： a.     過篩：將微晶纖維素、一水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉過45目篩；使用另外45目篩過BPI-7711，過篩後稱取處方量的BPI-7711； b.    預混：將過篩後的物料投入500L料斗混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，混合24min； c.     混合：將膠態二氧化矽過45目篩後加入b步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合14min； d.    潤滑：將硬脂酸鎂過45目篩後，加入c步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合3min； e.     使用全自動膠囊灌裝機將混合後粉末灌裝於1號膠囊中，製成1000粒膠囊。實施例 3
按製成1000粒膠囊計，其囊劑的組份如下：
物料 處方量 處方佔比
BPI-7711 35.96g 32%
微晶纖維素PH102 37.08g 33%
一水乳糖 33.71g 30%
交聯羧甲基纖維素鈉 2.25g 2%
膠態二氧化矽 1.69g 1.5%
硬脂酸鎂 1.69g 1.5%
其中，BPI-7711粒徑D90 ：120μm，微晶纖維素PH102粒徑D90 ：200μm，乳糖粒徑D90 ：205μm。
按照如下製程製備： a.     過篩：將微晶纖維素PH102、一水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉過45目篩；使用另外45目篩過BPI-7711，過篩後稱取處方量的BPI-7711； b.    預混：將過篩後的物料投入1L料斗混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，混合24min； c.     混合：將膠態二氧化矽過45目篩後加入b步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合14min； d.    潤滑：將硬脂酸鎂過45目篩後，加入c步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合3min； e.     使用全自動膠囊灌裝機將藥粉灌裝於4號明膠膠囊中，製成1000粒膠囊。實施例 4
按製成1000粒膠囊計，其囊劑的組份如下：
物料 處方量 處方佔比
BPI-7711 35.96g 38.9%
微晶纖維素 20.44g 22.1%
一水乳糖 30.28g 32.7%
交聯羧甲基纖維素鈉 3.79g 4.1%
硬脂酸鎂 2.08g 2.2%
其中，BPI-7711粒徑D90 ：80μm，微晶纖維素粒徑D90 ：100μm，乳糖粒徑D90 ：110μm。
按照如下製程製備： a.     過篩：將微晶纖維素、一水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉過45目篩；使用另外45目篩過BPI-7711，過篩後稱取處方量的BPI-7711； b.    預混：將過篩後的物料投入1L料斗混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，混合24min； c.     潤滑：將硬脂酸鎂過45目篩後，加入c步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合3min； d.    使用全自動膠囊灌裝機將藥粉灌裝於4號明膠膠囊中，製成1000粒膠囊。實施例 5
按製成1000粒膠囊計，其囊劑的組份如下：
物料 處方量 處方佔比
BPI-7711 35.96g 22%
微晶纖維素 60.48g 37%
一水乳糖 62.11g 38%
交聯羧甲基纖維素鈉 1.63g 1%
膠態二氧化矽 1.63g 1%
硬脂酸鎂 1.63g 1%
其中，BPI-7711粒徑D90 ：80μm，微晶纖維素粒徑D90 ：100μm，一水乳糖粒徑D90 ：110μm。
按照如下製程製備： a.     過篩：將微晶纖維素、一水乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉過45目篩；使用另外45目篩過BPI-7711，過篩後稱取處方量的BPI-7711； b.    預混：將過篩後的物料投入1L料斗混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，混合24min； c.     混合：將膠態二氧化矽過45目篩後加入b步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合14min； d.    潤滑：將硬脂酸鎂過45目篩後，加入c步混合機中，設置混合機轉速20轉/分鐘，繼續混合3min； e.     使用全自動膠囊灌裝機將藥粉灌裝於3號明膠膠囊中，製成1000粒膠囊。產品效果評測 一、實施例1-5的溶出度測試
實驗方法：參照溶出度測定方法（中國藥典2015版四部通則0931第二法）。
按照： 溶出方法：漿法； 溶出儀：Distek 6300溶出儀（ADS-DIS-012）； 轉速：50轉/分鐘； 介質體積：900毫升； 介質溫度：37攝氏度； 取樣方式：自動取樣； 取樣體積：1.5毫升； 取樣時間點：5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘。
分別檢測樣品在pH=1.2鹽酸溶液、pH=4.5磷酸鹽緩衝液、pH=6.8磷酸鹽緩衝液（含0.5%吐溫80）、水（含0.5%吐溫80）中的溶出曲線。
結果如下： 表1：pH=1.2鹽酸溶液中溶出度
取樣點 溶出度 5min 10min 20min 30min 45min 60min
實施例1 78.5% 90.4% 92.7% 93.8% 94.4% 95.7%
實施例2 90.9% 95.1% 96.5% 97.7% 98.6% 100.3%
實施例3 88.2% 91.3% 92.1% 93.2% 95.5% 98.7%
實施例4 81.8% 90.9% 93.6% 95.1% 98.2% 99.4%
實施例5 80.3% 90.1% 92.2% 93.4% 95.6% 97.7%
表2：pH=4.5磷酸鹽緩衝液中溶出度
取樣點 溶出度 5min 10min 20min 30min 45min 60min
實施例1 62.5% 82.7% 88.2% 91.3% 93.9% 100.3%
實施例2 68.2% 88.3% 92.2% 94.2% 96.1% 100.5%
實施例3 73.6% 93.3% 96.5% 97.4% 98.3% 101.9%
實施例4 74.9% 93.1% 95.9% 97.1% 98.8% 100.2%
實施例5 63.6% 84.7% 88.8% 92.3% 94.1% 99.7%
按照： 溶出方法：漿法； 溶出儀：Agilent 708-DS溶出儀； 轉速：75轉/分鐘； 介質體積：900毫升； 介質溫度：37攝氏度； 取樣方式：自動取樣； 取樣體積：5毫升； 取樣時間點：5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘。
分別檢測樣品在水（含0.5%吐溫80）、pH=6.8緩衝液（含0.5%吐溫80）中的溶出曲線。
結果如下： 表3：水（含0.5%吐溫80）中溶出度
取樣點 溶出度 5min 10min 20min 30min 45min 60min
實施例1 29.7% 53.7% 67.2% 79.9% 86.5% 90.6%
實施例2 36.8% 54.8% 76.8% 83.4% 88.2% 90.7%
實施例3 39.6% 53.9% 58.6% 68.2% 73.0% 76.3%
實施例4 33.0% 56.0% 63.0% 73.2% 78.7% 82.3%
實施例5 45.8% 61.9% 68.8% 72.9% 76.3% 96.0%
表4：pH=6.8磷酸鹽緩衝液（含0.5%吐溫80）中溶出度
取樣點 溶出度 5min 10min 20min 30min 45min 60min
實施例1 45.0% 58.6% 65.8% 69.8% 73.6% 75.6%
實施例2 50.3% 69.1% 78.0% 81.0% 83.7% 85.6%
實施例3 48.7% 62.3% 70.5% 80.8% 83.0% 86.2%
實施例4 51.1% 71.5% 83.1% 88.3% 91.6% 94.0%
實施例5 41.5% 57.3% 68.8% 75.4% 79.3% 84.8%
二、實施例1-5的穩定性測試
實驗方法：將實施例1-5的樣品，分別放置於25℃±2℃、60±5%RH的穩定性箱中，進行長期穩定性實驗。分別於0、1、3、6、9、12個月時取樣，考察樣品的外觀、含量、雜質、水分、pH=1.2鹽酸溶液中30分鐘時溶出度。
結果如下： 表5：長期穩定性條件（25℃±2℃，60±5%RH）下的穩定性數據
樣品 檢測項 接受限度 0 天 1 月 3 月 6 月 9 月 12 月
實施例 1 外觀 合格 合格 無變化 無變化 無變化 無變化 無變化
水分 ≤7% 4.5% 4.1% 4.3% 4.3% 4.4% 4.8%
含量 90%-110% 99.9% 100.2% 103.0% 98.1% 99.3% 98.4%
最大單雜 ≤0.5% 0.08% 0.10% 0.13% 0.14% 0.16% 0.15%
總雜質 ≤2.0% 0.08% 0.10% 0.14% 0.14% 0.16% 0.15%
溶出度 30分鐘溶出大於85% 94.7% 97.5% 95.2% 92.4% 97.5% 98.5%
實施例 2 外觀 合格 合格 無變化 無變化 無變化 無變化 無變化
水分 ≤7% 4.9% 4.4% 4.5% 4.7% 4.5% 4.5%
含量 90%-110% 100.5% 101.4% 101.0% 99.1% 99.4% 99.7%
最大單雜 ≤0.5% 0.08% 0.10% 0.12% 0.14% 0.15% 0.15%
總雜質 ≤2.0% 0.13% 0.21% 0.23% 0.25% 0.26% 0.26%
溶出度 30分鐘溶出大於85% 97.8% 98.3% 99.2% 95.1% 97.8% 99.3%
實施例 3 外觀 合格 合格 無變化 無變化 無變化 無變化 無變化
水分 ≤7% 4.9% 4.5% 4.4% 4.5% 4.4% 4.7%
含量 90%-110% 100.5% 102.4% 102.0% 99.7% 99.9% 100.4%
最大單雜 ≤0.5% 0.07% 0.09% 0.12% 0.15% 0.16% 0.16%
總雜質 ≤2.0% 0.13% 0.19% 0.21% 0.23% 0.23% 0.23%
溶出度 30分鐘溶出大於85% 97.8% 96.6% 95.5% 94.4% 97.9% 99.3%
實施例 4 外觀 合格 合格 無變化 無變化 無變化 無變化 無變化
水分 ≤7% 4.7% 4.1% 4.3% 4.3% 4.4% 4.8%
含量 90%-110% 99.3% 98.9% 101.1% 100.1% 99.7% 100.4%
最大單雜 ≤0.5% 0.09% 0.11% 0.12% 0.15% 0.15% 0.16%
總雜質 ≤2.0% 0.09% 0.11% 0.13% 0.18% 0.19% 0.21%
溶出度 30分鐘溶出大於85% 96.6% 97.2% 96.3% 94.7% 97.8% 98.1%
實施例 5 外觀 合格 合格 無變化 無變化 無變化 無變化 無變化
水分 ≤7% 4.7% 4.2% 4.2% 4.4% 4.3% 4.7%
含量 90%-110% 99.5% 98.6% 100.1% 100.7% 99.9% 101.4%
最大單雜 ≤0.5% 0.08% 0.10% 0.10% 0.13% 0.15% 0.15%
總雜質 ≤2.0% 0.08% 0.11% 0.11% 0.14% 0.18% 0.20%
溶出度 30分鐘溶出大於85% 96.9% 96.2% 97.3% 97.7% 96.8% 97.1%
實驗結果顯示，實施例的樣品在穩定性實驗0天時，最大單雜不大於0.09%，總雜質不大於0.13%，均遠低於限度要求，表明實施例的樣品在製備過程中可保持較好的穩定性避免因吸濕性及光不穩定性造成的降解。同時實施例的樣品在穩定性實驗0天時水分均不大於5%，含量均在97%-103%之間，質量良好。各實施例樣品在穩定性實驗0天及12個月期間，在pH=1.2鹽酸中30分鐘釋放度均大於90%，表明本品在胃酸中具有快速的溶出性能。長期12個月的穩定性數據表明，各實施例樣品在儲存過程中最大單雜、總雜未見顯著增長，表明各實施例樣品具有較好的穩定性。綜上，表明本發明具有藥物極快速溶出、藥物生物利用度高、質量穩定，適合工業化生產的優勢。

Claims (12)

  1. 一種藥物組合物，包含如下式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑：
    Figure 03_image001
    I。
  2. 如請求項1所述之藥物組合物，其中所述藥物組合物包含按照重量百分比計的如下組分： 式I化合物藥學上可接受的鹽   15~50%； 稀釋劑    40~80%； 崩解劑    1~6%；以及 潤滑劑    0.5~4%。
  3. 如請求項2所述之藥物組合物，其中所述藥物組合物包含按照重量百分比計的如下組分： 式I化合物藥學上可接受的鹽     15~50%； 稀釋劑     45~80%； 崩解劑     2~6%；以及 潤滑劑     0.5~4%。
  4. 如請求項1至3任一項所述之藥物組合物，其中所述的式I化合物藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑均為粉末狀；較佳地，所述的式I化合物的藥學上可接受的鹽的粉末的粒徑為5~250μm，更較佳60~200μm；所述的稀釋劑粉末的粒徑為100~250μm。
  5. 如請求項1至4任一項所述之藥物組合物，其中所述的式I化合物藥學上可接受的鹽選自式I化合物的甲磺酸鹽。
  6. 如請求項1至5任一項所述之藥物組合物，其中所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、赤蘚糖醇、乙基纖維素、矽化微晶纖維素、果糖、菊粉、異麥芽糖醇、乳糖醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖醇、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚乙二醇、普魯蘭多糖、西甲矽油、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、海藻糖和木糖醇中的一種、兩種或更多種；較佳地，乳糖、微晶纖維素中的一種或者兩種的組合；更佳地，所選乳糖為一水乳糖，所選微晶纖維素的為微晶纖維素PH102。
  7. 如請求項1至6任一項所述之藥物組合物，其中所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素甲基纖維素、聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉中的一種、兩種或更多種；更佳地，交聯羧甲基纖維素鈉。
  8. 如請求項1至7任一項所述之藥物組合物，其中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化矽、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、滑石粉中的一種、兩種或更多種；更佳地，硬脂酸鎂、膠態二氧化矽中的一種或者兩種的組合。
  9. 一種膠囊劑，所述膠囊劑包括囊劑和膠囊殼，其中所述囊劑包含請求項1至8任一項所述之藥物組合物；較佳地，所述的膠囊殼選自明膠空心膠囊、羥丙基纖維素空心膠囊；更佳地，明膠空心膠囊。
  10. 請求項1至8任一項所述之藥物組合物或請求項9所述膠囊劑之製備方法，包括將所述式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑混合；較佳地，所述製備方法包括如下步驟： 將所需重量百分比的式I化合物的藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑分別過篩後，混合； 將潤滑劑加入步驟1所得物料中，繼續混合； 較佳地，步驟1中所述的過篩為過20~60目篩；更佳地，過30~45目篩； 較佳地，步驟2中，當所述潤滑劑選自硬脂酸鎂和膠態二氧化矽的組合時，先將二氧化矽加入步驟1所得物料中混合，再加入硬脂酸鎂繼續混合； 較佳地，所述製備方法還包括如下步驟： 將步驟2所得物料灌裝於膠囊殼中。
  11. 治療與EGFR活性相關的疾病或病症的方法，包括向需要治療的患者給藥治療有效量的請求項1至8任一項所述之藥物組合物或請求項9所述之膠囊劑。
  12. 抑制個體中EGFR的突變體的方法，包括使所述個體的生物樣品與請求項1至8任一項所述之藥物組合物或請求項9所述之膠囊劑相接觸。
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