TWI608849B - 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

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Description

可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法
本發明是有關於一種組合物與其製備方法，且特別是有關於一種高載藥量之醫藥組合物及其製備方法，更特別是有關於可調控釋放度之醫藥組合物及其製備方法。
傳統藥劑學處方設計乃經過藥物本身特質的研究，再以預處方(Pre-formulation)的設計，透過人體吸收、分佈、代謝、排泄的結果據以決定以何種劑型上市提供病患使用；其中的固體劑型(Solid dosage form)經常必須經由各種賦形劑的添加與配伍使用，達到體外快速溶離(Rapidly dissolving)、超快速溶離(Very rapidly dissolving)、慢速溶離(Slow dissolving)、緩釋控制釋放(Controlled release)的不同目的。也因為劑型處方設計的不同造成體內吸收、分佈、代謝、排泄的差異。根據藥劑處方設計的不同需求而有不同的賦形劑需求，而藥學上的賦形劑包括例如：填充 劑(Filler)、黏著劑(Binder)、分解劑(Disintegrant)、潤滑劑(Lubricant)、界面活性劑(Surfactant)、助滑劑(Glidant)、安定劑(Stabilizer)、控制釋放劑(Release agent)、酸鹼度調整劑(pH adjustment agent)等。
首先，其中幾乎所有的速效(Instant release)錠劑都必須使用一定比例以上的賦形劑，用以控制其快速釋放的速率。再者，本身就具有黏性特質的藥學主成分由於本身便容易自行沾黏，這種黏性特質大幅升高藥物釋放的時間、降低藥物釋放的速率，因此更必須使用大量的各種賦形劑以達到快速釋放的目的。
如，先前技術中國專利申請號200610073074.3(公開號CN 101053562A)乃是關於緩解腸躁症腹痛症狀之藥物奥替溴銨(Otilonium bromide)釋放速率之改良。該發明使用大量賦形劑如43.33%乳糖、20.67%微晶纖維素、8%交聯聚維酮、1.3%硬脂酸鎂等以增加其溶離速率，其體外溶出於5分鐘內可達90%以上，從而快速發揮解痙作用。
另外，台灣專利第I350184號所述之片劑涵蓋30%~80%活性成分的配方，一方面達到快速釋放的效果，而另一方面則透過每單位片劑含有相對高量的有效成分伊馬替尼(Imatinib)，可提供每日高達400至800毫克的成人使用劑量。而台灣專利號第491845號一案，教示該化合物之β晶型，β晶型之物化特性為更緊密的結晶、具有良好流動性且不容易吸濕；相對的，其相對應的α晶型之物化特性為針狀結晶、不具良好流動性且容易吸濕。 因此，其製劑所使用之化合物晶型以β晶型所製作的片劑為佳，佐以黏著劑、分解劑、助滑劑、潤滑劑等賦形劑用以製作形成所需之片劑，並且達到可以立即釋放出伊馬替尼活性藥物的功效。根據該高劑載片劑專利所揭示，因為必須製作成相對高劑量、小型體片劑的目的下，由於該藥物伊馬替尼於製造形成片劑時遭遇高脆性與低耐磨性的特性，進而導致片劑製作困難，因此必須在某種醫藥組合條件下才能夠獲得穩定之製法，其中包含數個複雜的要件：複雜的處方、繁複的製程、低溫的錠衣噴覆條件，例如：此等高劑載醫藥組合物中尚需要含有多量的黏著劑、分解劑、助滑劑、潤滑劑等多種複雜賦形劑，並且必須搭配繁複、複雜的內外相製程來製作，最後還必須佐以低溫包覆錠衣才可能獲得穩定度較佳的醫藥組合物。
其次，其中幾乎所有的控制釋放錠劑(Controlled release)除了必須使用一定比例以上的賦形劑之外，尚需要使用一或多種的高分子(Polymer)賦形劑以控制其緩速釋放的速率，其中高分子賦形劑的使用，使得錠劑的控制釋放無論在處方設計或是製程控制上都更加的困難。以溶解釋放(Erosion release)製劑處方為例，如水難溶性治療關節炎的止痛藥艾特多雷克(Etodolac)(專利號US 4,966,768)因為必須在約730毫克的一個控制釋放膜衣錠錠劑的重量中包含400毫克的主成分，因此必須額外使用大量的高分子控制釋放賦形劑，如18~30%的羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)、15~28%的乙基纖維素(Ethyl Cellulose)以及控制 釋放調整劑磷酸氫二鈉(Dibasic disodium phosphate)，另外仍然需要乳糖充當填充劑、潤滑劑硬脂酸鎂與滑石粉等；如水溶性治療良性前列腺肥大藥物鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin HCl)(專利號US 6,149,940)，即使扣除不含主成分之另外兩層，含有主成分層的成分中，除了控制釋放賦形劑羥丙基甲基纖維素之外，亦包含填充劑甘露醇(Mannitol)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose)、助滑劑膠體矽石(Colloidal silica)、黏著劑聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)等。又以擴散控制釋放(Diffusion control release)製劑處方為例，如水溶性治療狹心症藥單硝酸異山梨醇酯(Isosorbide mononitrate)(專利號US 4,800,084)因為必須使用佔總重量約30%的惰性糖核為基礎核心，再將佔總重量約50%的主成分與其他賦形劑使用複雜的方法噴覆上這層糖蕊核心，因此必須額外使用大量的高分子控制釋放賦形劑，如2.5%的羥丙基甲基纖維素、約3%的乙基纖維素；另外仍然需要乳糖充當填充劑、聚乙二醇(Polyethylene glycol)與滑石粉等。或，又如美國專利號5,910,319一案所述抗憂鬱藥鹽酸氟西汀(Fluoxetine HCl)以糖核為核心的腸衣釋放膜衣丸劑，該腸衣釋放處方除了最終膜衣使用多種高分子控制釋放劑之外，必須添加潤滑劑、黏著劑、填充劑等等以達成其控制釋放的效果。以擠出搓圓小粒控制釋放膜衣錠劑為例，如美國專利6,274,171所述，抗憂鬱藥鹽酸文拉法辛(Venlafaxine HCl)於控制釋放處方除了最終膜衣使用多種高分子控制釋放劑外，必須添加潤滑劑、黏著劑、填充劑等等以達成其 控制釋放的效果。
再者，對於複方製劑更需要多種賦型劑的處方與製程以達到安定性與快速溶離吸收的特性，如美國專利6,162,802號所述以相對低劑量治療高血壓複方藥品Lotrel(氨氯地平Amlodipine與鹽酸貝那普利Benazepril HCl)，該複方必須讓兩個有效成分完全物理性分離，其處方除了運用高達12種賦形劑外，尚且必須將其中一種成分先製做成錠劑再加以噴覆膜衣，再與另外一個完成造粒工程的主成分充填入膠囊中。台灣專利第I357,823號所述經過改良的製劑如Amtrel(氨氯地平與鹽酸貝那普利)，除了以低水份製法克服兩個主成分的交互作用之外，尚且需要包含界面活性劑月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate)與快速分解劑交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)在內的6種賦形劑以促進快速釋放與吸收。更大的問題在於更高劑量的複方製劑如治療愛滋病藥品之合併療法(Combination therapy)，即俗稱的雞尾酒療法(Cocktail therapy)，由於其個別劑量分別可以達到阿巴卡韋(Abacavir)300毫克、拉米夫定(Lamivudine)300毫克、齊多夫定(Zidovudine)300毫克；而Stribild®其四種成分含量分別含有為埃替拉韋(Elvitegravir)150毫克、可比司他(Cobicistat)150毫克、富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate)300毫克、恩曲他濱(Emtricitabine)200毫克，但是Trivizir®其三種成分含量分別只含有為300、150、300毫克，且服用量達到每天兩顆的用藥量，可以預期愛滋病的抗藥性Stribild®服用量也可能由現在的一天一 顆，需要調整劑量為一天兩顆或以上。由Trivizir®單單所有主成分加總重量即已達到750毫克，如果以單方最高劑量計更可以達到900毫克；Stribild®其主成分加總重量也已達到800毫克，如果加計可能使用的賦形劑每顆口服錠劑都會達到1,200毫克以上。以於美國專利號6,417,191所述Trivizir®來看，其錠劑處方為250毫克的主成分另外加入250毫克的賦形劑，相比對於Trivizir®類似處方則一顆錠劑將高達1,500毫克、控制釋放劑型則達到1,050毫克；另外以美國專利號8,592,397所述Stribild®來看，其錠劑處方為250毫克的主成分另外加入250毫克的賦形劑所組成，相比對於Stribild®類似處方則一顆錠劑將高達1,600毫克。有鑑於高劑量固體製劑對於病患的不便性，尤其是吞嚥困難之患者，製作高載藥量、小型體單位固體製劑便成為重要之趨勢。
綜合上述可知，對於需要快速釋放的速放劑型而言往往需要大量分解劑，並佐以一般製劑所需要的填充劑、黏著劑、潤滑劑。而對於控制釋放劑型而言，不論是溶解釋放或是擴散控制釋放都需要大量的控制釋放高分子或是利用佔據大半空間與重量的糖核，搭配複雜的主成分噴覆製程，最後再包覆一或多層控制釋放膜衣，而這樣的處方與製程都必須要使用多種與大量的賦形劑，不但導致劑型份量提升，增加口服困難，也限制主成分於該組成物的比例無法提高，對於需要高劑量投予的黏性藥品亦造成一定程度的障礙。
此外，藥物主成分與賦形劑之間的相容性(Compatibility) 也是相當複雜的問題，例如還原醣不適合於容易產生氧化還原反應的藥物主成分。或有對患者本身病況不利的賦形劑，例如填充劑乳糖的使用便對乳糖不耐症的患者造成潛在性的威脅。如於歐洲專利案2,374,450 A1所述，以氟呱噻噸(Flupentixol)為主成分之藥物於酸性環境中有較高之溶解度，添加酸性賦形劑會導致其較不穩定，因此使用鹼性賦形劑能提高Flupentixol之安定性。本文中所引述之所有文獻資料及專利文件均以參考資料的方式併入本案。
有鑒於現有技術之缺點，本發明欲針對先前技術複雜的處方以及繁複的製程加以改良。本發明藉由單純的配方、簡易的製程，其中最主要的是利用有效成分其化合物本身具有一定黏度的物理化學特性，例如：其飽和水溶液於25℃之黏度必須達到20厘泊(centipoises,cPs)以上，或其55重量%以下水溶液於25℃之黏度至少為10厘泊(centipoises,cPs)，使該有效成分直接提供黏著劑的功能，製作成固體顆粒劑。該顆粒劑可進一步單獨直接或額外加入微量的藥學上可用之賦形劑製作成超高載藥物微錠劑，該微錠劑可依據臨床的需要做選擇，藉由縮小體積而比表面積增大的原理，利用調整微錠劑的大小控制速效釋放的快慢，該微錠可包覆膜衣，利用調整膜衣所佔比例及配方組成，控制該微錠的釋放快慢與效果，而以上固體劑型亦可進一步充填於膠囊。透過本發明所提出超高劑載的藥物組合物，可以大幅減少固體製劑所含賦 形劑與/或黏著劑的量，同時可大為降低固體製劑之體積，以製造超高載藥品的醫藥組合物。更重要的是可以視不同需求，製成不同固體劑型並自由調控釋放度，進而達到人體最佳的吸收率與速度。
為達到上述之目的，本發明提供一種醫藥組成物，其包括至少一種具黏性藥學活性成份(viscous active pharmaceutical ingredient)或其在藥學上可被接受的鹽類，該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類佔該醫藥組成物的固體總重量的至少60重量%。
較佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類佔該醫藥組成物的固體總重量的至少70重量%。
更佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類佔該醫藥組成物的固體總重量的至少80重量%。
最佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類佔該醫藥組成物的固體總重量的至少90重量%。
依據本發明，所述之「具黏性的藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類」是指該活性成分或其鹽類之飽和水溶液於25℃之黏度必須達到20厘泊(centipoises,cPs)以上，或該活性成分或其藥學上可被接受的鹽類的55重量%以下之水溶液於25℃的黏度至少為10厘泊，而使該活性成分或其鹽類本身可直接提供黏著的功能，無須使用黏著劑而能直接製作成固體顆粒。而該等之黏度特性係以轉子式黏度計(Rotational viscometers,Brooksfield, USA)於定溫下(25℃)，轉速為5-100rpm之條件下量測其飽和水溶液及不同重量百分濃度水溶液的黏度而得。
該至少一種具黏性藥學活性成份或其藥學上可被接受的鹽類可用於治療或緩解不同種類之人類或動物疾病症狀。
較佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其藥學上可被接受的鹽類可用於惡性與非惡性增殖性症狀的治療或緩解，或者該活性成份為酪氨酸激酶的抑制劑。較佳地，該活性成份為藥品伊馬替尼(Imatinib)或其藥學上可被接受的鹽類。較佳地，該活性成分為伊馬替尼甲磺酸(Imatinib mesylate)。更佳地，該活性成分可為伊馬替尼甲磺酸之α結晶形式或β結晶形式。
較佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其藥學上可被接受的鹽類可用於治療良性前列腺肥大(benign prostatic hyperplasia，BPH)或排尿困難(dysuria)等病症，或者該活性成分為選擇性腎上腺素受體拮抗劑(selective alpha-1 adrenoceptor antagonist)。較佳地，該活性成分為阿夫唑嗪(Alfuzosin)或其藥學上可被接受的鹽類。更佳地，該活性成分為阿夫唑嗪鹽酸鹽(Alfuzosin HCl)。
較佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其藥學上可被接受的鹽類可用於腸胃功能性障礙治療之抗蕈毒鹼藥物(Antimuscarinics)。較佳地，該活性成分為奧替銨(Otilonium)或是其藥學上可被接受的鹽類。更佳地，該活性成分為奧替溴銨(Otilonium Bromide)。
較佳地，該至少一種具黏性藥學活性成份或其藥學上可被接受的鹽類可用於肝疾病治療或作為營養補充品。較佳地，該活性成分為一氨基酸衍生物或其在藥學上可被接受的鹽類。更佳地，該活性成分為L-精氨酸α-酮戊二酸鹽(L-arginine α-ketoglutarate)。
本發明提供一種醫藥組成物，其包括至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類，該至少一種具黏性藥學活性成份佔該醫藥組成物的固體總重量的至少60重量%，其中該醫藥組成物是透過下列製備方法製得，該製備方法包括下列步驟：(i)將該至少一種具黏性藥學活性成份之一起始材料加入至一混合造粒容器內，對於該起始材料進行造粒，而得到該至少一種具黏性藥學活性成份之顆粒；以及(ii)將步驟(i)所得到的該至少一種具黏性藥學活性成份之該些顆粒單獨或進一步混合藥學上可接受之賦形劑，製成該醫藥組成物之固體劑型。該藥學上可接受的賦形劑可幫助調控藥物釋放度，其可選自由分解劑、助滑劑、潤滑劑及及該等之組合所組成之群組。
依據本發明，該藥學上可接受的賦形劑佔該醫藥組成物之固體總重量的0.1重量%~15重量%之間。
較佳地，該藥學上可接受的賦形劑佔該醫藥組成物之固體總重量的0.1重量%~10重量%之間。
更佳地，該藥學上可接受的賦形劑佔該醫藥組成物之固體總重量的0.1重量%~5.0重量%。
依據本發明，所述之「分解劑」原則上不影響活性成份者皆可應用於本發明，其包括，但不限於交聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯羧甲基纖維素鈣(croscarmellose calcium)、交聯聚乙烯基吡咯酮(crosslinked polyvinylpyrrolidone)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxyl methylstarch)、海藻酸鈉(sodium alginate)、澱粉(starch)、低取代羥丙基纖維素(Low-substituted Hydroxypropyl Cellulose)及其混合物。
依據本發明，所述之「助滑劑」原則上不影響活性成份者皆可應用於本發明，其包括，但不限於澱粉、預糊化澱粉、粉末狀纖維素、矽石、膠體矽石、滑石及其混合物。
依據本發明，所述之「潤滑劑」原則上不影響活性成份者皆可應用於本發明，其包括，但不限於硬脂酸鈣(calcium stearate)、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸(stearic acid)、滑石、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，所述之潤滑劑為硬脂酸鎂。
依據本發明，所述之「造粒」係指該醫藥組成物之製備方法其步驟(i)中對於該起始材料使用高剪應力混合機以濕式造粒法造粒、使用乾式造粒機以乾式造粒法造粒或使用噴霧造粒機以噴霧造粒法造粒。
較佳地，該步驟(i)中對於該起始材料進行造粒係使用噴 霧造粒機以噴霧造粒法實施。
本發明所述之醫藥組成物之「固體劑型」可視臨床需求以多種形式存在。該等形式包括，但不限於膠囊、錠劑、顆粒劑、微丸或微錠等形式。
較佳地，該固體劑型係微錠。
更佳地，該微錠可進一步被囊封於膠囊形成微錠膠囊劑型。
依據本發明，所述之「微錠」係指其單一錠劑之直徑約小於或等於5毫米(mm)，或其單一錠劑之重量不大於15毫克(mg)。
本發明醫藥組成物其製備方法可更進一步包括步驟(iii)將該醫藥組成物的該固體劑型進行膜衣包覆。膜衣之配方可視不同之釋放速率需求進一步調控其材料之組份及該膜衣占醫藥組成物之重量百分比例。該等膜衣包覆所使用的膜衣材料包括一或多種水溶性或非水溶性藥學上可接受的高分子賦形劑，其包括，但不限於乙基纖維素、醋酸纖維素(Cellulose Acetate)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素(Methyl Cellulose)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(Hydroxypropyl Methylcellulose Phthalate)。在本發明之較佳實施態樣中，所述之高分子賦形劑為羥丙基甲基纖維素及/或乙基纖維素。
本發明提供一種醫藥組合物，其固體劑型所能達成之釋放速率快慢涵蓋範圍相當廣，凡超快速溶離、快速溶離到延遲釋放(Delayed release)或是控制釋放的方式，都能夠達成；換言之， 其藥物釋放度可以依不同條件或需求調整改變，依照美國藥典的溶離試驗方法，其範圍可介於從15分鐘內快速釋放超過85重量%的該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類(歸為超快速溶離)與24小時後控制釋放不少於85重量%的該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類(歸為控制釋放)之間。
本發明更提供一種如前述之醫藥組成物的製備方法，其包括下列步驟：(i)將該至少一種具黏性藥學活性成份之一起始材料加入至一混合造粒容器內，對於該起始材料進行造粒，而得到該至少一種具黏性藥學活性成份之顆粒；以及(ii)將步驟(i)所得到的該至少一種具黏性藥學活性成份之該些顆粒單獨或進一步混合藥學上可接受之賦形劑，製成該醫藥組成物之固體劑型。
本發明之製備方法可視情況更進一步包括步驟(iii)將該醫藥組成物的該固體劑型進行膜衣包覆。
透過本發明所提出超高劑載的藥物組合物，可以大幅減少固體製劑所含賦形劑的量，同時大為降低固體製劑之體積。更重要的是可以視不同需求自由調控釋放度而達到人體最佳的吸收率與速度。
本發明固體製劑及其製程所需之賦形劑極微量，使製劑之活性成分載量可大幅提高，特別適於需要以高藥劑量投予病患者之藥物組合物。同時於相同活性成分含量前提下可降低固體製劑之體積，並改善吞嚥難易度，提高病人用藥服從性。
再者，更可利用調整該固體製劑(例如：顆粒或微錠劑)的大小、或結合微量賦形劑來進行藥物快速釋放速率的控制，例如：利用微錠劑之比表面積增加促進溶離速率等；又，一般緩釋劑型須透過調整錠劑之處方來達到控制釋放速率的功效，如於錠劑製程中選用具控制釋放功能之賦形劑(例如：黏著劑)來和活性成分混合及造粒，但本發明僅須透過調整膜衣之配方和重量比例，即可達到調控釋放速率的效果。因此，前述所謂固體劑型皆可進一步包覆高分子膜衣進行藥物緩慢釋放速率的控制。
為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
圖1顯示本發明一實施例中奧替溴銨醫藥組合物搭配不同組份之膜衣，根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行體外釋放溶離試驗之結果。
圖2顯示本發明一實施例中奧替溴銨醫藥組合物搭配不同重量百分比之膜衣，根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行體外釋放溶離試驗之結果。
圖3顯示本發明一實施例中鹽酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸鹽醫藥組合物搭配不同重量百分比之膜衣，根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行 鹽酸阿夫唑嗪之體外釋放溶離試驗之結果。
為了增加醫藥人員對患者投予藥物的彈性，克服病患每日高投藥劑量的困擾，本發明提供一種高載藥量之醫藥組合物，該醫藥組合物中所包含醫藥有效成分，其本身具有一定黏度的物理化學特性(其飽和水溶液於25℃之黏度必須達到20厘泊以上，或其55重量%以下水溶液於25℃的黏度至少為10厘泊)。
本發明所提供之高載藥量醫藥組合物，可進一步便於調整劑量及釋放度，其製備方法在操作上因主成份本身具有一定黏度，可不需添加黏著劑而直接以溶劑自行造粒(Self granulation)而大幅改進此醫藥組合的藥物劑載量，並大幅減少所使用賦形劑的種類；且其固體劑型中的微錠膠囊劑型又可在臨床需要時被分散調劑使用，進而供應醫護人員以及病患更適時、適量的藥物選擇以達到完善控制疾病的目的。
本發明其他的特徵及優點將可明顯見於下列較佳具體事實及申請專利範圍。
實施例
下列實施例用於示範說明本發明。這些實施例不以任何方式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何實施本發明的材料及方法。
本發明實施例中所謂具有一定黏度的化合物實例包括伊 馬替尼甲磺酸(Imatinib mesylate)、鹽酸阿夫唑嗪(Alfuzosin HCl)、奧替溴銨(Otilonium bromide)或L-精氨酸α-酮戊二酸鹽(L-arginine α-ketoglutarate)等。本發明實施例中所謂本身不具有一定黏度(不具黏性)的化合物實例包括鹽酸二甲雙胍(Metformin HCl)、氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、左旋多巴(Levodopa)或斯而比來(Sulpiride)等。
前述化合物之飽和水溶液或不同重量百分比水溶液的黏度係以轉子式黏度計(Rotational viscometers,Brooksfield,USA)於定溫下(25℃)進行量測，並嘗試以本發明的製造方法將前述化合物作為主成分(藥學活性成份，簡稱「API」)來進行固體劑型的造粒與打錠，發現本身具有一定黏度的化合物可以溶劑自行造粒並製作成高載藥量之固體劑型(如錠劑，其硬度介於3~8kp之間，脆度全部小於0.1%)；相對的，本身不具有一定黏度的化合物大部分無法以溶劑自行造粒或製作成高載藥量之固體劑型。
實施例1：具有不同黏度特性之活性成分之成錠效果比較
本實施例中每一單位含有相當於100毫克的活性成分，其製造方法如下：分別將表1-1所列之活性成分組份1,195克加入至高速混合造粒機(元成機械股份有限公司)內個別以適量水均勻混合造粒，過篩烘乾後形成顆粒性粉末。分別將上述個別造粒完成之顆粒性粉末與硬脂酸鎂(Magnesium stearate)5克組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合，再加壓製成錠劑(每一錠重量約100毫克，僅含單一活性成分及硬脂酸鎂)。
在本實施例中，鹽酸二甲雙胍、氫氯噻嗪、左旋多巴、斯而比來等活性成分無法以上述方式製造出堅硬並耐磨之顆粒性粉末，或是在缺乏黏著劑或填充劑等賦形劑的情況下成錠。
實施例2：不同伊馬替尼固型製劑的製作及其溶離
本實施例中每一單位含有相當於400毫克的伊馬替尼。
本實施例提供多種醫藥組合物用以製備有關於治療慢性骨髓性白血病藥品及其製造方法，其包含下列步驟及處方：
<製造方法一>：將伊馬替尼甲磺酸粉末1,195克與硬脂酸鎂5克組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混 合。
<製造方法二>：將伊馬替尼甲磺酸組份1,195克加入至一流動床造粒機(元成機械股份有限公司)內以水噴霧均勻造粒，過篩烘乾後形成一均勻之顆粒性粉末。將此造粒完成之顆粒性粉末與硬脂酸鎂5克組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合。
處方2-1：藉<製造方法一>混合完成之粉末(單位劑量粉末重量480毫克)。
處方2-2：將<製造方法一>混合完成之粉末充填於00號膠囊(單位劑量粉末重量約480毫克)。
處方2-3：將<製造方法二>混合完成之顆粒性粉末加壓製成微錠(每一微錠重量約5.0毫克、直徑為1.8毫米，單位劑量微錠總重量約480毫克)。
處方2-4：將<製造方法二>混合完成之顆粒性粉末加壓製成微錠(每一微錠重量約5.0毫克、直徑為1.8毫米)，並充填於00號膠囊(單位劑量含微錠總重量約480毫克)。
處方2-5：將<製造方法二>混合完成之顆粒性粉末加壓製成錠劑(單位劑量錠劑重量約480毫克)。
處方2-6：為伊馬替尼400毫克片劑(Glivec®市售錠劑)。
分別將處方2-1至2-6的單位劑量固體劑型根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果紀錄於表2-1。
在表2-1中，處方2-1、2-3、2-4、2-6皆可達到體外超快速釋放。其中，Glivec®市售錠劑之重量約為775毫克，依馬替尼含量約為52%，並含有以下賦形劑：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聚維酮、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、氧化鐵紅(E172)、氧化鐵黃(E172)；而處方2-3及微錠劑及處方2-4之微錠膠囊依馬替尼含量高達83%，藉由縮小體積以增加總表面積之原理，可在添加極少量賦形劑的情況下，達到與市售藥品相似之溶離速率。另外，微錠(處方2-3)及微錠膠囊(處方2-4)之溶離速率較粉末膠囊(處方2-2)快。由此可知，在設計固體劑型時，必須考量膠囊對溶出率的影響，以本實施例而言，相較於粉末，微錠能減少藥物成分與膠囊之接觸面積，降低兩者間之交互作用，且具有較高之密度方便作為高載藥量之劑型設計。
實施例3：不同劑量之伊馬替尼錠劑及微錠劑或微錠膠囊劑溶離測試比較
本實施例中提供三種不同劑量之伊馬替尼之固型製劑製作，每一單位分別含有相當於100毫克、400毫克和800毫克的伊馬替尼。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療慢性骨髓性白血病藥品及其製造方法，其包含下列步驟：將4780克伊馬替尼甲磺酸之一部份組份以水溶解成為約1%(w/v)的水溶液，並將剩餘之大部分伊馬替尼甲磺酸組份加入至一流動床造粒機(元成機械股份有限公司)內，並以前述之1%水溶液噴霧均勻混合造粒，過篩烘乾後形成一均勻之顆粒性粉末。
將上述造粒完成之顆粒性粉末與下列組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成含100毫克、400毫克和800毫克伊馬替尼之錠劑(該等劑量之錠劑重量分別為124毫克、496毫克、992毫克)或微錠劑(每一微錠重量約為4.0毫克、直徑為1.8毫米)，其中微錠劑可直接投藥或充填於膠囊以作為臨床調整劑量之用，100毫克之伊馬替尼相當於31顆每顆4毫克之微錠劑，400毫克之伊馬替尼相當於124顆微錠劑，800毫克伊馬替尼則相當於248顆微錠劑。
(a)伊馬替尼甲磺酸顆粒性粉末4780克
(b)交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)160克
(c)硬脂酸鎂20克
分別將上述相同劑量之伊馬替尼錠劑及微錠或微錠膠囊根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果紀錄於表3-1、3-2及3-3。
由表3-1、3-2及3-3之結果可知，在添加極少量崩散劑或其他賦形劑的情況下，可透過微錠劑或微錠膠囊劑的方式，達到快速釋放的效果。此外，高載量之伊馬替尼醫藥組合物於高劑量(400毫克及800毫克)時，以微錠或微錠膠囊劑之立即釋放溶離效果較佳，顯現在高劑量時更需以微錠或微錠膠囊劑的形式投藥，方能達到更加之溶離率。
實施例4：10,000單位奧替溴銨固型製劑的製作
本實施例中每一單位劑型含有相當於120毫克的奧替溴銨。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療腸躁症藥品及其製造方法，其包含下列步驟：將奧替溴銨組份1,200克，加入至一流動床造粒機(元成機械股份有限公司)內以水噴霧均勻造粒，過篩烘乾後形成一均勻之顆粒性粉末。將此造粒完成之顆粒性粉末與下列組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成錠劑(每一錠重量約120.7毫克)或微錠劑(每一微錠重量約7.1毫克，直徑為2.0毫米)。
(a)奧替溴銨顆粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸鎂7克
將上述奧替溴銨醫藥組合物根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果紀錄於表4-1。由表4-1之結果可知，微錠劑之溶離率 較錠劑為快速。
實施例5：10,000單位含不同塗覆配方之奧替溴銨固型製劑的製作
本實施例中每一單位劑量含有相當於120毫克的奧替溴銨。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療腸躁症藥品及其製造方法，其包含下列步驟：將奧替溴銨組份1,200克加入至一流動床造粒機(元成機械股份有限公司)內以水噴霧均勻造粒，過篩烘乾後形成一均勻之顆粒性粉末。將此造粒完成之顆粒性粉末與下列組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成微錠劑(每一微錠重量約7.1毫克，直徑為2.0毫米)。
(a)奧替溴銨顆粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸鎂7克
分別將上述製作完成之微錠劑加入至一膜衣機(元成機械股份有限公司)內噴覆膜衣並乾燥，可獲得可控制釋放的膜衣微錠 劑。其中不同之膜衣液配方分別列於表5-1中，膜衣重量為該核心微錠重量的5.0%。
分別將上述之微錠劑進行溶離測試根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果如圖1所示。
由圖1可知，當致孔劑(羥丙基甲基纖維素)之含量愈多，溶離之速率愈快，致孔劑含量愈少，便可延遲活性成分的釋放。因此，僅透過調控不同膜衣處方(例如：不同含量之致孔劑)，便可進行控制釋放，並呈現極廣泛之釋放速率。
實施例6：10,000單位含不同膜衣塗覆比例之奧替溴銨固型製劑的製作
本實施例中每一單位劑量含有相當於120毫克的奧替溴銨。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療腸躁症藥品及其製造方法，其包含下列步驟：將奧替溴銨組份1,200克加入至一流動床造粒機(元成機械股份有限公司)內以水噴霧均勻混合造粒，過篩烘乾後形成一均勻混合之顆粒性粉末。將此造粒混合完成之混合顆粒性粉末與下列組份加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成微錠劑(每一微錠重量約7.1毫克、直徑為2.0毫米)。
(a)奧替溴銨顆粒性粉末1,200克
(b)硬脂酸鎂7克
將上述製作完成之微錠劑加入至一膜衣機(元成機械股份有限公司)內噴覆膜衣，可獲得可控制釋放的膜衣微錠劑。其中膜衣液之配製方法列於表6-1中。
根據上述方法，製備處方6-1至6-5之微錠劑或膜衣微錠劑。處方6-1為未噴覆膜衣之微錠劑(本處方相當於處方4-1)；處方6-2為膜衣微錠劑，其膜衣重量為該核心微錠重量的2.5%；處方6-3為膜衣微錠劑，其膜衣重量為該核心微錠重量的5.0%(本處方相當於處方5-5)；處方6-4為膜衣微錠劑，其膜衣重量為該核心微錠重量的7.5%；處方6-5為膜衣微錠劑，其膜衣重量為該核心微錠重量的10.0%。
分別將上述之微錠劑或膜衣微錠劑根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果如圖2所示。
由圖2可知，當塗覆之膜衣重量愈重，其活性成分之釋放速率則愈慢，例如當微錠劑未施以塗覆時(處方6-1)，其活性成於1小時內釋放超過90%；當微錠劑施以核心微錠重量7.5%之膜衣塗覆時(處方6-4)，其活性成分於24小時內釋放超過85%；當微錠劑施以核心微錠重量10%之膜衣塗覆時(處方6-5)，其活性成分於24小時內釋放不超過80%。因此，除了調控膜衣配方中之致孔劑含量外，亦可透過膜衣重量(即佔核心微錠重量不同比例之膜衣)來控制藥物釋放。
一般控釋藥錠除了以膜衣控制藥物釋放外，同時亦會在核心藥片中添加大量賦形劑，如黏著劑、骨架材料等，才可達到 控釋之效果。本發明提供之篩選具特定黏度之活性成分方法，可僅透過調控膜衣之配方，或其塗覆之重量比例進行控制釋放，不需於核心藥片中添加任何黏合劑或其他控釋賦形劑，且本發明之核心藥片中僅需添加極少量之賦形劑。由實施例5及實施例6可知，透過本發明提供之方法，可使核心藥片在高劑載之情況下，仍能呈現極廣泛之釋放速率。
實施例7：10,000單位鹽酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸鹽之複方固型製劑的製作
本實施例中每一單位劑量含有相當於10毫克的鹽酸阿夫唑嗪以及200毫克的L-精氨酸α-酮戊二酸鹽。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療排尿困難症狀之藥品與治療肝臟疾病或作為營養補充品，以及其製造方法，其製造方法包含下列步驟：將全部鹽酸阿夫唑嗪100克及L-精氨酸α-酮戊二酸鹽組份2,000克加入至一高速混合造粒機(元成機械股份有限公司)內，並以水均勻混合造粒，過篩烘乾後形成一均勻混合之顆粒性粉末。
將上述造粒混合完成之混合顆粒性粉末2,100克與硬脂酸鎂組份30克加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成錠劑或微錠劑(每一微錠重量約7.1毫克、直徑為2.0毫米)。
將上述鹽酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸鹽複方醫藥組合物根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫， 於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果紀錄於表7-1。由表7-1之結果可知，微錠之溶離率較錠劑快速。
實施例8：10,000單位鹽酸阿夫唑嗪/L-精氨酸α-酮戊二酸鹽含不同膜衣塗覆比例之複方固型製劑的製作
本實施例中每一單位劑量含有相當於10毫克的鹽酸阿夫唑嗪以及200毫克的L-精氨酸α-酮戊二酸鹽。
本實施例提供一種醫藥組合物用以製備有關於治療排尿困難症狀之藥品與治療肝臟疾病或作為營養補充品及其製造方法，其包含下列步驟：將全部鹽酸阿夫唑嗪100克及L-精氨酸α-酮戊二酸鹽組份2,000克加入至一高速混合造粒機(元成機械股份有限公司)內，並以水均勻混合造粒，過篩烘乾後形成一均勻混合之顆粒性粉末。
將上述造粒混合完成之混合顆粒性粉末2,100克與硬脂酸鎂組份30克加入至一V型混合機(元成機械股份有限公司)混合均勻後加壓製成微錠劑(每一微錠重量約7.1毫克、直徑為2.0毫 米)。
將上述製作完成之微錠劑加入至一膜衣機(元成機械股份有限公司)內噴覆膜衣，可獲得可控制釋放的膜衣微錠劑。其中膜衣液之配製方法列於表8-1中，其中，處方8-1之膜衣重量為該核心微錠重量的5%；處方8-2之膜衣重量為該核心微錠重量的10%；處方8-3之膜衣重量為該核心微錠重量的15%；處方8-4之膜衣重量為該核心微錠重量的20%。
分別將上述之微錠劑根據USP槳式方法，以900毫升0.01莫爾濃度的氯化氫，於每分鐘50轉數下進行溶離測試。此測試結果如圖3所示。
由實施例7及8可知，於複方中即便兩活性成分之黏度特性不同，若至少一種具黏性活性成分具顯著黏性，則可以該活性成分作為黏合劑，僅以水造粒，且在極少量的賦形劑情況下， 也能有良好的成錠性。而圖3顯示，當膜衣重量超過核心微錠之10重量%時(處方8-2、8-3、8-4)，則其活性成分之24小時釋放率不超過70%。而處方8-1之曲線與處方5-2之曲線具有相同處方之膜衣，且膜衣重量皆為核心微錠重量的5.0%，但處方8-1之釋放速率明顯較快，顯示不同黏度之活性成分在相同膜衣情形下具有不同的釋放情形。
本發明最具創新的優點則在於利用藥物主成分或其鹽類(有效成分)本身具有一定黏度的物化特性，使該有效成分直接提供黏著劑的功能，因此可以減少甚或免除賦形劑之添加，利於透過相對簡單的流程步驟製成固體顆粒劑，進而直接製作成超高載藥量的固體劑型(如：顆粒、微錠等)，以提供病患需要大量投藥時的方便性與可能性。其倘製成膠囊劑型更能夠透過膠囊殼本身空氣的隔離效果，而大幅增加藥品的安定性，降低不純物的產生，例如減少α結晶形式伊馬替尼容易吸濕的副作用。微錠膠囊劑型在服用如黏膜刺激性藥物時，則又可以提供阻絕食道黏膜刺激產生的可能(常見於匹維溴銨藥物)。另外，該微錠膠囊劑型除了保有上述膠囊劑型的特點之外，可經由本發明之方式而使得劑量的調整更為方便，這對於多種藥劑因東方人體質而需要調整劑量而言是一項重要的改進。
本發明之醫藥組合物所製備成的固體製劑具有較佳安定性，優於傳統藥劑學上常用組合物。而且本發明所述之醫藥組成物其處方/配方簡易、較少相容性考量，因此在製造程序上較為簡 化且成本較低。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，故本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (17)

  1. 一種醫藥組成物，其包括至少一種具黏性藥學活性成份(active pharmaceutical ingredient)或其在藥學上可被接受的鹽類，該至少一種具黏性藥學活性成份佔該醫藥組成物的固體總重量的大於80重量%，其中該具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類之飽和水溶液於25℃之黏度必須達到20厘泊(centipoises,cPs)以上，或該具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類的55重量%以下水溶液於25℃的黏度至少為10厘泊，其中該醫藥組成物的劑型為微錠，該至少一種具黏性藥學活性成份為伊馬替尼或其在藥學上可被接受的鹽類，、其中該微錠之直徑小於或等於5毫米，或該微錠之重量小於或等於15毫克。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該微錠可進一步被囊封於膠囊形成含微錠之膠囊劑型。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物是透過下列製備方法製得，該製備方法包括下列步驟：(i)將該至少一種具黏性藥學活性成份之一起始材料加入至一混合造粒容器內，對於該起始材料以水進行噴霧造粒，而得到該至少一種具黏性藥學活性成份之顆粒；以及(ii)將步驟(i)所得到的該至少一種具黏性藥學活性成份之該些顆粒單獨或進一步混合藥學上可接受之賦形劑，製成該醫藥組成物之固體劑型。
  4. 一種醫藥組成物，其包括至少一種具黏性藥學活性成份或 其在藥學上可被接受的鹽類，該至少一種具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類佔該醫藥組成物的固體總重量的大於80重量%，其中該具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類之飽和水溶液於25℃之黏度必須達到20厘泊(centipoises,cPs)以上，或該具黏性藥學活性成份或其在藥學上可被接受的鹽類的55重量%以下水溶液於25℃的黏度至少為10厘泊，其中該醫藥組成物的劑型為微錠，且該醫藥組成物是透過下列製備方法製得，該製備方法包括下列步驟：(i)將該至少一種具黏性藥學活性成份之一起始材料加入至一混合造粒容器內，對於該起始材料以水進行噴霧造粒，而得到該至少一種具黏性藥學活性成份之顆粒；以及(ii)將步驟(i)所得到的該至少一種具黏性藥學活性成份之該些顆粒單獨或進一步混合藥學上可接受之賦形劑，製成該醫藥組成物之固體劑型。
  5. 如申請專利範圍第3-4項之任一項所述之醫藥組成物，其中該製備方法更進一步包括步驟(iii)將該醫藥組成物的該固體劑型進行膜衣包覆。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中步驟(iii)中進行膜衣包覆所使用的膜衣材料包括一或多種水溶性或非水溶性藥學上可接受的高分子賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第3-4項之任一項所述之醫藥組成物，其中該至少一種藥學上可接受的賦形劑係選自由分解劑、助滑劑、 潤滑劑及該等之組合所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第3-4項之任一項所述之醫藥組成物，其中該至少一種藥學上可接受的賦形劑佔該醫藥組成物之固體總重量的0.1重量%~15重量%之間。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該微錠可進一步被囊封於膠囊形成含微錠之膠囊劑型。
  10. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該單一微錠之直徑不大於5毫米(mm)。
  11. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該單一微錠之重量不大於15毫克(mg)。
  12. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該至少一種具黏性藥學活性成份係用於治療人類之惡性或非惡性增殖性症狀、良性前列腺肥大(benign prostatic hyperplasia，BPH)、排尿困難症狀、胃腸功能性障礙、治療肝臟疾病或作為營養補充品。
  13. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組成物，其中該至少一種具黏性藥學活性成份係選自由酪氨酸激酶抑制劑、選擇性α 1腎上腺素受體拮抗劑(selective α 1 adrenoceptor antagonist)、抗毒蕈鹼藥物(Antimuscarinics)、氨基酸衍生物或該等之藥學上可被接受的鹽類所組成之群組。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中該酪氨酸激酶抑制劑為伊馬替尼(Imatinib)或其藥學上可被接受的鹽類，該選擇性α 1腎上腺素受體拮抗劑為阿夫唑嗪(Alfuzosin)或其藥 學上可被接受的鹽類，該抗毒蕈鹼藥物為奧替銨(Otilonium)或其藥學上可被接受的鹽類，以及該氨基酸衍生物為L-精氨酸α-酮戊二酸鹽(L-arginine α-ketoglutarate)。
  15. 如申請專利範圍第1-4項之任一項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物的藥物釋放度的範圍介於從15分鐘內快速釋放超過85重量%的該至少一種具黏性藥學活性成份與24小時後控制釋放不少於85重量%的該至少一種具黏性藥學活性成份之間。
  16. 一種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物之方法，其包括下列步驟：(i)將該至少一種具黏性藥學活性成份之一起始材料加入至一混合造粒容器內，對於該起始材料以水進行噴霧造粒，而得到該至少一種具黏性藥學活性成份之顆粒；以及(ii)將步驟(i)所得到的該至少一種具黏性藥學活性成份之該些顆粒單獨或進一步混合至少一種藥學上可接受之賦形劑，製成該醫藥組成物之固體劑型。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中步驟(ii)之後更包括步驟(iii)將該醫藥組成物的該固體劑型進行膜衣包覆。
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