PL200957B1 - Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL200957B1
PL200957B1 PL341372A PL34137299A PL200957B1 PL 200957 B1 PL200957 B1 PL 200957B1 PL 341372 A PL341372 A PL 341372A PL 34137299 A PL34137299 A PL 34137299A PL 200957 B1 PL200957 B1 PL 200957B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
celecoxib
composition
compositions
weight
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL341372A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341372A1 (en
Inventor
Danchen Gao
Anthony J. Hlinak
Ahmad M. Mazhary
James E. Truelove
Margaret B. Woodhull Vaughn
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22332446&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200957(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL341372A1 publication Critical patent/PL341372A1/xx
Publication of PL200957B1 publication Critical patent/PL200957B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmuj aca jedn a lub wi ecej oddziel- nych, sta lych, podawanych doustnie jednostek dawek, z których ka zda zawiera ziarnisty celecoxib w ilo sci oko lo 10 mg do 1000 mg, w jednorodnej mieszaninie z jedn a lub wi ecej farmaceutycznie do- puszczalnych zaróbek. Ponadto wynalazek dotyczy tak ze zastosowania powy zszej kompozycji wytwa- rzania leku do leczenia i/lub zapobiegania stanowi lub zaburzeniu, w którym po sredniczy inhibitor cy- klooksygenazy-2. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego zawierające celecoxib jako składnik aktywny oraz zastosowanie takich kompozycji do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobie i/lub zaburzeniu, w którym pośredniczy inhibitor cyklooksygenazy-2.
Związek, 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (również niniejszym cytowany jako celecoxib) uprzednio przedstawił Tally, et al., w opisie patentowym U.S. nr 5 466 823, który ujawnia i zastrzega klasę 1,5-diarylopirazoli oraz ich sole łącznie ze sposobami otrzymywania takich związków. Celecoxib ma następującą strukturę:
Związki 1,5-diarylopirazolowe przedstawione w opisie patentowym nr 5 466 823 są tam ujawnione jako użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i zaburzeń związanych ze stanami zapalnymi. Opis patentowy U.S. nr 5 466 823 zawiera ogólne odniesienia do preparatów do podawania tych 1,5-diarylopirazoli, obejmujących doustnie podawane postacie dawek, takie jak tabletki i kapsułki. Talley. et al., w opisie patentowym U.S. nr 5 760 068 podaje klasę związków 1,5-diarylopirazolowych. także celecoxib, które są ujawnione jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 i mogą być podawane w celu leczenia, wśród innych stanów i zaburzeń, stanów patologicznych związanych z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zapaleniem kości i stawów.
Penning, et al., w „Synthesis and Biological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib)”, J. Med. Chem., 40 (1997): 1347-1365, ujawnia otrzymywanie serii pochodnych 1,5-diarylopirazolu, zawierających sulfonamid, także i celecoxib, oraz ocenę tych pochodnych jako inhibitorów cyklooksygenazy-2.
Simon, et al., w „Preliminary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635, a Novel Cyclooxygenase 2 Inhibitor”, Arthritis & Rheumatism, wol. 41, nr 9, wrzesień 1998, str. 1591-1602, ujawnia badania nad efektywnością i bezpieczeństwem celecoxib'u w leczeniu zapalenia kości i stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów.
Lipsky, et al., w „Outcome of Specific COX-2-Inhibition in Rheumatoid Arthritis”, J. Rheumatology, wol. 24, supl. 49, str. 9-14 (1997) ujawnia, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów specyficzne inhibitowanie cyklooksygenazy-2 przez celecoxib jest dostateczne do ograniczenia oznak i objawów aktywności choroby zapalnej.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 863 134 A1, opublikowane 8 września 1998, ujawnia kompozycje zawierające inhibitor cyklooksygenazy-2, konkretnie 2-(3,5-difluorofenylo)-3-(4-metylosulfonylo)fenylo)-2-cyklopenten-1-on w połączeniu ze składnikami zaróbki, takimi jak mikrokrystaliczna celuloza, monohydrat laktozy, hydroksypropyloceluloza, wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i stearynian magnezu.
Preparowanie celecoxib'u do skutecznego podawania doustnego podmiotowi było utrudniane przez szczególne właściwości fizyczne i chemiczne związku, zwłaszcza jego słabą rozpuszczalność i czynnikami związanymi z jego strukturą krystaliczną, obejmującymi kohezyjność, niską gęstość nasypową i niską prasowalność. Celecoxib jest wyjątkowo nierozpuszczalny w środowisku wodnym. Niepreparowany celecoxib jest trudny do rozpuszczenia i zdyspergowania do szybkiej absorpcji w drogach żołądkowo-jelitowych po podaniu doustnym, na przykład w postaci kapsułki. W dodatku niepreparowany celecoxib, który posiada morfologię krystaliczną o tendencji do tworzenia długich spoistych igieł, typowo stapia się w monolityczną masę w trakcie prasowania w matrycy tabletkarki. Nawet zestawione z innymi substancjami, kryształy celecoxibu mają tendencje do separowania się od innych substancji i ulegają aglomeraPL 200 957 B1 cji ze sobą w trakcie mieszania kompozycji, prowadząc do niejednorodnie zestawionej kompozycji zawierającej niepożądanie duże agregaty celecoxib'u. Zatem przygotowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej celecoxib, która posiada żądaną jednorodność, jest trudne. Dalej, problemy w operowaniu pojawiają się podczas preparowania kompozycji farmaceutycznych zawierających celecoxib. Na przykład, niska gęstość nasypowa celecoxib'u czyni go trudnym przy przetwarzaniu małych ilości potrzebnych podczas preparowania kompozycji farmaceutycznych. Stąd też istnieje konieczność rozwiązania licznych problemów związanych z preparowaniem odpowiednich kompozycji i postaci dawek zawierających celecoxib, zwłaszcza jednostek dawek do podawania doustnego.
W szczególnoś ci istnieje zapotrzebowanie na podawane doustnie preparaty celecoxib'u posiadające jedną lub więcej następujących charakterystyk w porównaniu z niepreparowanym celecoxib'em lub innymi kompozycjami celecoxib'u:
(1) zwiększona rozpuszczalność;
(2) krótszy czas dezintegracji;
(3) zmniejszona kruchość tabletki;
(4) zwiększona twardość tabletki;
(5) ulepszona zwilż alność;
(6) ulepszona ś ciś liwość;
(7) ulepszone wł a ś ciwoś ci plastyczne ciekł ych i stał ych ziarnistych kompozycji;
(8) ulepszona stabilność fizyczna gotowej kompozycji;
(9) zmniejszona wielkość tabletki lub kapsuł ki;
(10) ulepszona jednorodność mieszanki;
(11) ulepszona jednorodność dawki;
(12) ulepszone kontrolowanie odchyleń ciężaru w trakcie kapsułkowania i/lub tabletkowania;
(13) zwiększona gęstość granulki dla kompozycji po granulacji mokrej;
(14) zmniejszone zapotrzebowanie wody dla granulacji mokrej;
(15) skrócony czas granulacji mokrej; i (16) skrócony czas suszenia dla mieszanin po granulacji mokrej.
W publikacji A.Piergiesa et al. w Abstract of paper contributed to the 1997 AAPS Annual Meeting, November 2-6, Boston MA (US), Pharm. Res. 14 (supl. 11), 1997, S-617, abstract 3469, znana jest kompozycja zawierająca celocoxib o AUC równym 8763 (ng/ml)h. Kompozycja według tej publikacji określona jest jako drobna zawiesina.
Jak przedstawiono poniżej, leczenie celecoxib'em jest wskazane lub potencjalnie wskazane w przypadku szerokiej gamy stanów i zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2. A zatem byłoby niezwykle korzystne dostarczenie zestawu preparatów mających charakterystyki biodostępności dopasowane do różnych wskazań. Byłoby niezwykle korzystne dostarczenie preparatów wykazujących farmakokinetykę właściwą dla szybkiego rozpoczęcia działania niż jest możliwe dla niepreparowanego celecoxib'u.
Preparaty takie powinny wykazywać znacząco większą skuteczność w leczeniu stanów i zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
Niniejszym dostarczono kompozycje farmaceutyczną obejmującą jedną lub więcej podawanych doustnie jednostek dawek, z których każda zawiera ziarnisty celecoxib w ilości około 10 mg do około 1000 mg w jednorodnej mieszaninie z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
W jednej praktycznej realizacji pojedyncza jednostka dawki po podaniu doustnym poszczą cemu podmiotowi zapewnia, względem czasu, stężenie celecoxib'u w surowicy krwi z zachowaniem co najmniej jednego z następujących parametrów:
(a) czas do uzyskania 100 ng/ml nie dłuższy niż około 0,5 godz. po podaniu;
(b) czas do uzyskania stężenia maksymalnego (Tmax) nie dłuższy niż około 3 godz. po podaniu;
(c) czas trwania, w którym stężenie jest wyższe od 100 ng/ml nie krótszy od około 12 godz.;
(d) okres półtrwania (Ty2) nie krótszy od około 10 godz.; i (e) stężenie maksymalne (Cmax) nie mniejsze od około 200 ng/ml.
W innej praktycznej realizacji kompozycja ma względną biodostępność nie mniejszą niż około 50% w porównaniu z doustnie podawanym roztworem zawierającym równoważną ilość celecoxib'u.
W jeszcze innej praktycznej realizacji kompozycja ma dystrybucję wielkości pierwotnych cząstek taką, że D90 jest mniejsze od około 200 nm (90% cząstek próbki jest mniejszych od wartości D90) dla najdłuższego wymiaru cząstek.
Jednostki dawek stanowiących kompozycję mogą mieć postać oddzielnych stałych artykułów, takich jak tabletki, pigułki, twarde lub miękkie kapsułki, tabletki do ssania, saszetki lub pastylki; alternatywnie
PL 200 957 B1 kompozycja może mieć postać faktycznie homogennej sypkiej lub płynnej masy, takiej jak ziarniste lub granulowane ciało stałe lub ciekła zawiesina, z której pojedyncze jednostki dawek są miarowo pobierane.
Dostarczono również sposób leczenia stanu medycznego lub zaburzenia u podmiotu, w przypadku którego wskazane jest leczenie inhibitorem cyklooksygenzay-2, obejmujący doustne podawanie kompozycji według wynalazku, raz lub dwa razy dziennie.
Inne zalety niniejszego wynalazku częściowo są oczywiste, a częściowo zostaną uwypuklone poniżej.
Krótki opis rysunków
Figura 1 stanowi schemat blokowy ilustrujący reprezentatywny sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku w postaci kapsułek.
Figura 2 stanowi schemat blokowy ilustrujący alternatywny sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku w postaci kapsułek.
Szczegółowy opis wynalazku
Nowe kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują jedną lub więcej podawanych doustnie jednostek dawek, z których każda jednostka dawki zawiera ziarnisty celecoxib w ilości od około 10 mg do około 1000 mg i są doskonałymi kompozycjami natychmiastowego uwalniania zdolnymi do zapewnienia szybkiej poprawy w zaburzeniu, w którym pośredniczy cyklooksygenaza-2, po doustnym podaniu podmiotowi cierpiącemu wskutek takiego zaburzenia.
Uważa się, nie ograniczając zakresem żadnej teorii, że silne korzyści kliniczne uzyskiwane za pomocą tych kompozycji wynikają z udoskonalonej biodostępności celecoxib'u, zwłaszcza z niespodziewanie skutecznej absorpcji celecoxib'u z dróg żołądkowo-jelitowych. Taka skuteczna absorpcja może być zweryfikowana przez specjalistę w dziedzinie drogą monitorowania stężenia celecoxib'u w surowicy krwi u leczonego podmiotu przez okres czasu następujący po podaniu. Pożądane jest uzyskanie, w możliwie najkrótszym czasie, progu stężenia celecoxib'u w surowicy krwi właściwego do skutecznego inhibitowania cyklooksygenazy-2. bez następującego dalej zbyt gwałtownego obniżenia stężenia, tak aby korzystne działanie celecoxib'u mogło być utrzymane przez możliwie długi okres czasu.
Zatem, w jednej praktycznej realizacji pojedyncza doustna jednostka dawki, po podaniu doustnym, zapewnia, względem czasu, stężenie celecoxib'u w surowicy krwi z zachowaniem co najmniej jednego z następujących parametrów:
(a) czas do uzyskania stężenia w surowicy krwi około 100 ng/ml, który nie jest dłuższy niż około 0,5 godz. po podaniu;
(b) czas do uzyskania stężenia maksymalnego w surowicy krwi (Tmax) celecoxib'u, który nie jest dłuższy niż około 3 godz. po podaniu, korzystnie nie dłuższy niż około 2 godziny po podaniu;
(c) czas trwania, w którym stężenie w surowicy krwi jest wyższe od 100 ng/ml, który nie jest krótszy od około 12 godz.;
(d) okres półtrwania (T%), który nie jest krótszy od około 10 godz.; oraz (e) stężenie maksymalne w surowicy krwi (Cmax), które nie jest mniejsze od około 200 ng/ml, ko rzystnie nie mniejsze od około 300 ng/ml i bardziej korzystnie nie mniejsze niż około 400 ng/ml.
Jest zrozumiałe, że ilość celecoxib'u w jednostce dawki skutecznej do zapewnienia stężeń w surowicy krwi spełniających kryteria (a) do (e) powyżej jest zależna od wagi ciała leczonego podmiotu. Jeśli podmiotem jest, na przykład, dziecko lub małe zwierzę (np. pies) to stosunkowo mała ilość celecoxib'u we wskazanym zakresie około 10 mg do około 1000 ng prawdopodobnie zapewni stężenia w surowicy krwi zgodne z co najmniej jednym z kryteriów (a) do (e). Jeśli podmiotem jest dorosły człowiek lub duże zwierzę (np. koń) wskazane stężenia w surowicy krwi celecoxib'u prawdopodobnie będą wymagały jednostek dawek zawierających większe ilości celecoxib'u. Dla dorosłego człowieka właściwa dawka celecoxib'u na jednostkę dawki w kompozycji według niniejszego wynalazku, aby zapewnić wskazane stężenia w surowicy krwi, wynosi typowo około 75 mg do około 400 mg.
Biodostępność doustnie podawanego celecoxib'u w sensie absolutnym jest trudna do zmierzenia, ponieważ podawanie dożylne (typowy standard, względem którego określa się biodostępność) jest wysoce problematyczne w przypadku leku mającego bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, tak jak w przypadku celecoxib'u. Biodostępność względna może jednak być określona poprzez porównanie doustnie podanego roztworu celecoxib'u w odpowiednim rozpuszczalniku. Niespodziewanie odkryto, że wysoka biodostępność względna jest uzyskiwana z użyciem doustnie podawanych kompozycji według niniejszego wynalazku. A zatem w jednej praktycznej realizacji według wynalazku, każda podawana doustnie jednostka dawki, po podaniu doustnym, miała biodostępność względną nie mniejszą niż około 50%, korzystnie nie mniej niż około 70%, po porównaniu z doustnie podawanym roztworem celecoxib'u zawierającym równoważną ilość celecoxib'u. Jak przedstawiono poniżej, biodostępność
PL 200 957 B1 określono na podstawie całkowanego pomiaru stężenia celecoxib'u w surowicy krwi w okresie czasu po podaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna obejmująca jedną lub więcej oddzielnych, stałych, podawanych doustnie jednostek dawek, charakteryzująca się tym, że każda zawiera ziarnisty celecoxib w ilości od 10 mg do 1000 mg w jednorodnej mieszaninie z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i posiadającą zakres wielkości ziaren celecoxib'u taką, że D90 ziaren jest mniejsze od 200 μm, korzystnie mniejszych niż 100 μm, jeszcze korzystniej mniejszych niż 40 μm, a najkorzystniej mniejszych niż 25 Lim najdłuższego wymiaru cząstek.
Korzystnie, gdy biodostępność względna celecoxib'u jest nie niższa od około 50%, korzystnie nie niższa od około 70%, w porównaniu z doustnie podawanym roztworem zawierającym tę samą dawkę celecoxib'u.
Korzystnie, gdy wymienione jednostki dawki są wybrane spośród tabletek, pigułek, twardych i miękkich kapsułek, pastylek do ssania, saszetek i pastylek.
Korzystnie, gdy dawki jednostkowe w postaci kapsułek lub tabletek mają zaróbki wybrane z grupy zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki zwilżające i smarne.
Korzystnie, gdy powyższa kompozycja zawiera:
a) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników w całkowitej ilości od 10% do 85% wagowych kompozycji,
b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków dezintegrujących w całkowitej ilości 0,2% do 10% wagowych kompozycji,
c) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków wiążących w całkowitej ilości od 0,75% do 15% wagowych kompozycji,
d) ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków zwilżających w całkowitej ilości od 0,4% do 10% wagowych kompozycji oraz
e) ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków smarnych w całkowitej ilości od 0,2% do 8% wagowych kompozycji.
Korzystnie, gdy powyższa kompozycja zawiera:
a) rozcieńczalniki obejmujące laktozę,
b) środki dezintegrujące obejmujące karboksymetylocelulozę sodową,
c) środki wiążące obejmujące poliwinylopirolidon,
d) środki zwilżające, jeżeli są obecne, obejmujące laurylosiarczan sodu oraz
e) środki smarne, jeżeli są obecne, obejmujące stearynian magnezu.
Korzystnie, gdy powyższa kompozycja jest do leczenia stanu medycznego lub zaburzenia u podmiotu, w którym wskazane jest leczenie inhibitorem cyklooksygenazy-2, przy czym kompozycja jest podawana podmiotowi doustnie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania stanowi lub zaburzeniu, w którym pośredniczy inhibitor cyklooksygenazy-2.
Korzystnie, gdy stanem lub zaburzeniem jest reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów lub ból.
Odkryto, że mielenie celecoxib'u w młynie udarowym, takim jak młyn sworzniowy, przed zmieszaniem celecoxib'u z zaróbkami z utworzeniem kompozycji według wynalazku, nie tylko skutecznie zapewnia ulepszoną biodostępność, ale również wpływa korzystnie na przezwyciężenie problemów związanych ze spoistą naturą kryształów celecoxib'u w trakcie takiego mieszania lub zestawiania. Celecoxib zmielony z użyciem młyna sworzniowego jest mniej spoisty i nie ulega aglomeracji we wtórne agregaty cząstek celecoxib'u w trakcie zestawiania tak łatwo jak nie mielony celecoxib lub celecoxib mielony z użyciem innych typów młynów, takich jak młyny fluidalne. Zmniejszenie aglomeracji umożliwia wysoki stopień ujednorodnienia mieszanki, co ma szczególne znaczenie w preparowaniu postaci dawek jednostkowych, takich jak kapsułki i tabletki. Wyniki te są szczególnie niespodziewanie, ponieważ znana jest użyteczność młynów fluidalnych, takich jak młyny strumieniowe w przygotowywaniu innych związków farmaceutycznych do preparowania. Nie wiążąc się szczególną teorią, przypuszcza się, że młyn udarowy modyfikuje morfologię krystaliczną celecoxib'u, z długich igieł w bardziej jednorodny kształt krystaliczny bardziej odpowiedni do przygotowania mieszanki, podczas gdy długie igły mają większą tendencje do przetrwania w procesie mielenia strumieniowego.
Odkryto również, że jednorodność mieszanki jest jeszcze ulepszana poprzez granulację mokrą celecoxib'u, zwłaszcza jeśli użyty materiał wyjściowy-celecoxib był mielony udarowo. Szczególnie korzystne
PL 200 957 B1 jest mielenie udarowe materiału wyjściowego-celecoxib'u o takich wielkościach cząstek jak ujawnione powyżej, a następnie poddawanie granulacji mokrej.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu szerokiej gamy zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2. Niniejszym rozważane kompozycje są użyteczne w, nie ograniczając zakresu, leczeniu stanu zapalnego u podmiotu, jako środek przeciwbólowy na przykład w leczeniu bólu i bólu głowy oraz jako środek przeciwgorączkowy w leczeniu gorączki. Termin „leczenie” w niniejszym kontekście obejmuje częściowe lub całkowite inhibitowanie demencji, łącznie z chorobą Alzheimera, demencją naczyniową, demencją zawałową, demencją przedstarczą, demencją alkoholową i demencją starczą. Kompozycje według wynalazku są zwłaszcza użyteczne jako środki przeciwzapalne, takie jak do leczenia zapalenia stawów, z dodatkową korzyścią wykazywania mniej szkodliwych efektów ubocznych niż kompozycje konwencjonalnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID-y).
Rozważane kompozycje są użyteczne, nie ograniczając zakresu, w leczeniu i zapobieganiu związanych ze stanem zapalnym zaburzeń sercowo-naczyniowych u podmiotu. Takie kompozycje są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorób takich jak choroby naczyniowe, choroba tętnicy wieńcowej, tętniak, odrzucenie naczynia, stwardnienie tętnic, stwardnienie tętnic łącznie ze stwardnieniem przy przeszczepie serca, zawał serca, zator, udar, zakrzep łącznie z zakrzepem żylnym, dusznica łącznie z dusznicą niestałą, zapalenie płytki wieńcowej, stan zapalny indukowany bakteryjnie łącznie ze stanem zapalnym indukowanym przez Chlamydia, stan zapalny indukowany przez wirusy i stan zapalny związany z operacjami chirurgicznymi, takimi jak przeszczep naczyniowy łącznie z chirurgią omijającą tętnicy wieńcowej, operacje rewaskularyzacyjne łącznie z angioplastyką, umieszczenie stentu, endarterektomia lub inne operacje inwazyjne dotyczące tętnic, żył i naczyń kapilarnych. Takie kompozycje są użyteczne, nie ograniczając zakresu, w leczeniu zaburzeń związanych z angiogenezą u podmiotu. Kompozycje według wynalazku mogą być podawane podmiotowi wymagającemu inhibitowania angiogenezy. Kompozycje takie są użyteczne w leczeniu przy powstawaniu nowotworu, łącznie z przerzutami; stanów oftalmologicznych, takich jak odrzucenie przeszczepu rogówki, neowaskularyzacji ocznej, neowaskularyzacji siatkówki w następstwie urazu lub infekcji, retynopatii cukrzycowej, degeneracji plamki żółtej, pozasoczewkowego rozrostu włóknistego i jaskry neowaskularnej; chorób wrzodowych, takich jak wrzód żołądka; stanów patologicznych ale niezłośliwych, takich jak naczyniak krwionośny, łącznie z niemowlęcym naczyniakiem krwionośnym, naczyniakowłókniaka części nosowej gardła i martwicy kości wywołanej brakiem unaczynienia; oraz zaburzenia układu rozrodczego kobiety, takiego jak endometrioza.
Rozważane kompozycje są użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu łagodnych i złośliwych guzów nowotworowych/nowotworów łącznie z rakiem, takich jak rak jelita grubego, rak mózgu, rak kości, nowotwór pochodzenia nabłonkowego (rak nabłonkowy) taki jak rak komórek podstawnych, rak gruczołowy, rak żołądkowo-jelitowy, taki jak rak ust, rak jamy ustnej, rak przełyku, rak jelita cienkiego i rak żołądka, rak okrężnicy, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak jajnika, rak szyjki, rak płuc, rak piersi i rak skóry, taki jak rak komórek płaskich nabłonka i rak komórek podstawnych, rak prostaty, rak komórek nerkowych i inne znane raki, które atakują komórki nabłonka w całym organizmie. Nowotwory, co do których kompozycje według wynalazku są rozważane jako szczególnie użyteczne, obejmują rak żołądkowo-jelitowy, przełyk Barretta, rak wątroby, rak pęcherza, rak trzustki, rak jajnika, rak prostaty, rak szyjki, rak płuc, rak piersi i rak skóry, taki jak rak komórek płaskich nabłonka i rak komórek podstawnych. Kompozycje według wynalazku mogą również być użyte do leczenia zwłóknienia, które występuje po terapii radiacyjnej. Kompozycje takie mogą być użyte do leczenia podmiotów mających gruczolakowate polipy, łącznie z tymi z rodzinną gruczolakowatą polipozą (FAP). W dodatku, takie kompozycje mogą być użyte do zapobiegania polipom u pacjentów zagrożonych FAP.
Kompozycje według niniejszego wynalazku posiadają właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe podobne lub lepsze jak kompozycje konwencjonalnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Rozważane kompozycje również inhibitują indukowane hormonalnie skurcze macicy i mają potencjalne działanie przeciwrakowe, ale ze zmniejszoną zdolnością do indukowania pewnych, wynikających z mechanizmu, efektów ubocznych konwencjonalnych NSAID-ów. W szczególności, kompozycje według wynalazku mają zmniejszoną potencjalną toksyczność żołądkowo-jelitową i draż nienie ż o łądka, obejmujące górne owrzodzenie ż o łądkowo-jelitowe i krwawienie, zmniejszony potencjalne nerkowe efekty uboczne, takie jak ograniczenie funkcji nerek prowadzące do zatrzymywania płynu i zaostrzenia nadciśnienia, zmniejszony wpływ na okres krwawienia łącznie z inhibitowaniem funkcji płytek i możliwie mniejsza zdolność do indukowania ataków astmy u astmatycznych podmiotów wrażliwych na aspirynę, w porównaniu z kompozycjami konwencjonalnych NSAID-ów.
PL 200 957 B1
Rozważane kompozycje są użyteczne w łagodzeniu bólu, gorączki i stanów zapalnych w różnych zaburzeniach, łącznie z gorączką reumatyczną, objawami towarzyszącymi grypie i innym infekcjom wirusowym, typowym przeziębieniu, bólach krzyżowych i szyjnych, bolesnej miesiączce, bólu głowy, bólu zęba, urazach stawów i nadwyrężeniach, zapaleniu mięśnia, neuralgii, zapaleniu błony maziowej, zapaleniu stawu łącznie z reumatoidalnym zapaleniem stawu, degeneracyjnej chorobie torebki stawowej (zapalenie kości i stawów), dnie i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, zapaleniu kaletki, oparzeniom i urazom w następstwie operacji chirurgicznych i stomatologicznych. W dodatku, rozważane kompozycje inhibitują nowotworowe transformacje komórkowe i rozwój przerzutów nowotworowych, a zatem mogą być stosowane w leczeniu raka, takiego jak rak okrężnicy. Rozważane kompozycje mogą również być użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń profileracji, w których pośredniczy cyklooksygenaza, takich jakie mogą wystąpić w retynopatii cukrzycowej i angiogenezie nowotworu.
Rozważane kompozycje inhibitują indukowane prostanoidami skurcze mięsni gładkich poprzez inhibitowanie syntezy skurczowych prostanoidów i zatem mogą być użyte w leczeniu miesiączkowania bolesnego, przedwczesnego porodu, astmy i zaburzeń związanym z granulocytami eozynochłonnymi. Mogą również być użyte w leczeniu choroby Alzheimera, w celu zmniejszenia desorpcji kości zwłaszcza u kobiet po menopauzie (tj. leczeniu osteoporozy) i w leczeniu jaskry.
Wskutek ich wysokiej czynności względem cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub ich specyficzności inhibitowania cyklooksygenazy-2 w porównaniu z cyklooksygenazą-1 (COX-1), kompozycje według wynalazku są użyteczne jako alternatywne względem konwencjonalnych NSAID-ów, zwłaszcza gdy takie NSAID-y są przeciwwskazane, na przykład u pacjentów z owrzodzeniem trawiennym, nieżytem żołądka, miejscowym zapaleniem jelit, owrzodzeniem okrężnicy, zapaleniem uchyłka lub z nawracającymi zmianami żołądkowo-jelitowymi; krwawieniem żołądkowo-jelitowym, zaburzeniem koagulacji łącznie z anemią, takim jak niedobór protrombiny, hemofilią lub innymi problemami z krwawieniem; chorobą nerek; lub u pacjentów przed chirurgią, lub u pacjentów biorących środki przeciwzakrzepowe. Skrótowe omówienie potencjalnego zastosowania inhibitorów cyklooksygenazy-2 jest przedstawione w artykule John'a Vane, Nature, wol. 367, str. 215-216, 1994 oraz w artykule w Drug News and Perspectives, wol. 7, str. 501-512, 1994.
Korzystne zastosowania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku są to: leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów, kontrolowanie bólu (zwłaszcza bólu po chirurgii ustnej, bólu po chirurgii ogólnej, bólu po chirurgii ortopedycznej oraz w ostrych nawrotach zapalenia kości i stawów), leczenie choroby Alzheimera i chemoprewencja raka okrężnicy.
Poza użytecznością w leczeniu ludzi, kompozycje według wynalazku są również użyteczne w leczeniu weterynaryjnym zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych i zwierząt hodowlanych oraz podobnych, zwłaszcza ssaków łącznie z gryzoniami. Bardziej korzystnie kompozycje według wynalazku są użyteczne w weterynaryjnym leczeniu zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2, u koni, psów i kotów.
Definicje
Termin „składnik aktywny” niniejszym oznacza celecoxib, jeśli nie wynika inaczej z kontekstu.
Termin „zaróbka” niniejszym obejmuje jakąkolwiek substancję stosowaną jako podłoże do dostarczania składnika aktywnego podmiotowi, oraz jakąkolwiek substancję dodawaną do składnika aktywnego, na przykład celem poprawienia jego właściwości manipulacyjnych lub umożliwienia przekształcenia otrzymanej kompozycji w podawaną doustnie dawkę jednostkową posiadającą wymagany kształt i konsystencję. Zaróbki mogą zawierać, celem zilustrowania, a nie ograniczania zakresu, rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki klejące, środki zwilżające, środki smarne, środki poślizgowe, substancje maskujące lub przeciwdziałające nieprzyjemnemu smakowi lub zapachowi, środki poprawiające smak, barwniki, substancje dodawane celem poprawienia wyglądu postaci dawki i jakiekolwiek substancje inne niż składnik aktywny, zwykle używane do przygotowania postaci dawki doustnej.
Termin „adiuwant” niniejszym oznacza substancję, która jeśli obecna lub dodana do farmaceutycznej kompozycji zawierającej składnik aktywny, zwiększa lub w inny sposób polepsza działanie składnika aktywnego.
Termin „dawka jednostkowa” niniejszym odnosi się do ilości składnika aktywnego przeznaczonego do jednorazowego podania doustnego podmiotowi celem leczenia lub zapobiegania stanowi lub zaburzeniu, w którym pośredniczy cyklooksygenaza-2. Leczenie zaburzenia wywołanego za pośrednictwem cyklooksygenazy-2 może wymagać okresowego podawania dawek jednostkowych celecoxib'u, na przykład jednej dawki jednostkowej dwa lub więcej razy dziennie, jednej dawki jednostkowej podczas każdego posiłku, jednej dawki jednostkowej co cztery godziny lub w innym przedziale czasowym, lub tylko jednej dawki jednostkowej dziennie.
PL 200 957 B1
Termin „jednostka dawki” niniejszym oznacza część kompozycji farmaceutycznej, która zawiera pojedynczą dawkę jednostkową składnika aktywnego. Dla celów niniejszego wynalazku jednostka dawki może występować w postaci oddzielnego artykułu, takiego jak tabletka lub kapsułka, lub może stanowić odmierzalną objętość roztworu, zawiesiny lub im podobnych zawierających dawkę jednostkową składnika aktywnego.
Termin „podawany doustnie” niniejszym oznacza przeznaczony do podawania do układu żołądkowo-jelitowego podmiotu przez usta wymienionego podmiotu.
Termin „zasadniczo homogeniczny” jeśli stosowany niniejszym do opisania kompozycji farmaceutycznej, która zawiera kombinację składników, oznacza, że składniki są całkowicie wymieszane tak, że indywidualne składniki ani nie stanowią oddzielnych warstw ani nie tworzą gradientów stężenia w kompozycji.
Termin „biodostępność” niniejszym dotyczy miary ilości składnika aktywnego, który jest absorbowany do strumienia krwi przez układ żołądkowo-jelitowy. Bardziej konkretnie, „biodostępność” jest niniejszym stosowana do oznaczenia AUC(0-/) dla konkretnej doustnie podawanej kompozycji, wyrażone jako procent AUC 0 dla składnika aktywnego dostarczanego dożylnie przy tej samej szybkości dawkowania.
Termin „względna biodostępność” niniejszym oznacza AUC(0-m) dla konkretnej doustnie podawanej kompozycji, wyrażone jako procent AUC(0-m) dla doustnie podawanego roztworu składnika aktywnego przy tej samej szybkości dawkowania.
Terminy „AUC(0-24) ”, „AUC(0-48)” „AUC(0-72)” niniejszym oznaczają powierzchnię pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi od czasu, po podaniu odpowiednio od 0 do 24 godzin, 48 godzin lub 72 godzin, co określono z użyciem reguły liniowo-trapezowej, i są wyrażone w jednostkach (ng/ml)godz.
Termin „AUC(0-LQC)” niniejszym oznacza powierzchnię pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi od czasu, po podaniu od 0 do ostatniego momentu, w którym daje się określić ilościowo stężenie („LQC”), co określono z użyciem reguły liniowo-trapezowej, i jest wyrażony w jednostkach (ng/ml)godz.
Termin „AUC(0-m)” niniejszym jest obliczony jako AUC(0-LQC) + LQC/(-b), gdzie LQC stanowi ostanie dające się określić ilościowo stężenie i b stanowi tangens kąta nachylenia z obliczenia T%, i jest wyrażone w jednostkach (ng/ml)godz.
Termin „Cmax” niniejszym oznacza maksimum obserwowanego stężenia w surowicy krwi lub maksimum stężenia w surowicy krwi obliczone lub oszacowane z krzywej stężenie/czas, i jest wyrażone w jednostkach (ng/ml).
Termin „Cmax” niniejszym oznacza czas po podaniu leku, w którym wystąpiło „Cmax” jest wyrażone w jednostkach godzin.
Termin „Ty2” niniejszym oznacza terminalne pół-trwanie stężenia w surowicy krwi, określone przez prostą liniową regresję logarytmu naturalnego (In) stężenia względem czasu dla punktów danych w terminalnej fazie krzywej stężenie-czas. Ty2 jest obliczone jako - ln(2)/(-b) i jest wyrażone w jednostkach godzin.
Termin „czas absorpcji” niniejszym oznacza Cmax/AUC(0-LQC).
Dawka celecoxib'u dostarczona przez kompozycję według wynalazku.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są odpowiednie do podawania celecoxib'u w dziennej ilości dawki od około 10 mg do około 1000 mg. Każda jednostka dawki kompozycji według wynalazku typowo obejmuje ilość celecoxib'u od około jednej dziesiątej ilości dziennej dawki do całej ilości dawki dziennej. Kompozycje według wynalazku obejmują celecoxib w ilości od około 10 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 50 mg do około 800 mg, bardziej korzystnie od około 75 mg do około 400 mg, najbardziej korzystnie od około 100 mg do około 200 mg na jednostkę dawki. Jeśli jednostki dawki są w postaci oddzielnych artykułów odpowiednich do podania doustnego, na przykład kapsułek lub tabletek, każdy taki artykuł zawiera od około 10 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 50 mg do około 800 mg, bardziej korzystnie od około 75 mg do około 400 mg, najbardziej korzystnie od około 100 mg do około 200 mg celecoxib'u.
Jednostki dawki kompozycji według wynalazku typowo zawierają, na przykład, 10, 20, 25, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 lub 400 mg dawki celecoxib'u. Korzystne kompozycje posiadają jednostki dawki zawierające 100 mg lub około 200 mg celecoxib'u. Konkretna jednostka dawki może być wybrana celem dostosowania żądanej częstości podawania użytej do osiągnięcia dziennej dawki. Dzienna dawka i częstość podawania, a stąd i wybór odpowiedniej jednostki dawki, zależy od różnorodnych czynników, obejmujących wiek, wagę, płeć i stan zdrowotny podmiotu, oraz charakter i stopień powagi stanu lub zaburzenia, a zatem może być bardzo zróżnicowana.
Stwierdzono jednak, że dla kompozycji niniejszym przedstawionych, tryb podawania raz lub dwa razy dziennie celem dostarczenia wymaganej dziennej dawki celecoxib'u wykazuje polepszoną skuteczność w porównaniu z innymi trybami podawania. Zgodnie z tym doustne podawanie raz lub dwa razy
PL 200 957 B1 dziennie kompozycji według wynalazku jest korzystne dla zapewnienia terapeutycznie lub profilaktycznie efektywnego inhibitowania zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
Leczenie konkretnych stanów i zaburzeń
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne tam, gdzie wskazane jest podawanie inhibitora cyklooksygenazy-2. Stwierdzono, że te kompozycje są szczególnie skuteczne w leczeniu, na przykład, reumatoidalnego zapalenia stawów i zapaleniu kości i stawów, oraz ogólnie przeciwbólowo (szczególnie w bólu po zabiegach chirurgii stomatologicznej, bólu po zabiegach chirurgicznych ogólnych, bólu po zabiegach chirurgicznych ortopedycznych i ostrych nawrotach zapalenia kości i stawów), leczeniu choroby Alzheimera i chemioprewencji raka okrężnicy.
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów można stosować kompozycję według wynalazku celem dostarczenia dziennej dawki celecoxib'u od około 50 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 100 mg do około 600 mg, bardziej korzystnie od około 150 mg do około 500 mg, i jeszcze bardziej korzystnie od około 175 do około 400, na przykład około 200 mg. Dawka dzienna celecoxib'u około 0,67 do około 13,3 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 1,33 do około 8,00 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie około 2,00 do około 6,67 mg/kg wagi ciała i jeszcze bardziej korzystnie 2,33 do około 5,33 mg/kg wagi ciała, na przykład około 2,67 mg/kg wagi ciała, jest ogólnie właściwa jeśli jest podawana w kompozycji według wynalazku. Dawka dzienna może być podawana w dawkach od jednej do czterech na dzień, korzystnie jedna lub dwie dawki na dzień. Podawanie kompozycji według wynalazku z częstością jedna 100 mg dawka dwa razy dziennie jest korzystna dla większości pacjentów, ale niektórzy pacjenci mogą odnosić korzyść z podawania jednej 200 mg dawki lub dwóch 100 mg jednostek dawki dwa razy dziennie.
W leczeniu zapalenia kości i stawów można stosować kompozycję według wynalazku celem dostarczenia dziennej dawki celecoxib'u od około 50 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 100 mg do około 600 mg, bardziej korzystnie od około 150 mg do około 500 mg, i jeszcze bardziej korzystnie od około 175 do około 400, na przykład około 200 mg. Dawka dzienna celecoxib'u około 0,67 do około 13,3 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 1,33 do około 8,00 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie około 2,00 do około 6,67 mg/kg wagi ciała i jeszcze bardziej korzystnie 2,33 do około 5,33 mg/kg wagi ciała, na przykład około 2,67 mg/kg wagi ciała, jest ogólnie właściwa jeśli jest podawana w kompozycji według wynalazku. Dawka dzienna może być podawana w dawkach od jednej do czterech na dzień, korzystnie jedna lub dwie dawki na dzień. Korzystne jest podawanie kompozycji według wynalazku z częstością jedna 100 mg jednostka dawki dwa razy dziennie lub jedna 200 mg jednostka dawki lub dwie 100 mg jednostki dawki raz dziennie.
W leczeniu choroby Alzheimer'a kompozycja według wynalazku może być stosowana celem dostarczenia dziennej dawki celecoxib'u około 50 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 100 mg do około 800 mg, bardziej korzystnie od około 150 mg do około 600 mg, i jeszcze bardziej korzystnie od około 175 do około 400, na przykład około 400 mg. Dawka dzienna około 0,67 do około 13,3 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 1,33 do około 10,67 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie około 2,00 do około 8,00 mg/kg wagi ciała i jeszcze bardziej korzystnie 2,33 do około 5,33 mg/kg wagi ciała, na przykład około 5,33 mg/kg wagi ciała, jest ogólnie właściwa jeśli jest podawana w kompozycji według wynalazku. Dawka dzienna może być podawana w dawkach od jednej do czterech na dzień, korzystnie jedna lub dwie dawki na dzień. Dla większości pacjentów jest korzystne podawanie kompozycji według wynalazku z częstością jedna 200 mg jednostka dawki lub dwie 100 mg jednostki dawki dwa razy dziennie.
W leczeniu raka kompozycje według wynalazku mogą być stosowane celem dostarczenia dziennej dawki celecoxib'u około 50 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 100 mg do około 800 mg, bardziej korzystnie od około 150 mg do około 600 mg, i jeszcze bardziej korzystnie od około 175 do około 400, na przykład około 400 mg. Dawka dzienna około 0,67 do około 13,3 mg/kg wagi ciała, korzystnie około 1,33 do około 10,67 mg/kg wagi ciała, bardziej korzystnie około 2,00 do około 8,00 mg/kg wagi ciała i jeszcze bardziej korzystnie 2,33 do około 5,33 mg/kg wagi ciała, na przykład około 5,33 mg/kg wagi ciała, jest ogólnie właściwa jeśli jest podawana w kompozycji według wynalazku. Dawka dzienna może być podawana w dawkach od jednej do czterech na dzień, korzystnie dwie dawki na dzień. Dla większości pacjentów jest korzystne podawanie kompozycji według wynalazku z częstością jedna 200 mg jednostka dawki lub dwie 100 mg jednostki dawki dwa razy dziennie.
Na ogół kompozycja według wynalazku jest korzystnie podawana w dawce odpowiedniej do zapewnienia w czasie około 24 godzin po podaniu przeciętnego stężenia celecoxib'u w surowicy krwi podmiotu co najmniej około 100 ng/ml.
Stwierdzono, że kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zapewniają efekt terapeutyczny jako inhibitory cyklooksygenazy-2 w przedziale czasowym około 12 do około 24 godzin po
PL 200 957 B1 podaniu doustnym. Korzystne kompozycje zapewniają taki efekt terapeutyczny przez 24 godziny, umożliwiając podawanie doustne raz dziennie.
Chociaż ilość celecoxib'u w nowych kompozycjach według wynalazku korzystnie znajduje się w zakresie niniejszym ujawnionym, to kompozycje mogą również być użyteczne do podawania ilości celecoxib'u innych niż ujawnione zakresy dawek.
Otrzymywanie celecoxib'u
Celecoxib używany w nowych kompozycjach farmaceutycznych niniejszego wynalazku może być otrzymany w sposób przedstawiony przez Talley'a, et al., w opisie patentowym U.S. nr 5466823 lub przez Zhi, et al., w WO 96/37476.
Postacie kompozycji według wynalazku
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają celecoxib w połączeniu z jednym lub więcej korzystnie nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, zaróbkami i adiuwantami (łącznie niniejszym nazywanymi jako „materiały nośnika” lub „zaróbki”) odpowiednimi do podawania doustnego. Materiały nośnika muszą być dopuszczalne w sensie kompatybilności z innymi składnikami kompozycji i nie mogą być szkodliwe dla przyjmującego lek. Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być zaadaptowane do podawania każdą odpowiednią drogą doustną przez wybranie odpowiednich materiałów nośnika i dawki celecoxib'u efektywnej do zamierzonego leczenia. Zgodnie z tym, zastosowane jakiekolwiek materiały nośnikowe mogą być ciałami stałymi lub cieczami lub jednym i drugim, a kompozycja korzystnie zawiera około 1% do około 95%, korzystnie około 10% do około 90%, bardziej korzystnie około 25% do około 85%, i jeszcze bardziej korzystnie około 30% do około 80% wagowych celecoxib'u. Takie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być otrzymane jakąkolwiek dobrze znaną w farmacji metodą, obejmującą zmieszanie składników.
Kompozycja według wynalazku zawiera żądaną ilość celecoxib'u na jednostkę dawki i może występować w postaci, na przykład, tabletki, pigułki, kapsułki twardej lub miękkiej, tabletki do ssania, saszetki, proszku do dozowania, granulek, zawiesiny, eliksiru, cieczy lub każdej innej postaci zasadnie zaadaptowanej do podawania doustnego. Taka kompozycja korzystnie jest przygotowana w postaci oddzielnych jednostek dawek zawierających określoną ilość celecoxib'u, takich jak tabletki lub kapsułki. Takie postaci dawki doustnej mogą ponadto zawierać, na przykład, środki buforujące. Tabletki, pigułki i tym podobne dodatkowo mogą być otrzymane z powłoczkami lub bez powłoczek.
Kompozycje według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania podpoliczkowego lub podjęzykowego obejmują, na przykład, tabletki do ssania zawierające celecoxib w podłożu smakowym, takim jak sacharoza, oraz guma arabska lub tragakantowa, oraz pastylki zawierające celecoxib w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Postacie dawek płynnych do podawania doustnego obejmują dopuszczalne farmaceutycznie zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane tej dziedzinie, takie jak woda. Takie kompozycje mogą również zawierać, na przykład, środki zwilżające, emulgujące i stabilizujące zawiesinę, oraz środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Jak wykazano powyżej kompozycje według wynalazku mogą być otrzymane jakimkolwiek sposobem farmaceutycznym, który obejmuje etap asocjacji celecoxib'u i materiału nośnika lub materiałów nośnika. Ogólnie, kompozycje otrzymuje się przez jednolite i dokładne zmieszanie celecoxib'u z cieczą lub rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub obydwoma, i potem jeśli to niezbędne kapsułkowanie lub kształtowanie produktu. Przykładowo tabletka może być otrzymana przez prasowanie lub formowanie proszku lub granulek związku, łącznie z jedną lub więcej zaróbkami. Prasowane tabletki mogą być otrzymane w odpowiednich maszynach przez prasowanie kompozycji o dobrych właściwościach prasowalniczych, takiej jak proszek lub granulki, zawierającej celecoxib dowolnie zmieszany z jednym lub więcej środków wiążących, środkiem (środkami) smarnymi, obojętnym rozcieńczalnikiem (rozcieńczalnikami), środkiem (środkami) zwilżającymi i/lub środkiem (środkami) dyspergującym. Tabletki formowane mogą być otrzymane przez formowanie, w odpowiedniej maszynie, sproszkowanego związku zwilżonego z obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.
Materiały nośnika lub zaróbki
Jak wykazano powyżej kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają celecoxib w terapeutycznie lub profilaktycznie efektywnej ilości na jednostkę dawki w połączeniu z jednym lub więcej dopuszczalnymi farmaceutycznie materiałami nośnika odpowiednimi do podawania doustnego. Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają celecoxib w żądanej ilości zmieszany z jednym lub więcej materiałami nośnika, wybranymi z grupy obejmującej dopuszczalne farmaceutycznie rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki klejące, środki zwilżające,
PL 200 957 B1 środki smarne i środki przeciwadhezyjne. Bardziej korzystnie, takie kompozycje są tabletkowane lub kapsułkowane do dogodnego podawania w postaci kapsułek lub tabletek natychmiastowego uwalniania.
Poprzez wybór i kombinację materiałów nośnika stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku mogą być dostarczone kompozycje wykazujące ulepszone działanie w odniesieniu do, między innymi, skuteczności, biodostępności, czasu klirensu. trwałości, kompatybilności celecoxib'u i materiałów nośnika, bezpieczeństwa, profilu rozpuszczania, profilu dezintegracji i/lub innych własności farmakokinetycznych, chemicznych i/lub fizycznych. Materiały nośnika korzystnie są rozpuszczalne w wodzie lub ulegają dyspersji w wodzie i posiadają własności zwilżające, które wyrównują niską rozpuszczalność w wodzie i hydrofobowość celecoxib'u. Jeśli kompozycja jest formowana jako tabletka, to kombinacja wybranych materiałów nośnika pozwala otrzymać tabletki, które mogą wykazywać ulepszone właściwości, między innymi, profile rozpuszczania i dezintegracji, twardość, wytrzymałość na zgniatanie i/lub kruchość.
Rozcieńczalniki
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie zawierają jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie rozcieńczalników jako materiał nośnika. Odpowiednie rozcieńczalniki obejmują, albo indywidualnie albo w kombinacji, laktozę USP; laktozę USP bezwodną; laktozę USP suszoną rozpyłowo; skrobię USP; skrobię gotową do prasowania; mannitol USP; sorbitol; monohydrat dekstrozy; celulozę mikrokrystaliczną NF; dihydrat dizasadowego fosforanu wapnia NF; rozcieńczalniki na bazie sacharozy; cukier konfekcjonowany; monohydrat jednozasadowego siarczanu wapnia; dihydrat siarczanu wapnia NF; granulowany trihydrat mleczanu wapnia; dekstrany, NF (np. Emdex); Celutab; dekstrozę (np. Cerelose); inozytol; zhydrolizowane zbożowe produkty stałe, takie jak Maltrons i Mor-Rex; amylozę; Rexcel; sproszkowaną celulozę (np. Elcema); węglan wapnia; glicynę; bentonit; poliwinylopirolidon; i tym podobne. Takie rozcieńczalniki, jeśli obecne, stanowią w całości około 5% do około 99%, korzystnie około 10% do około 85%, i bardziej korzystnie około 20% do około 80%, całkowitej wagi kompozycji. Wybrany rozcieńczalnik lub rozcieńczalniki korzystnie wykazują odpowiednie własności prasowalnicze i ściśliwość, jeśli żądane są tabletki.
Korzystnymi rozcieńczalnikami są laktoza i celuloza mikrokrystaliczna albo indywidualnie albo w kombinacji. Obydwa rozcieńczalniki są kompatybilne chemicznie z celecoxib'em. Użycie celulozy mikrokrystalicznej zewnętrznie granulowanej (to jest celulozy mikrokrystalicznej dodanej do wilgotnej granulowanej kompozycji po etapie suszenia) może być wykorzystane do ulepszenia twardości (dla tabletek) i/lub czasu dezintegracji. Laktoza, a szczególnie monohydrat laktozy, jest szczególnie korzystna. Laktoza typowo dostarcza kompozycji farmaceutycznych posiadających odpowiednie szybkości uwalniania celecoxib'u, trwałość, własności prasowalnicze i/lub własności suszące przy względnie małych kosztach rozcieńczalnika. Dostarcza to substrat o wysokiej gęstości, co ułatwia zagęszczanie podczas granulacji (jeśli zastosowana jest mokra granulacja) i w ten sposób ulepsza własności prasowalnicze mieszanki.
Środki dezintegrujące
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie obejmują jako materiał nośnika jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie środków dezintegrujących, szczególnie dla formulacji tabletkowych. Odpowiednie środki dezintegrujące obejmują, albo indywidualnie albo w kombinacji, skrobie; glikolanoskrobię sodową; glinki (takie jak Veegum HV); celulozy (takie jak celuloza oczyszczona, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i karboksymetyloceluloza); alginiany; zżelowane skrobie kukurydziane (takie jak National 1551 i National 1550); crospovidone USP NF; i żywice (takie jak agar, żywica guarowa. żywica z Ceratonia Siliqua, tragakanta indyjska (Karaya), pektyna i tragakanta). Środki dezintegrujące mogą być dodane na każdym etapie podczas otrzymywania kompozycji farmaceutycznej, szczególnie przed granulacją lub podczas etapu smarowania przed prasowaniem. Takie środki dezintegrujące, jeśli są obecne, stanowią w sumie około 0,2% do około 30%, korzystnie około 0,2% do około 10%, i bardziej korzystnie około 0,2% do około 5%, całkowitej wagi kompozycji.
Wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa stanowi korzystny środek dezintegrujący w przypadku dezintegracji tabletki lub kapsułki i, jeśli obecna, korzystnie stanowi od około 0,2% do około 10%, bardziej korzystnie od około 0,2% do około 6% i jeszcze bardziej korzystnie około 0,2 do około 5% całkowitej wagi kompozycji. Wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa nadaje kompozycji według niniejszego wynalazku ulepszoną zdolność dezintegracji wewnętrznej granulatu.
Środki wiążące i środki klejące
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają ewentualnie jako materiał nośnika jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie środków wiążących lub środków kleją12
PL 200 957 B1 cych, szczególnie dla preparatów tabletkowych. Takie środki wiążące i środki klejące korzystnie zapewniają wystarczającą kohezję tabletkowanemu proszkowi tak, aby umożliwić zwykłe operacje procesowe takie jak kalibrowanie, smarowanie, ściskanie i pakowanie, ale wciąż umożliwiają dezintegrację tabletki i absorpcję kompozycji po podaniu. Odpowiednie środki wiążące i klejące obejmują, albo indywidualnie albo w kombinacji, gumę arabską; tragakantę; sacharozę; żelatynę; glukozę; skrobię; materiały celulozowe takie jak, nie ograniczając zakresu, metyloceluloza i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza (np. Tylose); kwas alginowy i sole kwasu alginowego; krzemian glinowo-magnezowy; glikol polietylenowy; żywica guarowa; kwasy polisacharydów; bentonity; poliwinylopirolidon; polimetakrylany; hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); hydroksypropyloceluloza (Klucel); etyloceluloza (Ethocel); zżelowana skrobia (taka jak National 1511 i Starch 1500). Takie środki wiążące i/lub klejące, jeśli obecne, stanowią w sumie około 0,5% do około 25%, korzystnie około 0,75% do około 15%, i bardziej korzystnie około 1% do około 10%, całkowitej wagi kompozycji.
Poliwinylopirolidon stanowi korzystny środek wiążący stosowany do zapewnienia własności kohezyjnych sproszkowanej mieszance celecoxib'u i innych zaróbek do granulacji formulacji celecoxib'u. Poliwinylopirolidon, jeśli obecny, stanowi około 0,5% do około 10%, bardziej korzystnie około 0,5% do około 7%, i jeszcze bardziej korzystnie około 0,5% do około 5%, całkowitej wagi kompozycji.
Może być zastosowany poliwinylopirolidon o lepkości aż do około 20 cPs. chociaż korzystne są lepkości około 6 cPs lub mniejsze, szczególnie około 3 cPs lub mniejsze. Poliwinylopirolidon zapewnia kohezyjność sproszkowanej mieszance i ułatwia niezbędne związanie celem utworzenia granulek podczas mokrej granulacji. Dodatkowo stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku zawierające poliwinylopirolidon, szczególnie kompozycje otrzymane przez mokrą granulację, wykazują zwiększoną biodostępność w porównaniu z innymi kompozycjami.
Środki zwilżające
Celecoxib jest w dużym stopniu nierozpuszczalny w roztworze wodnym. Z tego powodu kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie, lecz korzystnie zawierają jako materiał nośnika jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie środków zwilżających. Takie środki zwilżające korzystnie są wybrane tak, aby utrzymać celecoxib w bliskiej asocjacji z wodą; uważa się, że jest to warunek zwiększenia względnej biodostępności kompozycji farmaceutycznej. Odpowiednie środki zwilżające obejmują, albo indywidualnie albo w kombinacji, kwas oleinowy; monostearynian glicerolu; monooleinian sorbitanu; monolaurynian sorbitanu; oleinian trietanoloaminy; monooleinian polioksyetylenowany sorbitanu; monolaurynian polioksyetylenowany sorbitanu; oleinian sodu i laurylosiarczan sodu. Korzystne są środki zwilżające, które są anionowymi środkami powierzchniowo czynnymi. Takie środki zwilżające, jeśli obecne, stanowią w całości około 0,25% do około 15%, korzystnie około 0,4% do około 10%, i bardziej korzystnie około 0,5% do około 5%, całkowitej wagi kompozycji.
Laurylosiarczan sodu jest korzystnym środkiem zwilżającym. Laurylosiarczan sodu. jeśli obecny, stanowi około 0,25% do około 7%, bardziej korzystnie około 0,4% do około 6%, i jeszcze bardziej korzystnie około 0,5% do około 5%, całkowitej wagi kompozycji.
Środki smarne
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku ewentualnie zawierają jako materiał nośnika jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie środków smarnych i/lub poślizgowych. Odpowiednie środki smarne i/lub poślizgowe obejmują, albo indywidualnie albo w kombinacji, behenian glicerolu (Compritol 888); stearyniany (magnezu, wapnia i sodu); kwas stearynowy; uwodornione oleje roślinne (np. Sterotex); talk; woski; Stearowet; kwas borny; benzoesan sodu; octan sodu; fumaran sodu; chlorek sodu; DL - leucynę; glikole polietylenowe (np. Carbowax 4000 i Carbowax 6000); oleinian sodu; laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu. Takie środki smarne, jeśli obecne, stanowią w sumie około 0,1% do około 10%, bardziej korzystnie około 0,2% do około 8%, i jeszcze bardziej korzystnie około 0,25% do około 5%, całkowitej wagi kompozycji.
Stosowanym korzystnym środkiem smarnym jest, na przykład, stearynian magnezu do zmniejszenia tarcia pomiędzy urządzeniem a granulowaną mieszaniną podczas prasowania preparatu tabletkowego.
Inne materiały nośnika (takie jak środki przeciwadhezyjne, barwniki, środki smakowe, środki słodzące i konserwanty) są znane w dziedzinie farmaceutycznej i mogą być zawarte w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Na przykład, do kompozycji może być dodany tlenek żelaza celem uzyskania żółtego koloru.
Kapsułki i tabletki
W jednej praktycznej realizacji według niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna występuje w postaci dawki jednostkowej jako kapsułka lub tabletka i zawiera w żądanej ilości celecoxib oraz środek wiążący. Kompozycja dalej korzystnie zawiera jeden lub więcej materiałów nośnika wyPL 200 957 B1 branych z grupy obejmującej dopuszczalne farmaceutycznie rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki zwilżające i środki smarne. Bardziej korzystnie kompozycja zawiera jeden lub dwa materiały nośnika wybrane z grupy obejmującej laktozę, laurylosiarczan sodu, poliwinylopirolidon, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, stearynian magnezu i celulozę mikrokrystaliczną. Jeszcze bardziej korzystnie kompozycja obejmuje monohydrat laktozy i sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową. Jeszcze bardziej korzystnie kompozycja dalej zawiera jeden lub więcej materiałów nośnika, laurylosiarczan sodu, stearynian magnezu i celulozę mikrokrystaliczną.
W innej praktycznej realizacji, kompozycja farmaceutyczna zawiera:
(a) około 1 do około 95% wagowych celecoxib'u;
(b) około 5 do około 99% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika;
(c) około 0,5 do około 30% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka dezintegrującego; i (d) około 0,5 do około 25% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka wiążącego.
W dodatku, niniejsza kompozycja farmaceutyczna ewentualnie zawiera:
(e) około 0,25 do około 15% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka zwilżającego; i/lub (f) około 0,1 do około 10% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnego środka smarnego.
Termin „procent wagowy” niniejszym używany oznacza procent wagowy konkretnego składnika względem całego ciężaru wszystkich składników kompozycji.
Wielkość ziaren celecoxib'u w kapsułkach i tabletkach
Stwierdzono, że zmniejszenie wielkości ziaren celecoxib'u może zwiększyć biodostępność celecoxib'u podawanego doustnie w postaci kapsułek lub tabletek. Z tego powodu wielkość ziaren celecoxib'u D90 korzystnie wynosi mniej niż około 200 nm, bardziej korzystnie mniej niż około 100 nm, jeszcze bardziej korzystnie mniej niż około 75 nm, bardziej korzystnie mniej niż około 40 nm, i najbardziej korzystnie mniej niż około 25 L m. Na przykład, jak przedstawiono w przykładzie 11, zmniejszenie wielkości ziaren D90 wyjściowego materiału celecoxib'u od około 60 nm do około 30 nm może w sposób istotny poprawić biodostępność kompozycji. Dodatkowo lub alternatywnie celecoxib korzystnie posiada średni wymiar ziaren w zakresie od około 1 nm do około 10 nm, bardziej korzystnie od około 5 nm do około 7 nm.
Wielkość ziaren cząstek wtórnych po granulacji i własności prasowalnicze
Aczkolwiek kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane, na przykład, poprzez bezpośrednie kapsułkowanie lub bezpośrednie prasowanie, to korzystnie są one poddane mokrej granulacji przed kapsułkowaniem lub prasowaniem. Mokra granulacja, poza innymi efektami, zagęszcza zmielone kompozycje, co prowadzi do polepszenia własności płynności, polepszenia charakterystyki prasowania i łatwiejszego odmierzania lub odważania kompozycji do kapsułkowania lub tabletkowania. Wielkość ziaren granulowanych cząstek wtórnych uzyskanych w granulacji (tj. wielkość granulki) nie jest znacząca w wąskim zakresie; ważne jest, aby przeciętna wielkość granulki była taka, że umożliwi ona wygodne manipulowanie i przetwarzanie, i w przypadku tabletek umożliwi tworzenie mieszanin bezpośrednio nadających się do prasowania, z których wytwarza się dopuszczalne farmaceutycznie tabletki.
Żądana gęstość nasypowa z usadem i gęstość nasypowa granulek normalnie wynosi około 0,3 g/ml do około 1,0 g/ml.
Profil uwalniania kapsułek i tabletek
Kompozycje do kapsułkowania i tabletkowania według mniejszego wynalazku to kompozycje natychmiastowego uwalniania, które uwalniają co najmniej 50% celecoxib'u,jak to zmierzono in vitro, w ciągu 45 minut po spożyciu. Bardziej korzystnie, uwalniają one co najmniej 60% celecoxib'u w ciągu 45 minut po spożyciu. Jeszcze bardziej korzystnie, uwalniają one co najmniej 75% celecoxib'u w ciągu 45 minut po spożyciu. Szczególnie korzystne kompozycje do kapsułkowania i tabletkowania według niniejszego wynalazku uwalniają co najmniej 50% celecoxib'u w ciągu 15 minut po spożyciu, i/lub co najmniej około 60% celecoxib'u w ciągu 30 minut po spożyciu.
Profil dezintegracji kapsułek i tabletek
Materiały nośnika dla kompozycji do kapsułkowania i tabletkowania według mniejszego wynalazku są tak dobrane, aby zapewnić czas dezintegracji krótszy niż około 30 minut, korzystnie około 25 minut lub mniej, bardziej korzystnie około 20 minut lub mniej i jeszcze bardziej korzystnie około 15 minut lub mniej.
Twardość
W przypadku preparatów w tabletkach, całość mieszaniny w ilości wystarczającej do sporządzenia jednolitej szarży tabletek poddana jest tabletkowaniu w typowo stosowanej tabletkarce przemysłowej pod normalnym ciśnieniem prasowania (na przykład stosując nacisk około 1 kN do około 50 kN w typowej matrycy tabletkarki). Można zastosować jakąkolwiek twardość tabletki odpowiednią pod względem
PL 200 957 B1 manipulowania, wytwarzania, przechowywania i spożywania. Dla tabletek 100 mg korzystnie twardość wynosi co najmniej 4 kP, bardziej korzystnie co najmniej 5 kP i jeszcze bardziej korzystnie co najmniej około 6 kP. Dla tabletek 200 mg korzystnie twardość wynosi co najmniej 7 kP, bardziej korzystnie co najmniej 9 kP i jeszcze bardziej korzystnie co najmniej około 11 kP. Mieszanina jednak nie może być prasowana do takiego stopnia, że w następstwie tego występują trudności w osiągnięciu uwodnienia po poddaniu tabletki działaniu soku żołądkowego.
Kruchość
Dla preparatów w tabletkach kruchość tabletki korzystnie wynosi mniej niż około 1,0%, bardziej korzystnie mniej niż 0,8% i jeszcze bardziej korzystnie mniej niż około 0,5% w standardowym teście.
Sposób leczenia
Niniejszy wynalazek jest nakierowany na sposób terapeutycznego leczenia stanu lub zaburzenia, w którym wskazane jest leczenie inhibitorem cyklooksygenazy-2, sposób obejmujący podawanie doustne kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku pacjentowi, który tego wymaga. Tryb dawkowania w celu zapobiegania, łagodzenia lub poprawienia stanu lub zaburzenia korzystnie odpowiada leczeniu raz dziennie lub dwa razy dziennie omówionemu powyżej, lecz może być zmodyfikowany odpowiednio do różnych czynników. Obejmują one typ, wiek, wagę, płeć, dietę i stan zdrowotny pacjenta, oraz charakter i stopień powagi zaburzenia. Stąd też tryb dawkowania faktycznie zastosowany może być bardzo zróżnicowany, a zatem może różnić się od korzystnego trybu dawkowania przedstawionego powyżej.
Wstępne leczenie pacjenta dotkniętego stanem lub zaburzeniem, w którym jest wskazane leczenie inhibitorem cyklooksygenazy-2, można rozpocząć dawkami wskazanymi powyżej. Na ogół leczenie jest kontynuowane, jeśli to niezbędne, przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy lub lat, dopóki stan lub zaburzenie nie zostaną opanowane lub wyeliminowane. Pacjenci podlegający leczeniu przy użyciu kompozycji według wynalazku mogą być poddani rutynowemu monitorowaniu jakimikolwiek sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie celem określenia skuteczności terapii. Ciągła analiza takich danych umożliwia modyfikację trybu leczenia w trakcie terapii w taki sposób, że optymalnie skuteczne ilości celecoxib'u są podawane we właściwym czasie, i stąd również może być określony czas trwania leczenia. W ten sposób tryb leczenia/schemat dawkowania może być rozsądnie modyfikowany w czasie trwania leczenia, tak że podawana jest najmniejsza ilość celecoxib'u wykazująca zadowalającą skuteczność, i że podawanie jest kontynuowane tylko tak długo jak to jest niezbędne w celu skutecznego leczenia stanu lub zaburzenia.
Niniejszy wynalazek jest również nakierowany na zastosowanie kompozycji według niniejszego wynalazku do wytwarzaniu leków użytecznych w leczeniu i/lub profilaktyce stanów i zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady ilustrują aspekty niniejszego wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Procedury doświadczalne używane do otrzymania przedstawionych danych są szczegółowo omawiane poniżej. Symbole i konwencje użyte w tych przykładach są zgodne ze stosowanymi we współczesnej literaturze farmaceutycznej. Jeśli nie podano inaczej, (i) wszystkie procenty przedstawione w tych przykładach są procentami wagowymi względem wagi całej kompozycji, (ii) dla kapsułek waga całkowita kompozycji stanowi wagę całkowitego wypełnienia kapsułki i nie obejmuje rzeczywistej wagi zastosowanej kapsułki, i (iii) tabletki powlekane są powlekane typowo stosowanymi materiałami powlekającymi, takimi jak preparat Opadry White YS-1-18027A, a udział wagowy powłoki stanowi 3% całkowitej wagi powlekanej tabletki.
P r z y k ł a d 1
Kapsułka - dawka 100 mg
Kapsułkę przygotowano z użyciem następującego preparatu:
T a b l i c a 1
Składnik Udział (% wagowy) Ilość (mg)
1 2 3
Celecoxib 37,04 100
Monohydrat laktozy (NF, Ph, Eur) 55,46 149,75
Laurylosiarczan sodowy (NF, Ph, Eur) 3 8,1
PL 200 957 B1 cd. tablicy 1
1 2 3
Povidone (K29-32 USP) 2,5 6,75
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (NF, Ph, Eur) 1 2,7
Stearynian magnezu (NF, Ph, Eur) 1 2,7
Całkowita waga wypełnienia kapsułki 100 270
Powyższa kompozycja dawki jednostkowej została umieszczona w twardej kapsułce żelatynowej (biała, nieprzezroczysta rozmiar #2) zawierającej ditlenek tytanu (USP), żelatynę (NF) i barwnik błękitny (SB-6018).
Monohydrat laktozy stosowany w każdym z niniejszych przykładów jest komercyjnie dostępny z Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Typ Ac-Di-Sol usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej stosowanej w każdym z niniejszych przykładów jest komercyjnie dostępny z FMC Corporation, Chicago, Illinois. Laurylosiarczan sodu stosowany w każdym z niniejszych przykładów jest komercyjnie dostępny z Henkel Corporation, Cicinnati, Ohio. Povidone (poliwinylopirolidon) stosowany w każdym z niniejszych przykładów jest komercyjnie dostępny z International Specialty Products. Stearynian magnezu stosowany w każdym z niniejszych przykładów jest komercyjnie dostępny z Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. Preparat Opadry White YS-1-18027 stosowany do powlekania tabletek ujawnionych w przykładach niniejszego zgłoszenia jest gotowym preparatem do powlekania komercyjnie dostępnym z Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Dawki w kapsułkach o dowolnej żądanej pojemności od 25 mg do 225 mg mogą być dopasowane poprzez korygowanie ciężaru celecoxib'u i odpowiedniego zwiększania lub zmniejszania ilości laktozy według potrzeb aż do uzyskania całkowitego ciężary wypełnienia 270 mg.
P r z y k ł a d 2
Kapsułka - dawka 200 mg
Kapsułkę przygotowano z użyciem następującego preparatu:
T a b l i c a 2
Składnik Udział (% wagowy) Ilość (mg)
Celecoxib 74,07 200
Monohydrat laktozy (NF, Ph, Eur) 18,43 49,75
Laurylosiarczan sodowy (NF, Ph, Eur) 3 8,10
Povidone (K29-32 USP) 2,5 6,75
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 1 2,7
Stearynian magnezu (NF, Ph, Eur) 1 2,7
Całkowita waga wypełnienia kapsułki 100 270
Powyższa kompozycja dawki jednostkowej została umieszczona w twardej kapsułce żelatynowej (biała, nieprzezroczysta rozmiar #2) zawierającej ditlenek tytanu (USP), żelatynę (NF) i barwnik błękitny (SB-6018).
P r z y k ł a d 3
Tabletka - dawka 100 mg
Tabletki przygotowano z użyciem następującego preparatu:
T a b l i c a 3
Składnik Ilość/tabletka (mg) Udział (% wagowy) Ilość/wsad (kg)
1 2 3 4
Celecoxib 100 40 6,40
Monohydrat laktozy (NF) 101,88 40,75 6,52
PL 200 957 B1 cd. tablicy 3
1 2 3 4
Laurylosiarczan sodowy (NF) 7,5 3 0,48
Povidone (K29/32, USP) 6,25 2,5 0,40
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (Typ A, NF) 7,5 3 0,48
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH-102, NF) 25 10 1,60
Stearynian magnezu (NF) 1,88 0,75 0,12
Ogółem 250,01 100 16
Preparat Opadry White YS-1-18027A 7,50 - -
Przygotowane tabletki miały wymiary 0,210 cala x 0,465 cala (5,0 mm x 11,2 mm) o modyfikowanym owalnym kształcie.
Celuloza mikrokrystaliczna typu Avicel zastosowana do przygotowania tabletek z przykładów 3 i 4 jest komercyjnie dostępna z FMC Corporation, Filadelfia, Pennsylvania.
Dawki w tabletkach wielkości od 25 do 225 mg mogą być dopasowane poprzez zwiększanie lub zmniejszanie ilości celecoxib'u i każdego z materiałów nośników ujawnionych powyżej, tak aby zachować te same udziały wagowe jak przedstawione powyżej.
P r z y k ł a d 4
Tabletka - dawka 200 mg
Tabletki przygotowano z użyciem następującej kompozycji:
T a b l i c a 4
Składnik Ilość/tabletka (mg) Udział (% wagowy) Ilość/wsad (kg)
Celecoxib 200 40 6,40
Monohydrat laktozy (NF) 203,75 40,75 6,52
Laurylosiarczan sodowy (NF) 15 3 0,48
Povidone (K29/32, USP) 12,5 2,5 0,40
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (Avicel PH-102, NF) 15 3 0,48
Mikrokrystaliczna celuloza (Typ A, NF) 50 10 1,60
Stearynian magnezu 3,75 0,75 0,12
Ogółem 500 100 16
Preparat Opadry White YS-1-18027A 15,0 - -
Przygotowane tabletki miały wymiary 0,275 cala x 0,496 cala (6,6 mm x 11,9 mm) i kształt modyfikowanej kapsułki.
P r z y k ł a d 5
Test dezintegracji
Tabletki przygotowano jak w przykładach 3 i 4 z tym wyjątkiem, że pozostawiono je nie powleczone. Sześć identycznych tabletek umieszczono oddzielnie w sześciu rurkach mających spód w postaci drucianego sita, w koszu dezintegracyjnym. Łaźnię wodną wstępnie podgrzano do 37°C ± 2°C i utrzymywano w tej temperaturze w czasie trwania testu dezintegracji. Na łaźni wodnej umieszczono 1000 ml zlewkę. Zlewkę napełniono dostateczną ilością wody, aby sita druciane rurek pozostawały co najmniej 2,5 cm poniżej powierzchni wody w trakcie testu. Kosz dezintegracyjny umieszczono w wodzie i wielokrotnie podnoszono i opuszczano aż do zakończenia testu, utrzymując cały czas sita druciane rurek co najmniej 2,5 cm poniżej powierzchni wody. Czasem dezintegracji dla każdej z tabletek był czas, mierzony od chwili zanurzenia kosza, w którym ostatnia porcja tabletki przeszła przez sito na dnie rurki. Średnie wyniki dla nie powlekanych tabletek z przykładów 3 i 4 podano w tablicy 5.
PL 200 957 B1
T a b l i c a 5
Tabletka Czas dezintegracji
Przykład 3: tabletka - 100 mg dawka (nie powlekana) 4 minuty 35 sekund
Przykład 4: tabletka - 200 mg dawka (nie powlekana) 7 minut 40 sekund
P r z y k ł a d 6
Test rozpuszczania
Aparat według metody 2 USP (z mieszadłem) został użyty do określenia szybkości rozpuszczania kapsułek z przykładów 1 i 2 oraz tabletek z przykładu 3 i 4, które dla celów tych testów pozostawiono nie powleczone. Jako płyn rozpuszczający zastosowano roztwór 1% laurylosiarczan sodu/0,04 Na3PO4 (pH = 12), 1000 ml. Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C ± 5°C i mieszano (50 obr./min.) w trakcie testu. Badano dwanaście identycznych tabletek lub kapsułek. Każdą z 12 tabletek lub kapsułek oddzielnie umieszczono w jednym z 12 standardowych naczyń z roztworem rozpuszczającym, a następnie po 15, 30, 45 i 60 minutach pobierano 5 ml próbki z każdego naczynia. Próbkę z każdego naczynia sączono i mierzono absorbancję próbki (spektofotometr UV; 2 mm droga optyczna, kuweta kwarcowa; 243 nm lub długość fali najdalszego UV; ślepa próba: środowisko rozpuszczające). Procent rozpuszczenia obliczano na podstawie zmierzonych absorbancji. Należy zauważyć, że rozpuszczalność przy wysokim pH w warunkach tego testu nie odpowiada rozpuszczalności w drogach żołądkowo-jelitowych.
T a b l i c a 6
Kompozycja % rozpuszczenia
15 minut 30 minut 45 minut 60 minut
Przykład 1: 100 mg kapsułka 89 99 100 100
Przykład 2: 200 mg kapsułka 55 82 89 92
Przykład 3: 100 mg tabletka 81 93 94 95
Przykład 4: 200 mg tabletka 60 96 98 98
P r z y k ł a d 7
Analiza wielkości ziarna
Tablica 7A przedstawia wyniki sitowej analizy wielkości ziarna wilgotnych granulowanych kompozycji farmaceutycznych, odpowiednio, z przykładów 1 i 2 przed kapsułkowaniem. „Procent pozostały na sicie” oznacza procent wagowy całości wsadu mający wielkość ziarna większą niż wskazany rozmiar sita.
T a b l i c a 7A
Rozmiar sita (pm) Procent zatrzymany na sicie
Przykład 1: 100 mg kapsułka Przykład 2: 200 mg kapsułka
dolny limit górny limit dolny limit górny limit
850 0 1,3 1,1 10,7
425 2,8 14,9 4,3 25,4
250 10,0 25,5 10,8 35,4
180 15,3 39,0 17,3 39,2
106 32,5 64,5 35,2 58,2
75 37,1 77,5 39,5 71,8
0 100 100 100 100
Tablica 7B przedstawia wyniki analizy sitowej wielości ziarna wilgotnych granulowanych kompozycji farmaceutycznych, odpowiednio, z przykładów 3 i 4, przed prasowaniem w tabletki. „Procent wsadu” oznacza procent wagowy całości wsadu mający wielkość ziarna pomiędzy wskazanym rozmiarem
PL 200 957 B1 sita a następnym mniejszym wskazanym rozmiarem sita. „Procent wsadu, łącznie” podaje procent wagowy całości wsadu mający wielkość ziaren większą niż wskazany rozmiar sita.
T a b l i c a 7B
Rozmiar sita (nm) Przykład 3: 100 mg tabletka Przykład 4: 200 mg tabletka
Procent wsadu Procent wsadu łącznie Procent wsadu Procent wsadu łącznie
840 (sito 20 mesh) 1 1 0,79 0,79
420 (sito 40 mesh) 24,6 25,5 24,85 25,64
250 (sito 60 mesh) 18,4 44 19,13 44,77
177 (sito 80 mesh) 9,6 53,6 11,05 55,82
149 (sito 100 mesh) 6,6 60,2 6,9 62,72
105 (sito 140 mesh) 11,6 71,8 11,44 74,16
74 (sito 200 mesh) 8,8 80,6 8,28 82,45
Przesiew 19,4 100 17,55 100
P r z y k ł a d 8 Analiza gęstości nasypowej
Tablica 8 przedstawia wyniki analizy gęstości nasypowej wilgotnych granulowanych kompozycji farmaceutycznych z przykładów 1, 2, 3 i 4 przed kapsułkowaniem lub prasowaniem w tabletki.
T a b l i c a 8
Kompozycja Gęstość nasypowa (g/ml) Gęstość nasypowa z usadem (g/ml) Straty na suszeniu (%)
Przykład 1: 100 mg kapsułka 0,77 1,02 0,6
Przykład 2: 200 mg kapsułka 0,61 0,96 0,5
Przykład 3: 100 mg tabletka 0,73 0,87 1,37
Przykład 4: 200 mg tabletka 0,72 0,86 1,4
Przykład 9: program analizy tabletki - - -
Tablica 9 przedstawia wyniki programu analizy tabletki („analiza TAP”) dla próbek 10 tabletek o składzie jak tabletki z przykładów 3 i 4.
T a b l i c a 9
Tabletka Przeciętny ciężar (mg) Przeciętna grubość (mm) Twardość (kP)
Przykład 3: 100 mg tabletka 248 3,85 8,2
Przykład 4: 200 mg tabletka 500 5,22 14,6
P r z y k ł a d 10
Test kruchości
Tabletki ważące w sumie 12 g umieszczono w wirującym bębnie. Z bębna i z tabletek najpierw usunięto zewnętrzny pył. Bęben uruchomiono i wirowanie kontynuowano przez 10 minut przy minimum 25 obr./min. Wirowanie bębna zatrzymano i usunięto tabletki. Usunięto luźny pył z tabletek, jak również jakiekolwiek połamane tabletki, a nieuszkodzone tabletki zważono. Obliczono procent utraty masy dla tabletek z przykładów 3 i 4 i podano poniżej w tablicy 10.
PL 200 957 B1
T a b l i c a 10
Tabletka Procent utraty
Przykład 3: 100 mg tabletka 0,33
Przykład 4: 200 mg tabletka 0,16
P r z y k ł a d 11-1
Biodostępność na modelu zwierzęcym (pies)
Zdrowe samice psów rasy beagle ważące 9 do 13 funtów (4,1 do 5,9 kg) otrzymały następujące pojedyncze dawki celecoxib'u: (1) infuzja dożylna 0,5 mg/kg wagi ciała, a następnie druga infuzja dożylna 5,0 mg/kg wagi ciała celecoxib'u; (2) 5 mg/kg wagi ciała celecoxib'u w postaci roztworu doustnego i (3) 5,0 mg/kg wagi ciała samego, nie preparowanego celecoxib'u w postaci kapsułki doustnej. Zaróbkę dla dawek dożylnych i roztworu doustnego stanowiła mieszanina glikolu polietylenowego mającego przeciętny ciężar cząsteczkowy 400 (PEG-400) i wody w proporcji objętościowej 2:1. Każda infuzja dożylna była podawana przez okres 15 minut z przerwami 15 do 30 minut dzielącymi dwie infuzje.
Pobrano wielokrotnie próbki krwi od każdego zwierzęcia, poprzez nakłucie żyły lub przez cewnik założony na stałe, do heparynizowanych probówek. Zmierzono stężenie celecoxib'u w surowicy krwi za pomocą HPLC i uzyskane wyniki wykorzystano do obliczenia parametrów farmakokinetycznych przedstawionych poniżej w tablicy 11-1.
T a b l i c a 11-1
Parametr farmakokinetyczny Infuzja dożylna Roztwór doustny Kapsułka, nie preparowana
Cmax (ng/ml) 6950 2190 517
Tmax (h) nie dotyczy 0,5 3,0
AUCq-,. (ng/ml)h 31200 16200 4800
Klirens (ml/min kg) 3,08 5,14 17,4
T% (h) 8,84 9,15 11,8
Biodostępność nie dotyczy 57,1 16,9
P r z y k ł a d 11-2
Względna biodostępność preparatów na modelu zwierzęcym (pies)
Wpływ takich parametrów preparatu na biodostępność jak wielkość ziarna celecoxib'u, zwiększone stężenie środka zwilżającego, pH i zdyspergowanie celecoxib'u jako zawiesiny oceniano względem roztworu doustnego na modelu zwierzęcym (psa). Efekt mikronizacji celecoxib'u (średnia wielkość ziarna 10-20 μτη) przed preparowaniem testowano w kompozycji A. Kombinowany efekt mikronizacji, dodania środka zwilżającego (laurylosiarczan sodu) i zwiększonego mikro-środowiskowego pH (Na3PO412H2O) testowano w kompozycji B. Efekt doprowadzenia środka zwilżającego (Tween 80) do ścisłego kontaktu z celecoxib'em (współstrącanie względem zwykłego mieszania suchego) testowano w kompozycji C. Efekt dalszego zmniejszenia wielkości ziarna (w przybliżeniu 1 μm) i zdyspergowania ziaren w zawiesinie testowano w kompozycji D. Roztwór celecoxib'u podobny do stosowanego w przykładzie 11-1 (kompozycja E) dołączono jako wzorzec. W dodatku dane z przykładu 11-1 dla nie mielonego, nie preparowanego celecoxib'u w kapsułce (kompozycja F) również dołączono jako wzorcowe. Składy kompozycji preparatów A, B, C, D, E i F zestawiono w tablicy 11-2A.
T a b l i c a 11-2A
Składnik Udział (% wagowy suchej masy)
a B C D E F
1 2 3 4 5 6 7
Celecoxib (mikronizowany) 25 25 - - - -
Celecoxib/Tween80(1) - - 25 - - -
PL 200 957 B1 cd. tablicy 11-2A
1 2 3 4 5 6 7
Celecoxib (zdyspergowany)(2) - - - 100 -
Celecoxib (roztwór)(3) - - - - 100 -
Celecoxib (nie mielony) - - - - - 100
Laurylosiarczan sodu 2 25 - - - -
Avicel 101 73 25 75 - - -
Na3PO4H2O - 25 - - - -
Ogółem 100 100 100 100 100 100
(1) Strącony z roztworu etanolowego z użyciem wodnego 5% roztworu polisorbatu 80 jako przeciwrozpuszczalnika.
(2) Przygotowany jako zawiesina poprzez mielenie kulowe leku w zawiesinie polisorbatu 80 i poliwinylopirolidonu aż ziarna uzyskały w przybliżeniu 1 Lim średnicy, według oceny mikroskopowej.
(3) RoztwórwPEG-400/wodzie (2:1 obj./obj.).
Kompozycje podano w grupie trzech samców i trzech samic psów. 1-szej grupie psów podano 5 mg celecoxib'u na kg wagi ciała w roztworze E i w kapsułkowanych preparatach A i B według nierandomicznego krzyżowego planu. 2-giej grupie psów podano 5 mg celecoxib'u na kg wagi ciała w kapsułkowanym preparacie C i w zawiesinie D według nierandomicznego krzyżowego planu. Próbki osocza pobierano w ciągu 24 godzin i analizowano na celecoxib za pomocą HPLC.
Wyniki badania (tablice 11-2B, 11-2C i 11-2D) wykazały, że ze zmniejszeniem wielkości ziarna (kompozycja A) lub współstrącaniem celecoxib'u ze środkiem zwilżającym (kompozycja C) zwiększa się biodostępność (według pomiaru AUQ(0-24)) celecoxib'u w porównaniu z wcześniejszym badaniem dla nie preparowanego celecoxib'u przedstawionym w przykładzie 11-1. Bioodostępność celecoxib'u była większa dla roztworu PEG-400/woda (kompozycja E) i zawiesiny (kompozycja D). Biodostępność dla zawiesiny mającej w przybliżeniu ziarna wielkości 1 Lm była podobna do tej dla roztworu i dostarczała wyraźnej wskazówki, że dostępność celecoxib'u z wilgotnego stałego granulatu może być udoskonalona poprzez zmniejszenie wielkości ziarna (na przykład poprzez mielenie sworzniowe celecoxib'u przed preparacją), zwiększenie zwilżalności celecoxib'u (na przykład przez dołączenie laurylosiarczanu sodu do płynu podczas granulacji) i ulepszenie dyspergowalności (na przykład poprzez dołączenie usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej podczas granulacji). Dane biodostępności zawarte w tablicach 11-2C i 11-2D dla każdego preparatu przedstawiają biodostępność danego preparatu jako procent biodostępności zmierzonej eksperymentalnie dla dożylnego podania celecoxib'u, z użyciem roztworu (kompozycja E) jako pomostu pomiędzy badaniami z przykładów 11-1 i 11-2.
T a b l i c a 11-2B
Czas (godz.) Stężenie celecoxib'u w surowicy krwi ((pg/ml)
A B C D E F
0 0 0 0 0 0 0
0,5 0,0143 0,247 0,0635 0,453 0,824 0,205
1,0 0,244 0,228 0,443 0,826 0,820 0,333
2,0 0,318 0,138 0,717 0,865 0,604 0,262
3,0 0,189 0,0860 0,492 0,741 0,517 0,517
4,0 0,145 0,0707 0,384 0,576 0,413 0,234
6,0 0,107 0,0664 0,233 0,354 0,286 -
7,0 - - - - - 0,197
8,0 0,0828 0,0624 0,160 0,234 0,187 -
12,0 0,0939 0,0431 0,0865 0,142 0,0802 -
24,0 - 0,0404 0,0408 0,0394 0,0159 -
PL 200 957 B1
T a b l i c a 11-2C
Parametr farmakokinetyczny Wartość dla samic psów
A B C D E F
Cmax (ng/ml) 360±60 250±70 790±190 1010±270 840±240 500
Tmax (godz.) 1,3±0,2 0,7±0,2 1,5±0,3 1,7±0,44 0,67±0,18 3,0
Biodostępność (%) 31,2±2,9 24,9±1,4 46,3±9,5 69,5±9,6 62,4±9,4 16,9
T a b l i c a 11-2D
Paramet farmakokinetyczny Wartość dla samców psów
A B C D E F
Cmax (ng/ml) 520±110 450±180 640±260 830±330 1520±200 500
Tmax (godz.) 5,3±3,3 3,3±1,3 1,5±0,5 5,7±3,42 1,5 3,0
Biodostępność (%) 49,4±12,0 54,2±13,1 42,9±13,1 87,5±20,6 89,4±4,5 16,9
P r z y k ł a d 11-3
Rozmaite preparaty zawierające laurylosiarczan sodu (0 - 5% wagowych) i usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową (0 - 5% wagowych) poddano skriningowi pod względem względnej zwilżalności i tendencji do dezintegracji. Względną zwilżalność oszacowano poprzez mierzenie czasu wymaganego do penetracji przez wodę kolumny granulowanego materiału przygotowanego z każdego preparatu. Tendencję do dezintegracji określono mierząc ciężar granulowanego materiału zatrzymanego na sicie 20 mesh (850 mm) po moczeniu materiału w 37°C w wodzie przez 5 minut. Składy kompozycji ocenianych preparatów A do H zestawiono w tablicy 11-3 A.
T a b l i c a 11-3A
Kompozycja Udział (% wagowy)
A(1) B C D E F G H
Celecoxib 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7
Laktoza 15,8 15,8 21,8 19,8 17,8 15,8 17,8 11,8
Poliwinylopirolidon 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Laurylosiarczan sodowy 3,0 3,0 0,0 1,0 1,0 1,0 3,0 5,0
Ac-di-sol 3,0 3,0 0,0 1,0 3,0 5,0 1,0 5,0
Stearynian magnezu 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
(1) Laurylosiarczan sodu dodano jako suchy proszek.
Wyniki zestawiono w tablicy 11-3B. Testy penetracji przeprowadzono trzykrotnie. Testy dezintegracji przeprowadzono dwukrotnie. Wyniki badania penetracji wykazały, że mokre nanoszenie laurylosiarczanu sodu (kompozycja B) było lepsze niż nanoszenie suche (kompozycja A), i że preparaty zawierające 3% do 5% laurylosiarczanu sodu (kompozycje B, G i H) są lepsze od tych z mniejszymi ilościami laurylosiarczanu sodu (kompozycje C do F). Preparaty zawierające 3% laurylosiarczanu sodu (kompozycje B i G) były podobne do tych zawierających 5% laurylosiarczanu sodu (kompozycja H). Wyniki badania dezintegracji wykazały, że całkowita dezintegracja może być uzyskana przy stężeniu usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej nawet 1% (kompozycja G) i stężeniu środka zwilżającego 3%. Całkowita dezintegracja może również być uzyskana przy większych ilościach środka dezintegrującego (kompozycje B, F i H) niezależnie od stężenia środka zwilżającego. Kompozycja G wykazuje zarówno lepszą penetrację jak i całkowitą dezintegrację przy minimalnej wymaganej ilości zaróbki.
PL 200 957 B1
T a b l i c a 11-3B
Kompozycja % Laurylosiarczanu sodu/-% Ac-di-sol Czas penetracji Dezintegracja
A(1) 3/3 >18 godzin 0,1 - 0,5%
B 3/3 5 - 60 minut nie wykryto
C 0/0 >4 do >18 godzin 20 - 26%
D 1/1 >4 do >18 godzin 10 - 13%
E 1/3 2 do 4 godzin 4 - 6%
F 1/5 1 do 4 godzin nie wykryto
G 3/1 10 do 40 minut nie wykryto
H 5/5 10 do 55 minut nie wykryto
P r z y k ł a d 12
Następujące preparaty oceniano pod względem efektów zwilżania i jednorodności mieszaniny:
T a b l i c a 12
Składnik Udział (% wagowy)
Laktoza, sucha mieszanka Mikrokrystaliczna celuloza, sucha mieszanka Poliwinylopiroldon, granulat1 Polisorbat 80, granulat2
Celecoxib 5 60 5 60 5 60 5 60
Laktoza 94,5 39,5 - - 92 37 93,5 38,5
Mikrokrystaliczna celuloza - - 94,5 39,5 - - - -
Polisorbat 80 - - - - - - 1,0 1,0
Povidone (K29-32) - - - - 2,5 2,5 - -
Stearynian magnezu 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
1 W tym preparacie poliwinylopirolidon dodano do mieszanki jako suchy proszek przez granulacją z wodą.
2 W tym preparacie celecoxib i laktozę granulowano z wodnym roztworem polisorbatu 80.
Mieszanki 5% celecoxib'u wykazywały lepszą homogeniczność mieszanki niż mieszanki 60% celecoxib'u. Zmierzone względne odchylenia standardowe dla mieszanek 5% celecoxib'u znajdowały się w zakresie od 0,4% do 3,5%, podczas gdy zmierzone względne odchylenia standardowe dla mieszanek 60% celecoxib'u znajdowały się w zakresie od 4,7% do 6,3%. W dodatku mniej homogenna mieszanka 60% celecoxib'u zawierała stosunkowo duże granulki (większe od 420 um), które były nadaktywne (zawierały o 125% do 132% większe stężenia celecoxib'u niż inne granulki).
Przygotowano cztery podobne preparaty zawierające 25% celecoxib'u zamiast 5% lub 60% celecoxib'u. Biodostępność tych preparatów oszacowano na modelu zwierzęcym (pies) według procedury podobnej do przedstawionej dla przykładów 11-1 i 11-2. Preparat z poliwinylopirolidonem po granulacji mokrej wykazywał najwyższą biodostępność (około 74%).
P r z y k ł a d 13
Przygotowano i oceniono kapsułki zawierające następujące preparaty:
T a b l i c a 13A
Składnik Ilość (mg)
5 mg kapsułka 20 mg kapsułka 100 mg kapsułka
1 2 3 4
Celecoxib 5 20 100
Laktoza 92 77 61,9
PL 200 957 B1 cd. tablicy 13A
1 2 3 4
Povidone (K29-32) 2,5 2,5 4
Stearynian magnezu 0,5 0,5 0,8
Ogółem 100 100 166,7
Otoczka kapsułki 1 1 1
Rozmiar kapsułki #3 #3 #3
Celecoxib rozdrobiono poprzez wielokrotne przepuszczanie przez młyn oscylacyjny wyposażony w sukcesywnie zmniejszające się rozmiary sit (#14, #20. #40). Wielkość ziarna D90 cząstek celecoxib'u dodanych do tej mieszaniny była mniejsza od około 37 L m. Celecoxib, laktozę i poliwinylopirolidon mieszano w mieszalniku planetarnym i granulowano na mokro z wodą. Granulat następnie suszono na tacach w 60°C, przecierano przez sito 40 mesh, smarowano stearynianem magnezu w V-mieszalniku i kapsułkowano w maszynie kapsułkującej z dozownikiem. Profil rozpuszczania in vivo kapsułek określono z użyciem metody 2 USP i 15 mM buforu fosforanowego o pH 10 jako środowiskiem rozpuszczającym. Około 50% rozpuszczania in vitro uzyskano po około 15 minutach i ponad 90% rozpuszczania in vitro po około 30 minutach.
Absorpcję, dystrybucję, metabolizm i profil eliminacji tej 100 mg dawki jednostkowej-kapsułki porównano z profilem zawiesiny 14C-celecoxib'u. Badanie stanowiło otwarte-znaczone, randomiczne krzyżowe badanie przeprowadzane u zdrowych podmiotów-samców. Zawiesinę przygotowano rozpuszczając celecoxib w etanolu zawierającym 5% polisorbatu 80 i dodając tę mieszaninę do soku jabłkowego przed podaniem. Podmioty otrzymujące zawiesinę spożyły 300 mg dawkę celecoxib'u. Podmioty otrzymujące kapsułkowaną postać celecoxib'u pobrały trzy 100 mg dawki jednostkowe-kapsułki, czyli w sumie dawkę 300 mg celecoxib'u. Szybkość absorpcji z kapsułki była mniejsza niż z zawiesiny, ale była równoważna zawiesinie przy pomiarze według AUC0-48. Wyniki średnie przedstawiono w poniższej tablicy 13B. Większość celecoxib'u ulegała metabolizacji i tylko 2,56% radioaktywnej dawki znajdowało się w moczu lub kale.
T a b l i c a 13B
Parametr farmakokinetyczny Zawiesina Kapsułki
AUC(0-48) ((ng/ml)godz.) 8706,7 8763,1
Cmax (ng/ml) 1526,5 1076,5
Tmax (godz.) 1,42 1,94
T% (godz.) 11,53 15,57
P r z y k ł a d 14
Przygotowano i oceniono kapsułki mające następujący skład:
T a b l i c a 14
Składnik Ilość (mg)
100 mg kapsułka 200 mg kapsułka
Celecoxib 100 200
Laktoza 223,4 120,1
Povidone (K29-32) 8,3 8,3
Stearynian magnezu 1,7 5
Ogółem 333,4 333,4
Rozmiar kapsułki #1 #1
Preparaty te przygotowano w sposób podobny do preparatów z przykładu 13, z wyjątkiem tego, że użyto udarowy młyn sworzniowy zamiast młynu oscylacyjnego. Wielkość ziarna dalej zmniejszano z użyciem
PL 200 957 B1 młynu sworzniowego. Dla kapsułki 100 mg uzyskano około 305 rozpuszczenia in vitro po około 15 minutach i ponad 85% rozpuszczenia in vitro po około 30 minutach. Dla kapsułki 200 mg uzyskano około 50% rozpuszczenia in vitro po około 15 minutach i ponad 85% rozpuszczenia in vitro po około 30 minutach.
P r z y k ł a d 15
Przygotowanie kapsułek z dawką 100 mg
Kapsułki dostarczające dawki 100 mg lub 200 mg celecoxib'u i mające skład przedstawiony, odpowiednio, w przykładach 1 i 2, mogą być przygotowane zgodnie z dopuszczalną farmaceutyczną praktyką wytwórczą w sposób zilustrowany na fig. 1 lub fig. 2. Tabletki dostarczające dawkę 100 mg lub 200 mg celecoxib'u i mające skład przedstawiony, odpowiednio, w przykładach 3 lub 4 mogą być przygotowane poprzez odpowiednie modyfikowanie sposobu według fig. 1 lub fig. 2, uwzględniając zewnątrzgranulacyjny dodatek usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej i celulozy mikrokrystalicznej oraz tabletkowanie zamiast kapsułkowania kompozycji.
W zilustrowanym sposobie przygotowania dużej ilości 100 mg kapsułek z użyciem materiałów wyjściowych ujawnionych powyżej, typowy wsad złożony jest z czterech identycznych sekcji granulacyjnych, aczkolwiek liczba sekcji granulacyjnych nie jest wąsko ograniczona i zależy głównie od wydajności oprzyrządowania i potrzebnej wielkości wsadu.
P r z y k ł a d 16
Badanie biorównoważności
Biorównoważność i bezpieczeństwo 200 mg dawek celecoxib'u oceniano w otwartym-znaczonym, randomicznym, jednodawkowym trójdrożnym krzyżowym badaniu w grupie 46 zdrowych dorosłych ludzi. Podmioty otrzymywały trzy pojedyncze 200 mg dawki celecoxib'u podawane jako (A) jedna kapsułka z dawką 200 mg, (B) dwie kapsułki z dawkami po 100 mg lub (C) dwie kapsułki z dawkami po 100 mg (z różnych szarż). Leczenie przeprowadzano w odstępach siedmiodniowych. Konkretne kompozycje farmaceutyczne dla kapsułki z dawką 100 mg i dla kapsułki z dawką 200 mg są ujawnione, odpowiednio, w przykładach 1 i 2. Podmioty otrzymały na czczo pojedyncze dawki doustne medykacji badawczej łącznie z około 180 ml wody o godzinie 8. Podmioty nadal pościły i pozostawały w pozycji wyprostowanej przez cztery godziny po podaniu dawki. Próbki krwi pobierano w -0,25 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 godzin po dawkowaniu. Analizy wyseparowanego osocza przeprowadzono za pomocą PPD, Pharmaco, Richmond, VA. Stężenia celecoxib'u w osoczu określono z wykorzystaniem walidowanej procedury za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej („HPLC”) przy dolnym limicie wykrywalności 10,0 ng/ml. Każdy podmiot badano oddzielnie. Pozostawiano minimalnie siedmiodniowy okres wypłukiwania pomiędzy podawaniem każdej pojedynczej 200 mg dawki. Wyniki średnie uzyskane dla 46 badanych podmiotów podano w poniższych tablicach 16A i 16B.
T a b l i c a 16A
Czas (godz.) Stężenie celecoxib'u w osoczu (ng/ml)
Jedna 200 mg kapsułka Dwie 100 mg kapsułki (wsad 1) Dwie 100 mg kapsułki (wsad 2)
1 2 3 4
-0,25 0,22 0,00 0,00
0,5 103,74 117,89 212,61
1,0 418,24 446,39 647,00
1,5 575,68 606,97 826,90
2,0 646,83 656,98 862,23
3,0 686,19 666,55 781,13
4,0 621,02 595,21 660,15
6,0 389,00 387,41 383,81
8,0 322,24 332,51 323,59
12,0 214,63 208,06 209,96
16,0 149,11 146,40 144,23
PL 200 957 B1 cd. tablicy 16A
1 2 3 4
24,0 116,09 111,77 113,21
36,0 52,76 48,27 46,98
48,0 27,24 26,47 22,44
T a b l i c a 16B
Parametr farmakokinetyczny Wartość parametru farmakokinetycznego
Jedna 200 mg kapsułka Dwie 100 mg kapsułki (wsad 1) Dwie 100 mg kapsułki (wsad 2)
AUC(0-48) ((ng/ml)godz.) 8107,07 7976,56 8535,49
AUC(0-lqc) ((ng/ml)godz.) 8063,17 7953,71 8501,94
AUC(0.„) ((ng/ml)godz.) 8828,64 8640,46 9229,52
Cmax (ng/ml) 801,19 815,21 959,50
Tmax (godz.) 2,46 2,84 2,23
Ty2 (godz.) 12,22 13,52 10,67
Cmax/AUC(0-LQC) 0,10 0,10 0,20
P r z y k ł a d 17
Badanie wpływu żywności
Wykorzystano otwarte-znaczone, randomiczne, jednodawkowe trójdrożne krzyżowe badanie do oszacowania proporcjonalności dawki i wpływu żywności na farmakokinetyczny profil celecoxib'u u zdrowych dorosłych podmiotów. Bezpieczeństwo oszacowano w oparciu o niekorzystne przypadki, oznaki ożywienia i kliniczne testy laboratoryjne. Dwudziestu czterech zdrowych dorosłych podmiotów otrzymywało randomicznie następujące pojedyncze dawki celecoxib'u: (A) kapsułka z dawką 50 mg na czczo, (B) 50 mg kapsułka natychmiast po wysokotłuszczowym śniadaniu, (C) kapsułka 100 mg na czczo i (D) kapsułka 100 mg natychmiast po wysokotłuszczowym śniadaniu. Podmioty otrzymywały medykację badawczą dnia 1, 8, 15 i 22 w jednej lub w czterech sekwencjach lękowych (ADBC; BACD; CDDA; i DCAB). Konkretna kompozycja kapsułki z dawką 100 mg jest ujawniona w przykładzie 1. Konkretna kompozycja kapsułki z dawką 50 mg jest ujawniona w tablicy 17A poniżej.
T a b l i c a 17A
Składnik Ilość (mg)
Celecoxib 50,00
Monohydrat laktozy 199,8
Laurylosiarczan sodowy 8,1
Povidone (K29-32) 6,8
Usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa 2,7
Stearynian magnezu 2,7
Całkowita waga wypełnienia kapsułki 270,0
Powyższa kompozycja dawki jednostkowej została umieszczona w twardej kapsułce żelatynowej (biała, nieprzezroczysta, rozmiar #2).
Próbki krwi pobierano w -0,25 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 godzin po dawkowaniu. Analizy wyseparowanego osocza przeprowadzono za pomocą PPD, Pharmaco, Richmond, VA. Stężenia celecoxib'u w osoczu określono z wykorzystaniem walidowanej procedury za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej („HPLC”) przy dolnym limicie wykrywalności 10,0 ng/ml. Nie było klinicznie znaczących zmian w oznakach ożywienia lub badaniu fizycznym. Wszystkie nieko26
PL 200 957 B1 rzystne przypadki miały łagodny przebieg. Wyniki średnie uzyskane dla 24 badanych podmiotów podano w poniższych tablicach 17B i 17C.
T a b l i c a 17B
Czas (godz.) Stężenie celecoxib'u w osoczu (ng/ml)
100 mg kapsułka (na czczo) 100 mg kapsułka (wysokotłuszczowe śniadanie) 50 mg kapsułka (na czczo) 50 mg kapsułka (wysokotłuszczowe śniadanie)
-0,25 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 63,96 1,35 52,90 2,38
1,0 225,65 14,00 155,07 11,98
1,5 344,77 49,37 202,22 29,85
2,0 354,45 139,43 220,15 63,00
3,0 348,03 438,99 253,85 186,94
4,0 333,86 600,00 244,80 298,23
6,0 196,53 355,65 118,58 188,90
8,0 152,35 314,54 91,79 165,85
12,0 121,08 179,04 61,13 88,76
16,0 86,13 102,12 39,51 51,86
24,0 61,77 49,31 28,22 22,81
36,0 38,00 17,88 10,69 8,75
48,0 17,77 7,91 5,77 3,80
T a b l i c a 17C
Parametr farmakokinetyczny Wartość parametru farmakokinetycznego
100 mg kapsułka (na czczo) 100 mg kapsułka (wysokotłuszczowe śniadanie) 50 mg kapsułka (na czczo) 50 mg kapsułka (wysokotłuszczowe śniadanie)
AUC(0-48) ((ng/ml) godz.) 4463,28 5214,86 2426,23 2601,10
AUC(0-lqc) ((ng/ml) godz.) 4415,59 5105,50 2352,68 2501,56
AUC(0.„) ((ng/ml) godz.) 5126,74 5419,21 2693,80 2759,42
Cmax (mg/ml) 455,00 746,96 321,46 354,17
Tmax (godz.) 2,60 5,00 2,92 4,46
Ty2 (godz.) 16,02 6,86 11,01 6,49
Cmax/AUC(0-LQC) 0,11 0,15 0,16 0,16
P r z y k ł a d 18
Farmakokinetyka zawiesiny względem preparatu w kapsułce
Farmakokinetyka i biodostępność doustnej subtelnej zawiesiny i dwóch doustnych kapsułek zawierających celecoxib oceniano w otwartym-znaczonym, randomicznym, jednodawkowym badaniu krzyżowym. Trzydziestu sześciu zdrowych dorosłym podmiotów otrzymało randomicznie następujące pojedyncze dawki celecoxib'u: (A) jedna kapsułka z dawką 200 mg, (B) dwie kapsułki z dawkami po 100 mg i (C) 100 mg doustnej subtelnej zawiesiny. Całość leczenia trwała 18 dni. Dnia 1, 8 i 15 podmioty otrzymywały jeden z trzech środków leczniczych zgodnie z andomicznym harmonogramem. Leczenia rozPL 200 957 B1 dzielano odstępami siedmiodniowymi. Konkretna kompozycja farmaceutyczna kapsułki z dawką 200 mg jest ujawniona w przykładzie 2. Konkretna kompozycja farmaceutyczna kapsułki z dawką 100 mg jest ujawniona w poniższej tablicy 18A.
T a b l i c a 18A
Składnik Ilość (mg) Ciężar %
Celecoxib 100,00 60,0
Monohydrat laktozy 61,7 37,0
Povidone, K29-32 4,20 2,51
Stearynian magnezu 0,80 0,48
Kompozycja farmaceutyczna użyta do kapsułek z dawką 100 mg została przygotowana drogą przepuszczenia wyjściowego celecoxib'u przez sito wibracyjne 40 mesh (nie wykonywano dodatkowego mielenia), granulację mokrą celecoxib'u, laktozy i povidone w ścinającym mieszalniku planetarnym, suszenia na tacach i mielenia granulowanej mieszaniny, dodania stearynianu magnezu do granulowanej mieszaniny i zestawiania z wytworzeniem finalnej kompozycji farmaceutycznej.
Doustna subtelna zawiesina została przygotowana poprzez rozpuszczenie celecoxib'u w etanolu zawierającym 5% polisorbatu 80 i dodanie tej mieszaniny do soku jabłkowego przed podaniem.
Próbki krwi pobierano w -0,25 (przed dawkowaniem) i w trakcie 72 godzin po dawkowaniu. Każdy podmiot badano oddzielnie po otrzymaniu kapsułki z 200 mg dawką, kapsułek z 100 mg dawkami i doustnej subtelnej zawiesiny. Pozostawiano minimalnie siedmiodniowy okres wypłukiwania pomiędzy podawaniem każdej 200 mg dawki. Wyniki średnie uzyskane dla 36 badanych podmiotów podano w poniższej tablicy 18B.
T a b l i c a 18B
Parametr farmakokinetyczny Wartość parametru farmakokinetycznego
Dwie 100 mg kapsułki Jedna 200 mg kapsułka 200 mg doustna subtelna zawiesina
AUC(0-72) ((ng/ml)godz.) 7247,5±2427,5 7648.1±2412,1 7736,2±2488,2
AUC(0-„j ((ng/ml)godz.) 7562,4±2494,0 7830,3±2448,4 8001,2±2535,6
Cmax (ng/ml) 619,7±249,4 704,6±265,7 1228,8±452,0
Tmax (godz.) 3,00±0,99 2,83±1,06 0,79±0,32
T% (godz.) 13,96±5,27 11,92±3,60 13,33±6,69
Klirens(0-72) (l/godz.) 30,4±9,8 28,4±7,8 28,1±7,8
Na ogół szybkość absorpcji celecoxib'u (wyższy Cmax i krótszy Tmax) była większa dla doustnej subtelnej zawiesiny niż dla kapsułek. Jednakże całkowity stopień absorpcji celecoxibu dla doustnej subtelnej zawiesiny, mierzony jako AUC(0-72) lub AUC(0-„), był podobny dla całkowitej absorpcji celecoxib'u dla kapsułek.
Ponieważ rozmaite modyfikacje mogą być dokonane w powyższych preparatach i sposobach nie oddalając się od zakresu wynalazku, całość zagadnienia zawarta w powyższym ujawnieniu winna być traktowana jako zilustrowanie wynalazku, nie ograniczające jego zakresu.

Claims (9)

1. Kompozycja farmaceutyczna obejmująca jedną lub więcej oddzielnych, stałych, podawanych doustnie jednostek dawek, znamienna tym, że każda zawiera ziarnisty celecoxib w ilości od 10 mg do 1000 mg w jednorodnej mieszaninie z jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i posiadającą zakres wielkości ziaren celecoxib'u taką, że D90 ziaren jest mniejsze od 200 nm, korzystnie mniejszych niż 100 nm, jeszcze korzystniej mniejszych niż 40 nm, a najkorzystniej mniejszych niż 25 nm najdłuższego wymiaru cząstek.
PL 200 957 B1
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że biodostępność względna celecoxib'u jest nie niższa od około 50%, korzystnie nie niższa od około 70%, w porównaniu z doustnie podawanym roztworem zawierającym tę samą dawkę celecoxib'u.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wymienione jednostki dawki są wybrane spośród tabletek, pigułek, twardych i miękkich kapsułek, pastylek do ssania, saszetek i pastylek.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że dawki jednostkowe w postaci kapsułek lub tabletek mają zaróbki wybrane z grupy zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, środki dezintegrujące, środki wiążące, środki zwilżające i smarne.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera:
a) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników w całkowitej ilości od 10% do 85% wagowych kompozycji,
b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków dezintegrujących w całkowitej ilości 0,2% do 10% wagowych kompozycji,
c) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków wiążących w całkowitej ilości od 0,75% do 15% wagowych kompozycji,
d) ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków zwilżających w całkowitej ilości od 0,4% do 10% wagowych kompozycji oraz
e) ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych środków smarnych w całkowitej ilości od 0,2% do 8% wagowych kompozycji.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera:
a) rozcieńczalniki obejmujące laktozę,
b) środki dezintegrujące obejmujące karboksymetylocelulozę sodową,
c) środki wiążące obejmujące poliwinylopirolidon,
d) środki zwilżające, jeżeli są obecne, obejmujące laurylosiarczan sodu oraz
e) środki smarne, jeżeli są obecne, obejmujące stearynian magnezu.
7. Kompozycja jak określona w każdym z zastrz. 1 - 6 do leczenia stanu medycznego lub zaburzenia u podmiotu, w którym wskazane jest leczenie inhibitorem cyklooksygenazy-2, przy czym kompozycja jest podawana podmiotowi doustnie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie.
8. Zastosowanie kompozycji określonej w każdym z zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania stanowi lub zaburzeniu, w którym pośredniczy inhibitor cyklooksygenazy-2.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że stanem lub zaburzeniem jest reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów lub ból.
PL341372A 1998-11-30 1999-11-30 Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej PL200957B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11033398P 1998-11-30 1998-11-30
PCT/US1999/028411 WO2000032189A1 (en) 1998-11-30 1999-11-30 Celecoxib compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341372A1 PL341372A1 (en) 2001-04-09
PL200957B1 true PL200957B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=22332446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341372A PL200957B1 (pl) 1998-11-30 1999-11-30 Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Country Status (48)

Country Link
US (4) US20050267189A1 (pl)
EP (1) EP1049467B1 (pl)
JP (1) JP3563036B2 (pl)
KR (2) KR100501034B1 (pl)
CN (2) CN1154490C (pl)
AP (1) AP1637A (pl)
AR (1) AR020015A1 (pl)
AT (1) ATE225650T1 (pl)
AU (1) AU748851B2 (pl)
BG (1) BG64938B1 (pl)
BR (1) BR9908030A (pl)
CA (1) CA2319201C (pl)
CR (2) CR6210A (pl)
CU (1) CU20000176A7 (pl)
DE (1) DE69903404T2 (pl)
DK (1) DK1049467T3 (pl)
EA (1) EA003363B1 (pl)
EE (1) EE04834B1 (pl)
ES (1) ES2185412T3 (pl)
GC (1) GC0000114A (pl)
GE (1) GEP20022784B (pl)
GT (1) GT199900203A (pl)
HK (2) HK1035144A1 (pl)
HN (1) HN1999000210A (pl)
HR (1) HRP20000434B1 (pl)
HU (1) HUP0100867A3 (pl)
IL (1) IL136532A (pl)
IS (1) IS5555A (pl)
MA (1) MA26709A1 (pl)
ME (1) ME00416B (pl)
NO (1) NO329912B1 (pl)
NZ (1) NZ505762A (pl)
OA (1) OA11616A (pl)
PA (1) PA8486001A1 (pl)
PE (1) PE20001349A1 (pl)
PL (1) PL200957B1 (pl)
PT (1) PT1049467E (pl)
RS (1) RS50158B (pl)
SA (1) SA99191255B1 (pl)
SI (1) SI1049467T1 (pl)
SK (1) SK283510B6 (pl)
TN (1) TNSN99223A1 (pl)
TR (1) TR200002207T1 (pl)
TW (1) TW579295B (pl)
UA (1) UA58576C2 (pl)
UY (2) UY25826A1 (pl)
WO (1) WO2000032189A1 (pl)
ZA (1) ZA200002722B (pl)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799351B2 (en) 1997-09-19 2010-09-21 Ineos Healthcare Limited Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders
US9066917B2 (en) 2009-08-03 2015-06-30 Cytochroma Development Inc. Mixed metal compound
US9168270B2 (en) 2006-01-31 2015-10-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Water-insoluble, iron-containing mixed metal, granular material
US9566302B2 (en) 2010-02-04 2017-02-14 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Composition comprising mixed metal compounds and xanthan gum
US10155040B2 (en) 2007-10-16 2018-12-18 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Mixed metal compounds for treatment of hyperphosphataemia
US10201501B2 (en) 2007-07-27 2019-02-12 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Mixed metal compounds used as antacids

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
DE60041808D1 (de) * 1999-01-27 2009-04-30 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-überexprimierung einhergehendem krebs
CN1376146B (zh) * 1999-12-08 2011-04-06 法马西亚公司 提高了生物利用率的雪列柯西的固态形式
KR100645866B1 (ko) * 1999-12-08 2006-11-15 파마시아 코포레이션 발데콕시브 조성물
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
CZ300745B6 (cs) * 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
EP1239856A1 (en) * 1999-12-22 2002-09-18 Pharmacia Corporation Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
WO2001091856A2 (en) * 2000-06-01 2001-12-06 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
AU2001274858A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocycle derivatives and methods of use for treating anthrax infection
US6589557B2 (en) * 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
EP1309315B1 (en) * 2000-08-18 2006-06-14 Pharmacia Corporation Rapidly disintegrating oral formulation of valdecoxib
IN191090B (pl) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
AR030630A1 (es) * 2000-09-11 2003-08-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
CA2466030A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6864373B2 (en) 2002-05-13 2005-03-08 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2004014431A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited A parenteral dosage form of selective cox-2 inhibitors
JP2006514687A (ja) * 2002-08-30 2006-05-11 ファルマシア コーポレイション 再現性のある医薬放出特性を示す医薬固形投与形態
LT1562567T (lt) 2002-11-22 2017-08-25 Grünenthal GmbH Pasirinktų analgetikų ir cox-ii slopiklių derinys
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
JP4177883B2 (ja) 2004-04-01 2008-11-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 結晶性ピラゾール誘導体
MX2007002781A (es) * 2004-09-09 2009-02-12 Bayer Animal Health Gmbh Composición farmacéutica.
EP1833476A1 (en) 2004-11-23 2007-09-19 PLIVA HRVATSKA d.o.o. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
RU2309732C1 (ru) 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
TWI394753B (zh) 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
WO2008106059A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Merck & Co., Inc. Formulations for cathepsin k inhibitors
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
WO2009063367A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8787643B2 (en) * 2009-02-17 2014-07-22 Koninklijke Philips B.V. Functional imaging
PL387415A1 (pl) * 2009-03-06 2010-09-13 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb oraz sposób jej wytwarzania
BRPI1013835B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula, composição compreendendo referido material, composição farmacêutica, uso da mesma, e, método para produção de uma composição farmacêutica, de um produto veterinário e de um produto agrícola
CN102438593A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 高体积分数的包封纳米颗粒的制备
AP3629A (en) * 2009-04-24 2016-03-08 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolution profile of a biologically active material
WO2010121322A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale
UA110773C2 (uk) * 2009-04-24 2016-02-25 Айсьютіка Пті Лтд Спосіб одержання порошків, що містять нано- і мікрочастинки
CA2762388A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of celecoxib
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
EP2340818A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of venlafaxine and celecoxib
EP2340819A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain
CN102000018B (zh) * 2010-02-09 2012-07-04 浙江大学宁波理工学院 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US20140093563A1 (en) * 2011-06-13 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat compositions
CN102949403A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102949402A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102920676B (zh) * 2012-12-04 2014-08-20 山东省立医院 一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法
CN103989657B (zh) * 2013-02-20 2016-10-05 四川国为制药有限公司 一种含有塞来昔布的胶囊剂
CA2905649A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Penn State Research Foundation Compositions and methods including celecoxib and plumbagin relating to treatment of cancer
CN103230382B (zh) * 2013-04-17 2015-12-09 贵州联盛药业有限公司 塞来昔布泡腾片及其制备方法
CN103585164B (zh) * 2013-11-08 2015-12-02 海南合瑞制药股份有限公司 一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用
CN104027319A (zh) * 2014-06-25 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种塞来昔布分散片及其制备方法
KR101652332B1 (ko) 2014-10-31 2016-09-01 (주) 킴스제약 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법
CN104721146A (zh) * 2015-04-03 2015-06-24 海南海力制药有限公司 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
KR101994129B1 (ko) 2015-05-28 2019-06-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물
KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
CN104983714A (zh) * 2015-08-06 2015-10-21 苏州二叶制药有限公司 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
CN105125520A (zh) * 2015-09-29 2015-12-09 深圳瑞多力泰医药科技实业有限公司 一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法
CN105343030A (zh) * 2015-12-16 2016-02-24 钟柏根 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
KR101625344B1 (ko) 2015-12-21 2016-06-08 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물
US20170348419A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 NuBioPharma, LLC Oral liquid suspensions
KR102002906B1 (ko) * 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN110604722B (zh) * 2019-09-19 2020-12-11 山东创新药物研发有限公司 一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法
CA3164198A1 (en) * 2020-01-16 2021-07-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Drug substance of lemborexant and medicinal composition comprising same
CN112263562B (zh) * 2020-09-25 2022-09-30 石药集团欧意药业有限公司 一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法
CN112933085B (zh) * 2020-12-28 2021-12-21 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用
CN113402463B (zh) * 2021-07-08 2023-12-26 江南大学 一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5644A (en) * 1848-06-20 Improvement in apparatus for the increase of the speed of vessels
EP0001247A1 (en) 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5266581A (en) 1984-07-04 1993-11-30 Bayer Aktiengesellschaft Solid composition containing dihydropyridine, PVP and PVPP
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5112619A (en) 1985-11-12 1992-05-12 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation
US4971790A (en) 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
GB8702411D0 (en) 1987-02-03 1987-03-11 Zyma Sa Swellable pellets
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
IT1215726B (it) 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US4866848A (en) * 1988-10-24 1989-09-19 Alexander Agelidis Instrument for subdividing angles into halves, thirds or fifths
US5342624A (en) * 1989-02-16 1994-08-30 British Technology Group Ltd. Dispensing device
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
US5776493A (en) * 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
FR2669915B1 (fr) 1990-11-29 1993-01-29 Atochem Particules de chlorure de magnesium a structure polyedre, composante catalytique supportee sur ces particules, procedes de fabrication de ces produits et des polyolefines obtenues a partir de cette composante catalytique.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5540669A (en) * 1993-09-30 1996-07-30 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system and method for using same
CN1061036C (zh) 1993-11-30 2001-01-24 G·D·瑟尔公司 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
AU1269495A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
CA2222138C (en) 1995-05-25 2008-10-14 G.D. Searle & Co. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1997044028A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
KR100212449B1 (ko) * 1996-10-09 1999-08-02 이계철 무궁화 위성방송의 송/수신기 정합 방법
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1007049A1 (en) * 1997-08-27 2000-06-14 Hexal AG New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
CA2343148C (en) * 1998-09-10 2005-11-15 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6440967B1 (en) * 1998-11-12 2002-08-27 Merck & Co., Inc. Combination of a GABAA alpha 5 inverse agonist and COX-2 inhibitor, NSAID, estrogen or vitamin E
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
AU3596500A (en) 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799351B2 (en) 1997-09-19 2010-09-21 Ineos Healthcare Limited Metal compounds, mixed or sulphated, as phosphate binders
US9168270B2 (en) 2006-01-31 2015-10-27 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Water-insoluble, iron-containing mixed metal, granular material
US10201501B2 (en) 2007-07-27 2019-02-12 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Mixed metal compounds used as antacids
US10155040B2 (en) 2007-10-16 2018-12-18 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Mixed metal compounds for treatment of hyperphosphataemia
US9066917B2 (en) 2009-08-03 2015-06-30 Cytochroma Development Inc. Mixed metal compound
US9314481B2 (en) 2009-08-03 2016-04-19 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Method
US9566302B2 (en) 2010-02-04 2017-02-14 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Composition comprising mixed metal compounds and xanthan gum

Also Published As

Publication number Publication date
CN1299683C (zh) 2007-02-14
UA58576C2 (uk) 2003-08-15
ME00416B (me) 2011-10-10
HN1999000210A (es) 2000-08-23
CN1537531A (zh) 2004-10-20
KR20040065307A (ko) 2004-07-21
MA26709A1 (fr) 2004-12-20
NZ505762A (en) 2002-06-28
CR6210A (es) 2004-05-28
EP1049467A4 (en) 2001-08-08
TW579295B (en) 2004-03-11
TR200002207T1 (tr) 2000-12-21
BG64938B1 (bg) 2006-10-31
CR9842A (es) 2008-05-16
SA99191255B1 (ar) 2006-11-25
SI1049467T1 (en) 2003-04-30
PE20001349A1 (es) 2000-11-27
CA2319201C (en) 2006-07-11
IS5555A (is) 2000-06-30
KR100501034B1 (ko) 2005-07-18
EP1049467B1 (en) 2002-10-09
CN1288378A (zh) 2001-03-21
EE04834B1 (et) 2007-06-15
YU48600A (sh) 2004-07-15
US20050267189A1 (en) 2005-12-01
UY25826A1 (es) 2001-08-27
BR9908030A (pt) 2000-11-28
HK1069541A1 (en) 2005-05-27
JP3563036B2 (ja) 2004-09-08
PT1049467E (pt) 2003-02-28
IL136532A (en) 2003-01-12
EA003363B1 (ru) 2003-04-24
SK11062000A3 (sk) 2001-03-12
PL341372A1 (en) 2001-04-09
TNSN99223A1 (fr) 2005-11-10
AR020015A1 (es) 2002-03-27
AP2000001874A0 (en) 2000-09-30
US20080167362A1 (en) 2008-07-10
HUP0100867A3 (en) 2002-05-28
HUP0100867A2 (hu) 2002-03-28
KR20010040484A (ko) 2001-05-15
EA200000718A1 (ru) 2001-04-23
UY26025A1 (es) 2000-08-21
AU748851B2 (en) 2002-06-13
GT199900203A (es) 2001-11-15
DK1049467T3 (da) 2003-02-10
ES2185412T3 (es) 2003-04-16
WO2000032189A1 (en) 2000-06-08
SK283510B6 (sk) 2003-08-05
PA8486001A1 (es) 2000-09-29
IL136532A0 (en) 2001-06-14
CN1154490C (zh) 2004-06-23
BG104680A (en) 2001-02-28
OA11616A (en) 2004-09-10
ATE225650T1 (de) 2002-10-15
NO20003815D0 (no) 2000-07-25
ZA200002722B (en) 2000-11-29
CA2319201A1 (en) 2000-06-08
HRP20000434B1 (en) 2010-12-31
CU20000176A7 (es) 2005-11-18
GEP20022784B (en) 2002-09-25
GC0000114A (en) 2005-06-29
US20150011514A1 (en) 2015-01-08
DE69903404D1 (de) 2002-11-14
HRP20000434A2 (en) 2000-08-31
HK1035144A1 (en) 2001-11-16
RS50158B (sr) 2009-05-06
DE69903404T2 (de) 2003-08-14
JP2002531403A (ja) 2002-09-24
NO20003815L (no) 2000-09-29
AP1637A (en) 2006-07-17
EE200000437A (et) 2001-06-15
NO329912B1 (no) 2011-01-24
EP1049467A1 (en) 2000-11-08
US9750756B2 (en) 2017-09-05
US20120171284A1 (en) 2012-07-05
AU1838100A (en) 2000-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
KR100645866B1 (ko) 발데콕시브 조성물
JP2023112149A (ja) パルボシクリブの固形剤形
JP2020180123A (ja) デフェラシロクスの経口製剤
US20070043096A1 (en) Unit dose form with ibuprofen-famotidine admixture
AU2009349125B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
KR20040044990A (ko) 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물
AU2006269894B2 (en) Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
MXPA00007471A (es) Composiciones de celecoxib
CZ20002769A3 (cs) Kompozice obsahující celecoxib
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside