SK11062000A3 - Kompozície obsahujúce celecoxib - Google Patents

Kompozície obsahujúce celecoxib Download PDF

Info

Publication number
SK11062000A3
SK11062000A3 SK1106-2000A SK11062000A SK11062000A3 SK 11062000 A3 SK11062000 A3 SK 11062000A3 SK 11062000 A SK11062000 A SK 11062000A SK 11062000 A3 SK11062000 A3 SK 11062000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
celecoxib
weight percent
approximately
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
SK1106-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283510B6 (sk
Inventor
Gao Danchen
Anthony J. Hlinak
Ahmad M. Mazhary
James E. Truelove
Margaret B. Woodhull Vaughn
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22332446&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK11062000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of SK11062000A3 publication Critical patent/SK11062000A3/sk
Publication of SK283510B6 publication Critical patent/SK283510B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka orálne podávateľných farmaceutických kompozícií obsahujúcich celecoxib ako účinnú zložku, spôsobov prípravy takýchto kompozícií, spôsobov liečenia cyklooxygenázou-2 mediovaných porúch, zahrňujúce orálne podávanie takýchto kompozícií subjektu a použitie takýchto kompozícií na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninu 4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-1 H-pyrazol-1 -yl)benzénsulfónamid (v predloženej prihláške označovaná ako celecoxib) už opísali Talley a kol., U.S. patent č. 5,466,823, ktorý opisuje a nárokuje triedu 1,5diarylpyrazolov a ich solí spolu so spôsobmi prípravy takýchto zlúčenín. Celecoxib má štruktúru:
1,5-diarylpyrazolové zlúčeniny, opísané v U.S. patente č. 5,466,813 sú tam opísané ako použiteľné pri liečení zápalov a so zápalmi súvisiacich porúch.
471/B
U.S. patent č. 5,466,823 obsahuje všeobecné referencie na prípravky na podávanie týchto 1,5-diarylpyrazolov, do toho rátajúc dávkové formy pre orálne podávanie ako sú tablety a kapsuly. Talley a kol., U.S. patent č. 5,760,068, opisuje triedu 1,5-diarylpyrazolových zlúčenín, do toho počítajúc celecoxib, ktoré sú opísané ako selektívne inhibítory cyklooxygenázy-2, a ktoré sa môžu podávať na liečenie, medzi inými stavmi a poruchami, patologických stavov súvisiacich s reumatickou artritídou a osteoartritídou.
Penning a kol., „Synthesis and Biologícal Evaluation of the 1,5Diarylpyrazole Class of cyklooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-(5-(4Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzenesulfonamide (SC58635, Celecoxib), J. Med. Chem. 40 (1997), 1347 - 1365, opisuje prípravu radu sulfónamid obsahujúcich 1,5-diarylpyrazolových derivátov, do toho počítajúc celecoxib a zhodnotenie funkcie týchto derivátov ako inhibítorov cyklooxygenázy-2.
Šimon a kol., „Preliminary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635, and Novel cyklooxygenase 2 Inhibítor,,, Artritis and Rheumatism, zv. 41, č. 9, september 1998, str. 1591 - 1602, opisuje štúdiu účinnosti a bezpečnosti celecoxibu pri liečení osteoartritídy a reumatickej artritídy.
Lipský a kol., „Outcome of Specific COX-2 Inhibition in Rheumatic Artritis,,, J. Rheumatolog., zv. 24, Suppl. 49, str. 9 - 14 (1997) opisuje, že u pacientov s reumatickou artritídou je špecifická inhibícia cyklooxygenázy-2 celecoxibom dostatočná na potlačenie znakov a symptómov aktivity zápalového ochorenia.
Európska patentová prihláška č. 0 863 134 A1, zverejnená 9. septembra 1998, opisuje kompozície, zahrňujúce inhibítor cyklooxygenázy-2, konkrétne 2(3,5-difluórfenyl)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopentén-1 -ón, v kombinácii s excipientovými prísadami, zahrňujúcimi mikrokryštalickú celulózu, monohydrát laktózy, hydroxypropylcelulózu, sodnú soľ kroskarmelózy a stearan horečnatý.
Prípravok s obsahom celecoxibu na účinné orálne podávanie subjektu bol komplikovaný jedinečnými fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami zlúčeniny,
471/B predovšetkým jeho nízkou rozpustnosťou a faktormi súvisiacimi s jeho kryštalickou štruktúrou, do toho počítajúc súdržnosť, nízku sypnú hustotu a nízku komprimovateľnosť. Celecoxib je nezvyčajne nerozpustný vo vodnom médiu. Neupravený celecoxib sa nerozpúšťa a ľahko nedisperguje kvôli rýchlej absorpcii v gastrointestinálnom trakte, pokiaľ sa podáva orálne, napríklad vo forme kapsúl. Okrem toho neupravený celecoxib, ktorý má kryštalickú morfológiu, ktorá má tendenciu vytvárať dlhé kohezívne ihličky, sa typicky zlepí do monolitickej hmoty po stlačení v tabletovacej forme. Dokonca i keď sa zmiešajú s ďalšími látkami, kryštály celecoxibu majú tendenciu sa oddeľovať od ďalších látok a aglomerovať spolu počas miešania kompozície, čo vedie k nerovnomerne premiešanej kompozícii, obsahujúcej neprípustné veľké agregáty celecoxibu. Je preto ťažké pripraviť farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu celecoxib, ktorá by mala požadovanú rovnomernosť premiešania. Ďalej sa vyskytujú problémy pri spracovaní počas prípravy farmaceutických kompozícií, obsahujúcich celecoxib. Napríklad nízka sypná hustota celecoxibu spôsobuje, že je ťažké spracovávať malé množstvá, požadované pri výrobe farmaceutických kompozícií. V súlade s tým existuje potreba nájsť riešenie pre mnohé problémy, súvisiace s prípravou vhodných farmaceutických kompozícií a dávkových foriem obsahujúcich celecoxib, najmä dávkových jednotiek na orálne podávanie.
Obzvlášť existuje potreba nájsť prípravky obsahujúce celecoxib na orálne podávanie, ktoré by mali jednu alebo viacero z nasledujúcich vlastností v porovnaní s neupraveným celecoxibom alebo ďalšími kompozíciami obsahujúcimi celecoxib:
1. zlepšenú rozpustnosť,
2. kratší čas dezintegrácie,
3. kratší čas rozpúšťania,
4. zníženú drobivosť tabliet,
5. zvýšenú tvrdosť tabliet,
6. zlepšenú zmáčateľnosť,
471/B
7. zlepšenú komprimovatefnosť,
8. zlepšenú sypkosť alebo tekutosť kvapalných a časticových pevných kompozícii,
9. zlepšenú fyzikálnu stabilitu hotovej kompozície,
10. zníženú veľkosť tabliet alebo kapsúl,
11. zlepšenú rovnomernosť miešania,
12. zlepšenú dávkovú rovnomernosť,
13. zlepšenú kontrolu odchýlok hmotnosti počas enkapsulácie a/alebo tabletovania,
14. zvýšenú hustotu granúl pre kompozície granulované za mokra,
15. zníženú spotrebu vody pre granuláciu za mokra,
16. znížený čas granulácie za mokra, a
17. znížený čas sušenia pre zmesi granulované za mokra.
Ako je uvedené ďalej, liečenie celecoxibom je indikované alebo potenciálne indikované u veľmi širokého okruhu stavov a porúch, mediovaných cyklooxygenázou-2. Bolo by preto veľmi užitočné mať k dispozícii rad prípravkov, ktoré by mali biologickú dostupnosť upravenú pre potreby rôznych indikácií. Bolo by obzvlášť užitočné, aby boli k dispozícii prípravky, ktoré by vykazovali farmakokinetiku, poskytujúcu rýchlejší nástup ako je to možné u neupraveného celecoxibu.
Takéto prípravky by predstavovali významný pokrok pri liečení stavov a porúch, mediovaných cyklooxygenázou-2.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií zahrňujúcich jednu alebo viacero dávkových jednotiek na orálne podávanie, každá z nich zahrňujúca celecoxib vo forme častíc v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg v dokonalej zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi.
471/B
V jednom vyhotovení prináša jednotková dávka po orálnom podaní hladujúcemu subjektu časový priebeh koncentrácie celecoxibu v krvnom sére, ktorý má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
a) čas na dosiahnutie 100 ng/ml nie je väčší ako približne 0,5 hodiny po podaní,
b) čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (Tmax) nie je väčší ako približne 3 hodiny po podaní,
c) čas, v priebehu ktorého koncentrácia zostáva vyššia ako 100 ng/ml nie je menší ako približne 12 hodín,
d) terminálny polčas (T1/2) nie je menší ako približne 10 hodín, a
e) maximálna koncentrácia (Cmax) nie je menšia ako približne 200 ng/ml.
V inom vyhotovení má kompozícia relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá nie je menšia ako približne 50 % v porovnaní s orálne podávaným roztokom, obsahujúcim ekvivalentné množstvo celecoxibu.
V ešte ďalšom vyhotovení má kompozícia rozdelenie primárnej veľkosti častíc celecoxibu také, že jeho Dgo je menšie ako približne 200 pm (90 % vzorky častíc je menšia ako hodnota Dg0) v smere najväčšieho rozmeru častíc.
Jednotkové dávky obsahujúce kompozíciu môžu byť vo forme diskrétnych pevných objektov ako sú tablety, pilulky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, pastilky, vrecká alebo pastilky; alternatívne kompozícia môže byť vo forme v zásade homogénnej sypkej hmoty, ako sú pevné alebo kvapalné suspenzie vo forme častíc alebo granúl, z ktorých môžu byť jednotlivé jednotkové dávky merateľným spôsobom odoberané.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia lekárskeho stavu alebo poruchy u subjektu, kde je indikované liečenie inhibítorom cyklooxygenázy-2, zahrňujúce orálne podávanie kompozície podľa predloženého vynálezu raz alebo dvakrát denne.
Ďalšie znaky predloženého vynálezu budú čiastočne zrejmé a čiastočne opísané v ďalšom texte.
471/B
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje blokový diagram ilustrujúci reprezentatívny spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu vo forme kapsúl.
Obr. 2 predstavuje blokový diagram ilustrujúci alternatívny spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu vo forme kapsúl.
Detailný opis vynálezu
Nové farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahrňujú jednu alebo viacero jednotkových dávok na orálne podávanie, pričom každá jednotková dávka zahrňuje časticový celecoxib v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg a sú to výborné kompozície s okamžitým uvoľňovaním, umožňujúce poskytnúť rýchlu úľavu v prípade cyklooxygenázou-2 mediovanej poruchy, ak sa orálne podávajú subjektu, trpiaceho na takúto poruchu.
Predpokladá sa, bez toho, aby bolo potrebné zabiehať do teórie, že silný klinický účinok týchto kompozícií vychádza zo zlepšenej biologickej dostupnosti celecoxibu, najmä za prekvapujúco účinnej absorpcie celecoxibu v gastrointestinálnom trakte. Takáto účinná absorpcia môže byť overená odborníkom v odbore na základe monitorovania koncentrácie celecoxibu v krvnom sére u liečeného subjektu po časovú periódu, ktorá nasleduje po podávaní. Je žiaduce, aby sa čo najrýchlejšie, ako je to možné, dosiahla prahová koncentrácia celecoxibu v krvnom sére, potrebná na účinnú inhibíciu cyklooxygenázy-2 bez toho, aby táto koncentrácia následne poklesla príliš rýchlo, takže sa umožní, aby priaznivé účinky celecoxibu sa udržiavali čo najdlhší čas.
V jednom vyhotovení predloženého vynálezu preto každá jednotková dávka na orálne podanie poskytuje po orálnom podaní časový priebeh koncentrácie celecoxibu v krvnom sére, ktorý má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
471/B
a) čas na dosiahnutie koncentrácie v krvnom sére približne 100 ng/ml, ktorí nie je väčší ako približne 0,5 hodiny po podaní,
b) čas pre dosiahnutie maximálnej koncentrácie celecoxibu v krvnom sére (Tmax), ktorí nie je väčší ako približne 3 hodiny po podaní a výhodne nie je väčší ako približne 1 hodinu po podaní,
c) čas, po ktorý koncentrácia v krvnom sére zostáva vyššia ako približne 100 ng/ml, ktorý nie je menší ako približne 12 hodín,
d) terminálny polčas (Ti/2), ktorý nie je menší ako približne 10 hodín a
e) maximálna koncentrácia v krvnom sére (Cmax). ktorá nie je menšia ako približne 200 ng/ml, výhodne nie je menšia ako približne 300 ng/ml, a výhodnejšie nie je menšia ako približne 400 ng/ml.
Je zrejmé, že množstvo celecoxibu v jednotkovej dávke, účinnej na vyvolanie koncentrácie v krvnom sére, ktorá spĺňa jednu z podmienok (a) až (e) uvedených vyššie, je závislé od telesnej hmotnosti liečeného subjektu. Pokiaľ je subjektom dieťa alebo malé zviera (napríklad pes), potom je napríklad množstvo celecoxibu, ktoré je relatívne nízke, v uvedenom rozmedzí od približne 10 mg do približne 1 000 mg, môže spôsobiť koncentrácie v krvnom sére, ktoré spĺňajú aspoň jedno z kritérií (a) až (e). Pokiaľ subjekt je dospelý človek alebo veľké zviera (napríklad kôň), potom indikované koncentrácie celecoxibu v krvnom sére budú pravdepodobne vyžadovať jednotkové dávky, obsahujúce relatívne väčšie množstvo celecoxibu. U dospelého človeka je vhodné množstvo celecoxibu na jednotkovú dávku v kompozícii podľa predloženého vynálezu, nutné na dosiahnutie uvedenej koncentrácie v krvnom sére, typicky od približne 75 mg do približne 400 mg.
Biologickú dostupnosť orálne podávaného celecoxibu v absolútnom zmysle je ťažké merať, pretože intravenózne podávanie (normálny štandard, proti ktorému sa takáto biologická dostupnosť stanovuje) je vysoko problematické u látok, ktoré majú veľmi nízku rozpustnosť vo vode, čo je prípad celecoxibu. Relatívnu biologickú dostupnosť je však možné stanoviť v porovnaní s orálne podávaným roztokom celecoxibu vo vhodnom rozpúšťadle.
471/B
Zistilo sa, že prekvapujúco vysokú relatívnu biologickú dostupnosť možno dosiahnuť s orálne podávanými kompozíciami podľa predloženého vynálezu. V jednom vyhotovení predloženého vynálezu má preto každá orálne podávaná jednotková dávka, po orálnom podaní, relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá nie je menšia ako približne 50 %, výhodne nie je menšia ako približne 70 %, v porovnaní s orálne podávaným roztokom celecoxibu, obsahujúcim ekvivalentné množstvo celecoxibu. Ako je uvedené ďalej, biologická dostupnosť je odvodená z integrovanej miery koncentrácie celecoxibu v krvnom sére po časovú periódu, nasledujúcu po orálnom podaní.
Kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú celecoxib vo forme častíc. Primárne častice celecoxibu, vytvorené napríklad mletím alebo drvením alebo precipitáciou z roztoku, môžu aglomerovať a vytvárať sekundárne agregované častice. Výraz „veľkosť častice,,, ako sa tu používa, sa vzťahuje k veľkosti, v smere najväčšieho rozmeru primárnych častíc, pokiaľ z kontextu nevyplýva iný význam. Predpokladá sa, že veľkosť častíc je dôležitý parameter, ovplyvňujúci klinickú účinnosť celecoxibu. V inom vyhotovení preto kompozície podľa predloženého vynálezu majú rozdelenie veľkosti častíc celecoxibu také, že D90 častíc, v ich najdlhšom rozmere, je menšie ako približne 200 μι*η, výhodne menej ako približne 100 μπι, výhodnejšie menej ako približne 75 μπι, ešte výhodnejšie menej ako približne 40 μπι a najvýhodnejšie menej ako približne 25 μΐη. Pokles veľkosti častice celecoxibu podľa tohto vyhotovenia predloženého vynálezu všeobecne zlepšuje biologickú dostupnosť celecoxibu.
Navyše alebo alternatívne, celecoxibové častice v kompozícii podľa predloženého vynálezu výhodne majú strednú veľkosť častíc od približne 1 μπι do približne 10 μπι, najvýhodnejšie od približne 5 μπι do približne 7 μιτι.
Zistilo sa, že mletie celecoxibu v nárazovom mlyne ako je čapový mlyn, pred zmiešaním celecoxibu s excipientmi kvôli vytvoreniu kompozície podľa predloženého vynálezu nie je účinné iba na dosiahnutie zlepšenej biologickej dostupnosti, ale má tiež priaznivý účinok na prekonanie problémov spojených s kohezívnou povahou celecoxibových kryštálov v priebehu takéhoto miešania alebo miesenia. Celecoxib mletý použitím čapového mlyna je menej kohezívny
471/B a neagreguje tak ľahko na sekundárne častice celecoxibu počas miešania ako nemletý celecoxib alebo celecoxib mletý použitím iného typu mlyna ako sú fluidné mlyny. Znížená aglomerácia prináša vysoký stupeň rovnomernosti miešania, čo je obzvlášť dôležité pri príprave jednotkových dávkových foriem ako sú kapsuly a tablety. Tento výsledok je obzvlášť neočakávaný, ak sa vyjde z užitočnosti fluidných mlynov ako sú mlyny s prúdom vzduchu na prípravu iných farmaceutických zložiek prípravkov. Bez toho, aby sa zabiehalo do konkrétnej teórie, predpokladá sa, že nárazové mletie modifikuje kryštalickú morfológiu celecoxibu z dlhých ihlíc na rovnomernejší kryštalický tvar, ktorý je vhodnejší pre účely miešania, zatiaľ čo tieto dlhé ihlice majú tendenciu pretrvávať v procese mletia prúdom vzduchu.
Zistilo sa tiež, že ďalšie zlepšenie je možné dosiahnuť granuláciou celecoxibu za mokra s nosičovými materiálmi na prípravu farmaceutických kompozícií, najmä pokiaľ použitý východiskový celecoxibový materiál bol nárazovo mletý. Nárazové mletie celecoxibového východiskového materiálu tak, aby veľkosť častíc bola vo vyššie uvedených rozmedziach, nasledované granuláciou za mokra, je obzvlášť žiaduce.
V ešte ďalšom vyhotovení nové farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahrňujú celecoxib spoločne s jedným alebo viacerými nosičovými materiálmi alebo excipientmi, zvolenými medzi rozpúšťadlami, dezintegrantmi, väzbovými činidlami, zmáčadlami a mazadlami. Výhodne je aspoň jeden z nosičových materiálov vo vode rozpustné rozúšťadlo alebo zmáčadlo. Takéto vodou rozpustné rozúšťadlo alebo zmáčadlo napomáhajú disperzii celecoxibu, pokiaľ je farmaceutická kompozícia zhltnutá. Výhodné je prítomné i vodou rozpustné rozúšťadlo i vodou rozpustné zmáčadlo. Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť v zásade homogénna sypká alebo tekutá hmota ako je pevná látka vo forme častíc alebo granúl alebo kvapalina alebo môže byť vo forme diskrétnych objektov ako sú kapsuly alebo tablety, každá obsahujúca jednotlivú jednotkovú dávku.
471/B
V kompozícii, ktorá je v zásade sypkou alebo tekutou hmotou, možno jednotlivé jednotkové dávky merateľným spôsobom odoberať meracím zariadením ako je lyžica alebo nádobka. Vhodné sypké hmoty zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom prášky a granule. Alternatívne môže byť tekutou hmotou suspenzia obsahujúca celecoxib v pevnej fáze ako častice v kvapalnej fáze, výhodne vodnej fáze. Pri príprave takejto suspenzie je pravdepodobne výhodné použitie zmáčadla ako je polysorbitan 80 a/alebo podobne. Suspenzia môže byť pripravená dispergovaním mletého celecoxibu v kvapalnej fáze; alternatívne celecoxib môže byť precipitovaný z roztoku v rozpúšťadle ako je alkohol, výhodne etanol. Vodná fáza výhodne zahrňuje chutné vehikulum, ako je voda, sirup alebo ovocná šťava, napríklad jablčná šťava.
Použitie kompozície podľa predloženého vynálezu
Kompozície podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri liečení a prevencii veľmi širokého okruhu porúch, mediovaných cyklooxygenázou-2. Tu opisované kompozície sú použiteľné, uvedené neobmedzujúcim spôsobom, na liečenie zápalu u subjektu, ako analgetiká, napríklad pri liečení bolestí a bolesti hlavy a ako antipyretiká pri liečení horúčky. Takéto kompozície sú napríklad použiteľné na liečenie artritických porúch, do toho počítajúc neobmedzujúcim spôsobom reumatickú artritídu, spondyloartropatiu, dnovú artritídu, osteoartritídu, systemický lupus erythematodes a juvenilnú artritídu. Takéto kompozície sú tiež použiteľné na liečenie astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitídy, burzitídy, alergickej neuritidy, infekcie cytomegalovírusom, apoptózy, do toho počítajúc apoptózu indukovanú HIV, lumbago, pečeňové ochorenia vrátane hepatitídy, stavy vzťahujúce sa na kožu, ako je psoriáza, ekzém, akné, poškodenie UV žiarením, popáleniny a dermatitída a pooperačné zápaly vrátane zápalov po očnom chirurgickom zákroku, ako je kataraktová chirurgia alebo refrakčná chirurgia. Uvažované kompozície sú použiteľné na liečenie stavov gastrointestinálneho traktu ako zápalové črevné ochorenie, Crohnova choroba, gastritída, iritabilný črevný syndróm a vredová kolitída. Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení
471/B zápalov u takých chorôb ako sú migrénové bolesti hlavy, nodózna periarteritída, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodóm, reumatická horúčka, diabetes typu I, ochorenie neuromuskulárnych spojení vrátane tažkej myasténie, ochorení nervového tkaniva vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidozidy, nefrotického syndrómu, Behcetovho syndrómu, polymyozitídy, gingivitídy, nefritídy, hypersenzitivity, opuchy vznikajúce po poranení vrátane mozgového edému, ischémia myokardu a podobne. Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení očných ochorení ako je retinitída, konjunktivitída, retinopatia, uveitída, očná fotofóbia a akútne poranenia očného tkaniva. Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení pulmonálnych zápalov, ako sú zápaly spojené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a s kostnou resorpciou ako ochorení súvisiacich s osteoporózou. Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení istých porúch centrálneho nervového systému, ako sú kortikálne demencie vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácie a poškodenia centrálneho nervového systému, vzniknuté pri mŕtvici, ischémii a traume. Výraz „liečenie,, v uvažovanom texte zahrňuje čiastočnú alebo úplnú inhibíciu demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, multiinfarktovej demencie, presenilnej demencie, alkoholickej demencie a senilnej demencie.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť užitočné ako protizápalové činidlá, ako sú činidlá na liečenie artritídy, s dodatočným priaznivým efektom spočívajúcim vo významne menej škodlivých vedľajších účinkoch ako u kompozícií založených na bežných nesteroidných protizápalových liekoch (nonsteroidal anti-inflammatory drugs - NSAID).
Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení alergickej rinitídy, respiračného distress syndrómu, syndrómu endotoxínového šoku a pri pečeňových ochoreniach. Uvažované kompozície sú použiteľné pri liečení bolesti vrátane, bez toho, aby tým boli obmedzené, pooperačnej bolesti, bolesti zubov, svalovej bolesti a bolesti zapríčinenej rakovinou.
Uvažované kompozície sú použiteľné bez toho, aby sa tým obmedzili, pri liečení a prevencii zápalových kardiovaskulárnych porúch u subjektu. Takéto
471/B kompozície sú použiteľné pri liečení a prevencii vaskulárnych ochorení, ochorení koronárnych artérií, aneuryzmy, vaskulárnom odmietaní, artérioskleróze, ateroskleróze vrátane aterosklerózy pri srdcovej transplantácii, infarktu myokardu, embóliách, mŕtvici, trombóze vrátane cievnej trombózy, angíny vrátane nestabilnej angíny, zápalu koronárneho plaku, bakteriálne indukovanom zápale vrátane Chlamydiami indukovanom zápale, vírusovo indukovanom zápale a zápale súvisiacom s chirurgickými zákrokmi, ako je transplantácia cievnych štepov vrátane bypassu srdcových artérií, vaskularizačných zákrokov vrátane angioplastiky, vkladanie stentu, endarterektómie alebo ďalších invazívnych zákrokoch týkajúcich sa tepien, ciev a kapilár. Takéto kompozície sú použiteľné bez toho, aby sa tým obmedzili, pri liečení porúch súvisiacich s angiogenézou u subjektu. Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať subjektu, ktorý potrebuje inhibíciu angiogenézy. Takéto kompozície sú použiteľné pri liečení neoplázie, vrátane metastáz; oftalmologických stavov ako je odmietanie transplantovanej rohovky, očnej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie vrátane neovaskularizácie po zranení alebo infekcii, diabetickej retinopatii, makulárnej degenerácii, retrolentálnej fibroplázii a neovaskulárnom glaukóme; pri vredových ochoreniach ako je žalúdočný vred; pri patologických, ale nie malígnych stavoch, ako je hemangióm, vrátane infantilného hemangiómu, angiofibrómu nosohltanu a avaskulárnej nekróze kostí; a pri poruchách ženského reprodukčného systému ako je endometrióza.
Uvažované kompozície sú použiteľné pri prevencii alebo liečení benígnych a malígnych nádorov/neoplázii vrátane rakoviny ako je kolorektálna rakovina, rakovina mozgu, rakovina kostí, neoplázia súvisiaca s bunkami epitelu (epiteliálny karcinóm), ako je karcinóm bazálnych buniek, adenokarcinóm, rakovina gastrointestinálneho traktu ako je rakovina perí, rakovina ústnej dutiny, rakovina pažeráka, rakovina tenkého čreva a žalúdka, rakovina hrubého čreva, rakovina pečene, rakovina mechúra, rakovina pankreasu, rakovina vaječníkov, cervikálna rakovina, rakovina prsníka, rakovina pľúc a rakovina kože, ako sú rakoviny skvamóznych a bazálnych buniek, rakovina prostaty, karcinóm renálnych buniek a ďalšie známe typy rakoviny,
471/B ktoré ovplyvňujú epiteliálne bunky v tele. Neoplázie, pre ktoré sú kompozície podľa predloženého vynálezu obzvlášť užitočné, zahrňujú rakovinu gastrointestinálneho traktu, Barrexov ezofagus, rakovinu mechúra, rakovinu pankreasu, rakovinu vaječníkov, rakovinu prostaty, cervikálnu rakovinu, rakovinu pľúc, rakovinu prsníka a rakovinu kože, ako sú rakoviny skvamóznych a bazálnych buniek. Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení subjektov, ktoré majú fibrózu, ktorá nastáva pri ožarovacej terapii. Takéto kompozície sa môžu použiť na liečenie subjektov, ktoré majú adenomatózne polypy, vrátane tých, ktoré súvisia s familiálnou adenomatóznou polypózou (FAP). Navyše sa môžu takéto kompozície použiť na prevenciu polypov a zabránenie ich rastu u pacientov s rizikom FAP.
Kompozície podľa predloženého vynálezu majú protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti podobné alebo lepšie ako u kompozícií obsahujúcich bežné nesteroidné protizápalové látky. Uvažované kompozície tiež inhibujú hormónovo indukované sťahy maternice a majú potenciálne protirakovinové účinky, ale so zníženou schopnosťou indukovať niektoré vedľajšie účinky bežných NSAID. Kompozície podľa predloženého vynálezu majú obzvlášť znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity a gastrointestinálneho dráždenia, vrátane tvorby vredov a krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu, znížený potenciál pre zapríčinenie vedľajších účinkov na obličky, ako je znižovanie funkcie obličiek, vedúce k zadržiavaniu tekutín a exacerbácii hypertenzie, znížený účinok na čas krvácania, vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek a možno zníženú aktivitu indukcie astmatických záchvatov u astmatických subjektov, citlivých na aspirín, v porovnaní s kompozíciami konvenčných NSAID.
Uvažované kompozície sú použiteľné na úľavu bolesti, horúčky a zápalu u radu stavov, do toho počítajúc reumatickú horúčku, symptómy spojené s chrípkou alebo ďalšími vírusovými ochoreniami, nachladenia, bolesti dolnej časti chrbta, dysmenoreu, bolesti hlavy, bolesti zubov, výrony a pomačkania, myozitídu, neuralgiu, synovitídu, artritídu, vrátane reumatickej artritídy, degeneratívne ochorenie kĺbov (osteoartritída), dnu a ankylozujúcu
471/B spondylitídu, burzitídu, popáleniny a rany spôsobené chirurgickými a zubnými zákrokmi. Okrem toho uvažované kompozície inhibujú bunkové neoplastické transformácie a rast metastázových nádorov, a preto sa môžu využiť pri liečení rakoviny, ako je rakovina hrubého čreva. Uvažované kompozície sú tiež použiteľné pri liečení a/alebo prevencii cyklooxygenázou mediovaných proliferatívnych porúch, aké sa môžu vyskytnúť pri diabetickej retinopatii a nádorovej angiogenéze.
Uvažované kompozície inhibujú prostanoidne indukované sťahy hladkého svalstva tým, že bránia syntéze kontraktilných prostanoidov, a teda sa môžu použiť pri liečení dysmenorey, pri predčasnom pôrode, astme a poruchách vzťahujúcich sa k eozinofilom.
Tiež sa môžu použiť pri liečení Alzheimerovej choroby, na znižovanie úbytku kostnej hmoty najmä u menopauzálnych žien (t.j. liečenie osteoporózy) a na liečenie glaukómu.
V dôsledku ich vysokej inhibičnej aktivity cyklooxygenázy-2 (COX-2) a/alebo ich špecifity pre inhibíciu cyklooxygenázy-2 v porovnaní s cyklooxygenázou-1 (COX-1) sú kompozície podľa predloženého vynálezu použiteľné ako alternatíva bežných NSAID, najmä takých NSAID, ktoré sú kontraindikované, napríklad u pacientov trpiacich na peptické vredy, gastritídu, regionálnu enteritídu, vredovú kolitídu, divertikulitídu alebo na opakovanú históriu gastrointestinálnych lézií; gastrointestinálne krvácanie, koagulačné poruchy vrátane anémie, ako je hypoprotrombinémia, hemofília alebo ďalšie problémy súvisiace s krvácaním; obličkové ochorenia; alebo u pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo u pacientov, ktorým sa podávajú antikoagulanty. Stručný opis potenciálnej použiteľnosti inhibítorov cyklooxygenázy-2 je podaný v článku John Vane, Náture, zv. 367, str. 215 - 216, 1994 a v článku v Drug News and Perspectives, zv. 7, str. 501 - 512,1994.
Výhodným použitím farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu je liečenie reumatickej artritídy a osteoartritídy, zvládnutie bolesti všeobecne (najmä bolesti po orálne chirurgickom zákroku, bolesti po všeobecnom chirurgickom zákroku a akútnych vzplanutia osteoartritídy),
471/B liečenie Alzheimerovej choroby a chemoprevencia rakoviny hrubého čreva.
Okrem toho, že sú použiteľné v humánnej medicíne, kompozície podľa predloženého vynálezu sú tiež použiteľné na veterinárne účely u domácich zvierat, exotických zvierat a hospodárskych zvierat a podobne, najmä u cicavcov, do toho počítajúc hlodavce. Konkrétnejšie sú kompozície podľa predloženého vynálezu použiteľné pre veterinárne liečenie cyklooxygenázou-2 mediovaných porúch u koňov, psov a mačiek.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinačnej terapii sopioidmi a ďalšími analgetikami, vrátane medzi iným narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kapa receptorov, nenarkotických (t.j. nenávykových) analgetík, inhibítorov príjmu monamínu, adenozínových regulačných činidiel, kanabinoidových derivátov, antagonistov substancie P, antagonistov receptorov neurokinínu-1 a blokátorov sodíkových kanálov. Výhodné kombinačné terapie zahrňujú použitie kompozície podľa predloženého vynálezu so zlúčeninami zvolenými zo súboru, zahrňujúceho morfium, meperidín, kodeín, pentazocín, buprenorfín, butorfanol, dexocín, meptazinol, hydrokodón, oxykodón, metadón, DuP-747, Dynorfín A, Enadolín, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofén (paracetamol), propoxyfén, nalbufín, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylín, DuP-631, GP531, akadezín, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemát a izolované (-) a (+) enantioméry, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 a CP-99994.
Definície
Výraz „účinná zložka,, alebo „aktívna zložka,, znamená v tejto prihláške vynálezu celecoxib, pokiaľ z kontextu nevyplýva iný význam.
Výraz „excipient,, zahrňuje v tejto prihláške vynálezu akúkoľvek látku, používanú ako vehikulum na podávanie účinnej zložky subjektu s ľubovoľnou látkou podávanou s účinnou zložkou, napríklad na zlepšenie ich vlastností spracovania alebo prepožičiavajúcich výslednej kompozícii schopnosť byť
471/B upravená na orálne podávateľnú jednotkovú dávku, ktorá má požadovaný tvar a konzistenciu. Excipienty môžu zahrňovať, uvedené len ako ilustrácia a neobmedzujúcim spôsobom, rozpúšťadlá, dezintegranty, väzbové činidlá, adhezíva, zmáčadlá, mazadlá, kĺzadlá, látky pridávané kvôli zakrytiu zlej chuti alebo zápachu alebo voči nim pôsobiace, ochucovadlá, farbivá, látky pridané kvôli zlepšeniu vzhľadu dávkovej formy a ľubovoľnú ďalšiu látku inú ako je účinná zložka, ktoré sa bežne používajú na prípravu orálnych dávkových foriem.
Výraz „adjuvans,, znamená v tejto prihláške vynálezu látku, ktorá, ak je prítomná v kompozícii alebo je pridaná do farmaceutickej kompozície zahrňujúcej účinnú zložku, zvyšuje alebo inak zlepšuje pôsobenie účinnej zložky.
Výraz jednotková dávka,, znamená v tejto prihláške vynálezu množstvo účinnej zložky, zamýšľanej pre jednotlivé orálne podanie subjektu kvôli liečeniu alebo prevencii cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu alebo poruchy. Liečenie cyklooxygenázou-2 mediovanej poruchy môže vyžadovať periodické podávanie jednotkových dávok celecoxibu, napríklad jednu jednotkovú dávku dvakrát alebo viackrát denne, jednu jednotkovú dávku s každým jedlom, jednu jednotkovú dávku každé štyri hodiny alebo iný interval alebo iba jednu jednotkovú dávku denne.
Výraz „jednotková dávka,, znamená v tejto prihláške vynálezu časť farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje jednotlivú jednotkovú dávku účinnej zložky. Pre účely výkladu predloženého vynálezu môže byť jednotková dávka vo forme diskrétneho objektu ako je tableta alebo kapsula alebo môže predstavovať merateľný objem roztoku, suspenzie alebo podobne, obsahujúci jednotkovú dávku účinnej zložky.
Výraz „orálne podávateľný,, znamená v tejto prihláške vynálezu určenie na podávanie do gastrointestinálneho traktu subjektu ústami uvedeného subjektu.
471/B
Výraz „v zásade homogénny,,, ak sa použije, znamená v tejto prihláške vynálezu pre farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje kombináciu zložiek, že zložky sú úplne premiešané, takže jednotlivé komponenty nie sú ani separované do diskrétnych vrstiev, ani nevytvárajú gradienty koncentrácie vo vnútri kompozície.
Výraz „biologická dostupnosť,, znamená v tejto prihláške vynálezu mieru množstva účinnej zložky, ktorá je absorbovaná gastrointestinálnym traktom do krvného riečiska. Konkrétnejšie sa výraz „biologická dostupnosť,, používa tak, že v tejto prihláške vynálezu znamená AUC(o<o) pre špecifickú orálne podávanú kompozíciu, vyjadrené ako percento AUC^ účinnej zložky, podávanej intravenózne s rovnakou rýchlosťou jej podávania.
Výraz „relatívna biologická dostupnosť,, znamená v tejto prihláške vynálezu AUC(o-«>) pre špecifickú orálne podávanú kompozíciu, vyjadrené ako percento AUC^j pre orálne podávaný roztok účinnej zložky s rovnakou rýchlosťou jej podávania.
Výrazy ,,AUC(o-24), AUC(o^e), AUC(0.72)„ znamenajú v tejto prihláške vynálezu plochu pod krivkou, ktorá vyjadruje závislosť koncentrácie v krvnom sére od času od podania od 0 do 24 hodín, resp. 48 hodín, resp. 72 hodín, určenú pomocou lineárnej lichobežníkovej metódy a vyjadrenú v jednotkách (ng/ml) h.
Výraz „AUC(o-lqc)., znamená v tejto prihláške vynálezu plochu pod krivkou, ktorá vyjadruje závislosť koncentrácie v krvnom sére od času od podania od 0 do času najmenšej merateľnej koncentrácie (last quantifiable concentration - ,,LQC„), určenú pomocou lineárnej lichobežníkovej metódy a vyjadrenú v jednotkách (ng/ml) h.
Výraz ,,AUC(o^>) sa vypočítava ako AUC(o-lqc) + LQC/(-b), kde LQC je najmenšia merateľná koncentrácia v krvnom sére a b je sklon z výpočtu T1/2; vyjadruje sa v jednotkách (ng/ml)h.
Výraz „Cmax„ znamená v tejto prihláške vynálezu maximálnu pozorovanú koncentráciu v krvnom sére alebo maximálnu koncentráciu v krvnom sére
471/B vypočítanú alebo odhadnutú z krivky závislosti koncentrácie od času a vyjadruje sa v jednotkách ng/ml.
Výraz „Tmax» znamená v tejto prihláške vynálezu čas po podaní, pri ktorej nastáva Cmax; vyjadruje sa v hodinách (h).
Výraz „T1/2,, znamená v tejto prihláške vynálezu terminálny polčas koncentrácie v krvnom sére, určený jednoduchou lineárnou regresiou prirodzeného logaritmu (In) koncentrácie v závislosti od času pre dátové body v koncovej fáze krivky závislosti koncentrácie od času.
T1/2 sa vypočíta ako -ln(2) / (-b) a vyjadruje sa v hodinách (h).
Výraz „rýchlosť absorpcie,, znamená v tejto prihláške vynálezu Cmax /AUC(o-lqc)·
Dávkovanie celecoxibu pomocou kompozícií podľa predloženého vynálezu
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sú vhodné na podávanie celecoxibu v denných dávkových množstvách od približne 10 mg do približne 1 000 mg. Každá jednotková dávka kompozície podľa predloženého vynálezu typicky obsahuje množstvo celecoxibu od približne jednej desatiny denného dávkového množstva do celého denného dávkového množstva. Kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje celecoxib v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg, výhodne od približne 50 mg do približne 800 mg, výhodnejšie približne od 75 mg do približne 400 mg a najvýhodnejšie od približne 100 mg do približne 200 mg, na jednu jednotkovú dávku. Pokiaľ sú jednotkové dávky vo forme diskrétnych objektov, vhodných na orálne podávanie, napríklad kapsúl alebo tabliet, každý takýto objekt obsahuje od približne 10 mg do približne 1 000 mg, výhodne od približne 50 mg do približne 800 mg, výhodnejšie od približne 75 mg do približne 400 mg a najvýhodnejšie od približne 100 mg do približne 200 mg celecoxibu.
Jednotkové dávky kompozície podľa predloženého vynálezu typicky obsahujú napríklad 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 alebo 400 mg celecoxibu. Vhodné kompozície majú jednotkové dávky
471/B obsahujúce približne 100 mg alebo približne 200 mg celecoxibu. Konkrétna jednotková dávka sa môže zvoliť tak, aby vyhovovala požadovanej frekvencii podávania, použitej na dosiahnutie požadovanej dennej dávky. Denná dávka a frekvencia podávania, a teda i voľba vhodnej jednotkovej dávky, závisí od radu faktorov, rátajúc do toho vek, hmotnosť, pohlavie a zdravotný stav subjektu a povahu a závažnosť stavu alebo poruchy a preto sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
Zistilo sa však, že dávkovací režim raz denne alebo dvakrát denne pre dosiahnutie požadovanej dennej dávky celecoxibu vykazuje zlepšenú účinnosť v porovnaní s inými režimami podávania v prípade kompozícií, uvedených v tejto prihláške vynálezu. V súlade s tým je orálne podávanie kompozície podľa predloženého vynálezu raz denne alebo dvakrát denne výhodné pre dosiahnutie terapeuticky alebo profylaktický účinnej inhibície cyklooxygenázou2 mediovaných porúch.
Liečenie špecifických stavov a porúch
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sú použiteľné, pokiaľ sa indikovalo podávanie inhibítora cyklooxygenázou-2. Zistilo sa, že tieto kompozície sú obzvlášť účinné napríklad pri liečení reumatickej artritídy a osteoartritídy a zvládnutí bolesti všeobecne a špeciálne bolesti po orálnom chirurgickom zákroku, bolesti po všeobecnom chirurgickom zákroku, bolesti po ortopedickom zákroku a pri akútnych vzplanutiach osteoartritídy, pri liečení Alzheimerovej choroby a pri chemoprevencii rakoviny hrubého čreva.
Na liečenie reumatickej artritídy sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu používať s dennou dávkou celecoxibu od približne 50 mg do približne 1 000 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 600 mg, výhodnejšie od približne 150 mg do približne 500 mg a ešte výhodnejšie od približne 175 do približne 400, napríklad približne 200 mg. Denná dávka celecoxibu od približne 0,67 do približne 13,3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od približne 1,33 do približne 8,00 mg/kg telesnej hmotnosti,
471/B výhodnejšie od približne 2,00 do približne 6,67 mg/kg telesnej hmotnosti a ešte výhodnejšie od približne 2,33 do približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad približne 2,67 mg/kg telesnej hmotnosti, je všeobecne zodpovedajúca, ak sa podáva v kompozícii podľa predloženého vynálezu. Denná dávka sa môže podávať v jednej až štyroch dávkach, výhodne v jednej alebo dvoch dávkach za deň. Podávanie kompozície podľa predloženého vynálezu rýchlosťou jednej 100 mg jednotkovej dávky dvakrát denne je výhodné u väčšiny pacientov, ale pre niektorých pacientov môže byť priaznivé podávanie jednej 200 mg jednotkovej dávky alebo dvoch 100 mg jednotkových dávok dvakrát denne.
Na liečenie osteoartritídy sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu používať na dosiahnutie dennej dávky celecoxibu od približne 50 mg do približne 1000 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 600 mg, výhodnejšie od približne 150 mg do približne 500 mg a ešte výhodnejšie od približne 175 do približne 400, napríklad približne 200 mg. Denná dávka celecoxibu od približne 0,67 do približne 13,3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od približne 1,33 do približne 8,00 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od približne 2,00 do približne 6,67 mg/kg telesnej hmotnosti a ešte výhodnejšie od približne 2,33 do približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad približne 2,67 mg/kg telesnej hmotnosti, je všeobecne vhodná, pokiaľ sa podáva v kompozícii podľa predloženého vynálezu. Denná dávka sa môže podávať v jednej až štyroch denných dávkach, výhodne v jednej alebo dvoch dávkach denne. Podávanie kompozícií podľa predloženého vynálezu rýchlosťou jednej 100 mg jednotkovej dávky dvakrát denne alebo jednej 200 mg jednotkovej dávky alebo dvoch 100 mg jednotkových dávok raz denne je výhodné.
Na liečenie Alzheimerovej choroby sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu používať na dosiahnutie dennej dávky celecoxibu od približne 50 mg do približne 1 000 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 800 mg, výhodnejšie od približne 150 mg do približne 600 mg a ešte výhodnejšie od približne 175 do približne 400, napríklad približne 400 mg.
471/B
Denná dávka od približne 0,67 do približne 13,3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od približne 1,33 do približne 10,67 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od približne 2,00 do približne 8,00 mg/kg telesnej hmotnosti a ešte výhodnejšie od približne 2,33 do približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, je všeobecne vhodná, ak sa podáva v kompozícii podľa predloženého vynálezu. Denná dávka sa môže podávať v jednej až štyroch dávkach, výhodne v jednej alebo dvoch dávkach denne. Podávanie kompozície podľa predloženého vynálezu rýchlosťou jednej 200 mg jednotkovej dávky alebo dvoch 100 mg jednotkových dávkach dvakrát denne je výhodné u väčšiny pacientov.
Na liečenie rakoviny sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu používať dosiahnutím dennej dávky celecoxibu od približne 50 mg do približne 1 000 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 800 mg, výhodnejšie od približne 150 mg do približne 600 mg a ešte výhodnejšie od približne 175 do približne 400, napríklad približne 400 mg. Denná dávka od približne 0,67 do približne 13,3 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od približne 1,33 do približne
10,67 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od približne 2,00 do približne 8,00 mg/kg telesnej hmotnosti a ešte výhodnejšie od približne 2,33 do približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, napríklad približne 5,33 mg/kg telesnej hmotnosti, je všeobecne vhodná, ak sa podáva v kompozícii podľa predloženého vynálezu. Denná dávka sa môže podávať v jednej až štyroch denných dávkach, výhodne v dvoch dávkach denne. Podávanie kompozície podľa predloženého vynálezu rýchlosťou jednej 200 mg jednotkovej dávky alebo dvoch 100 mg jednotkových dávok dvakrát denne je výhodné u väčšiny pacientov.
Všeobecne sa kompozície podľa predloženého vynálezu výhodne podávajú v dávke vhodnej na dosiahnutie strednej koncentrácie celecoxibu v krvnom sére aspoň približne 100 ng/ml u subjektu počas približne 24 hodín po podaní.
Zistilo sa, že farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu poskytujú terapeutický účinok ako inhibítory cyklooxygenázy-2 počas od približne 12 do približne 24 hodín po orálnom podaní. Výhodne kompozície
471/B poskytujú takýto terapeutický účinok po približne 24 hodín, čo umožňuje orálne podávanie raz denne.
Zatiaľ čo množstvo celecoxibu v nových kompozíciách podľa predloženého vynálezu je výhodne vo vyššom uvedenom rozmedzí, kompozície sa môžu tiež používať na podávanie množstva celecoxibu, ktoré je mimo vyššie uvedené rozmedzie.
Príprava celecoxibu
Celecoxib používaný v nových farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť spôsobom, uvedeným v Talley a kol., U.S. patent 5,466,823 alebo v Zhi a kol., WO 96/37476.
Forma kompozície podľa predloženého vynálezu
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú celecoxib v spojení s jedným alebo viacerými výhodne netoxickými, farmaceutický prijateľnými nosičmi, excipientmi a adjuvans (v tejto prihláške vynálezu kolektívne nazývané „nosičové materiály,, alebo „excipienty,,) vhodnými na orálne podávanie. Nosičové materiály musia byť prijateľné v tom zmysle, že sú zlučiteľné s ďalšími zložkami kompozície a nesmú byť škodlivé príjemcovi. Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť na podávanie ľubovoľnou vhodnou orálnou cestou voľbou vhodných nosičových materiálov a dávkovania celecoxibu účinného pre indikované liečenie. V súlade s tým môžu byť použité nosičové materiály pevné alebo kvapalné a kompozícia výhodne obsahuje od približne 1 % hmotn. do približne 95 % hmotn., výhodne od približne 10 % hmotn. do približne 90 % hmotn., výhodnejšie od približne 25 % hmotn. do približne 85 % hmotn. a ešte výhodnejšie od približne 30 % hmotn. do približne 80 % hmotn. celecoxibu. Takáto farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť ľubovoľným z dobre známych spôsobov, používaných vo farmácii, medzi iným zmiešaním zložiek.
471/B
Kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú požadované množstvo celecoxibu na jednotkovú dávku a môžu byť napríklad vo forme tabliet, piluliek, tvrdých alebo mäkkých kapsúl, pastiliek, toboliek, voľného prášku, granúl, suspenzie, elixíru alebo kvapaliny alebo v ľubovoľnej inej forme, rozumne vhodnej na orálne podávanie. Takéto kompozície sa výhodne vyrábajú vo forme diskrétnych jednotkových dávok, ktorá každá obsahuje vopred určené množstvo celecoxibu, napríklad tablety alebo kapsuly. Tieto orálne dávkové formy môžu ďalej obsahovať napríklad pufrovacie činidlá. Tablety, pilulky a podobne môžu byť navyše pripravené ako poťahované alebo nepoťahované.
Kompozície podľa predloženého vynálezu vhodné na bukálne alebo sublinguálne podávanie zahrňujú napríklad pastilky obsahujúce celecoxib v ochutenej báze ako je sacharóza a arabská guma alebo tragant a pastilky zahrňujúce celecoxib v inertnej báze ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie zahrňujú farmaceutický prijateľné suspenzie, sirupy a elixíry, obsahujúce inertné rozúšťadlo, zvyčajne používané vo farmácii, napríklad vodu. Takéto kompozície môžu tiež obsahovať napríklad zmáčadlá, emulzifikačné a suspenzné činidlá a sladiace, ochucujúce a parfumovacie činidlá.
Ako bolo uvedené vyššie, kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť ľubovoľným vhodným spôsobom používaným vo farmácii, ktorý zahrňuje krok spojenia celecoxibu a nosičového materiálu alebo nosičových materiálov. Všeobecne sa kompozície podľa predloženého vynálezu pripravujú rovnomerným a dôkladným zmiešaním celecoxibu s kvapalným alebo jemne deleným pevným nosičom alebo oboma a potom, ak sa to požaduje, uzatvorením alebo vytvarovaním produktu. Napríklad tablety sa môžu pripraviť lisovaním alebo odlievaním prášku alebo granúl zlúčeniny spolu s jedným alebo viacerými excipientmi. Lisované tablety sa môžu pripraviť lisovaním vo vhodnom stroji sypkej kompozície, napríklad prášku alebo granúl, zahrňujúce celecoxib prípadne miešaný s jedným alebo viacerými väzbovými
471/B činidlami, jedným alebo viacerými mazadlami, jedným alebo viacerými inertnými rozpúšťadlami, jedným alebo viacerými zmáčadlami a/alebo jedným alebo viacerými disperznými činidlami. Odlievané tablety sa môžu vytvoriť odlievaním vo vhodnom stroji, práškové zlúčeniny navlhčené inertným kvapalným rozpúšťadlom.
Nosičové materiály alebo excipienty
Ako bolo uvedené vyššie, farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú celecoxib v terapeuticky alebo profylaktický účinnom množstve na jednotkovú dávku v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičovými materiálmi, vhodnými na orálne podávanie. Kompozície podľa predloženého vynálezu výhodne obsahujú celecoxib v požadovanom množstve, zmiešaný s jedným alebo viacerými nosičovými materiálmi, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, dezintegranty, väzbové činidlá, adhezíva, sladidlá, mazadlá a činidlá proti priľnavosti. Výhodnejšie sú takéto kompozície tabletované alebo enkapsulované kvôli ľahkému podávaniu vo forme kapsúl alebo tabliet kvôli okamžitému uvoľňovaniu.
Voľbou a kombináciami nosičových materiálov použitých vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu sa môžu získať kompozície, vykazujúce zlepšené vlastnosti v zmysle, medzi inými vlastnosťami, účinnosti, biologickej dostupnosti, časy clearancie, stability, zlučiteľnosti celecoxibu a nosičových materiálov, bezpečnosti, priebehu rozpúšťania a dezintegrácie a/alebo ďalších farmaceutických, chemických a/alebo fyzikálnych vlastností. Nosičové materiály sú výhodne rozpustné vo vode alebo dispergovateľné vo vode a majú zmáčacle vlastnosti, ktoré vyvažujú nízku rozpustnosť vo vode a hydrofobickosť celecoxibu. Ak je kompozícia pripravená vo forme tablety, kombinácia nosičových materiálov, zvolených na prípravu, môže vytvoriť tablety, ktoré vykazujú zlepšené vlastnosti, medzi iným priebeh rozpúšťania a priebeh dezintegrácie, tvrdosť, odolnosť voči rozdrveniu a/alebo drobivosť.
471/B
Rozpúšťadlá
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prípadne zahrňujú ako nosičový materiál jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú, buď jednotlivo alebo v kombinácii, laktózu USP, bezvodú laktózu USP, sprejovo sušenú laktózu USP, škrob USP, priamo komprimovateľný škrob, manitol USP, sorbitol, monohydrát dextrózy, mikrokryštalickú celulózu NF, dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého AT, rozpúšťadlá na báze sacharózy, cukrársky cukor, monobázický monohydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého N F, granulovaný trihydrát laktátu vápenatého NF, dextráty, NF (napríklad Emdex); Celutab, dextrózu (napríklad Cerelose), inozitol, hydrolyzované pevné látky cereálneho pôvodu ako sú Maltrons a Mor-Rex, amylózu, Rexcel, práškovú celulózu (napríklad Elcema), uhličitan vápenatý, glycín, bentonit, polyvinylpyrolidón a podobne. Takéto rozpúšťadlá, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od približne 5 % hmotn. do približne 99 % hmotn., výhodne od približne 10 % hmotn. do 85 % hmotn. a výhodnejšie od približne 20 % hmotn. do približne 80 % hmotn. celkovej hmotnosti kompozície. Zvolené rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlá vykazujú výhodne vhodné vlastnosti vzťahujúce sa k sypkosti alebo tekutosti a pokiaľ sa požadujú tablety, potom i komprimovateľnosť.
Laktóza a mikrokryštalická celulóza, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú vhodné rozpúšťadlá. Obe tieto rozpúšťadlá sú chemicky zlučiteľné s celecoxibom. Použitie extragranulárnej mikrokryštalickej celulózy (t.j. mikrokryštalickej celulózy, pridanej do za vlhka granulovanej kompozície po kroku sušenia) môže viesť k zlepšeniu tvrdosti (pre tablety) a/alebo času dezintegrácie. Laktóza, najmä monohydrát laktózy, je obzvlášť výhodná. Laktóza typicky poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré majú vhodnú rýchlosť uvoľňovania celecoxibu, stabilitu, prekompresnú sypkosť a/alebo vlastnosť súvisiacu so sušením, a to pri relatívne nízkej cene rozpúšťadla. Poskytujú substráty s vysokou hustotou, ktoré pomáhajú zahusťovaniu počas granulácie (ak sa použije granulácia za mokra), a preto zlepšujú sypkosť zmesi.
471/B
Dezintegranty
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prípadne obsahujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných dezintegrantov ako nosičový materiál, najmä pre tabletové prípravky. Vhodné dezintegranty zahrňujú, buď jednotlivo alebo v kombinácii, škroby, sodný glykolát škrobu, íly (ako je Veegum HV), celulózy (ako je čistená celulóza, metylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza a karboxymetylcelulóza), algináty, predželatínované kukuričné škroby (ako sú National 1551 a National 1550), krospovidón USP NF, a gumy (ako je agar, guar, rohovníkové bôby (svätojánsky chlieb), karaya, pektín a tragant). Dezintegranty sa môžu pridať v ľubovoľnom vhodnom kroku prípravy farmaceutickej kompozície, obzvlášť pred granuláciou alebo počas mazacieho kroku pred lisovaním. Takéto dezintegranty, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od približne 0,2 % do približne 30 %, výhodne od približne 0,2 % do približne 10 % a výhodnejšie od približne 0,2 % do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície.
Sodná soľ kroskarmelózy (karboxymetylcelulózy) je výhodný dezintegrant na dezintegráciu tabliet alebo kapsúl a pokiaľ je, výhodne predstavuje od približne 0,2 % do približne 10 %, výhodnejšie od približne 0,2 % do približne 6 % a ešte výhodnejšie od približne 0,2 % do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície. Sodná soľ kroskarmelózy prepožičiava kompozíciám podľa predloženého vynálezu výborné intragranulárne dezintegračné vlastnosti.
Väzbové činidlá a adhezíva
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prípadne zahrňujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných väzbových činidiel alebo adhezív ako nosičový materiál, najmä pre tabletové prípravky. Takéto väzbové činidlá a adhezíva výhodne dodávajú tabletovanému prášku dostatočnú súdržnosť, čo umožňuje normálne operácie pri spracovaní ako sú
471/B tvarovanie, mazanie, stláčanie a balenie, ale stále ešte umožňujú dezintegráciu tabliet a absorpciu kompozície po strávení. Vhodné väzbové činidlá a adhezíva zahrňujú, buď jednotlivo alebo v kompozícii, arabskú gumu, tragant, sacharózu, želatínu, glukózu, škrob, celulózové materiály ako je neobmedzujúcim spôsobom metylcelulóza a sodná karboxymetylcelulóza (napríklad Tylose), kyselina algínová a soli kyseliny algínovej, horečnato-hlinité kremičitany, polyetylénglykol, guarová guma, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrolidón, polymetakryláty, hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), hydroxypropylcelulózu (Klucel), etylcelulózu (Ethocel), predželatinovaný škrob (ako je National 1511 a Starch 1500). Takéto väzbové činidlá a/alebo adhezíva, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od približne 0,5 % do približne 25 %, výhodne od približne 0,75 % do približne 15 % a výhodnejšie od približne 1 % do približne 10 % celkovej hmotnosti kompozície.
Polyvinylpyrolidón je výhodné väzbové činidlo používané na to, aby dodalo súdržnosť práškovej zmesi celecoxibu a ďalších excipientov kvôli granulácii celecoxibového prípravku. Polyvinylpyrolidón, ak je prítomný, výhodne predstavuje od približne 0,5 % do približne 10 %, výhodnejšie od približne 0,5 % do približne 7 % a ešte výhodnejšie od približne 0,5 % do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície.
Môžu sa použiť viskozity polyvinylpyrolidónu až do približne 20 cPs, hoci viskozity od približne 6 cPs alebo nižšie sú výhodné, obzvlášť približne 3 cPs alebo menej. Polyvinylpyrolidón dodáva práškovej zmesi súdržnosť a uľahčuje nutnú väzbu na vytváranie granúl počas granulácie za mokra. Navyše sa zistilo, že kompozície podľa predloženého vynálezu zahrňujúce polyvinylpyrolidón, obzvlášť kompozície pripravené granuláciou za mokra, vykazujú zlepšenú biologickú dostupnosť v porovnaní s inými kompozíciami.
Zmáčadlá
Celecoxib je silne nerozpustný vo vodnom roztoku. V súlade stým farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prípadne, ale výhodne
471/B zahrňujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných zmáčadiel ako nosičový materiál. Takéto zmáčadlá sú výhodne zvolené tak, aby udržiavali celecoxib v tesnom spojení s vodou, čo je podmienka, o ktorej sa predpokladá, že zlepšuje relatívnu biologickú dostupnosť farmaceutickej kompozície. Vhodné zmáčadlá zahrňujú, buď jednotlivo alebo v kombinácii, kyselinu olejovú, monostearát glycerylu, monooleát sorbitanu, monolaurát sorbitanu, trietanolaminoleát, polyoxyetylén monooleát sorbitanu, polyoxyetylén monolaurát sorbitanu, oleát sodný a laurylsulfát sodný. Sú výhodné zmáčadlá predstavujúce aniónové povrchovo aktívne činidlá. Takéto zmáčadlá, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od približne 0,25 % do približne 15 %, výhodne od približne 0,4 % do približne 10 % a výhodnejšie od približne 0,5 % do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície.
Laurylsulfát sodný je výhodné zmáčadlo. Laurylsulfát sodný, pokiaľ je prítomný, predstavuje od približne 0,25 % do približne 7 %, výhodnejšie od približne 0,4 % do približne 6 % a ešte výhodnejšie od približne 0,5 do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície.
Mazadlá
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prípadne zahrňujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných mazadiel a/alebo činidiel podporujúcich klzkosť ako nosičový materiál. Vhodné mazadlá a/alebo činidlá podporujúce klzkosť zahrňujú, buď jednotlivo alebo v kombinácii, glycerylbehapát (Compritol 888), stearany (horečnatý, vápenatý a sodný), kyselinu steárovú, hydrogénované rastlinné oleje (napríklad Sterotex), mastenec, vosky, Stearowet, kyselinu bóritú, benzoát sodný, octan sodný, fumaran sodný, chlorid sodný, DL-leucín, polyetylénglykoly (napríklad Carbowax 4000 a Carbowax 6000), oleát sodný, laurylsulfát sodný a laurylsulfát horečnatý. Takéto mazadlá, pokiaľ sú prítomné, predstavujú od približne 0,1 % do približne 10 %, výhodne od približne 0,2 % do približne 8 % a výhodnejšie od približne 0,25 % do približne 5 % celkovej hmotnosti kompozície.
471/B
Stearan horečnatý je výhodné mazadlo používané napríklad na zníženie trenia medzi zariadením a granulovanou zmesou počas lisovania prípravku.
Ďalšie nosičové materiály (ako sú činidlá zamedzujúce priľnavosti, farbivá, ochucovadlá, sladidlá a konzervačné činidlá) sú známe vo farmaceutickom odbore a môžu sa použiť v kompozíciách podľa predloženého vynálezu. Napríklad oxid železitý sa môže pridať do kompozície kvôli vytvoreniu žltej farby.
Kapsuly a tablety
V jednom vyhotovení predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia vo forme jednotkových dávok vo forme kapsúl alebo tabliet a obsahuje celecoxib v požadovanom množstve a väzbové činidlo. Kompozícia výhodne ďalej zahrňuje jeden alebo viacero nosičových materiálov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, dezintegranty, väzbové činidlá, zmáčadlá a mazadlá. Výhodnejšia kompozícia obsahuje jeden alebo viacero nosičových materiálov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho laktózu, laurylsulfát sodný, polyvinylpyrolidón, sodnú soľ kroskarmelózy, stearan horečnatý a mikrokryštalickú celulózu. Ešte výhodnejšie kompozícia zahrňuje monohydrát laktózy a sodnú soľ kroskarmelózy. Ešte výhodnejšie kompozícia ďalej zahrňuje jeden alebo viacero nosičových materiálov, ktorými sú laurylsulfát sodný, stearan horečnatý a mikrokryštalická celulóza.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 1 do približne 95 % hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 5 do približne 99 hmotnostných percent farmaceutický prijateľného rozpúšťadla,
c) od približne 0,5 do približne 30 hmotnostných percent farmaceutický prijateľného dezintegrantu a
471/B
d) od približne 0,5 do približne 25 hmotnostných percent farmaceutický prijateľného väzbového činidla.
Navyše táto farmaceutická kompozícia pripadne obsahuje:
e) od približne 0,25 do približne 15 % hmotnostných percent farmaceutický prijateľného zmáčadla a/alebo
f) od približne 0,1 do približne 10 % hmotnostných percent farmaceutický prijateľného mazadla.
Výraz „hmotnostné percento,,, ako sa tu používa, znamená hmotnostné percento určenej zložky vzhľadom k celkovej hmotnosti všetkých zložiek danej kompozície.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 1 do približne 95 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 5 do približne 99 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 2 do približne 6 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 10 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,25 do približne 7 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného,
f) od približne 0,1 do približne 10 hmotnostných percent stearanu horečnatého a/alebo
g) od približne 1 do približne 99 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy.
471/B
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 80 do približne 220 mg celecoxibu,
b) od približne 30 do približne 225 mg laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 25 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 25 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,5 do približne 25 mg laurylsulfátu sodného,
f) od približne 0,2 do približne 10 mg stearanu horečnatého a/alebo
g) od približne 1 mg do približne 10 mg mikrokryštalickej celulózy.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 25 do približne 55 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 5 do približne 85 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,2 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 7 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného,
f) od približne 0,2 do približne 8 hmotnostných percent stearanu horečnatého a/alebo
g) od približne 0,1 do približne 15 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy.
471/B
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme kapsúl obsahujúcich jednotkovú dávku.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 27 do približne 47 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 45 do približne 65 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,25 do približne 7 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,25 do približne 5 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme kapsúl obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 32 do približne 42 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 50 do približne 60 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
471/B
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodnejšie obsahuje:
a) od približne 35 do približne 39 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 54 do približne 57 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 1 hmotnostného percenta sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 2 do približne 4 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 1 hmotnostného percenta stearanu horečnatého.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 65 do približne 55 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 8 do približne 25 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
471/B
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,25 do približne 7 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,25 do približne 5 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme kapsúl obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 69 do približne 79 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 13,5 do približne 23,5 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodnejšie obsahuje:
a) od približne 72 do približne 76 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 16,5 do približne 20,5 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
471/B
d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 2 do približne 4 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 1 hmotnostného percenta stearanu horečnatého.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 30 do približne 50 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 30 do približne 50 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 6 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 1 do približne 20 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 0,25 do približne 7 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,25 do približne 5 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme tabliet obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
471/B
a) od približne 35 do približne 45 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 35 do približne 45 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 5 do približne 15 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodnejšie obsahuje:
a) od približne 38 do približne 42 hmotnostných percent celecoxibu,
b) od približne 38 do približne 42 hmotnostných percent laktózy,
c) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 8 do približne 11 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy,
471/B
f) od približne 2 do približne 1 hmotnostného percenta laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 95 do približne 105 mg celecoxibu,
b) od približne 145 do približne 155 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 8 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 2 do približne 12 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 3 do približne 13 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 8 mg stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme kapsúl obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 98 do približne 102 mg celecoxibu,
b) od približne 148 do približne 152 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 1,5 do približne 4,5 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 4,5 do približne 5,5 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 6 do približne 10 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 1 do približne 5 mg stearanu horečnatého.
471/B
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 195 do približne 205 mg celecoxibu,
b) od približne 45 do približne 55 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 0,5 do približne 8 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 2 do približne 12 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 3 do približne 13 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 0,5 do približne 8 mg stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme kapsúl obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 198 do približne 202 mg celecoxibu,
b) od približne 48 do približne 52 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 1,5 do približne 4,5 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 4,5 do približne 8,5 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 6 do približne 10 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
f) od približne 1 do približne 5 mg stearanu horečnatého.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 95 do približne 105 mg celecoxibu,
b) od približne 92 do približne 112 mg monohydrátu laktózy,
471/B
c) od približne 2 do približne 13 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 1 do približne 11 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 20 do približne 30 mg mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 3 do približne 13 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,5 do približne 7 mg stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme tabliet obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 98 do približne 102 mg celecoxibu,
b) od približne 100 do približne 104 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 5 do približne 10 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 4 do približne 8,5 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 23 do približne 27 mg mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 5 do približne 10 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,5 do približne 4 mg stearanu horečnatého.
V inom vyhotovení farmaceutická kompozícia obsahuje:
a) od približne 195 do približne 205 mg celecoxibu,
b) od približne 199 do približne 209 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 10 do približne 20 mg sodnej soli kroskarmelózy a
471/B
d) od približne 7,5 do približne 17,5 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 45 do približne 55 mg mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 10 do približne 20 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 0,5 do približne 9 mg stearanu horečnatého.
Kompozícia podľa tohto vyhotovenia je výhodne vo forme tabliet obsahujúcich jednotkovú dávku. V tomto vyhotovení farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje:
a) od približne 98 do približne 102 mg celecoxibu,
b) od približne 202 do približne 206 mg monohydrátu laktózy,
c) od približne 13 do približne 17 mg sodnej soli kroskarmelózy a
d) od približne 10,5 do približne 14,5 mg polyvinylpyrolidónu.
Navyše táto farmaceutická kompozícia prípadne obsahuje:
e) od približne 48 do približne 52 mg mikrokryštalickej celulózy,
f) od približne 13 do približne 17 mg laurylsulfátu sodného a/alebo
g) od približne 2 do približne 6 mg stearanu horečnatého.
Veľkosť častíc celecoxibu v kapsulách a tabletách
Zistilo sa, že zníženie veľkosti častíc celecoxibu môže zlepšiť biologickú dostupnosť celecoxibu, pokiaľ sa podáva orálne vo forme kapsúl alebo tabliet. V súlade s tým, Dgo veľkosti častíc celecoxibu je výhodne menej ako približne 200 pm, výhodnejšie menej ako približne 100 pm, ešte výhodnejšie menej ako približne 75 pm, ešte výhodnejšie menej ako približne 40 pm a najvýhodnejšie
471/B menej ako približne 25 pm. Napríklad, ako sa ilustruje v príklade 11, zníženie Dg0 veľkosti častíc východiskového celecoxibového materiálu z približne 60 pm na približne 30 pm môže zlepšiť biologickú dostupnosť kompozície. Okrem toho alebo alternatívne má celecoxib výhodne strednú veľkosť častíc v rozmedzí od približne 1 pm do približne 10 pm, výhodnejšie od približne 5 pm do približne 7 pm.
Granulačná sekundárna veľkosť častíc a sypkosť
Hoci farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť napríklad priamou enkapsuláciou alebo priamym lisovaním, pripravujú sa výhodne za využitia granulácie za mokra pred krokom enkapsulácie alebo lisovania. Granulácia za mokra, okrem ďalších účinkov, zahusťuje mletú kompozíciu, čo vedie k zlepšenej sypkosti, zlepšeným vlastnostiam pre lisovanie a ľahšiemu odmeriavaniu alebo odvažovaniu kompozícií pre enkapsuláciu alebo tabletovanie. Sekundárna veľkosť častíc vzniknutých granuláciou (t.j. veľkosť granúl) nie je celkom kritická, dôležité je, aby iba stredná veľkosť granúl bola výhodne taká, aby dovolila ľahké zaobchádzanie a spracovanie, a v prípade tabliet, aby dovoľovala vytváranie priamo lisovateľnej zmesi, ktorá vytvára farmaceutický prijateľné tablety.
Požadovaná sypná hustota granúl a ich hustota po zotrasení sú normálne od približne 0,3 g/ml do približne 1,0 g/ml.
Priebeh uvoľňovania kapsúl a tabliet
Kompozície vo forme kapsúl a tabliet podľa predloženého vynálezu sú výhodne kompozície na okamžité uvoľňovanie, ktoré uvoľňujú aspoň približne 50 % celecoxibu, merané in vitro, v priebehu 45 minút po zhltnutí. Výhodnejšie, kompozície uvoľňujú aspoň približne 60 % celecoxibu v priebehu 45 minút po zhltnutí. Ešte výhodnejšie kompozície uvoľňujú aspoň približne 75 % celecoxibu v priebehu približne 45 minút po zhltnutí.
471/B
Obzvlášť výhodné kompozície vo forme kapsúl a tabliet podľa predloženého vynálezu uvoľňujú aspoň približne 50 % celecoxibu v priebehu približne 15 minút po zhltnutí a/alebo aspoň približne 60 % celecoxibu v priebehu približne 30 minút po zhltnutí.
Priebeh dezintegrácie kapsúl a tabliet
Nosičové materiály kompozície vo forme kapsúl a tabliet na okamžité uvoľňovanie podľa predloženého vynálezu sú výhodne zvolené tak, aby zaručovali čas dezintegrácie menej ako približne 30 minút, výhodne približne 25 minút alebo menej, výhodnejšie približne 20 minút alebo menej a ešte výhodnejšie približne 15 minút alebo menej.
Tvrdosť
V prípade tabletových prípravkov je úplná zmes v množstve dostatočnom na vytvorenie rovnomernej dávky tabliet vystavená tabletovaniu v bežnom tabletovacom stroji na výrobu v produkčnom meradle s použitím normálneho lisovacieho tlaku (napríklad pôsobenie sily od približne 1 kN do približne 50 kN v typickej tabletovacej forme). Môže sa použiť ľubovoľná tvrdosť tabliet, ktorá je vhodná na spracovanie, výrobu, skladovanie a hltanie. V prípade 100 mg tabliet je tvrdosť výhodne aspoň 4 kP, výhodnejšie aspoň približne 5 kP a ešte výhodnejšie aspoň približne 6 kP. V prípade 200 mg tabliet je tvrdosť výhodne aspoň 7 kP, výhodnejšie aspoň približne 9 kP a ešte výhodnejšie aspoň približne 11 kP. Zmes by sa však nemala stláčať do takej miery, aby došlo k následným problémom s dosiahnutím hydratácie po vystavení žalúdočným tekutinám.
Drobivosť
V prípade tabletových prípravkov je drobivosť tabliet výhodne menšia
471/B ako približne 1,0 %, výhodnejšie menej ako 0,5 % a ešte výhodnejšie menej ako približne 0,5 % v štandardnom teste.
Spôsob liečenia
Predložený vynález sa tiež týka terapeutických spôsobov liečenia stavu alebo poruchy, pri ktorej sa indikuje liečenie inhibítorom cyklooxygenázy-2, pričom spôsob zahrňuje orálne podávanie farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu pacientovi, ktorý ho potrebuje. Dávkovací režim na prevenciu, dosiahnutie úľavy alebo zlepšenia stavu alebo poruchy výhodne zodpovedá dávke raz denne alebo dvakrát denne, ako sa diskutovalo vyššie, ale môže sa modifikovať v súlade s radom faktorov. Tieto faktory zahrňujú typ, vek, hmotnosť, pohlavie, diétu a lekársky stav pacienta a povahu a závažnosť poruchy. Skutočne použitý režim sa preto môže meniť v širokých medziach a môže sa odchyľovať od výhodných dávkových režimov uvedených vyššie.
Počiatočné liečenie pacienta trpiaceho na stav alebo poruchu, pri ktorých sa indikuje použitie inhibítora cyklooxygenázy-2, môže začať dávkami uvedenými vyššie. Liečenie všeobecne pokračuje tak dlho, ako je to nutné počas niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, kým stav alebo porucha neboli zvládnuté alebo eliminované. Pacienti podstupujúci liečenie kompozíciou podľa predloženého vynálezu môžu byť rutinne monitorovaní ľubovoľným zo spôsobov dobre známych v odbore kvôli určeniu účinnosti terapie. Priebežná analýza takýchto dát dovoľuje modifikáciu režimu liečenia tak, aby v každý časový okamih sa podávalo optimálne účinné množstvo celecoxibu a aby bolo tiež možné určiť čas trvania liečenia. Týmto spôsobom môže byť režim liečenia a/alebo dávkovací rozpis racionálne modifikovaný v priebehu liečenia tak, aby sa podávalo najmenšie množstvo celecoxibu, ktoré vykazuje uspokojivú účinnosť a aby podávanie pokračovalo len čas, ktorý je nutný na úspešnú liečbu stavu alebo poruchy.
471/B
Spôsob prípravy kompozícií celecoxibu
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy farmaceutických kompozícií, zahrňujúcich celecoxib. Konkrétne sa predložený vynález týka spôsobov prípravy farmaceutických kompozícií zahrňujúcich celecoxib v časticovej forme. Ešte konkrétnejšie sa predložený vynález týka spôsobov prípravy kompozícií celecoxibu vo forme diskrétnych jednotkových dávok tabliet alebo kapsúl, v ktorých každá tableta alebo kapsula obsahuje množstvo celecoxibu dostatočné na dosiahnutie terapeutického účinku po približne 12 až 24 hodín. Každá jednotková dávka výhodne obsahuje napríklad od približne 100 mg do približne 200 mg celecoxibu. Podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť spôsoby granulácie za mokra, granulácie za sucha alebo priame lisovanie alebo enkapsulácia na prípravu kompozícií vo forme tabliet alebo kapsúl podľa predloženého vynálezu.
Granulácia za mokra je výhodný spôsob prípravy farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu. V procese granulácie za mokra sa celecoxib (ak sa to požaduje, potom spolu s jedným alebo viacerými nosičovými materiálmi) najprv melie alebo mikronizuje na požadovanú veľkosť častíc. Hoci sa môžu používať rôzne bežné mlyny alebo drviče, nárazové mletie ako je mletie celecoxibu čapovým mlynom prináša zlepšenú rovnomernosť zmesi u kompozície v porovnaní s inými typmi mletia. Ochladenie celecoxibu, napríklad použitím kvapalného dusíka, môže byť v priebehu mletia nutné kvôli zabráneniu zahrievania celecoxibu na nežiaduce teploty. Ako sa diskutovalo vyššie, zníženie D90 veľkosti častíc počas tohto kroku mletia na menej ako približne 200 pm, výhodne menej ako približne 100 pm, výhodnejšie menej ako približne 75 pm, ešte výhodnejšie menej ako približne 40 pm a najvýhodnejšie menej ako približne 25 pm môže zvýšiť biologickú dostupnosť celecoxibu.
Mletý alebo mikronizovaný celecoxib sa potom mieša, napríklad vo vysokovýkonnom mixéri alebo granulátore, planétovom mixéri, dvojplášťovej miešačke alebo sigma mixéri, s jedným alebo viacerými nosičovými materiálmi, vrátane nosičových materiálov, ktoré boli mleté spoločne s celecoxibom, kvôli
471/B vytvoreniu suchej práškovej zmesi. Typicky sa liek v tomto kroku mieša s jedným alebo viacerými rozpúšťadlami, dezintegrantmi a/alebo väzbovými činidlami a prípadne s jedným alebo viacerými zmáčadlami, ale alternatívne môže byť všetok alebo časť jedného alebo viacerých nosičových materiálov pridaná v nasledujúcom kroku. Napríklad v tabletových prípravkoch, v ktorých je ako dezintegrant použitá sodná soľ kroskarmelózy, sa zistilo, že pridanie časti sodnej soli kroskarmelózy počas kroku miešania (čo poskytuje intragranulárnu sodnú soľ kroskarmelózy) a pridanie zvyšnej časti po kroku sušenia, ktorý sa diskutuje ďalej (čo poskytuje extragranulárnu sodnú soľ kroskarmelózy) môže zlepšiť dezintegráciu vyrobených tabliet. V tejto situácii výhodne od približne 60 % do približne 75 % sodnej soli kroskarmelózy sa pridáva intragranulárne a od približne 25 % do približne 40 % sodnej soli kroskarmelózy sa pridáva extragranulárne. Podobne sa zistilo u tabletových prípravkov, že pridanie mikrokryštalickej celulózy po kroku sušenia, opísanom ďalej (extragranulárna mikrokryštalická celulóza) môže zlepšiť komprimovateľnosť granúl a tvrdosť tabliet, pripravených z granúl.
Tento krok miešania v spôsobe prípravy výhodne zahrňuje miešanie celecoxibu, laktózy, polyvinylpyrolidónu a sodnej soli kroskarmelózy. Zistilo sa, že čas miešania iba tri minúty môže zaistiť suchú práškovú zmes, v ktorej dochádza k dostatočne rovnomernej distribúcii celecoxibu. Napríklad suché práškové zmesi používané na prípravu kapsúl s dávkou 100 mg (celkové množstvo miešaných látok 1 080 kg) a kapsúl s dávkou 200 mg (celkové množstvo miešaných látok 918 kg) malo koncentrácie celecoxibu vykazujúce zmeranú hodnotu relatívnej štandardnej odchýlky 3,6 % alebo menej, resp. 1,1 % alebo menej.
Voda, výhodne purifikovaná voda, sa potom pridá do suchej práškovej zmesi a zmes sa mieša po dostatočný čas kvôli vytvoreniu vlhkej granulovanej zmesi. Výhodne sa použije zmáčadlo, ktoré sa výhodne najprv pridá do vody a mieša aspoň 15 minút, výhodne aspoň 20 minút, pred pridaním vody do suchej práškovej zmesi. Voda sa môže pridať do zmesi naraz, postupne v priebehu určitého času alebo v niekoľkých dávkach v priebehu určitého času. Voda sa
471/B výhodne pridáva postupne priebehu určitého času. Alternatívne sa môže zmáčadlo pridať do suchej práškovej zmesi a voda sa potom môže pridať do výslednej zmesi.
Napríklad kvôli ilustrácii prípravy kapsúl s dávkou 100 mg (celková dávka 1080 kg) môže poskytovať vhodné výsledky rýchlosť pridávania vody od približne 5 do približne 25 kg/minúta, výhodne od približne 7 do približne 20 kg/minúta a ešte výhodnejšie od približne 8 do približne 18 kg/minúta. Je výhodne použiť dodatočný čas na miešanie po dokončení pridávania vody kvôli zaisteniu rovnomerného rozdelenia vody v zmesi. U tohto príkladu dávky poskytuje vhodné výsledky čas dodatočného miešania od približne 2 do približne 10 minút, výhodne od približne 3 do približne 9 minút a výhodnejšie od približne 3 do približne 7 minút. Vlhká granulovaná zmes tejto dávky výhodne obsahuje od približne 2 % hmotn. do približne 15 % hmotn., výhodnejšie od približne 4 % hmotn. do približne 12 % hmotn. a ešte výhodnejšie od približne 6 % hmotn. do približne 10 % hmotn. vody.
Napríklad kvôli ilustrácii prípravy kapsúl s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg) môže poskytovať vhodné výsledky rýchlosť pridávania vody od približne 5 do približne 25 kg/minúta, výhodne od približne 7 do približne 23 kg/minúta a ešte výhodnejšie od približne 8 do približne 21 kg/minúta. Je výhodné použiť dodatočný čas na miešanie po dokončení pridávania vody kvôli zaisteniu rovnomerného rozdelenia vody v zmesi. U tohto príkladu dávky poskytuje vhodné výsledky čas dodatočného miešania od približne 2 do približne 15 minút, výhodne od približne 3 do približne 12 minút a výhodnejšie od približne 3 do približne 10 minút. Vlhká granulovaná zmes tejto dávky výhodne obsahuje od približne 2 % hmotn. do približne 15 % hmotn., výhodnejšie od približne 6 % hmotn. do približne 14 % hmotn. a ešte výhodnejšie od približne 8 % hmotn. do približne 13 % hmotn. vody.
Vlhká granulovaná zmes sa potom výhodne melie za vlhka, napríklad sieťovým mlynom, kvôli vylúčeniu veľkých aglomerátov materiálu, ktoré sa vytvoria ako vedľajší produkt operácie granulácie za mokra. Pokiaľ by tieto aglomeráty neboli odstránené, predĺžili by následnú operáciu sušenia
471/B s fluidným lôžkom a zvýšili by odchýlky vzhľadom na vlhkosť zmesi. U ilustratívnych príkladov kapsúl s dávkou 100 mg (celková dávka 1 080 kg) a kapsúl s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg) sa napríklad vhodná granulácia dosiahne použitím rýchlosti privádzania materiálu do približne 50 %, výhodne od približne 2 % až približne 30 % a ešte výhodnejšie približne od 5 % až približne 20 % maximálnej rýchlosti privádzania materiálu.
Vlhká granulovaná alebo vlhká mletá zmes sa potom suší, napríklad v peci alebo v sušičke s fluidným lôžkom, výhodne v sušičke s fluidným lôžkom, kvôli vytvoreniu suchých granúl. Ak sa to požaduje, vlhká granulovaná zmes sa môže pred sušením vytláčať alebo sferonizovať. V procese sušenia sa podmienky ako sú teplota vstupujúceho vzduchu a čas sušenia nastavia na dosiahnutie požadovaného obsahu vlhkosti suchých granúl. Môže byť žiaduce kombinovať dva alebo viacero granulovacích sekcií pre tento krok sušenia a nasledujúce kroky spracovania materiálu.
V ilustračnom príklade kapsúl s dávkou 100 mg (celková dávka 1 080 kg) alebo kapsúl s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg), ktoré boli uvedené vyššie, môže byť teplota na vstupe nastavená na 60 °C, i keď možno použiť i iné teploty na vstupe, výhodne v rozmedzí od približne 50 °C do približne 70 °C. Rýchlosť prietoku vzduchu sa môže meniť v rozmedzí od približne 1 000 do približne 8 000 kubických stôp za minútu, výhodne približne od 2 000 do približne 7 000 kubických stôp za minútu a výhodnejšie od približne od 4 000 do približne 7 000 kubických stôp za minútu, s otvorom od približne 10 % do približne 90 %, výhodne od približne 20 % do približne 80 % a ešte výhodnejšie od približne 30 % do približne 70 %. Môže sa použiť naplnenie sušiaceho zariadenia od približne 35 % do približne 100 %, výhodne od približne 50 % do približne 100 % a ešte výhodnejšie od približne 90 % do približne 100 %. Stredný úbytok pri sušení suchých granúl pripravených za týchto podmienok je všeobecne od približne 0,1 % hmotn. do približne 2,0 % hmotn.
V nutnom rozsahu sa potom zníži veľkosť suchých granúl na veľkosť pre lisovanie alebo enkapsuláciu. Môžu sa použiť bežné zariadenia na znižovanie veľkosti častíc ako sú kmitavé alebo nárazové mlyny (ako sú Fitzove mlyny).
471/B
V ilustratívnom príklade kapsúl s dávkou 100 mg (celková dávka 1 080 kg) sa môže napríklad dosiahnuť vhodné zníženie veľkosti granúl použitím rýchlosti privádzania materiálu od približne 20 % do približne 70 %, výhodne od približne 30 % do približne 60 %, rýchlosti mletia od približne 20 % do približne 70 %, výhodne od približne 40 % do približne 60 %, a veľkosti triedenia od približne 0,020 palca (0,5 mm) do približne 0,070 palca (1,7 mm), výhodne od približne 0,028 palca (0,7 mm) do približne 0,040 palca (1,0 mm). V ilustratívnom príklade kapsúl s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg) sa môže napríklad dosiahnuť vhodné zníženie veľkosti granúl použitím rýchlosti privádzania materiálu od približne 10 % do približne 70 %, výhodne od približne 20 % do približne 60 %, rýchlosti mletia od približne 20 % do približne 60 %, výhodne približne od 30 % do približne 50 % a veľkosti triedenia od približne 0,020 palca (0,5 mm) do približne 0,080 palca (1,9 mm), výhodne od približne 0,028 palca (0,7 mm) do približne 0,063 palca (1,6 mm). Spozorovalo sa však, že menšie veľkosti triedenia ako sú 0,028 palca (0,7 mm) vedú k nižšiemu výkonu operácie. Väčšie veľkosti triedenia ako sú 0,063 palca (1,6 mm) vedú k zvýšenému výskytu granúl s veľkosťou väčšou ako 850 μητ Zdá sa, že veľkosti triedenia okolo približne 0,040 palca (1,0 mm) bránia prílišnému výskytu granúl s veľkosťou väčšou ako 850 pm bez toho, aby významnejšie znižovali výkon operácie.
Zmeny parametrov granulácie za mokra a mletie za mokra, diskutované vyššie, sa môžu použiť na úpravu rozdelenia veľkosti granúl. Napríklad malý pokles veľkosti granúl sa pozoruje, ak čas miešania narastie u zmesí obsahujúcich nižšie množstvo vody. Predpokladá sa, že pokiaľ koncentrácia vody je príliš nízka pre úplnú aktiváciu použitého väzbového činidla, kohezívne sily medzi primárnymi časticami vo vnútri granúl nie sú dostatočné na to, aby granule vydržali pôsobenie strihových síl spôsobených nožmi mixéra a namiesto rastu dochádza k poklesu veľkosti granúl. Na druhej strane zvýšenie množstva vody, ktorým sa dosiahne plná aktivácia väzbového činidla, dovoľuje, aby kohezívne sily medzi primárnymi časticami spôsobili, že granule odolávajú pôsobeniu strihových síl spôsobených nožmi mixéra a dochádza ku granulácii
471/B namiesto poklesu, čo vedie k zvýšenému času miešania a/alebo rýchlosti privádzania vody. Odchýlky veľkosti triedenia pri mletí za vlhka majú tendenciu mať väčší vplyv na veľkosť granúl ako odchýlky rýchlosti privádzania materiálu a/alebo rýchlosti mletia.
Suché granule sa potom umiestnia do vhodnej miešačky, ako je dvojplášťová miešačka a prípadne sa pridá mazadlo (ako je stearan horečnatý) a ľubovoľné ďalšie nosičové materiály (ako je extragranulárna mikrokryštalická celulóza a/alebo extragranulárna sodná soľ kroskarmelózy u istých tabletových prípravkov) kvôli vytvoreniu konečnej zmesi. Čas miešania závisí čiastočne od použitého zariadenia. V prípade kapsúl s dávkou 100 mg a kapsúl s dávkou 200 mg (celková dávka 1 080 kg, resp. 918 kg), o ktorých sa diskutovalo vyššie, poskytujú časy miešania aspoň približne 5 minút pri náplni zariadenia od približne 15 % do približne 60 % a rotačné rýchlosti zariadenia aspoň približne 10 otáčok za minútu zmesný materiál, ktorý bol extrémne uniformný vzhľadom ku koncentrácii celecoxibu. Relatívna stredná odchýlka meraná pre vzorky jednotkovej dávkovej zmesi bola 3,9 % alebo menej, resp. 2,2 % alebo menej pre kapsuly s dávkou 100 mg, resp. 200 mg. Pokiaľ rozpúšťadlo zahrňovalo mikrokryštalickú celulózu, zistilo sa, že pridanie časti mikrokryštalickej celulózy počas tohto kroku zvyšovalo komprimovateľnosť granúl a tvrdosť tabliet. Okrem toho sa pozorovalo, že zvýšenie množstva stearanu horečnatého nad približne 1 % až približne 2 % znižovalo tvrdosť tabliet a zvyšovalo drobivosť a čas rozpúšťania.
Táto konečná zmes sa potom plní do kapsúl (alebo, ak sa pripravujú tablety, sa lisuje na tablety požadovanej hmotnosti a tvrdosti použitím nástrojov s vhodnou veľkosťou).
Môžu sa použiť bežné techniky lisovania a enkapsulácie, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore. Vhodné výsledky sa tiež dosiahnu pre kapsuly využitím výšky v rozmedzí od približne 20 mm do približne 60 mm, kompaktifikáciou v rozmedzí od približne 0 do približne 5 mm a výkonom od približne 60 000 kapsúl za hodinu do približne 130 000 kapsúl za hodinu. Pozorovalo sa, že kontrola hmotnosti dávky klesá:
471/B
i) buď s pomalou rýchlosťou a vysokým stlačením, alebo ii) vysokou rýchlosťou s vysokou výškou.
V súlade stým sa kombinácie týchto parametrov výhodne starostlivo kontrolujú. Tiež sa zistilo, že vytváranie zhlukov sa môže minimalizovať alebo odstrániť použitím najnižšieho stanovenia kompaktifikácie, pri ktorom sa môže udržiavať kontrola hmotnosti kapsúl. Ak sa požadujú poťahované tablety, môžu sa použiť bežné techniky poťahovania, dobre známe odborníkom v odbore.
Táto kombinácia jednotkových operácií produkuje granule, ktoré sú rovnomerné vzhľadom k obsahu celecoxibu na úrovni jednotkových dávok, ktoré ľahko dezintegrujú, ktoré sú dostatočne sypké na to, aby odchýlky hmotnosti bolo možné ľahko kontrolovať v priebehu plnenia kapsúl alebo tabletovania a ktoré majú dostatočnú sypnú hustotu, aby dávka sa mohla spracovať na zvolenom zariadení a aby jednotlivé dávky vhodne zodpovedali špecifikovaným kapsulám alebo tabletovým formám.
Použitie pri príprave liekov
Predložený vynález sa tiež týka použitia kompozícií podľa predloženého vynálezu na prípravu liekov na liečenie a/alebo profýlaxiu cyklooxygenázou-2 mediovaných stavov a porúch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú predmety predloženého vynálezu, ale nepodávajú sa ako ich obmedzenie. Experimentálne procedúry použité na získanie nižšie uvedených dát budú detailnejšie preberané v ďalšom texte. Symboly a konvencie, ktoré sú v týchto príkladoch použité, sú v súlade so symbolmi a konvenciami, ktoré sa používajú v súčasnej farmaceutickej literatúre. Ak nie je uvedené inak,
471/B
i) všetky percentá uvádzané v týchto príkladoch sú hmotnostné percentá, vzťahujúce sa k celkovej hmotnosti kompozície, ii) celková hmotnosť kompozície v prípade kapsúl je celková hmotnosť náplne kapsúl a nezahrňuje hmotnosť použitej kapsle a iii) poťahované tablety sú pokryté bežným poťahovým materiálom ako je Opadry White YS-1-18027A a hmotnosť frakcie, predstavovanej poťahovým materiálom, je približne 3 % celkovej hmotnosti poťahovaných tabliet.
Príklad 1
Kapsula s dávkou 100 mg
Boli pripravené kapsuly s nasledujúcim zložením:
Tabuľka 1
Zložka Hmotnostný pomer (%) Množstvo (mg)
Celecoxib 37,04 100
Monohydrát laktózy (NF, Ph Eur) 55,46 149,75
Laurylsulfát sodný (NF, Ph Eur) 3 8,1
Povidón (K29-32 USP) 2,5 6,75
Sodná soľ kroskarmelózy (NF, Ph Eur) 1 2,7
Stearan horečnatý (NF, Ph Eur) 1 2,7
Celková hmotnosť náplne kapsuly 100 270
Vyššie uvedená jednotková dávka kompozície bola vložená do tvrdej želatínovej kapsuly (bielej nepriehľadnej, veľkosť #2) zahrňujúcej oxid titaničitý (USP), želatínu (NF) a modré farbivo (SB-6018).
Monohydrát laktózy použitý v každom z príkladov je komerčne dostupný od spoločnosti Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Ac-Di-Sol zmes sodnej soli kroskarmelózy použitá v každom z príkladov je komerčne dostupná od spoločnosti FMC Corporation, Chicago, lllinois. Laurylsulfát sodný použitý v každom z príkladov je komerčne dostupný od spoločnosti Henkel Corporation,
471/B
Cincinnati, Ohio. Povidón (polyvinylpyrolidón) použitý v každom z príkladov je komerčne dostupný od spoločnosti International Špeciality Products. Stearan horečnatý použitý v každom z príkladov je komerčne dostupný od spoločnosti Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri. Opadry White YS-1-18027A, použitý na prípravu poťahovaných tabliet opísaných v príkladoch tejto prihlášky vynálezu je na použitie pripravený poťahovací prípravok, komerčne dostupný od spoločnosti Colorcon, West Point, Pennsylvania.
Dávky v kapsulách s ľubovoľnou požadovanou hodnotou od 25 mg do 225 mg sa môžu upraviť voľbou množstva celecoxibu a zodpovedajúcim znížením alebo zvýšením množstva laktózy, ako je to nutné na dosiahnutie celkovej hmotnosti 270 mg.
Príklad 2
Kapsula s dávkou 200 mg
Boli pripravené kapsuly s nasledujúcim zložením:
Tabuľka 2
Zložka Hmotnostný pomer (%) Množstvo (mg)
Celecoxib 74,07 200
Monohydrát laktózy (NF, Ph Eur) 18,43 49,75
Laurylsulfát sodný (NF, Ph Eur) 3 8,10
Povidón (K29-32 USP) 2,5 6,75
Sodná soľ kroskarmelózy 1 2,7
Stearan horečnatý (NF, Ph Eur) 1 2,7
Celková hmotnosť náplne kapsuly 100 270
Vyššie uvedená jednotková dávka kompozície bola vložená do tvrdej želatínovej kapsuly (bielej nepriehľadnej, veľkosť #2) zahrňujúcej oxid titaničitý (USP), želatínu (NF) a modré farbivo (SB-6018).
471/B
Príklad 3
Tableta s dávkou 100 mg
Boli pripravené tablety nasledujúceho zloženia:
Tabuľka 3
Zložka Množstvo/ tableta (mg) Hmotnostný pomer (%) Množstvo/ dávka (kg)
Celecoxib 100 40 6,40
Monohydrát laktózy (NF) 101,88 40,75 6,52
Laurylsulfát sodný (NF) 7,5 3 0,48
Povidón (K29/32, USP) 6,25 2,5 0,40
Sodná soľ kroskarmelózy (typ A, N1) 7,5 3 0,48
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH-102, NF) 25 10 1,60
Stearan horečnatý (NF) 1,88 0,75 0,12
Celkovo 250,01 100 16
Opadry White YS-1-18027A 7,50
Pripravené tablety boli modifikované tablety oválneho tvaru s veľkosťou 0,210 palca x 0,465 palca (5,0 mm x 11,2 mm).
Mikrokryštalická celulóza typu Avicel sa použila na prípravu tabliet podľa príkladov 3 a 4 a je komerčne dostupná od spoločnosti FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania.
Veľkosť dávky v tablete v rozmedzí od 25 mg do 225 mg sa môže upraviť zvýšením alebo znížením množstva celecoxibu a každého z vyššie uvedených nosičových materiálov tak, aby sa dodržali hmotnostné pomery vo vyššie uvedených príkladoch.
471/B
Príklad 4
Tableta s dávkou 200 mg
Boli pripravené tablety nasledujúceho zloženia:
Tabuľka 4
Zložka Množstvo/ tableta (mg) Hmotnostný pomer (%) Množstvo/ dávka (kg)
Celecoxib 200 40 6,40
Monohydrát laktózy (NF) 203,75 40,75 6,52
Laurylsulfát sodný (NF) 15 3 0,48
Povidón (K29/32, USP) 12,5 2,5 0,40
Sodná soľ kroskarmelózy (Avicel PH102, NF) 15 3 0,48
Mikrokryštalická celulóza (typ A, NF) 50 10 1,60
Stearan horečnatý (NF) 3,75 0,75 0,12
Celkovo 500 100 16
Opadry White YS-1-18027A 15,0
Pripravené tablety boli modifikované tablety v tvare kapsúl s rozmermi 0,275 palca x 0,496 palca (6,6 mm x 11,9 mm).
Príklad 5
Testy dezintegrácie
Tablety boli pripravené rovnakým spôsobom ako v príkladoch 3 a 4, avšak nechali sa nepotiahnuté. Šesť identických tabliet bolo oddelene umiestnených do jednej zo šiestich skúmaviek, ktoré mali dezintegračný košík s dnom z drôtenej sieťky. Vodný kúpeľ bol vopred zahriaty na 37 °C ± 2 °C a udržiavaný pri tejto teplote po celú dobu trvania dezintegračného testu. Do vodného kúpeľa sa vložila 1 000 ml kadička. Kadička bola naplnená
471/B dostatočným množstvom vody, aby sa zaistilo, že drôtená sieťka v skúmavke zostala v priebehu vykonávania testu aspoň 2,5 cm pod hladinou vody. Dezintegračný košík sa vložil do vody a opakovane sa s ním pohybovalo hore a dole, kým nebol test skončený, zatiaľ čo drôtená sieťka v skúmavke sa udržiavala aspoň 2,5 cm pod hladinou vody. Čas dezintegrácie pre každú tabletu bol čas meraný od okamihu vloženia košíka, za ktorý celkom posledná časť tablety prešla sieťkou na dne skúmavky. Stredné hodnoty pre nepokrývané tablety podľa príkladov 3 a 4 sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Tableta Čas dezintegrácie
Príklad 3: tableta s dávkou 100 mg (nepoťahovaná) 4 minúty 35 sekúnd
Príklad 4: tableta s dávkou 200 mg (nepoťahovaná) 7 minút 40 sekúnd
Príklad 6
Testy rozpúšťania
Použilo sa zariadenie pre USP spôsob 2 (s lopatkami) kvôli určeniu rýchlosti rozpúšťania kapsúl podľa príkladov 1 a 2 a tabliet podľa príkladov 3 a 4, ktoré boli pre účely týchto testov nechané nepoťahované. Ako kvapalina pre rozpúšťanie sa použil roztok 1 % laurylsulfátu sodného/0,04 M Na3PO4 (pH =
12), 1 000 ml. Roztok sa udržiaval pri teplote 37 °C ± 5 °C a miešal počas testu rýchlosťou 50 otáčok za minútu. Testovalo sa dvanásť identických tabliet alebo kapsúl. 12 tabliet alebo kapsúl sa oddelene umiestnilo do jednej z 12 štandardných nádob na rozpúšťanie a po 15, 30, 45 a 60 minútach neskôr sa z každej nádoby odobral 5 ml roztoku. Vzorka z každej nádoby sa filtrovala a merala sa absorpcia vzorky (UV spektrofotometer, 2 mm kremenná bunka, 243 nm alebo vlnová dĺžka UV maxima, prázdny, rozpúšťacie médium). Percento rozpúšťania sa vypočítalo na základe zmeranej absorpcie. Stredné výsledky testov rozpúšťania sú uvedené v tabuľke 6. Stojí za povšimnutie, že rozpustnosť pri zvýšenom pH za týchto testovacích podmienok nie je indikatívna pre rozpustnosť v gastrointestinálnom trakte.
471/B
Tabuľka 6
Kompozícia % rozpúšťania
15 minút 30 minút 45 minút 60 minút
Príklad 1: 100 mg kapsula 89 99 100 100
Príklad 2: 200 mg kapsula 55 82 89 92
Príklad 3: 100 mg tableta 81 93 94 95
Príklad 4: 200 mg tableta 60 96 98 98
Príklad 7
Analýza veľkosti častíc
Tabuľka 7A ukazuje výsledky analýzy triedenia veľkosti častíc farmaceutických kompozícií granulovaných za mokra z príkladov 1, resp. 2 pred enkapsuláciou. „Percento zadržané na site,, znamená hmotnostné percento celkovej dávky, ktoré má veľkosť častíc väčšiu ako je uvedená veľkosť sita.
Tabuľka 7A
Veľkosť sita (pm) Percento zadržané na site
Príklad 1:100 mg kapsula Príklad 2: 200 mg kapsuly
Spodná hranica Horná hranica Spodná hranica Horná hranica
850 0 1,3 1.1 10,7
425 2,8 14,9 4,3 25,4
250 10,0 25,5 10,8 35,4
180 15,3 39,0 17,3 39,2
106 32,5 64,5 35,2 58,2
75 37,1 77,5 39,5 71,8
0 100 100 100 100
Tabuľka 7B ukazuje výsledky analýzy triedenia veľkosti častíc farmaceutických kompozícii granulovaných za mokra z príkladov 3, resp. 4 pred lisovaním na tablety. „Percento dávky,, znamená hmotnostné percento celkovej
471/B hmotnosti dávky, ktoré má veľkosť častice medzi uvedenou veľkosťou sita a uvedenou nasledujúcou menšou veľkosťou sita. „Kumulatívne percento dávky,, znamená hmotnostné percento celkovej hmotnosti dávky, ktoré má veľkosť častice väčšiu ako uvedená veľkosť sita.
Tabuľka 7B
Veľkosť sita (pm) Príklad 3:100 mg tableta Príklad 4: 200 mg tableta
Percento dávky Kumulatívne percento dávky Percento dávky Kumulatívne percento dávky
840 (sito 20 mesh) 1 1 0,79 0,79
420 (sito 40 mesh) 24,6 25,6 24,85 25,64
250 (sito 60 mesh) 18,4 44 19,13 44,77
177 (sito 80 mesh) 9,6 53,6 11,05 55,82
149 (sito 100 mesh) 6,6 60,2 6,9 62,72
105 (sito 140 mesh) 11,6 71,8 11,44 74,16
74 (sito 200 mesh) 8,8 80,6 8,28 82,45
Jemnejšie 19,4 100 17,55 100
Príklad 8
Analýza sypnej hustoty
Tabuľka 8 ukazuje výsledky analýzy za mokra granulovaných farmaceutických kompozícií podľa príkladov 1, 2, 3 a 4 pred enkapsuláciou alebo lisovaním na tablety.
Tabuľka 8
Kompozícia Sypná hustota (g/ml) Hustota po zotrepaní (g/ml) Strata sušením (%)
Príklad 1:100 mg kapsula 0,77 1,02 0,6
Príklad 2: 200 mg kapsula 0,61 0,96 0,5
Príklad 3:100 mg tableta 0,73 0,87 1,37
Príklad 4: 200 mg tableta 0,72 0,86 1.4
471/B
Príklad 9
Program analýzy tabliet
Tabuľka 9 ukazuje výsledky programu analýzy tabliet (tablet analysis program - „TAP analysis,,) pre vzorky 10 tabliet, ktoré majú zloženie tabliet z príkladov 3 a 4.
Tabuľka 9
Tableta Priemerná hmotnosť (mg) Priemerná hrúbka (mm) Tvrdosť (kP)
Príklad 3:100 mg tableta 248 3,85 8,2
Príklad 4: 200 mg tableta 500 5,22 14,6
Príklad 10
Test drobivosti
Tablety s celkovou hmotnosťou 12 g boli umiestnené do otáčajúceho sa bubna. Z tabliet a bubna bol vopred odstránený vonkajší prach. Začalo sa otáčanie bubna, ktoré pokračovalo desať minút minimálnou rýchlosťou 25 otáčok za minútu. Otáčanie bubna sa zastavilo a tablety sa odobrali. Odstránil sa voľný prach na tabletách, rovnako tak ako zlomené tablety a neporušené tablety boli odvážené. Vypočítalo sa percento úbytku hmotnosti vzoriek tabliet z príkladov 3 a 4, ktoré je uvedené nižšie v tabuľke 10.
Tabuľka 10
Tableta Percento straty
Príklad 3:100 mg tableta 0,33
Príklad 4: 200 mg tableta 0,16
471/B
Príklad 11-1
Biologická dostupnosť v psom modeli
Zdravé fény psa beagle s hmotnosťou 9 až 13 libier (4,1 až 5,9 kg) dostali nasledujúce jednoduché dávky celecoxibu:
1. intravenózna infúzia 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti celecoxibu nasledovaná druhou intravenóznou infúziou 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti celecoxibu,
2. 5 mg/kg telesnej hmotnosti celecoxibu vo forme orálneho roztoku a
3. 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti čistého neupraveného celecoxibu vo forme orálnej kapsuly.
Vehikulum pre intravenózny a orálny roztok bola zmes polyetylénglykolu so strednou molekulovou hmotnosťou 400 (PEG-400) a vody v objemovom pomere 2:1. Každá intravenózna infúzia bola podávaná v priebehu doby 15 minút s 15 až 30 minútami medzi oboma infúziami.
Každému zvieraťu sa odobralo množstvo vzoriek krvi venipunktúrou alebo stálym katétrom do heparinizovaných skúmaviek. Koncentrácia celecoxibu v krvnom sére bola meraná pomocou HPLC a výsledné dáta sa použili pre výpočet farmakokinetických parametrov uvedených nižšie v tabuľke 11-1.
Tabuľka 11-1
Farmakokinetický parameter Intravenózna infúzia Orálny roztok Kapsula, neupravený celecoxib
Cmax (ng/ml) 6 950 2 190 517
Tmax (h) neurčiteľné 0,5 3,0
AUCo-=o (ng/ml) h 31 200 16 200 4 800
Clearancia (ml/min.kg) 3,08 5,14 17,4
Ti/2 (h) 8,84 9,15 11,8
Biologická dostupnosť (%) neurčiteľná 57,1 16,9
471/B
Príklad 11-2
Relatívna biologická dostupnosť prípravkov v psom modeli
Účinok takých parametrov prípravku ako sú veľkosť častíc celecoxibu, zvýšená koncentrácia zmáčadla, pH a disperzia celecoxibu ako suspenzie sa určoval v porovnaní s orálnym roztokom vzhľadom k biologickej dostupnosti na psom modeli. Účinok mikronizácie celecoxibu (stredná veľkosť častíc 10-20 pm) pred výrobou prípravku sa testoval na kompozícii A. Kombinovaný účinok mikronizácie, pridanie zmáčadla (laurylsulfát sodný) a zvýšeného mikroenvironmentálneho pH (Na3PO4 . 12 H2O) sa testoval u kompozície B. Účinok uvedenia zmáčadla (Tween 80) do tesného kontaktu s celecoxibom (koprecipitácia v porovnaní s jednoduchým miešaním za sucha) sa testoval u kompozície C. Účinok ďalšieho zníženia veľkosti častíc (približne 1 pm) a disperzia častíc v suspenzii sa testoval u kompozície D. Roztok celecoxibu, podobný roztoku použitému v príklade 11-1 (kompozícia E) bol zahrnutý ako referenčný. Okrem toho boli ako referencie uvažované tiež dáta z príkladu 11-1 pre nemletý a neupravený celecoxib v kapsule (kompozícia F). Zloženie špecifických kompozícií prípravkov A, B, C, D, E a F sú prehľadne uvedené v tabuľke 11-2A.
Tabuľka 11-2A
Zložka Hmotnostný pomer (% suchá báza)
A B C D E F
Celecoxib (mikronizovaný) 25 25
Celecoxib/Tween 80m 25
Celecoxib (dispergovaný)1Z) 100
Celecoxib (roztok)w 100
Celecoxib (nemletý) 100
Laurylsulfát sodný 2 25
Avicel 101 13 25 75
Na3PO4. H2O 25
Celkovo 100 100 100 100 100 100
471/B (1) Precipitovaný zetanolového roztoku použitím vodného roztoku 5 % polysorbátu 80 ako antirozpúšťadla.
(2) Pripravený ako suspenzia guľôčkovým mletím lieku v kaši polysorbátu 80 a polyvinylpyrolidónu, kým častice nemali priemer približne 1 pm, ako sa odhadlo pozorovaním pod mikroskopom.
(3) Roztok v zmesi PEG-400/voda (2 :1 objemovo).
Kompozície sa podávali skupine troch psov a troch fén. Skupine 1 sa podávalo 5 mg na jeden kg telesnej hmotnosti celecoxibu v roztoku E a v kapsulách prípravkov A a B v nerandomizovanom krížovom rozpise. Skupine 2 sa podávalo 5 mg na jeden kg telesnej hmotnosti celecoxibu v kapsulách prípravku C a v suspenzii D v nerandomizovanom krížovom rozpise. Vzorky plazmy sa odoberali po 24 hodinovom intervale a analyzovali na obsah celecoxibu pomocou HPLC.
Výsledky štúdie (tabuľky 11-2B, 11-2C a 11-2D) ukazujú, že pokles veľkosti častíc (kompozícia A) alebo koprecipitácia celecoxibu so zmáčadlom (kompozícia C) zvyšujú biologickú dostupnosť celecoxibu (ako sa meralo na základe AUC(0-24)) v porovnaní s predchádzajúcou štúdiou neupraveného celecoxibu ukázanou v príklade 11-1. Biologická dostupnosť celecoxibu bola vyššia v roztoku PEG-40/voda (kompozícia E) a suspenzii (kompozícia D). Biologická dostupnosť suspenzie s veľkosťou častíc 1 pm bola podobná dostupnosti roztoku a dala silnú indikáciu, že dostupnosť celecoxibu z pevných kompozícií granulovaných za vlhka sa môže zlepšiť znížením veľkosti častíc celecoxibu (napríklad mletie celecoxibu čapovým mlynom pred výrobou prípravku), zvýšeným zmáčaním celecoxibu (napríklad pridaním laurylsulfátu sodného do granulačnej tekutiny) a zlepšenou dispergovateľnosťou (napríklad pridaním sodnej soli kroskarmelózy do granulácie). Dáta o biologickej dostupnosti sú uvedené v tabuľkách 11-2C a 11-2D pre každý prípravok a predstavujú biologickú dostupnosť daného prípravku ako percento biologickej dostupnosti experimentálne zmerané pre intravenózne podávanie celecoxibu,
471/B používajúce dáta pre roztok (kompozícia E) ako spojenia medzi štúdiami z príkladov 11-1 a 11-2.
Tabuľka 11-2B
Čas (h) Koncentrácia celecoxibu v krvnom sére (ng/ml)
A B C D E F
0 0 0 0 0 0 0
0,5 0,0143 0,247 0,0635 0,453 0,824 0,205
1,0 0,244 0,228 0,443 0,826 0,820 0,333
2,0 0,318 0,138 0,717 0,865 0,604 0,262
3,0 0,189 0,0860 0,492 0,741 0,517 0,517
4,0 0,145 0,0707 0,384 0,576 0,413 0,234
6,0 0,107 0,0664 0,233 0,354 0,286 -
7,0 - - - - - 0,197
8,0 0,0828 0,0624 0,160 0,234 0,187 -
12,0 0,0939 0,0431 0,0865 0,142 0,0802 -
24,0 - 0,0404 0,0408 0,0394 0,0159 -
Tabuľka 11-2C
Farmakokinetický parameter Hodnota pre samice psa
A B C D E F
Cmax (ng/ml) 360 ± 60 250 ± 10 790±190 1010 ±270 840 ± 240 500
Tmax (h) 1,3 ±0,2 0,7 ±0,2 1,5 ±0,3 1,7 ±0,44 0,67 ± 0,18 3,0
Biologická dostupnosť (%) 31,2 ±2,9 24,9 ± 1,4 46,3 ± 9,5 69,5 ± 9,6 62,4 ± 9 16,9
471/B
Tabuľka 11-2D
Farmakokinetický parameter Hodnota pre samcov psa
A B C D E F
Cmax (ng/ml) 520±110 450±180 640 ± 260 830 ± 330 1152 ±200 500
Tmax (ň) 5,3 ±3,3 3,3 ±1,3 1,5 ±0,5 5,7 ± 3,42 11,5 3,0
Biologická dostupnosť (%) 49,4 ± 12,0 54,2 ± 13,1 42,9 ± 13,1 87,5 ± 20,6 89,4 ± 4,5 16,9
Príklad 11-3
Rôzne prípravky obsahujúce laurylsulfát sodný (0 - 5 % hmotn.) a sodnú soľ kroskarmelózy (0 - 5 % hmotn.) sa testovali na relatívnu zmáčateľnosť a tendenciu k dezintegrácii. Relatívna zmáčateľnosť bola určená meraním času požadovaného na to, aby voda prenikla do stĺpca granulovaného materiálu, pripraveného z každého prípravku. Tendencia k dezintegrácii sa určovala meraním hmotnosti granulovaného materiálu zadržaného na site 20 mesh (850 mm) po nasiaknutí materiálu vo vode s teplotou 37 °C počas 5 minút. Špecifické zloženia hodnotených kompozícií A až H sú prehľadne uvedené v tabuľke 11-3A.
Tabuľka 11-3A
Kompozícia Hmotnostný pomer (%)
Αω B C D E F F H
Celecoxib 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7 74,7
Laktóza 15,8 15,8 21,8 19,8 17,8 15,8 17,8 11,8
Polyvinylpyrolidón 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Laurylsulfát sodný 3,0 3,0 0,0 1,0 1.0 1,0 3,0 5,0
Ac-di-sol 3,0 3,0 0,0 1,0 3,0 5,0 1,0 5,0
Stearan horečnatý 1,0 1,0 1,0 1.0 1.0 1,0 1,0 1,0
(1) Laurylsulfát sodný bol pridaný ako suchý prášok
471/B
Výsledky sú prehľadne uvedené v tabuľke 11-3B. Penetračné testy sa vykonávali trikrát.
Dezintegračné testy sa vykonávali dvakrát. Výsledky penetračnej štúdie naznačujú, že laurylsulfát sodný za mokra (kompozícia B) dával lepšie výsledky ako aplikácia za sucha (kompozícia A) a že prípravky obsahujúce 3 % až 5 % laurylsulfátu sodného (kompozície B, G a H) dávali lepšie výsledky ako prípravky s menším množstvom laurylsulfátu sodného (kompozície C až F). Prípravky obsahujúce 3 % laurylsulfátu sodného (kompozícia B a G) boli podobné kompozíciám obsahujúcim 5 % laurylsulfátu sodného (kompozícia H). Výsledky dezintegračnej štúdie naznačujú, že je možné dosiahnuť úplnú dezintegráciu použitím koncentrácií sodnej soli kroskarmelózy tak nízkych, ako je 1 % (kompozícia G) pri koncentrácii zmáčadla 3 %. Úplná dezintegrácia sa môže dosiahnuť s väčšími množstvami dezintegrantu (kompozície B, F a H) bez ohľadu na koncentráciu zmáčadla. Kompozícia G vykazuje ako výbornú penetráciu, tak i úplnú dezintegráciu s minimálnym množstvom požadovaného excipientu.
Tabuľka 11-3B
Kompozícia % laurylsulfát sodný/ Oas penetrácie Dezintegrácia
Ä™ 3/3 > 18 hodín 0,1-0,5%
B 3/3 5 - 60 minút nepozorovala sa
C 0/0 >4 až > 18 hodín 20 - 26 %
D 1/1 >4 až > 18 hodín 10-13%
E 1/3 2 až 4 hodiny 4 - 6 %
F 1/5 1 až 4 hodiny nepozorovala sa
G 3/1 10 až 40 minút nepozorovala sa
H 5/5 10 až 55 minút nepozorovala sa
471/B
Príklad 12
Nasledujúce prípravky boli hodnotené na účinok zmáčania a rovnomernosť zmesi.
Tabuľka 12
Zložka Hmotnostný pomer (%)
Laktóza suchá zmes Mikrokryštalická celulóza suchá zmes Granulácia polyvinylpyrolidónu1 Granulácia polysorbátu 802
Celecoxib 5 60 5 60 5 60 5 60
Laktóza 94,5 39,5 - - 92 37 93,5 38,5
Mikrokryštalická celulóza 94,5 39,5
Polysorbát 80 - - - - - - 1,0 1,0
Povidón (K29-32) - - - - 2,5 2,5 - -
Stearan horečnatý 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
1) V tomto prípravku bol polyvinylpyrolidón pridaný do zmesi ako suchý prášok pred granuláciou s vodou.
2) V tomto prípravku boli celecoxib a laktóza granulované vo vodnom roztoku polysorbátu 80.
% zmes celecoxibu vykazovala lepšiu homogenitu zmesi ako 60 % zmesi celecoxibu. Nameraná relatívna štandardná odchýlka pre 5 % zmes celecoxibu bola rozmedzí od 0,4 % do 3,5 %, zatiaľ čo nameraná relatívna štandardná odchýlka pre 60 % zmesi celecoxibu bola rozmedzí od 4,7 % do 6,3 %. Okrem toho, že boli menej homogénne, obsahovali 60 % zmesi celecoxibu relatívne veľké granule (väčšie ako 420 gm), ktoré boli superpotentné (obsahujúce 124 % až 132 % vyššej koncentrácie celecoxibu v porovnaní s ostatnými granulami).
Boli pripravené štyri podobné prípravky, obsahujúce 25 % celecoxibu namiesto 5 % alebo 60 % celecoxibu uvedeného vyššie. Biologická dostupnosť
471/B týchto prípravkov bola hodnotená v psom modeli za použitia postupu podobného postupu uvedenému pre príklady 11-1 a 11-2. Prípravok s polyvinylpyrolidónovou granuláciou za mokra vykazoval najvyššiu biologickú dostupnosť (približne 74 %).
Príklad 13
Pripravili sa a hodnotili kapsuly s nasledujúcim zložením.
Tabuľka 13A
Zložka Množstvo (mg)
5 mg kapsula 20 mg kapsula 100 mg kapsula
Celecoxib 5 20 100
Laktóza 92 77 61,9
Povidón (K29-32) 2,5 2,5 4
Stearan horečnatý 0,5 0,5 0,8
Celkovo 100 100 166,7
Puzdro kapsuly 1 1 1
Veľkosť kapsuly #3 #3 #3
Celecoxib bol rozomletý niekoľkonásobným priechodom cez kmitavý mlyn opatrený sitami s postupne sa zmenšujúcimi veľkosťami ôk (#14, #20, #40). Dgo veľkosti častíc celecoxibu pridaných do tejto zmesi bola menej ako približne 37 μητ Celecoxib, laktóza a polyvinylpyrolidón sa zmiešali v nádobe planétovej mištičky a za mokra granulovali vodou. Granulát bol potom sušený na podložke za teploty 60 °C, rozomletý cez sito s veľkosťou ôk 40 mesh, opatrený stearanom horečnatým ako mazadlom vo V-mištičke a vložený do kapsúl v dávkovacom zariadení. Priebeh rozpúšťania kapsúl in vitro sa určil použitím spôsobu USP 2 a 15 mM fosfátového pufra pH 10 ako rozpúšťacieho média. Približne 50 % in vitro rozpúšťania sa dosiahlo po približne 15 minútach s približne 95 % in vitro rozpúšťaním po približne 30 minútach.
471/B
Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a priebeh eliminácie týchto kapsúl so 100 mg jednotkovou dávkou sa porovnal s priebehom pre suspenziu 14Ccelecoxibu. Štúdia bola otvorená randomizovaná krížová štúdia vykonávaná u desiatich zdravých mužských subjektov. Suspenzia sa pripravila rozpúšťaním celecoxibu v etanole, obsahujúcom 5 % polysorbátu 80 a pridaním tejto zmesi do jablčnej šťavy pred podávaním. Subjekty, ktorým sa podala suspenzia, zhltli 300 mg dávku celecoxibu. Subjekty, ktorým sa podával celecoxib vo forme kapsúl, dostali kapsuly so 100 mg jednotkovou dávkou s celkovou dávkou 300 mg celecoxibu. Rýchlosť absorpcie z kapsúl bola menšia ako zo suspenzie, ale bola ekvivalentná suspenzii, pokiaľ sa meralo AUCo-48- Stredné výsledky sú uvedené v tabuľke 13B nižšie. Celecoxib bol do veľkej miery metabolizovaný a iba približne 2,56 % rádioaktívnej dávky sa našlo v moči alebo stolici.
Tabuľka 13B
Farmakokinetický parameter Suspenzia Kapsula
AUCo-48 ((ng/ml) h) 8 706,7 8 763,1
CmaX (ng/ml) 1 526,5 1 076,5
Tmax 1,42 1,94
Ti/2 (h) 11,53 15,57
Príklad 14
Pripravili sa a hodnotili kapsuly s nasledujúcim zložením.
Tabuľka 14
Zložka Množstvo (mg)
100 mg kapsula 200 mg kapsula
Celecoxib 100 200
Laktóza 223,4 120,1
Povidón (K29-32) 8,3 8,3
Stearan horečnatý 1,7 5
Celkovo 333,4 333,4
Veľkosť kapsúl #1 #1
471/B
Tieto prípravky sa získali spôsobom podobným tomu, ktorý bol uvedený u prípravkov podľa príkladu 13, avšak sa použil čapový mlyn nárazového typu namiesto kmitavého mlyna. Veľkosť častíc bola ďalej znížená použitím čapového mlyna. U 100 mg kapsúl sa dosiahlo približne 30 % in vitro rozpúšťania po uplynutí približne 15 minút a viac ako 85 % in vitro rozpúšťania po uplynutí približne 30 minút. U 200 mg kapsuly sa dosiahlo približne 50 % in vitro rozpúšťania po uplynutí približne 15 minút a viac ako 85 % in vitro rozpúšťania po uplynutí približne 30 minút.
Príklad 15
Príprava kapsúl s dávkou 100 mg
Kapsuly s dávkou 100 mg alebo 200 mg celecoxibu a so zložením ukázaným v príkladoch 1, resp. 2 sa môžu pripraviť podľa prijateľných farmaceutických výrobných postupov spôsobom, ktorý je ilustrovaný na obr. 1 alebo obr. 2. Tablety obsahujúce 100 mg alebo 200 mg dávku celecoxibu a so zložením ukázaným v príkladoch 3, resp. 4 sa môžu pripraviť vhodnou modifikáciou spôsobu podľa obr. 1 alebo obr. 2 so započítaním extragranulárneho pridania sodnej soli kroskarmelózy a mikrokryštalickej celulózy a tabletovania namiesto enkapsulácie kompozície.
Ilustratívny spôsob pre hromadnú prípravu kapsúl s dávkou 100 mg s použitím východiskových materiálov uvedených ďalej a typickej dávky spočíva v použití štyroch identických granulovacích sekcií, hoci počet granulovacích sekcií nie je kritický a závisí do veľkej miery od spracovacej kapacity zariadenia a požadovanej veľkosti celkovej dávky.
Mletie
Celecoxib bol rozomletý v čapovom mlyne nárazového typu s proti sebe rotujúcimi diskami. Pri rýchlostiach mletia v rozmedzí od približne 8 960 otáčok
471/B za minútu/5 600 otáčok za minútu do približne 11 200 otáčok za minútu/5600 otáčok za minútu (otáčky v smere za minútu/otáčky v protismere za minútu) sa veľkosť častíc menila v relatívne veľmi úzkom rozmedzí (Dgo 30 gm alebo menej), čo naznačovalo, že rýchlosť mletia nie je kritická pre veľkoobjemovú mikronizáciu lieku. Obr. 2 je blokový diagram znázorňujúci výhodné vyhotovenie, v ktorom sa celecoxibový východiskový materiál nárazovo melie, výhodne pomocou čapového mlyna, pred zmiešaním s nosičovými materiálmi.
Miešanie za sucha
Celecoxib, laktóza, polyvinylpyrolidón a sodná soľ kroskarmelózy vložené do 1 200 I vysokorýchlostného granulátora Niro Fielder PMA-1200 a miešané po približne 3 minúty s veľkou rýchlosťou sekacieho noža a kolesa. Tento čas miešania za sucha je dostatočný pre adekvátne zmiešanie celecoxibu s nosičovými materiálmi pred začatím kroku granulácie za mokra.
Granulácia za mokra
Laurylsulfát sodný (8,1 kg) bol rozpustený v čistej USP vode (23,7 kg). Výsledný roztok sa postupne pridával do granulátora rýchlosťou približne 14 kg/minúta. Celkový čas granulácie bol približne 6,5 minúty. V priebehu tejto granulácie boli hlavný nôž a sekací nôž granulátora nastavené na vysokú rýchlosť. Vlhká granulované zmes obsahovala približne 8,1 % hmotn. vody. Alternatívne môže byť laurylsulfát sodný zmiešaný s celecoxibom, laktózou, polyvinylpyrolidónom a sodnou soľou kroskarmelózy, v tomto kroku miešania za sucha a čistá USP voda sa môže pridať do tejto suchej zmesi, obsahujúcej laurylsulfát sodný.
Sušenie
Produkt operácie granulácie za mokra sa zbavil hrudiek použitím sieťového mlyna Quadro Comil Model 198 S vybaveného rotujúcim obežným
471/B kolesom a hrubým sitom. Mletie za mokra sa použilo na odstránenie veľkých hrudiek materiálu, ktoré sa vytvorili ako vedľajší produkt operácie granulácie za mokra. Pokiaľ neboli odstránené, tieto hrudky by predlžovali dobu potrebnú na následnú operáciu sušenia vo fluidnom lôžku a zvyšovali by odchýlky vzhľadom k vlhkosti. Hrudiek zbavené granule sa preniesli do sušičky Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8. Teplota vstupného vzduchu a jeho prietok boli nastavené na približne 60 °C a približne 5 000 až 6 000 kubických stôp za minútu (približne 140 až 170 m3/minúta). Granule sa sušili v sušičke s fluidným lôžkom kvôli zníženiu obsahu vlhkosti na 0,5 % na 25 %. Obsah vlhkosti sa monitoroval použitím prístroja Computrac Moisture Analyzer. Sušenie pokračovalo, kým úbytok pri sušení granulátu bol najvyššie 1,0 %. Môže byť žiaduce skombinovať dva alebo viacero granulačných sekcií do tohto kroku sušenia a nasledujúcich krokov spracovania.
Mletie za sucha
Suché granule sa nechali prechádzať cez nárazový mlyn Fluid Air Milí Model 007 (bežný kladivkový), vybavený sitom 0,028 palca až 0,063 palca (0,7 mm až 1,5 mm) a čelným nožom, ktorý pracoval pri rýchlosti 2 400 otáčok za minútu. Suché mletie sa využívalo v kombinácii s krokom granulácie za mokra kvôli kontrole konečného rozdelenia veľkosti granúl.
Miešanie a pridávanie mazadla
Rozomleté granule sa umiestnili do difúzneho mixéra/V-miešačky PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot. Pridal sa stearan horečnatý a zmes sa miešala po približne 5 minút.
Čas miešania zaručil, že sa získal materiál, ktorý bol rovnomerný vzhľadom ku koncentrácii celecoxibu. Rýchlosť otáčania miešačky bola 10,6 otáčok za minútu. Výsledná zmes sa použila pre kombináciu materiálov z viacerých granulačných sekcií do jedinej rovnomernej zmesi a na dobrú distribúciu mazadla do materiálu pred enkapsuláciou.
471/B
Enkapsulácia
Granulovaná prášková zmes bol plnená do kapsúl použitím enkapsulátora MG2 G100 alebo G120. Kapsuly boli leštené.
Vyššie uvedená postupnosť jednotkových operácií viedla k vytvoreniu granúl, ktoré boli vysoko rovnomerné vzhľadom k obsahu celecoxibu na úrovni jednotkovej dávky, ktoré sa ľahko rozpúšťali in vitro, ktoré boli dostatočne sypké, aby v priebehu plnenia kapsúl bolo možné ľahko kontrolovať odchýlky hmotnosti, a ktoré mali dostatočnú sypnú hustotu, aby celá dávka sa mohla spracovávať zvoleným zariadením a aby jednotlivé dávky bolo možné umiestniť do určených kapsúl.
Príklad 16
Štúdia biologickej ekvivalencie
Biologická ekvivalencia a bezpečnosť 200 mg dávky celecoxibu sa hodnotila v otvorenej randomizovanej trojcestnej krížovej štúdii s jednoduchou dávkou v skupine 46 zdravých dospelých osôb. Subjekty dostávali tri jednoduché dávky 200 mg celecoxibu podávané ako
A. jedna kapsula s dávkou 200 mg
B. dve kapsuly s dávkou 100 mg alebo
C. dve kapsuly s dávkou 100 mg (z odlišnej prípravy).
Ošetrenia boli oddelené sedemdennými intervalmi. Špecifické farmaceutické kompozície kapsúl s dávkou 100 mg a kapsúl s dávkou 200 mg sú opísané v príkladoch 1 a 2. Subjekty, ktoré cez noc hladovali, dostali jednoduchú orálnu dávku študovaného lieku spoločne s približne 180 ml vody o 8.00 hodine. Subjekty pokračovali v hladovaní a zostali vo vzpriamenej polohe štyri hodiny po podaní dávky Vzorky krvi sa odoberali -0,25 (pred dávkou), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 a 48 hodín po podaní dávky. Analýza separovanej plazmy sa vykonávala v PPD Farmako, Richmond, VA.
471/B
Koncentrácie celecoxibu v plazme sa určili kontrolovaním pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie („HPLC,,) so spodnou hranicou detekcie 10,0 ng/ml. Každý subjekt sa oddelene testoval. Minimálna sedemdenná perióda na vymiznutie látky sa dodržiavala medzi podávaniami jednotlivých dávok 200 mg. Stredné hodnoty získané od testovaných 46 subjektov sú uvedené nižšie v tabuľkách 16A a 16B.
Tabuľka 16A
Cas (h) Koncentrácia celecoxibu v plazme (ng/ml)
jedna 200 mg kapsula dve 100 mg kapsuly (šarža 1) dve 100 mg kapsuly (šarža 2)
-0,25 0,22 0,00 0,00
0,5 103,74 117,89 212,61
1.0 418,24 446,39 647,00
1.5 575,68 606,97 826,90
2,0 646,83 656,98 862,23
3.0 686,19 666,55 781,13
4,0 621,02 595,21 660,15
6,0 389,00 387,41 383,81
8.0 322,24 332,51 323,59
12,0 214,63 208,06 209,96
16,0 149,11 146,40 144,23
24,0 116,09 111,77 113,21
36,0 52,76 48,27 46,98
48,0 27,24 26,47 22,44
471/B
Tabuľka 16B
Farmakokinetický parameter Hodnota farmakokinetického parametra
jedna 200 mg kapsula dve 100 mg kapsuly (šarža 1) dve 100 mg kapsuly (šarža 2)
AUC(o-48) ((ng/ml) h) 8 107,07 7 976,56 8 535,49
AUC(o-lqc) ((ng/ml) h) 8 063,17 7 953,71 8 501,94
AUCo-οο) ((ng/ml) h) 8 828,64 8 640,46 9 229,52
Cmax (ng/ml) 801,19 815,21 959,50
Tmax (h) 2,46 2,84 2,23
Tl/2 (h) 12,22 13,52 10,67
Cmax/AUC(Q-LQC) 0,10 0,10 0,10
Príklad 17
Štúdia účinku potravy
Otvorená randomizovaná štvorcestná krížová štúdia s jednoduchou dávkou sa použila pre zhodnotenie proporcionality dávky a účinku potravy na farmakokinetický profil celecoxibu u zdravých dospelých subjektov. Bezpečnosť sa určovala na základe nepriaznivých javov, vitálnych znakov a klinických laboratórnych testov. Dvadsať štyri zdravých subjektov sa náhodne rozdelilo kvôli podávaniu nasledujúcich jednoduchých dávok celecoxibu:
A. kapsula s dávkou 50 mg za podmienok hladovania,
B. kapsula s dávkou 50 mg okamžite nasledujúca po vysoko tučných raňajkách,
C. kapsula s dávkou 100 mg za podmienok hladovania a
D. kapsula s dávkou 100 mg okamžite nasledujúca po vysoko tučných raňajkách.
471/B
Subjekty dostávali študovaný liek v dňoch 1, 8, 15 a 22 v jednej zo štyroch postupností ošetrenia (ADBC, BACD, CBDA a DCAB). Špecifická kompozícia v kapsuly s dávkou 100 mg bola opísaná v príklade 1. Špecifická kompozícia v kapsuly s dávkou 50 mg je opísaná v nasledujúcej tabuľke 17A.
Tabuľka 17A
Zložka Množstvo (mg)
Celecoxib 50,00
Monohydrát laktózy 199,8
Laurylsulfát sodný 8,1
Povidón (K29-32) 6,8
Sodná soľ kroskarmelózy 2,7
Stearan horečnatý 2,7
Celková hmotnosť náplne kapsuly 270,0
Vyššie uvedená jednotková dávka kompozície bola vložená do tvrdej želatínovej kapsuly (bielej nepriehľadnej, veľkosť #2).
Vzorky krvi boli odoberané -0,25 (pred dávkou), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 a 48 po dávke. Analýza separovanej plazmy sa vykonávala v PPD Farmako, Richmond, VA. Koncentrácie celecoxibu vplazme sa určili kontrolovaním pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie („HPLC,,) so spodnou hranicou detekcie 10,0 ng/ml. Nedošlo k žiadnym klinicky významným zmenám vo vitálnych znakoch alebo pri fýzikálnych vyšetreniach. Všetky nepriaznivé udalosti boli vo svojej závažnosti mierne. Stredné hodnoty získané od 24 testovaných subjektov sú uvedené v tabuľkách 17B a 17C uvedených nižšie.
471/B
Tabuľka 17B
Ôas (h) Koncentrácia celecoxibu v plazme (ng/ml)
100 mg kapsula (hladovanie) 100 mg kapsula (vysoko tučné raňajky) 50 mg kapsula hladovanie) 50 mg kapsula (vysoko tučné raňajky)
-0,25 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 63,96 1,35 52,90 2,38
1,0 225,65 14,00 155,07 11,98
1,5 344,77 49,37 202,22 29,85
2,0 354,45 139,43 220,15 63,00
3,0 348,03 438,99 253,85 186,94
4,0 333,86 600,00 244,80 298,23
6,0 196,53 355,65 118,55 188,90
8,0 152,35 314,54 91,79 165,85
12,0 121,08 179,04 61,13 88,76
16,0 86,13 102,12 39,51 51,86
24,0 61,77 49,31 28,22 22,81
36,0 38,00 17,88 10,69 8,75
48,0 17,77 7,91 5,77 3,80
Tabuľka 17C
Farmakokinetický parameter Hodnota farmakokinetického parametra
100 mg kapsula (hladovanie) 100 mg kapsula (vysoko tučné raňajky) 50 mg kapsula (hladovanie) 50 mg kapsula (vysoko tučné raňajky)
ÄUC(o-48) ((ng/ml) h) 4 463,28 5 214,86 2 426,23 2 601,10
AUC(o-lqc) ((ng/ml) h) 4 415,59 5 105,50 2 352,65 2 501,56
AUC(o-oo) ((ng/ml) h) 5 126,74 5 419,21 2 693,80 2 759,42
Cmax (mg/ml) 455,00 746,96 321,46 354,17
Tmax (h) 2,60 5,00 2,92 4,46
T1/2 (h) 16,02 6,86 11,01 6,49
Cmax /AUC(o-LQC) 0,11 0,15 0,16 0,16
471/B
Príklad 18
Farmakokinetika suspenzie v porovnaní s prípravkom vo forme kapsúl
Farmakokinetika a biologická dostupnosť orálnej jemnej suspenzie a dvoch orálnych kapsúl, obsahujúcich celecoxib, sa hodnotila v otvorenej randomizovanej krížovej štúdii s jednoduchou dávkou. Tridsať šesť zdravých osôb sa náhodne rozdelilo kvôli podávaniu nasledujúcich jednoduchých dávok celecoxibu:
A. jedna kapsula s dávkou 200 mg,
B. dve kapsuly s dávkou 100 mg a
C. 200 mg orálna jemná suspenzia.
Ošetrovanie prebiehalo celkovo po 18 dní. V dňoch 1, 8 a 15 subjekty dostali tri ošetrenia podľa náhodného rozpisu. Medzi ošetreniami bola prestávka siedmich dní. Špecifická farmaceutická kompozícia vo forme kapsuly s dávkou 200 mg bola opísaná v príklade 2. Špecifická farmaceutická kompozícia vo forme kapsuly s dávkou 100 mg je opísaná v tabuľke 18A uvedenej nižšie.
Tabuľka 18A
Zložka Množstvo (mg) Hmotnostných %
Celecoxib 100,0 60,0
Monohydrát laktózy 61,7 37,0
Povidón, K29-32 4,20 2,51
Stearan horečnatý 0,80 0,48
Farmaceutická kompozícia použitá v kapsule s dávkou 100 mg bola pripravená preosievaním celecoxibového východiskového materiálu cez
471/B kmitajúce sito s veľkosťou ôk 40 mesh (nevykonávalo sa žiadne ďalšie mletie), granuláciou celecoxibu, laktózy a povidónu za mokra v nízkostrihovom planétovom miešači, sušením na podložke a mletím granulovanej zmesi, pridaním stearanu horečnatého do granulovanej zmesi a zmiešaním kvôli vytvoreniu konečnej farmaceutickej kompozície.
Jemná orálna suspenzia bola pripravená rozpúšťaním celecoxibu v etanole obsahujúcom 5 % polysorbátu 80 a pridaním tejto zmesi do jablčnej šťavy pred podávaním.
Vzorky krvi sa odoberali -0,25 hodiny (pred dávkou) a do 72 hodín po dávke. Každý subjekt bol oddelene testovaný po podaní kapsuly s dávkou 200 mg, kapsuly s dávkou 100 mg a orálnej jemnej suspenzie. Minimálna sedemdenná prestávka bola medzi jednotlivými podaniami každej 200 mg dávky. Stredné hodnoty získané od 36 testovaných subjektov sú uvedené v tabuľke 18B nižšie.
Tabuľka 18B
Farmakokinetický parameter Hodnota farmakokinetického parametra
Dve 100 mg kapsuly Jedna 200 mg kapsula 200 mg jemná orálna suspenzia
AUC(o-72) ((ng/ml) h) 7 247,5 ± 2 427,5 7 648,1 ±2 412,1 7 736,2 ± 2 488,2
AUCío-oo) ((ng/ml) h) 7 562,4 ± 2 494,0 7 830,3 ± 2 448,4 8 001,2 ±2 535,6
Cmax (ng/ml) 619,7 ±249,4 704,6 ± 265,7 1 228,5 ±452,0
Tmax (h) 3,00 ± 0,99 2,83 ±1,06 0,79 ± 0,32
T1/2 (h) 13,96 ±5,27 11,92 ±3,60 13,33 ±6,69
Clearancia(o-72) (l/h) 30,4 ± 9,8 28,4 ±7,8 28,1 ±7,8
Všeobecne bola rýchlosť absorpcie celecoxibu (vyššia Cmax a kratšie Tmax) vyššia pre jemnú orálnu suspenziu ako pre kapsuly. Celkové množstvo absorbovaného celecoxibu pre jemnú orálnu suspenziu, merané ako AUC(o-72)
471/B alebo AUC(o-«>), však bolo podobné ako celkové množstvo absorbovaného celecoxibu pre kapsuly.
Pretože sa môžu vykonať rôzne obmeny u vyššie uvedených prípravkov a spôsobov bez toho, aby tým došlo k vybočeniu z rozsahu predmetu predloženého vynálezu, všetky údaje uvedené vyššie v opisnej časti majú iba ilustratívny charakter a nepredstavujú obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu.

Claims (81)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca jednu alebo viacero jednotkových dávok na orálne podávanie, každá zahrňujúca celecoxib vo forme častíc v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg v dokonalej zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi, vyznačujúca sa tým, že jednotlivá jednotková dávka po orálnom podaní hladujúcemu subjektu vyvolá časový priebeh koncentrácie celecoxibu v krvnom sére, ktorý má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:
    a) Doba na dosiahnutie koncentrácie 100 ng/ml nie je väčšia ako približne 0,5 hodiny po podaní,
    b) Doba na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (Tmax) nie je väčšia ako približne 3 hodiny po podaní,
    c) Doba, po ktorú koncentrácia zostáva vyššia ako 100 ng/ml nie je menšia ako približne 12 hodín,
    d) terminálny polčas (T1/2) nie je menší ako približne 10 hodín, a
    e) maximálna koncentrácia (Cmax) nie je menšia ako približne 200 ng/ml.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že časový priebeh koncentrácie celecoxibu v krvnom sére je charakterizovaný Tmax, ktoré nie je väčšie ako približne 3 hodiny, výhodne nie je väčšie ako približne 2 hodiny a výhodnejšie nie je väčšie ako približne 1,7 hodiny po podaní.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Cmax nie je menšie ako približne 200 ng/ml, výhodne nie je menšie ako približne 400 ng/ml.
    31 471/B
  4. 4. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca jednu alebo viacero jednotkových dávok na orálne podávanie, každá zahrňujúca celecoxib vo forme častíc v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg v dokonalej zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi, vyznačujúca sa tým, že má relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá nie je menšia ako približne 50 %, výhodne nie je menšia ako približne 70 %, v porovnaní s orálne podávaným roztokom, obsahujúcim ekvivalentné množstvo celecoxibu.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca jednu alebo viacero jednotkových dávok na orálne podávanie, každá zahrňujúca celecoxib vo forme častíc v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg v dokonalej zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi, vyznačujúca sa tým, že má rozdelenie veľkosti častíc také, že D90 je menšie ako 200 pm, výhodne menej ako 100 μιτι, výhodnejšie menej ako 40 μπι a najvýhodnejšie menej ako 25 μιτι, v smere najväčšieho rozmeru uvedených častíc.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia zahrňujúca jednu alebo viacero jednotkových dávok na orálne podávanie, každá zahrňujúca celecoxib vo forme častíc v množstve od približne 10 mg do približne 1 000 mg v dokonalej zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi, vyznačujúca sa tým, že má strednú veľkosť častíc celecoxibu od približne 1 pm do približne 10 pm.
  7. 7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že množstvo celecoxibu v každej jednotkovej dávke je od približne 50 mg do približne 800 mg, výhodne od približne 75 mg do približne 400 mg a výhodnejšie od približne 100 mg do približne 200 mg.
    31 471/B
  8. 8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je vhodná pri orálnom podávaní subjektu v jednotkovej dávke raz alebo dvakrát denne, kvôli dosiahnutiu terapeuticky alebo profylaktický účinnej inhibície cyklooxygenázy-2.
  9. 9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je vhodná pri orálnom podávaní subjektu v jednotkovej dávke raz alebo dvakrát denne, na liečenie alebo prevenciu cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu alebo poruchy.
  10. 10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že uvedené jednotkové dávky sú vo forme diskrétnych pevných objektov.
  11. 11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že uvedené objekty sú tablety, pilulky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vrecká alebo pastilky.
  12. 12. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kapsúl alebo tabliet s jednotkovou dávkou.
  13. 13. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty sú zvolené zo súboru zahrňujúceho farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá, dezintegranty, väzbové činidlá, zmáčadlá a mazadlá.
  14. 14. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel v celkovom množstve od približne 5 % hmotn. do približne 99 % hmotn., výhodne od približne 10 % hmotn. do 85 % hmotn. kompozície.
    31 471/B
  15. 15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlá sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho laktózu, škrob, manitol, sorbitol, dextrózu, mikrokryštalickú celulózu, dibázický fosforečnan vápenatý, rozpúšťadlá na báze sacharózy, cukrársky cukor, monobázický monohydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, trihydrát laktátu vápenatého, dextráty, Celutab, inozitol, hydrolyzované pevné látky cereálneho pôvodu, amylózu, Rexcel, práškovú celulózu, uhličitan vápenatý, glycín a bentonit.
  16. 16. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlá sú zvolené zo súboru, zahrňujúceho laktózu a mikrokryštalickú celulózu.
  17. 17. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlá zahrňujú laktózu.
  18. 18. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných dezintegrantov v celkovom množstve od približne 0,2 % hmotn. do približne 30 % hmotn., výhodne od približne 0,2 % hmotn. do približne 10 % hmotn. kompozície.
  19. 19. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že uvedené dezintegranty sú zvolené zo súboru zahrňujúceho škroby, sodný glykolát škrobu, íly, celulózy, algináty, predželatínované kukuričné škroby, krospovidón a gumy.
  20. 20. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že uvedené dezintegranty zahrňujú sodnú soľ kroskarmelózy (karboxymetylcelulózy).
    31 471/B
  21. 21. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných väzbových činidiel v celkovom množstve od približne 0,5 % hmotn. do približne 25 % hmotn., výhodne od približne 0,75 % hmotn. do približne 15 % hmotn. kompozície.
  22. 22. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že uvedené väzbové činidlá sú zvolené zo súboru zahrňujúceho arabskú gumu, tragant, sacharózu, želatínu, glukózu, škrob, celulózy, metylcelulózu, sodnú karboxymetylcelulózu, kyselinu algínovú a jej soli, horečnato - hlinité kremičitany, polyetylénglykoly, guarovú gumu, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrolidón, polymetakryláty, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, etylcelulózu a predželatínovaný škrob.
  23. 23. Kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že uvedené väzbové činidlá zahrňujú polyvinylpyrolidón.
  24. 24. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných zmáčadiel v celkovom množstve od približne 0,25 % hmotn. do približne 15 % hmotn., výhodne od približne 0,4 % hmotn. do približne 10 % hmotn. kompozície.
  25. 25. Kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že uvedené zmáčadlá zahrňujú aniónové povrchovo aktívne činidlo, výhodne laurylsulfát sodný.
  26. 26. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných mazadiel v celkovom množstve od približne 0,1 % hmotn. do približne 10 % hmotn.,
    31 471/B výhodne od približne 0,2 % hmotn. do približne 8 % hmotn. kompozície.
  27. 27. Kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že uvedené mazadlá sú zvolené zo súboru zahrňujúceho glycerylbehapát, stearany, kyselinu steárovú, hydrogénované rastlinné oleje, mastenec, vosky, Stearowet, kyselinu boritú, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, DL-leucín, polyetylénglykoly, oleát sodný, laurylsulfát sodný a laurylsulfát horečnatý.
  28. 28. Kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že uvedené mazadlá zahrňujú stearan horečnatý.
  29. 29. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel v celkovom množstve od približne 10 % hmotn. do približne 85 % hmotn. kompozície,
    b) jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných dezintegrantov v celkovom množstve od približne 0,2 % hmotn. do približne 10 % hmotn. kompozície a
    c) jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných väzbových činidiel v množstve od približne 0,5 % hmotn. do približne 10 % hmotn. kompozície.
  30. 30. Kompozícia podľa nároku 29, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje:
    d) jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných zmáčadiel v celkovom množstve od približne 0,4 % hmotn. do približne 10 % hmotn. kompozície.
  31. 31. Kompozícia podľa nároku 29 alebo nároku 30, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje:
    31 471/B
    e) jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných mazadiel v celkovom množstve od približne 0,2 % hmotn. do približne 8 % hmotn. kompozície.
  32. 32. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 29 až 31, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlá zahrňujú laktózu.
  33. 33. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 29 až 32, vyznačujúca sa tým, že uvedené dezintegranty zahrňujú sodnú soľ kroskarmelózy (karboxymetylcelulózy).
  34. 34. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 29 až 33, vyznačujúca sa tým, že uvedené väzbové činidlá zahrňujú polyvinylpyrolidón.
  35. 35. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 34, vyznačujúca sa tým, že uvedené zmáčadlá zahrňujú laurylsulfát sodný.
  36. 36. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, vyznačujúca sa tým, že uvedené mazadlá zahrňujú stearan horečnatý.
  37. 37. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 36, vyznačujúca sa tým, že celecoxib je prítomný v množstve od približne 1 % hmotn. do približne 95 % hmotn., výhodne od približne 25 % hmotn. do približne 85 % hmotn. kompozície.
  38. 38. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 1 do približne 95 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 5 do približne 99 hmotnostných percent laktózy,
    31 471/B
    c) od približne 2 do približne 10 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 0,5 do približne 10 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu,
    e) od 0 do približne 7 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a
    f) od 0 do približne 5 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
  39. 39. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 25 do približne 85 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 5 do približne 70 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,2 do približne 6 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 0,5 do približne 10 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu,
    e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a
    f) od približne 0,2 do približne 8 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
  40. 40. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 27 do približne 47 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 45 do približne 65 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy, a
    d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
  41. 41. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 32 do približne 42 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 50 do približne 60 hmotnostných percent laktózy,
    31 471/B
    c) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu a
    e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného.
  42. 42. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 35 do približne 39 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 54 do približne 57 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu,
    e) od približne 2 do približne 4 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a
    f) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
  43. 43. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 65 do približne 85 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 8 do približne 28 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy, a
    d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
  44. 44. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 69 do približne 79 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 13,5 do približne 23,5 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 3 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    31 471/B
    d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu a
    e) od približne 0,4 do približne 6 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného.
  45. 45. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 72 do približne 76 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 16,5 do približne 20,5 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu,
    e) od približne 2 do približne 4 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a
    f) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
  46. 46. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 30 do približne 50 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 30 do približne 50 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 10 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy, a
    d) od približne 0,5 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu.
  47. 47. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 35 do približne 45 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 35 do približne 45 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 1 do približne 5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu a
    31 471/B
    e) od približne 5 do približne 15 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy.
  48. 48. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
    a) od približne 38 do približne 42 hmotnostných percent celecoxibu,
    b) od približne 38 do približne 42 hmotnostných percent laktózy,
    c) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 1,5 do približne 4,5 hmotnostných percent polyvinylpyrolidónu,
    e) od približne 8 do približne 12 hmotnostných percent mikrokryštalickej celulózy,
    f) od približne 2 do približne 4 hmotnostných percent laurylsulfátu sodného a
    g) od približne 0,5 do približne 2 hmotnostných percent stearanu horečnatého.
  49. 49. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje v každej jednotkovej dávke:
    a) od približne 80 do približne 220 mg celecoxibu,
    b) od približne 30 do približne 225 mg laktózy,
    c) od približne 0,5 do približne 25 mg sodnej soli kroskarmelózy,
    d) od približne 0,5 do približne 25 mg polyvinylpyrolidónu,
    e) od 0 do približne 70 mg mikrokryštalickej celulózy,
    f) od 0 do približne 25 mg laurylsulfátu sodného a
    g) od 0 do približne 10 mg stearanu horečnatého.
  50. 50. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje kapsuly s jednotkovou dávkou, každá obsahujúca:
    31 471/B
    a) približne 100 mg celecoxibu,
    b) približne 149,75 mg monohydrátu laktózy,
    c) približne 2,7 mg sodnej soli kroskarmelózy,
    d) približne 6,75 mg polyvinylpyrolidónu,
    e) približne 8,1 mg laurylsulfátu sodného a
    f) približne 2,7 mg stearanu horečnatého.
  51. 51. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje kapsuly s jednotkovou dávkou, každá obsahujúca:
    a) približne 200 mg celecoxibu,
    b) približne 49,75 mg monohydrátu laktózy,
    c) približne 2,7 mg sodnej soli kroskarmelózy,
    d) približne 6,75 mg polyvinylpyrolidónu,
    e) približne 8,1 mg laurylsulfátu sodného a
    f) približne 2,7 mg stearanu horečnatého.
  52. 52. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahujúca:
    a) približne 100 mg celecoxibu,
    b) približne 101,88 mg monohydrátu laktózy,
    c) približne 7,5 mg sodnej soli kroskarmelózy,
    d) približne 6,25 mg polyvinylpyrolidónu,
    e) približne 25 mg mikrokryštalickej celulózy,
    f) približne 7,5 mg laurylsulfátu sodného a
    f) približne 1,88 mg stearanu horečnatého.
    31 471/B
  53. 53. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahujúca:
    a) približne 200 mg celecoxibu,
    b) približne 203,8 mg monohydrátu laktózy,
    c) približne 15 mg sodnej soli kroskarmelózy,
    d) približne 12,5 mg polyvinylpyrolidónu,
    e) približne 50 mg mikrokryštalickej celulózy,
    f) približne 15 mg laurylsulfátu sodného a
    f) približne 3,75 mg stearanu horečnatého.
  54. 54. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje kapsuly alebo tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahujúca dávku 100 mg alebo 200 mg celecoxibu.
  55. 55. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že celecoxib, spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi, sa priamo enkapsuluje alebo priamo lisuje na tablety.
  56. 56. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že celecoxib, spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi, sa granuluje za mokra pred enkapsuláciou alebo lisovaním do tabliet.
  57. 57. Kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že celecoxib, spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi, sa granuluje za sucha pred enkapsuláciou alebo lisovaním do tabliet.
    31 471/B
  58. 58. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že predstavuje v zásade sypkú alebo tekutú hmotu, z ktorej sú jednotlivé jednotkové dávky merateľným spôsobom odoberateľné.
  59. 59. Kompozícia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená sypká alebo tekutá hmota je pevná látka vo forme častíc alebo granúl.
  60. 60. Kompozícia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená sypká alebo tekutá hmota je suspenzia obsahujúca celecoxib vo forme pevnej časticovej dispergovanej vo vodnej fáze.
  61. 61. Kompozícia podľa nároku 60, vyznačujúca sa tým, že uvedené excipienty zahrňujú farmaceutický prijateľné zmáčadlo.
  62. 62. Kompozícia podľa nároku 61, vyznačujúca sa tým, že uvedené zmáčadlo je polysorbát 80.
  63. 63. Kompozícia podľa nároku 61 alebo 62, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje rozpúšťadlo, z ktorého celecoxib precipituje pri príprave suspenzie.
  64. 64. Kompozícia podľa nároku 63, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je alkohol, výhodne etanol.
  65. 65. Kompozícia podľa nároku 60, vyznačujúca sa tým, že vodná fáza zahrňuje chutné vehikulum, zvolené zo súboru zahrňujúceho vodu, sirup a ovocnú šťavu.
    31 471/B
  66. 66. Kompozícia podľa nároku 65, vyznačujúca sa tým, že vehikulum je ovocná šťava, výhodne jablčná šťava.
  67. 67. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 66, vyznačujúca sa tým, že prináša po orálnom podaní terapeutický účinok inhibície cyklooxygenázy-2 v priebehu časového intervalu od približne 12 do približne 24 hodín po požití.
  68. 68. Kompozícia podľa nároku 67, vyznačujúca sa tým, že k terapeutickému účinku dochádza v priebehu časového intervalu približne 24 hodín po požití.
  69. 69. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 66, vyznačujúca sa tým, že po orálnom podaní sa aspoň 50 % celecoxibu uvoľňuje, ako je určené in vitro, v priebehu približne 15 minút po požití.
  70. 70. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 69, vyznačujúca sa tým, že ďalej zahrňuje jeden alebo viacero opioidov alebo analgetických látok.
  71. 71. Kompozícia podľa nároku 70, vyznačujúca sa tým, že uvedený opioid alebo analgetická látka sú zvolené zo súboru zahrňujúceho narkotické analgetiká, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kapa receptorov, nenarkotické analgetiká, inhibítory príjmu monamínu, adenozínové regulačné činidlá, kanabinoidové deriváty, antagonistov substancie P, antagonistov receptorov neurokinínu-1 a blokátory sodíkových kanálov.
    31 471/B
  72. 72. Kompozícia podľa nároku 70, vyznačujúca sa tým, že uvedený opioid alebo analgetická látka sú zvolené zo súboru zahrňujúceho morfium, meperidín, kodeín, pentakozín, buprenorfín, butorfanol, dexocín, meptazinol, hydrokodón, oxykodón, metadón, DuP-747, Dynorfín A, Enadolín, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofén, propoxyfén, nalbufén, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylín, DuP-631, GP-531, akadezín, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemát a izolované (-) a (+) enantioméry, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 a CP99994.
  73. 73. Spôsob liečenia zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého sa indikovalo ošetrovanie inhibítorom cyklooxygenázy-2, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje orálne podávanie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 72 raz alebo dvakrát denne uvedenému subjektu.
  74. 74. Spôsob podľa nároku 73, porucha je reumatická artritída.
  75. 75. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že stav alebo vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha je osteoartritída.
  76. 76. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha alebo symptóm stavu alebo poruchy je bolesť.
  77. 77. Spôsob použitia kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie alebo profylaxiu cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu alebo poruchy.
    31 471/B
    78. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha je reumatická artritída. 79. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha je osteoartritída. 80. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že stav alebo porucha alebo symptóm stavu aleb o poi ruchy je bolesť.
  78. 81. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
    a) granuláciu celecoxibu za mokra spoločne s jedným alebo viacerými excipientmi kvôli vytvoreniu vlhkej granulovanej zmesi,
    b) sušenie vlhkej granulovanej zmesi a
    c) enkapsuláciu sušenej granulovanej zmesi alebo lisovanie sušenej granulovanej zmesi na tablety.
  79. 82. Spôsob podľa nároku 81, vyznačujúci sa tým, že pred krokom granulácie za mokra sa celecoxib melie tak, aby Dgo vzniknutých častíc bolo menšie ako 200 μπι, výhodne menej ako 100 μιτι, výhodnejšie menej ako 40 μπι a najvýhodnejšie menej ako 25 μιτι v smere najväčšieho rozmeru uvedených častíc.
  80. 83. Spôsob podľa nároku 82, vyznačujúci sa tým, že uvedené mletie sa vykonáva pomocou čapového mlynu kvôli získaniu častíc celecoxibu s Dgo menej ako 25 μπι v smere najväčšieho rozmeru uvedených častíc.
    31 471/B
  81. 84. Spôsob podľa nároku 83, vyznačujúci sa tým, že uvedené mletie vedie k strednej veľkosti častíc celecoxibu od približne 1 gm do približne 10 pm, výhodne od približne 5 μιτι do približne 7 μητ
SK1106-2000A 1998-11-30 1999-11-30 Kompozície obsahujúce celecoxib SK283510B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11033398P 1998-11-30 1998-11-30
PCT/US1999/028411 WO2000032189A1 (en) 1998-11-30 1999-11-30 Celecoxib compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11062000A3 true SK11062000A3 (sk) 2001-03-12
SK283510B6 SK283510B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=22332446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1106-2000A SK283510B6 (sk) 1998-11-30 1999-11-30 Kompozície obsahujúce celecoxib

Country Status (48)

Country Link
US (4) US20050267189A1 (sk)
EP (1) EP1049467B1 (sk)
JP (1) JP3563036B2 (sk)
KR (2) KR20040065307A (sk)
CN (2) CN1299683C (sk)
AP (1) AP1637A (sk)
AR (1) AR020015A1 (sk)
AT (1) ATE225650T1 (sk)
AU (1) AU748851B2 (sk)
BG (1) BG64938B1 (sk)
BR (1) BR9908030A (sk)
CA (1) CA2319201C (sk)
CR (2) CR6210A (sk)
CU (1) CU20000176A7 (sk)
DE (1) DE69903404T2 (sk)
DK (1) DK1049467T3 (sk)
EA (1) EA003363B1 (sk)
EE (1) EE04834B1 (sk)
ES (1) ES2185412T3 (sk)
GC (1) GC0000114A (sk)
GE (1) GEP20022784B (sk)
GT (1) GT199900203A (sk)
HK (2) HK1035144A1 (sk)
HN (1) HN1999000210A (sk)
HR (1) HRP20000434B1 (sk)
HU (1) HUP0100867A3 (sk)
IL (1) IL136532A (sk)
IS (1) IS5555A (sk)
MA (1) MA26709A1 (sk)
ME (1) ME00416B (sk)
NO (1) NO329912B1 (sk)
NZ (1) NZ505762A (sk)
OA (1) OA11616A (sk)
PA (1) PA8486001A1 (sk)
PE (1) PE20001349A1 (sk)
PL (1) PL200957B1 (sk)
PT (1) PT1049467E (sk)
RS (1) RS50158B (sk)
SA (1) SA99191255B1 (sk)
SI (1) SI1049467T1 (sk)
SK (1) SK283510B6 (sk)
TN (1) TNSN99223A1 (sk)
TR (1) TR200002207T1 (sk)
TW (1) TW579295B (sk)
UA (1) UA58576C2 (sk)
UY (2) UY25826A1 (sk)
WO (1) WO2000032189A1 (sk)
ZA (1) ZA200002722B (sk)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
CA2357525A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
CA2362816C (en) * 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Valdecoxib compositions
NZ513964A (en) * 1999-12-08 2004-01-30 Pharmacia Corp Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
MXPA02006150A (es) * 1999-12-22 2004-09-06 Pharmacia Corp Formulaciones de liberacion sostenida de un inhibidor de ciclooxigenasa-2.
CZ300745B6 (cs) * 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
CA2409123A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 The University Of Texas System Heterocycle derivatives and methods of use
US6589557B2 (en) * 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
ATE329583T1 (de) * 2000-08-18 2006-07-15 Pharmacia Corp Schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend valdecoxib
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
IN191090B (sk) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
AR030630A1 (es) * 2000-09-11 2003-08-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
PE20030323A1 (es) * 2001-08-31 2003-05-12 Novartis Ag Composicion farmaceutica
MXPA04004290A (es) * 2001-11-07 2004-08-11 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido.
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2004041243A2 (en) 2002-05-13 2004-05-21 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
AU2003249510A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited A parenteral dosage form of selective cox-2 inhibitors
US20040186105A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-23 Allenspach Carl T. Pharmaceutical composition exhibiting consistent drug release profile
SI1685829T1 (sl) 2002-11-22 2008-08-31 Gruenenthal Gmbh Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DK1742922T3 (en) * 2004-04-01 2016-04-11 Zoetis Services Llc crystalline pyrazole
TR200701266T1 (tr) * 2004-09-09 2007-06-21 Bayer Animal Health Gmbh Farmasötik bileşim.
CA2589167A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
TWI394753B (zh) * 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
EP2132173B1 (en) * 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
AR065802A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
US20100233272A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-16 Leah Elizabeth Appel Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2262484B1 (en) 2008-03-11 2013-01-23 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2010095065A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. Functional imaging
PL387415A1 (pl) * 2009-03-06 2010-09-13 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb oraz sposób jej wytwarzania
SG10201607849TA (en) * 2009-04-24 2016-11-29 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale
MX344838B (es) * 2009-04-24 2017-01-09 Iceutica Pty Ltd Metodo para la produccion de polvos de nanoparticulas y microparticulas comerciales.
BRPI1013835B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula, composição compreendendo referido material, composição farmacêutica, uso da mesma, e, método para produção de uma composição farmacêutica, de um produto veterinário e de um produto agrícola
KR101873500B1 (ko) * 2009-04-24 2018-08-02 아이슈티카 피티와이 리미티드 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일 개선방법
CN102438593A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 高体积分数的包封纳米颗粒的制备
AU2010250800A1 (en) * 2009-05-20 2012-01-12 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of celecoxib
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2340819A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain
EP2340818A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of venlafaxine and celecoxib
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
CN102000018B (zh) * 2010-02-09 2012-07-04 浙江大学宁波理工学院 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20140093563A1 (en) * 2011-06-13 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat compositions
CN102949403A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102949402A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102920676B (zh) * 2012-12-04 2014-08-20 山东省立医院 一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法
CN103989657B (zh) * 2013-02-20 2016-10-05 四川国为制药有限公司 一种含有塞来昔布的胶囊剂
US10010504B2 (en) * 2013-03-15 2018-07-03 The Penn State Research Foundation Compositions and methods including celecoxib and plumbagin relating to treatment of cancer
CN103230382B (zh) * 2013-04-17 2015-12-09 贵州联盛药业有限公司 塞来昔布泡腾片及其制备方法
CN103585164B (zh) * 2013-11-08 2015-12-02 海南合瑞制药股份有限公司 一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用
CN104027319A (zh) * 2014-06-25 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种塞来昔布分散片及其制备方法
KR101652332B1 (ko) 2014-10-31 2016-09-01 (주) 킴스제약 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법
CN104721146A (zh) * 2015-04-03 2015-06-24 海南海力制药有限公司 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
CN114209707A (zh) 2015-05-28 2022-03-22 瑞迪博士实验室有限公司 用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
CN104983714A (zh) * 2015-08-06 2015-10-21 苏州二叶制药有限公司 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
CN105125520A (zh) * 2015-09-29 2015-12-09 深圳瑞多力泰医药科技实业有限公司 一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
CN105343030A (zh) * 2015-12-16 2016-02-24 钟柏根 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
KR101625344B1 (ko) 2015-12-21 2016-06-08 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물
US20170348419A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 NuBioPharma, LLC Oral liquid suspensions
KR102002906B1 (ko) 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN110604722B (zh) * 2019-09-19 2020-12-11 山东创新药物研发有限公司 一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法
CN114901285A (zh) * 2020-01-16 2022-08-12 卫材R&D管理有限公司 莱博雷生的原料药及含有其的医药组合物
CN112263562B (zh) * 2020-09-25 2022-09-30 石药集团欧意药业有限公司 一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法
CN112933085B (zh) * 2020-12-28 2021-12-21 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用
CN113402463B (zh) * 2021-07-08 2023-12-26 江南大学 一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5644A (en) * 1848-06-20 Improvement in apparatus for the increase of the speed of vessels
EP0001247A1 (en) 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5266581A (en) 1984-07-04 1993-11-30 Bayer Aktiengesellschaft Solid composition containing dihydropyridine, PVP and PVPP
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5112619A (en) 1985-11-12 1992-05-12 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation
US4971790A (en) 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
GB8702411D0 (en) 1987-02-03 1987-03-11 Zyma Sa Swellable pellets
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
IT1215726B (it) 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US4866848A (en) * 1988-10-24 1989-09-19 Alexander Agelidis Instrument for subdividing angles into halves, thirds or fifths
US5342624A (en) * 1989-02-16 1994-08-30 British Technology Group Ltd. Dispensing device
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
US5776493A (en) * 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
FR2669915B1 (fr) 1990-11-29 1993-01-29 Atochem Particules de chlorure de magnesium a structure polyedre, composante catalytique supportee sur ces particules, procedes de fabrication de ces produits et des polyolefines obtenues a partir de cette composante catalytique.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5540669A (en) * 1993-09-30 1996-07-30 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system and method for using same
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
NZ336428A (en) * 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
EP0739340A1 (en) 1994-01-10 1996-10-30 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
RU2169143C2 (ru) 1995-05-25 2001-06-20 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
HUP9902889A3 (en) * 1996-05-17 2002-04-29 Merck Frosst Canada & Co Kirkl The use of 3-phenyl-4-(4-methylsulphonyl)-phenyl-2-(5h)-furanone for producing anti inflammatory medicaments and such medicaments
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
KR100212449B1 (ko) * 1996-10-09 1999-08-02 이계철 무궁화 위성방송의 송/수신기 정합 방법
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO1999009988A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
JP5026635B2 (ja) * 1998-09-10 2012-09-12 ニュコメデ ダンマルク アンパーツセルスカブ 医薬物質の迅速放出医薬組成物
US6440967B1 (en) * 1998-11-12 2002-08-27 Merck & Co., Inc. Combination of a GABAA alpha 5 inverse agonist and COX-2 inhibitor, NSAID, estrogen or vitamin E
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
WO2000048583A2 (en) 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine

Also Published As

Publication number Publication date
CR6210A (es) 2004-05-28
YU48600A (sh) 2004-07-15
HK1069541A1 (en) 2005-05-27
PA8486001A1 (es) 2000-09-29
EE04834B1 (et) 2007-06-15
HK1035144A1 (en) 2001-11-16
US20050267189A1 (en) 2005-12-01
US20120171284A1 (en) 2012-07-05
PL200957B1 (pl) 2009-02-27
UY26025A1 (es) 2000-08-21
IL136532A (en) 2003-01-12
CN1537531A (zh) 2004-10-20
EP1049467B1 (en) 2002-10-09
NO329912B1 (no) 2011-01-24
GEP20022784B (en) 2002-09-25
HN1999000210A (es) 2000-08-23
DK1049467T3 (da) 2003-02-10
JP3563036B2 (ja) 2004-09-08
DE69903404D1 (de) 2002-11-14
HUP0100867A2 (hu) 2002-03-28
DE69903404T2 (de) 2003-08-14
UY25826A1 (es) 2001-08-27
AU748851B2 (en) 2002-06-13
CN1299683C (zh) 2007-02-14
JP2002531403A (ja) 2002-09-24
AP2000001874A0 (en) 2000-09-30
AU1838100A (en) 2000-06-19
HRP20000434A2 (en) 2000-08-31
BG64938B1 (bg) 2006-10-31
PT1049467E (pt) 2003-02-28
TR200002207T1 (tr) 2000-12-21
BR9908030A (pt) 2000-11-28
EA003363B1 (ru) 2003-04-24
ES2185412T3 (es) 2003-04-16
KR20010040484A (ko) 2001-05-15
EP1049467A1 (en) 2000-11-08
BG104680A (en) 2001-02-28
MA26709A1 (fr) 2004-12-20
CR9842A (es) 2008-05-16
SA99191255B1 (ar) 2006-11-25
KR100501034B1 (ko) 2005-07-18
UA58576C2 (uk) 2003-08-15
PE20001349A1 (es) 2000-11-27
NZ505762A (en) 2002-06-28
US20150011514A1 (en) 2015-01-08
ATE225650T1 (de) 2002-10-15
NO20003815D0 (no) 2000-07-25
CU20000176A7 (es) 2005-11-18
ZA200002722B (en) 2000-11-29
WO2000032189A1 (en) 2000-06-08
CA2319201A1 (en) 2000-06-08
KR20040065307A (ko) 2004-07-21
NO20003815L (no) 2000-09-29
US20080167362A1 (en) 2008-07-10
EP1049467A4 (en) 2001-08-08
HUP0100867A3 (en) 2002-05-28
AR020015A1 (es) 2002-03-27
TW579295B (en) 2004-03-11
TNSN99223A1 (fr) 2005-11-10
AP1637A (en) 2006-07-17
SI1049467T1 (en) 2003-04-30
GT199900203A (es) 2001-11-15
HRP20000434B1 (en) 2010-12-31
SK283510B6 (sk) 2003-08-05
CN1154490C (zh) 2004-06-23
EE200000437A (et) 2001-06-15
IS5555A (is) 2000-06-30
PL341372A1 (en) 2001-04-09
GC0000114A (en) 2005-06-29
CN1288378A (zh) 2001-03-21
US9750756B2 (en) 2017-09-05
RS50158B (sr) 2009-05-06
CA2319201C (en) 2006-07-11
EA200000718A1 (ru) 2001-04-23
IL136532A0 (en) 2001-06-14
ME00416B (me) 2011-10-10
OA11616A (en) 2004-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
KR100645866B1 (ko) 발데콕시브 조성물
HRP20010589A2 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
KR20040044990A (ko) 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물
CZ20002769A3 (cs) Kompozice obsahující celecoxib
MXPA00007471A (es) Composiciones de celecoxib
MXPA01008055A (en) Valdecoxib compositions
UA79065C2 (en) Composition of valdecoxib, method of its preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
MC4A Annulment of patent

Effective date: 20120321