KR101652332B1 - 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법 - Google Patents

관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 혼합조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, 난용성 물질인 셀레콕시브의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 관절염 치료용 혼합조성물을 제공함으로써, 2가지의 약물을 하나의 혼합제제로 제조함으로써 복용약의 개수가 줄어 간편히 복용을 할 수 있다.

Description

관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법{Mixture composition for treatment of arthritis and Method of Manufacturing mixture for treatment of arthritis}
본 발명은 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 공지의 화합물을 혼합하여 제조된 공융혼합물(eutectic mixture)로부터 용출속도가 향상된 혼합조성물 및 혼합제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
셀레콕시브는 난용성 약물의 하나로, 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 약물의 일종이다. 셀레콕시브는 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, COX-2) 길항제로써, 항염증 작용, 진통억제제, 해열에 효과가 있다. 이러한 이유 때문에, 셀레콕시브는 주로 골관절염, 류마티스관절염, 초기생리통, 척추염 등의 치료에 사용된다. 그러나 셀레콕시브는 수성 매질에 대한 용해도가 매우 낮은 난용성 약물로써 경구로 약물 투여시 위장관내에서 잘 용해되거나 분산되지 않아 낮은 생체이용률을 갖는다. 따라서 셀레콕시브와 같은 난용성 약물은 약물 흡수과정에서 위장관에서의 용출속도가 율속단계이고, 생체이용률(bioavailability)에 영향을 미치는 중요한 인자라고 할 수 있다.
Noyes - Whitney식에 의하면, 난용성 약물의 용출속도는 용해도를 증가시킴으로써 증진시킬 수 있다. 일반적으로, 용해도를 증가시키는 방법들에는 입자 크기의 감소, 표면 적심성의 증가, 경계층의 감소, 용출조건의 충족, 겉보기 용해도의 증가 등이 있다.
크기 감소와 결정형 상태를 무정형 상태로 만드는 것, 계면활성제의 이용, 고체분산체의 제조와 같은 몇몇 방법들은 일반적으로 난용성 약물의 용출속도와 생체이용률을 증진시키기 위해 사용한다. 난용성 약물을 포함한 앞선 연구에서는 입자크기의 감소가 용출속도와 경구투여시 더 높은 생체이용률로 유도할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 충분한 치료효과를 얻기 위하여 난용성의 셀레콕시브의 용해도를 높이는 연구가 필요하다.
셀레콕시브의 용해도를 증가시키기 위해 대한민국 등록특허 제10-0501034호는 셀레콕시브 입자 크기의 D90이 200㎛ 이하가 되도록 셀레콕시브 입자크기 분포를 갖는 생체이용률을 증가시킨 약학 조성물을 제공하고 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-1237646호는 셀레콕시브 입자상에 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 등의 수용성 고분자 및 소디움라우릴설페이트 등의 계면활성제를 표면수식한 고체분산체를 제공하고 있다.
이에 본 발명자는 류마티스성 관절염 치료에 사용하는 레플루노마이드(Leflunomide)와 셀레콕시브가 공융혼합물을 형성함을 확인하고, 이를 포함한 약학 조성물을 제조할 경우 셀레콕시브의 용해속도를 개선하여 용출을 증가시킬 뿐만 아니라 제제 저장시의 안정성을 장기간 유지할 수 있음을 확인하였다.
한편 류마티스성 관절염을 치료하기 위하여 복수의 양을 처방하는 것이 일반적인데, 특히 류마티스성 관절염 증상으로 고통받는 환자의 대부분이 노인들로, 관절염 약 뿐만 아니라 여러가지 노인성 질환으로 다량의 약을 한꺼번에 복용하여야 하기 때문에, 복용시 불편함 및 위장 장애 등의 문제점이 있어 왔다. 본 발명이 제공하는 류마티즘 관절염 치료에 사용하는 셀레콕시브와 레플루노마이드의 혼합 조성물이 복합제로써 환자의 복약시에 장점이 있다.
대한민국 등록특허 제10-0501034호 대한민국 등록특허 제10-1237646호 미국 등록특허 제US RE44,048E호
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 난용성 물질인 셀레콕시브의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 관절염 치료용 혼합조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 다른 목적은 2가지의 약물을 하나의 혼합제제로 제조함으로써 복용약의 개수를 줄여 복용을 간편하게 할 수 있도록 하는 것이다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 혼합조성물을 제공한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, 과량의 난용성 셀레콕시브(celecoxib) 입자 표면에 셀레콕시브와 레플루노마이드(leflunomide)의 공융혼합물이 코팅되어 이어서 셀레콕시브의 용출이 개선되는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합조성물을 제공한다.
또한, 상기 조성물은 포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 조성물은 포비돈(povidone) 3.4 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 4.1 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 28.0 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 54 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 5.4 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 1.0 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, (a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 셀레콕시브 혼합물을 제조하는 단계; (b) 셀레콕시브(celecoxib), 레플루노마이드(leflunomide)를 에탄올에 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계; (c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 혼합물을 첨가하여 혼합하는 단계; (d) 체에 거르고 건조시키는 단계; 및 (e) 상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 (b)단계에서 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 첨가 비율(중량)은 셀레콕시브(celecoxib):레플루노마이드(leflunomide)=4:6 내지 5:5인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위한 것으로, (a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 레플루노마이드(leflunomide) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; (b) 레플루노마이드(leflunomide) 및 포비돈(povidone)를 에탄올에 혼합하여 레플루노마이드 용액을 제조하는 단계; (c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 용액을 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계; (d) 체에 거르고 건조시키는 단계; 및 (e) 상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 상기 (d)단계와 (e)단계 사이에 건조된 혼합물에 스테아린산 마그네슘, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 크로스포비돈(crospovidone)을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 (a)단계에서 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 구성성분의 함량은 포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 난용성 물질인 셀레콕시브의 용해도 및 생체이용률을 향상시키는 관절염 치료용 혼합조성물을 제공할 수 있으며, 아울러 2가지의 약물을 하나의 혼합제제로 제조함으로써 복용약의 개수를 줄여 복용의 편의성을 증가시킬 수 있다.
도 1a는 레플루노마이드의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 그래프(a) 및 셀레콕시브의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 그래프(b).
도 1b는 레플루노마이드와 셀레콕시브를 1:1의 비율로 혼합한 후, 각 경과 시간별로 나타낸 DSC 그래프.
도 2는 레플루노마이드(L)와 셀레콕시브(C)의 혼합비율(g)을 9:1 ~ 1:9로 변화시키면서 각각 비율별로 비교한 DSC 그래프.
도 3은 혼합전 레플루노마이드(a), 혼합전 셀레콕시브(b) 및 레플루노마이드와 셀레콕시브의 혼합직후(c)의 HPLC 그래프.
도 4는 레플루노마이드와 셀레콕시브의 함량비율에 따른 Phase diagram.
도 5은 본 발명의 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 1의 정제의 레플루노미드 용출 양상 그래프.
도 6은 본 발명의 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 2의 캡슐의 셀레콕시브 용출 양상 그래프.
본 발명은, 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 혼합조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명은 셀레콕시브를 유효성분으로 관절염 치료용 조성물을 제조함에 있어서, 난용성 셀레콕시브의 용해도를 향상시키기 위하여 레플루노마이드를 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 한다. 특히 셀레콕시브와 레플루노마이드는 함께 혼합하여 혼합조성물을 제조하는 경우 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성함으로써, 용해성에 상승작용이 일어나 난용성의 셀레콕시브의 용해도가 상승하는 효과를 얻을 수 있어, 복용 후 인체내에서의 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 따라서 본 발명은 셀레콕시브와 레플루노마이드의 공융혼합물이 형성될 수 있도록 혼합조성물 및 혼합제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일실시예로서 셀레콕시브 및 레플루노마이드의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 혼합조성물은 일반적으로 약제 조성물에 혼합하여 사용할 수 있는 물질을 추가할 수 있으며, 바람직한 예로서 다음의 구성성분을 추가로 포함할 수 있다: 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 셀레콕시브(celecoxib), 레플루노마이드(leflunomide), 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate).
본 발명의 일실시예로서 상기 조성물에 포함된 구성성분들의 함유량은 포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 일실시예로서 상기 조성물에 포함된 구성성분들의 함유량은 포비돈(povidone) 3.4 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 4.1 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 28.0 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 54 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 5.4 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 1.0 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 다음의 공정단계를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 셀레콕시브 혼합물을 제조하는 단계
(b) 셀레콕시브(celecoxib), 레플루노마이드(leflunomide)를 에탄올에 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계
(c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 혼합물을 첨가하여 혼합하는 단계
(d) 체에 거르고 건조시키는 단계
(e) 상기 혼합물을 타정하는 단계
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 다음의 공정단계를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 레플루노마이드(leflunomide) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계
(b) 레플루노마이드(leflunomide) 및 포비돈(povidone)를 에탄올에 혼합하여 레플루노마이드 용액을 제조하는 단계
(c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 용액을 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계
(d) 체에 거르고 건조시키는 단계
(e) 상기 혼합물을 타정하는 단계
본 발명의 일실시예로서, 상기 (d)단계와 (e)단계 사이에 건조된 혼합물에 스테아린산 마그네슘, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 크로스포비돈(crospovidone)을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상을 더 첨가하여 혼합하는 단계를 추가할 수 있다.
또한 본 발명의 일실시예로서, 상기 (a)단계에서 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예로서 상기 혼합제제의 제조시 사용된 구성성분들의 함유량은 포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%, 셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%, 레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%, 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명한다.
[실시예]
[실시예 1 ~ 4]
하기의 실시예는 본 발명의 특징을 예시하는 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 실시예 제조방법 및 실시예를 평가하기 위한 실험과정은 아래에 상세히 설명된다.
실시예 1 내지 실시예 4의 혼합조성물의 혼합조성비 및 제조방법을 각각 다음의 표 1 내지 표 4에 정리하였다.
실시예 1 Composition Weight in 1 T (mg) 중량분율(%)
1.Mixing Povidone (K30) 10 2.64
Kollidon CL (Crospovidone) 10 2.64
Croscarmellose sodium
(Ac-Di-Sol)		 15 3.96
Lactose monohydrate 50 13.19
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 50 13.19
Celecoxib 190 50.13
2. Binder Leflunomide 20 5.28
Povidone (K30) 10 2.64
Celecoxib 10 2.64
Ethanol (95%) 115.8 mg
3. Sieving ( 16mesh )
4. Drying ( 40℃, Dry oven, Overnight )
5. Sieving ( 25mesh )
6. Mixing Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 10 2.64
Magnesium Stearate 4 1.05
7. Tableting 총379mg 100
실시예 2 Composition Weight in 1 T (mg) 중량분율(%)
1.Mixing Povidone (K30) 15 4.05
Croscarmellose sodium
(Ac-Di-Sol)		 15 4.05
Lactose monohydrate 100 27.03
Celecoxib 200 54.05
2. Binder Leflunomide 20 5.41
Povidone (K30) 5 1.35
Ethanol (95%) 104.6mg
3. Sieving ( 16mesh )
4. Drying ( 40℃, Dry oven, Overnight )
5. Sieving ( 25mesh )
6. Mixing Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 11 (qs) 2.97
Magnesium Stearate 4 1.08
7. Tableting 총370mg 100
실시예 3 Composition Weight in 1 T (mg) 중량분율(%)
1.Mixing Povidone (K30) 15 4.05
Croscarmellose sodium
(Ac-Di-Sol)		 15 4.05
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 100 27.03
Celecoxib 200 54.05
2. Binder Leflunomide 20 5.41
Povidone (K30) 5 1.35
Ethanol (95%) 92mg
3. Sieving ( 16mesh )
4. Drying ( 40℃, Dry oven, Overnight )
5. Sieving ( 25mesh )
6. Mixing Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 11 (qs) 2.97
Magnesium Stearate 4 1.08
7. Tableting 총370mg 100
실시예 4 Composition Weight in 1 T (mg) 중량분율(%)
1.Mixing Povidone (K30) 14 3.89
Croscarmellose sodium
(Ac-Di-Sol)		 15 4.17
Microcrystalline cellulose
(Avicel PH 101)		 100 27.78
Celecoxib 200 55.56
2. Binder Leflunomide 20 5.56
Povidone (K30) 5 1.39
Ethanol (95%) 91.6mg
3. Sieving ( 16mesh )
4. Drying ( 40℃, Dry oven, Overnight )
5. Sieving ( 25mesh )
6. Mixing Aerosil 200 Pharma 2 0.56
Magnesium Stearate 4 1.11
7. Tableting 총360mg 100
비교예 1 : 레플루노미드 단독 제제(한림레프루노미드 20mg 정)
비교예 2 : 셀레콕시브 단독 제제(쎄레브렉스 200mg 캡슐)
[실험예]
1. 원 약물의 기준 및 시험방법(용출시험)
USP 방법 2의 장치(패들)를 이용하여 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 1의 정제의 레플루노미드 용출 속도를 측정하였고, 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 2의 캡슐의 셀레콕시브 용출 속도를 측정했다. 이러한 시험에서 상기 정제 및 캡슐은 코팅되지 않은 것이었다. 0.5% 황산라우릴나트륨 용액 900mL를 용출액으로 사용했다. 상기 용액을 시험동안 37℃±2℃의 온도로 유지하고 50rpm으로 교반하였다. 12개의 동일한 정제 또는 캡슐을 시험하였다. 상기 12개의 정제 또는 캡슐을 12개의 표준 용출 용기에 각각 넣고 5분, 10분, 15분, 20분, 30분 및 60분이 경과한 후 마다 상기 용액중 3mL 분획을 각각의 용기로부터 얻었고 이를 0.45㎛ PTFE 필터(Whatman syringe filter)로 여과하여 HPLC-UV를 통해 농도를 측정하였다. 레플루노미드 용출 시험의 평균 결과를 하기 표 5에, 셀레콕시브 용출 시험의 평균 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
조성물(레플루노미드 중량) 용출%
5분 10분 15분 20분 30분
실시예 1의 정제(20mg) 66.4 77.4 91.6 93.7 95.5
실시예 2의 정제(20mg) 60.1 69.3 79.2 87.5 88.7
실시예 3의 정제(20mg) 76.8 84.1 87.9 88.7 95.1
실시예 4의 정제(20mg) 72.4 83.3 85.7 95.2 93.3
비교예 1의 정제(20mg) 45.9 72.7 85.2 88.9 92.5
조성물(셀레콕시브 중량) 용출%
5분 10분 15분 20분 30분
실시예 1의 정제(200mg) 41.1 55.2 72.1 78.1 85.1
실시예 2의 정제(200mg) 38.5 56.0 64.4 71.5 81.5
실시예 3의 정제(200mg) 58.6 77.4 93.0 93.2 98.9
실시예 4의 정제(200mg) 56.7 67.0 77.9 80.4 90.9
비교예 2의 캡슐(200mg) 22.1 47.3 60.0 68.2 78.7
2. HPLC 크로마토그래피 조건
비교예 1(Leflunomide)과 비교예 2(Celecoxib)를 동시분석하기 위한 HPLC 조건은 분석용 컬럼은 Inertsil? ODS-3 C18 (150?×?4.6　mm , 5μm, GL Sciences Inc)를 이용하였으며, 이동상으로는 물:트리에칠아민:85%인산(0.9933:0.0045:0.0021)의 혼합용매를 pH 3.5로 조정 후 아세토니트릴:혼합용매(55 : 45)를 사용하였다. 유속은 1.0 mL/min, 시료의 주입량은 10 μL를 주입하였고 컬럼온도는 25℃, 검출파장은 258 nm이었다. Retention time은 비교예 1(Leflunomide)가 7.5~8.5분, 비교예 2(Celecoxib)가 10.5~12분이었다
3. 혼합물 안정성 시험
(1) 약물 보관조건
- 1:1 질량비율 혼합
비교예 1(Leflunomide) 500mg과 비교예 2(Celecoxib) 500mg을 칭량하여 유봉유발에 담아 30분간 갈았다. 이를 시차주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, TA사의 DSCQ2000 model)으로 측정하였다. 혼합시료(레플루노미드:셀레콕시브=1:1중량) 10mg을 시료로 하여 30℃에서 350℃까지 10℃/min의 속도로 가열하여 기준물질과의 열량 차이를 측정하였다. 도 1b(a)에서 알 수 있듯이 위 혼합시료는 공융혼합물을 형성하고 있다. 이를 40℃ 75% 상대습도에서 보관하여 2주, 9주 및 13주 후 시차주사 열량측정법으로 안정성을 시험하였다.
[실험결과]
도 1a는 레플루노마이드의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 그래프(a) 및 셀레콕시브의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 그래프(b)를 나타내었다. 각각의 특징적인 피크를 볼 수 있다.
도 1b는 레플루노마이드와 셀레콕시브를 1:1의 비율로 혼합한 후, 각 경과 시간별로 DSC 그래프를 나타내었다. (a) 그래프에서 볼 수 있는 것처럼, 혼합직후 레플루노마이드와 셀레콕시브의 특징적인 피크가 사라지고, 새로운 피크가 생성된 것으로부터 레플루노마이드와 셀레콕시브의 공융혼합물이 형성되었다고 예측할 수 있다. 또한 혼합 2주 후(b), 혼합 9주 후(c) 및 혼합 13주 후(d) 그래프에서 피크의 변화가 없어 장기간 저장시에도 안정성이 확보됨을 알 수 있다.
도 2는 레플루노마이드(L)와 셀레콕시브(C)의 혼합비율(g)을 9:1 ~ 1:9로 변화시키면서 각각 비율별 DSC의 그래프를 비교한 것이다. 그래프에서 볼 수 있듯이 L:C=9:1 ~ 7:3 및 L:C=3:7 ~ 1:9의 그래프에서는 두개의 피크가 나타났지만, L:C=6:4 ~ 4:6의 그래프에서는 거의 하나의 피크만 나타나 공융혼합물이 형성된 것을 알 수 있으며, 공융혼합물이 형성되는데 바람직한 비율은 레플루노마이드:셀레콕시브=6:4 내지 4:6인 것을 알 수 있다.
도 3은 혼합 전 10㎍/mL 농도의 레플루노마이드 (a), 혼합 전 100㎍/mL 농도의 셀레콕시브 (b) 및 레플루노마이드(10㎍/mL)와 셀레콕시브(100㎍/mL)의 혼합직후(c)의 HPLC 그래프를 각각 나타내었다. 도면에서 알 수 있듯이 레플루노마이드와 셀레콕시브 이외에 어떤 유연물질이 생기지 않았음을 HPLC로 확인하여 알 수 있다.
도 4는 레플루노마이드와 셀레콕시브의 함량비율에 따른 공융혼합물의 녹는점에 대한 상평형 그림이다. 두 약물의 공융혼합물의 녹는점은 132℃로써 레플루노마이드 함량비율이 40 ~ 50 중량%인 공융혼합물은 녹는점이 한 점에서 수렴하므로 대부분의 약물이 공융혼합물을 형성한 점을 알 수 있고 이는 레플루노마이드:셀레콕시브의 비율이 1:1.06 ~ 1:0.708(몰비율)인 지점에 해당된다.
도 5은 본 발명의 실험예에 따른 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 1의 정제의 레플루노미드 용출 양상 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예에 따른 실시예 1, 2, 3 및 4의 정제 및 비교예 2의 캡슐의 셀레콕시브 용출 양상 그래프이다.
도 5의 용출 그래프로부터 알 수 있듯이 본 발명의 실시예의 정제들은 레플루노미드 단독 정제의 용출 양상과 거의 비슷한 정도의 용출 양상을 보이는 것을 알 수 있다.
도 6의 용출 그래프에서 본 발명의 실시예의 정제들은 비교예인 셀레콕시브 단독 정제보터 우수한 용출 양상을 보이고 있다. 이로부터 본 발명에 따른 레플루노미드와 셀레콕시브의 혼합에 의한 공융화합물의 생성에 의하여 난용성 물질인 셀레콕시브 물질의 용출성이 증가한 효과를 보이고 있음을 알 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 관절염 치료용 혼합조성물에 있어서,
    과량의 난용성 셀레콕시브(celecoxib) 입자 표면에 셀레콕시브와 레플루노마이드(leflunomide)의 공융혼합물이 코팅되어 있어 셀레콕시브의 용출이 개선되는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은
    포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%,
    크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%,
    마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%,
    셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%,
    레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%,및
    스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은
    포비돈(povidone) 3.4 중량%,
    크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 4.1 중량%,
    마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 28.0 중량%,
    셀레콕시브(celecoxib) 54 중량%,
    레플루노마이드(leflunomide) 5.4 중량%,및
    스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 1.0 중량%
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합조성물.
  5. (a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 셀레콕시브 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 셀레콕시브(celecoxib), 레플루노마이드(leflunomide)를 에탄올에 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계;
    (c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 혼합물을 첨가하여 혼합하는 단계;
    (d) 체에 거르고 건조시키는 단계;및
    (e) 상기 혼합물을 타정하는 단계
    를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 (b)단계에서 셀레콕시브(celecoxib) 및 레플루노마이드(leflunomide)의 첨가 비율(중량)은 셀레콕시브(celecoxib):레플루노마이드(leflunomide)=4:6 내지 5:5인 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
  7. (a) 포비돈(povidone), 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 레플루노마이드(leflunomide) 및 셀레콕시브(celecoxib)를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 레플루노마이드(leflunomide) 및 포비돈(povidone)를 에탄올에 혼합하여 레플루노마이드 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (a)단계의 혼합물에 상기 (b)단계의 용액을 첨가하여 셀레콕시브(celecoxib)와 레플루노마이드(leflunomide)가 공융혼합물(eutectic mixture)을 형성하도록 혼합하는 단계;
    (d) 체에 거르고 건조시키는 단계;
    (e) 상기 혼합물을 타정하는 단계
    를 포함하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
  8. 제5항 또는 제7항에 있어서,
    상기 (d)단계와 (e)단계 사이에 건조된 혼합물에 스테아린산 마그네슘, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 및 크로스포비돈(crospovidone)을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상을 첨가하여 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 (a)단계에서 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 구성성분의 함량은
    포비돈(povidone) 1 ~ 8 중량%,
    크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium) 1 ~ 10 중량%,
    마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 20 ~ 45 중량%,
    셀레콕시브(celecoxib) 35 ~ 70 중량%,
    레플루노마이드(leflunomide) 2 ~ 10 중량%,및
    스테아린산 마그네슘(magnesium stearate) 0.1 ~ 5 중량%
    인 것을 특징으로 하는 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법.
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