KR101856911B1 - 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제에 관한 것이다. 본 발명의 Eudragit® RL PO와 Eudragit® RS PO는 pH 비의존적 고분자 혼합물로서, 모두 생리학적 pH에서 불용성이지만 팽윤 할 수 있다는 특징이 있어, 수성 매질에 노출되었을 때, 매트릭스 내 매질의 침투를 조절한다. 또한 아미노클레이는 양이온성인 층상 나노 시트 구조의 미세환경 pH 조절제로서 견고한 매트릭스 구조에서 약물 방출 속도를 조절하는 데 효과적이다. 따라서 본 발명에 따른 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제는 위장관에서 지속적인 약물 방출 효과를 나타내고 투여 빈도를 감소시켜 향후 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition of sustained-release solid dispersion of pelubiprofen and method for producing the same}
본 발명은 약제학적 조성물인 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조 방법 등에 관한 것이다.
펠루비프로펜은 (Pelubiprofen(PEL), 2-[4-(2-oxocyclohexlidenemethyl) phenyl] propionic acid)은 비스테로이드성 소염 진통제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)로서, 시클로옥시게나아제(cyclooxygenases, COX) 활성, TAK1 IKK-NF-κB 경로, 및 프로스타글란딘(prostaglandin) 합성을 억제시키는 효과를 보이며, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 통증 완화에 효과적이다. 펠루비프로펜의 경구 흡수는 매우 빨라, 쥐(Rat)에서의 Tmax는 15분이며, 인간에서는 1 시간 내인데, 장내 흡수 후에는 불포화-(unsaturated-), 시스-(cis-), 및 트랜스-알콜(trans-alcohols)로 신속하게 대사된다. 펠루비프로펜과 그 활성 대사물(PLB-transOH)의 혈장 반감기가 짧으므로, 충분한 혈장 농도를 유지하기 위해서는 펠루비프로펜의 빈번한 투여가 필요하다.
한편, 서방형(Sustained-release, SR) 제형은 장시간에 걸쳐 치료 유효 약물 농도를 유지함으로써 약물의 투여 횟수를 감소시키고 환자의 복약순응도를 향상시킬 뿐만 아니라, 개선된 효능 및 부작용 감소와 같은 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 지속적인 약물 방출에 대한 다양한 제제 방법 중에서, 불용성 중합체(polymer)를 기반으로 하는 매트릭스의 제조는 SR경구 제형을 생성하는 효과적인 방법이다. 적절한 서방형 매트릭스 제제를 제조하기 위해 ethyl cellulose(EC), hydroxypropyl cellulose(HPC), Eudragit® RL 및 Eudragit® RS와 같은 중합체가 종종 사용된다. 특히, 메타크릴 수지(methacrylic resin, Eudragit®)는 높은 화학적 안정성과 압축성, 다양한 물리화학적 특성 등을 지니고 있어서 서방성 고체분산체 (sustained-release solid dispersion, SRSD)의 매트릭스 형성 중합체로 많이 사용된다. 메타크릴 수지 중 Eudragit® RL PO 와 Eudragit® RS PO는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 고분자로서 둘 다 생리학적 pH 값에서는 불용성이지만 4급 암모늄 그룹의 함유 정도에 차이가 있다.
또한, 펠루비프로펜이 염기성 pH에서 용해도가 높은 산성 약물이기 때문에, 아미노클레이(aminoclay, 3-aminopropyl functionalized magnesium phyllosilicate)가 SRSD 제형에서 pH 조절제로 포함된다. 아미노클레이는 물에서 양이온의 수용성 나노 물질로 분산되며, 장내 미세환경 pH를 보다 알칼리성으로 조절함으로써 산성 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 또한, 아미노클레이는 음전하를 띤 약물 또는 고분자와 상호 작용하여 약물 방출을 조절할 수 있다.
서로 다른 물성을 지닌 고분자들의 조합은 고체분산체에서 비정질 약물의 안정성과 용해를 향상시키는 데 있어서 시너지 효과를 내며, pH 조절제의 첨가는 약산성 약물의 용해도를 향상시킬 수 있으므로, 아미노클레이와 투과율이 다른 2종의 pH 비의존성 중합체를 기반으로 하는 서방성 고체분산체의 제조는 지속적인 약물 방출을 유지하고 투여 횟수를 감소시키는 제형 개발에 적합할 수 있다.
한국등록특허 제10-0922519호
본 발명자들은 종래 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 제제를 개량하기 위하여 연구 노력한 결과, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 혼합함으로써, 최적의 펠루비프로펜 서방성 고체분산체 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약제학적 조성물로서 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 제제는 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:0:2 내지 1:2:8의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는데, 바람직하게는, 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:1:2의 중량비로 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 아미노클레이는 제제 전체를 기준으로 1중량% 내지 5중량%로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 제제는 경구로 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 제제는 과립제, 정제, 또는 캡슐제의 제형인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 펠루비프로펜, Eudragit® RL PO 및 Eudragit® RS PO를 아세톤에 용해시키는 단계; 상기 아세톤 용액에 아미노클레이를 첨가하여 혼합하는 단계: 및 상기 혼합된 용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 질병 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
펠루비프로펜(Pelubiprofen)은 소염진통, 해열 등의 약리학적 활성을 나타내는 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로 반감기가 짧아 그동안 통증을 효율적으로 조절하기 위해서는 1일 수회 복용해야만 하는 문제점이 있었다. 이에 본 발명자들은 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 제제를 개량하기 위하여 연구 노력한 결과, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 혼합함으로써, 최적의 펠루비프로펜 서방성 고체분산체 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 Eudragit® RL PO와 Eudragit® RS PO는 pH 비의존적 고분자 혼합물로서, 모두 생리학적 pH에서 불용성이지만 물에서 팽윤할 수 있다는 특징이 있어, 수성 매질에 노출되었을 때, 매트릭스 내 용해 매질의 침투를 조절한다. 또한, 아미노클레이는 양이온성의 pH 조절제로서 견고한 매트릭스 구조에서 산성 약물의 방출 속도를 조절하는 데 효과적이다. 따라서 본 발명에 따른 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제는 위장관에서 지속적인 약물 방출 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 1일 1회의 투여 제형으로 향후 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a 내지 도 1c는 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레를 다양한 비율로 혼합하여 제조한 펠루비프로펜 서방성 고체분산체 제제의 시간에 따른 약물 방출 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 약물 방출의 pH 의존성을 확인한 결과로, 도 2a는 산성 조건(pH 1.2 및 pH 4.0)에서 약물 방출 정도를 확인한 결과이고, 도 2b는 위장관에서의 pH변화를 시뮬레이션하여 약물 방출 정도를 확인한 결과이다.
도 3은 공복 및 식후 상태의 인공장액 내 펠루비프로펜의 약물 방출 정도를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a 및 도 4b는 약동학 실험을 수행하여 시간에 따른 혈장 내 약물 (PEL) 및 활성대사체 (PEL-transOH)의 농도를 확인한 결과로, 도 4a는 PEL를 확인한 결과이고, 도 4b는 PEL-transOH를 확인한 결과이다.
본 발명자들은 종래 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 제제를 개량하기 위하여 연구 노력한 결과, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 혼합함으로써, 최적의 펠루비프로펜 서방성 고체분산체 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 제공한다.
본 발명에서, "펠루비프로펜(Pelubiprofen)"의 분자식은 C16H18O3이며, 화학명은 2-[4-(2-oxocyclohexlidenemethyl) phenyl] propionic acid이고, 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)이다. 펠루비프로펜은 시중에 판매되고 있는 록소프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센 등의 비스테로이드성 소염진통제보다 비교우위의 약물효과를 나타낸다.
본 발명에서, "아미노클레이"는 3-아미노프로필기가 도입된 마그네슘 층상 규산염으로 이루어진 양이온성 나노시트로서, 물에 잘 분산되며, 양전하의 아미노클레이는 음이온 분자와 정전기적 상호작용을 할 수 있다.
본 발명에서, "서방성"이란, 서방성 제제(sustained-release)를 의미하는데, 나라마다 용어를 약간씩 달리 사용하고 있으며 방출제어형 제제(controlled release)라고도 한다. 서방성 제제는 치료에 필요한 양만큼의 약물을 약효가 장시간에 걸쳐 작용할 수 있도록 서서히 약이 방출되도록 설계되어 있는데, 이를 통하여 보통 제제에 비하여 투여빈도가 낮아지고, 부작용을 경감시킬 수 있는 등의 장점이 있다.
본 발명에서, "고체분산체"란 용해도를 개선하기 위하여 널리 사용되어 왔으며 특히, 난용성 약물의 생체이용률을 개선하기 위하여 사용되는 방법 중의 하나이다. 고체분산체는 약물이 고체 상태에서 불활성 수용체로 확산된다는 개념에 기초하는데, 이에 메틸셀룰로오스, 우레아, 락토오스, 시트르산, 폴리비닐피로리돈, 폴리에틸렌글리콜 4000 및 6000과 같은 몇 가지 수용성 담체가 고체 분산용 담체로 사용된다.
본 발명의 일 실시예에서는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 제조한 후, 약물-부형제의 비율을 최적화하기 위하여 In vitro 용출 시험을 수행해 배합 조성을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 음식물의 섭취가 경구 투여된 펠루비프로펜이 생체 내에서 용해되는데 영향을 줄 수 있으므로, 공복 및 식후 상태의 약물 방출에 대한 in vitro 시뮬레이션을 수행하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 약동학 실험을 수행하여 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO 및 아미노클레이의 혼합물을 사용하여 제조한 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제가 약물을 효과적으로 지속 방출시켜, 이를 통해 투여 빈도를 감소시킬 수 있다는 것을 확인하였다(실시예 4 참조).
따라서 상기 결과들로 비추어 볼 때, 본 발명의 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 혼합하여 제작한 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제는 1일 1회 제형의 소염진통제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물인 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제는 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 과립제, 정제, 또는 캡슐제의 제형 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 목적하는 방법에 따라 당업자에 의하여 투여방법 및 투여량 등이 적절하게 선택될 수 있고, 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 의학적 치료에 적용 가능하기에 충분한 양이 결정되어 투여될 수 있으나, 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 실험 준비 및 방법
1-1. HPLC 분석
고속 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC) 시스템(Perkin Elmer 시리즈 200) 및 역상 C18 컬럼(Gemini C18, 4.6x250mm, 5㎛, Phenomenex, Torrance, CA)을 사용하여 시험 관내 시료의 약물 농도를 측정하였다. 이동상은 아세토나이트릴(acetonitrile)과 0.1% 포름산(65:35, v/v)으로 구성되었고, 유속은 30℃에서 1mL/min 이었다. 주입 부피는 10 μL이고, UV파장은 225nm로 설정하였다. 이부프로펜(Ibuprofen)은 내부 표준으로 사용되었다. PEL의 보정 곡선은 0.5-40 μg/mL의 농도 범위 내에서 선형이었다.
1-2. LC-MS/MS 분석
LC-MS/MS를 이용하여, PEL 및 PEL-transOH의 혈장 농도를 측정하였다. 크로마토그래피 분리는 40℃에서 C18 컬럼(4.6 x 100 mm, 2.6 ㎛, Phenomenex, Torrance, CA, USA)을 사용하여 수행하였다. PEL에 대한 이동상은 용매 A(0.1 % 아세트산) 및 용매 B(아세토나이트릴)로 이루어지며, 구배 용리(0-9분, 30-70%, 9-10분, 용매 A의 30%) 및 흐름 속도는 0.5 mL/min 이었다. PEL-transOH의 경우, 0.1% 아세트산 및 아세토나이트릴(35:65, v/v)을 사용하여 0.2 mL/min의 유속으로 등용매용리(isocratic elution)를 실시하였다. 질량 분석은 AB Sciex API 4000 triple quadrupole mass spectrometer(AB Sciex, Framingham, MA, USA)로 수행하였으며, 전기 분무 이온화 (electrospray ionization, ESI) 소스는 PEL에 대해서는 양이온 모드 및 PEL-transOH에 대해서는 음이온 모드로 설정되었다. 전구체/생성물 이온 쌍(m/z)은 PEL에 대해서는 259.1/195.3, PEL-transOH에 대해서는 260.3/216.8, 그리고 톨부타미드(tolbutamide, IS)에 대해 271.1/155이었다. PEL 및 PEL-transOH에 대한 보정 곡선은 각각 1-100 ng/mL 및 50-8000ng/mL의 농도로 준비되었고, 0.99보다 큰 r2 값으로 양호한 선형성을 보였다.
실시예 2. 서방성 고체분산체 제조 및 배합 조성의 최적화
2-1. 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제조
펠루비프로펜(Pelubiprofen, PEL)의 서방성 고체분산체, 즉 SRSD(sustained-release solid dispersion) 제제는 용매 증발 방법(solvent evaporation method)에 의해 제조되었다.
먼저, 펠루비프로펜(대원제약㈜, 서울, 대한민국), Eudragit® RL PO 및 Eudragit® RS PO(㈜에보닉코리아, 서울, 대한민국)를 아세톤에 용해시켰다.
그리고 아세톤에 현탁 된 아미노클레이를 상기 약물 및 중합체의 용액에 첨가한 다음, 격렬하게 혼합한 후, 실온에서 용매를 증발시키고 24시간 동안 진공 오븐에서 완전히 건조시켰다. 이렇게 얻게 된 SRSD를 분쇄하고 45호체를 통과시켰다. 물리적 혼합물(Physical mixtures, PMs)은 결정질 PEL, 중합체 및 아미노클레이를 막자사발과 유봉으로 혼합하여 얻었다.
SRSD 제제의 최적화를 위하여, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, SRSD는 각각의 성분(약물, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이)의 각 중량비로 제조하였으며, 해당 제형은 각 F1 내지 F7로 표시하였다.
Figure 112017124238439-pat00001
2-2. In vitro 용출 실험을 통한 배합 조성의 최적화
약물-부형제 비율을 최적화하기 위해, 상기 표 1에 요약된 바와 같이 다양한 SRSD 제제 (F1-F7)를 제조하였고, 용출 시험은 37±0.5℃와 50 rpm에서 US Pharmacopeia(USP) 패들 방법을 사용하여, 용출 시험기 DT 1420(ERWEKA, Heusenstamm, Germany)에서 수행되었다. 각 제제는 PEL 30mg에 상응하는 약물 양을 함유하였고, 붕해제로서 경질 젤라틴 캡슐에 5% L-HPC(Low-substituted hydroxypropyl cellulose)이 충진 되었다.
상기 실시예 2-1의 방법에 따라 제조된 SRSD 제제의 각 제형(F1-F7)을 pH 6.8의 완충액에 12시간 동안 노출시켰다. 정해진 시간별로 각 샘플 1ml를 채취하고, 동일한 부피의 새로운 매질을 용기에 첨가하여 용출액의 부피를 일정하게 유지시켰다. 수집된 샘플은 멤프레인 필터를 통해 여과한 다음, 여과액을 이동상으로 희석하고 방출된 약물의 양을 상기 실시예 1-1의 방법에 따른 HPLC 분석으로 정량하였다.
그 결과, 도 1a 내지 도 1c에 나타낸 바와 같이, 시험에 사용된 모든 SRSD 제제는 Eudragit® RL PO 및 Eudragit® RS PO의 비율에 따라 약물 방출이 느리게 나타났지만, 처리하지 않은 펠루비프로펜(untreated pelubiprofen)은 1시간 이내에 거의 완전히 용해되었다.
특히, 도 1a에 나타낸 바와 같이, 매트릭스에서 Eudragit® RS PO의 양이 증가함에 따라 용해 속도가 점차 지연되었다. Eudragit® RL PO와 Eudragit® RS PO의 비율이 1 : 2 (F3)에서 1 : 8 (F1)로 증가하면 방출 약물 양은 2시간 후 70%에서 29%로 감소하였고, 12시간 후에는 85%에서 63%로 감소하였다. Eudragit® RS PO는 Eudragit® RL PO와 비교할 때 용출액에서 낮은 투과성을 가지므로, 강력한 방출 지연 중합체로 작용하여 용매가 매트릭스 내로 침투하는 것을 지연시키고 약물 방출 속도를 감소시킨다.
이에, 도 1b에 나타낸 바와 같이, Eudragit® RS PO가 단독으로 매트릭스 형성 중합체로 사용되었을 때 약물 방출 속도가 매우 느렸고 F5의 약물 방출량은 12시간동안 60%에 불과했다. 이와는 대조적으로, Eudragit® RL PO의 첨가는 약물 방출을 현저하게 증가시켜, Eudragit® RL PO 및 Eudragit® RS PO의 배합에 따라 약물 방출 속도를 적절하게 조절할 수 있다. 따라서 SRSD 제형에서 Eudragit® RL PO와 Eudragit® RS PO를 함께 사용하면 Eudragit® RS PO만 사용하는 SRSD 보다 더 바람직한 약물 방출 프로파일을 얻을 수 있었다(도 1b 참조).
한편, 도 1c에 나타낸 바와 같이, 아미노클레이의 존재는 약물 방출 속도를 크게 향상시켰다. 아미노클레이가 없는 F7 제제는 12시간 후에 약물의 약 44%만 용출되는 매우 느린 약물 방출 양상을 나타내었고, 반면 5%의 아미노클레이를 함유하는 F3 제제는 초기에 급격한 약물 방출 양상을 나타내며 1시간 이내에 약물의 약 57%가 용출됐다. 시험 된 SRSD 제제 중 F6 제제가 가장 바람직한 지속성 약물 방출 프로파일을 나타낸다는 것을 알 수 있었는데, F6 제제의 방출 된 약물 양은 1시간 동안 41%였고, 12시간 동안 85%였다.
상기로부터, F6 제제는 펠루비프로펜에 대한 최적의 SRSD 제형으로 선택되었으며, 이에, SRSD 제제의 추가적인 특성 규명은 F6 제제 (SRSD(F6))에 집중되었다.
2-3. 약물 방출의 pH 비의존성 확인
약물 방출의 pH 비의존성을 조사하기 위해, 상이한 pH(pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물)에서 상기 실시예 2-2의 용출 시험을 통해 선택한 최적의 SRSD 제제인 F6의 용출 프로파일을 평가하였다.
그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, SRSD(F6)는 산성 조건(pH 1.2 및 pH 4.0)에서 약물 방출이 매우 제한적이어서, 12시간 동안 약 20-30%의 용출률을 나타냈으나, 반면 pH 6.8에서는 85%의 용출률을 보였다.
나아가, 위장관에서의 pH변화를 시뮬레이션하기 위하여, 장내 pH 구배를 모방하기 위하여, SRSD(F6)의 용출 연구는 pH 전이 시스템을 사용하여 처리하지 않은 약물(untreated drug)과 물리적 혼합물(Physical mixture, PM)을 비교해 수행되었다. 통상적인 위내용배출시간과 위장관 통과 시간 등을 고려하여, 초기 2시간 동안 위장의 산성 조건 (pH 1.2)에 노출시킨 다음, 용출 시험액의 pH를 장내 pH인 pH 6.8로 전환하여 10시간 동안 연이어 용출시험을 수행하였다.
그 결과, 도 2b에 나타낸 바와 같이, 처리하지 않은 약물 및 PM은 빠르게 용출되었지만, SRSD(F6)는 pH 1.2에서 2시간 동안 7% 미만의 약물 방출을 나타냈다. pH 6.8로 전환 후, SRSD(F6)로부터의 약물 방출이 점차 증가하였는바, 이는 SRSD(F6)가 위장관에서 지속적인 약물 방출을 나타낼 수 있음을 시사한다.
실시예 3. 공복 및 식후 상태의 인공장액 내 용출 실험
펠루비프로펜은 보통 경구로 투여되는데, 음식물의 섭취는 생체 내에서 펠루비프로펜이 용해되는데 영향을 줄 수 있다. 따라서 생체 내 약물 용해에 미치는 음식물의 효과를 확인하기 위하여 인공장액을 시험액으로 사용하여 공복과 식후 상태의 약물 방출에 대한 in vitro 시뮬레이션을 수행하였다.
SRSD 제제의 약물 방출 특성은 37±0.5℃와 50rpm에서 USP 패들 방법을 사용하여 공복 상태 인공장액(fasted-state simulated intestinal fluid, FaSSIF)과 식후 상태 인공장액(fed-state simulated intestinal fluid, FeSSIF)에서 조사되었다. FaSSIF는 3mM sodium taurocholate, 0.2mM lecithin, 19.12mM maleic acid, 34.8mM sodium hydroxide and 68.62mM sodium chloride으로 구성되었고, FeSSIF는 10mM sodium taurocholate, 3mM lecithin, 28.6mM maleic acid, 52.5mM sodium hydroxide, 145.2mM sodium chloride, 6.5mM glyceryl monocholate 및 40mM sodium oleate로 구성되었다. 각 시험제제(SRSD(F6), 처리하지 않은 약물, PM)를 FaSSIF 및 FeSSIF에 넣고 12시간 동안 용출시험을 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 처리하지 않은 약물은 2시간 이내에 신속하게 거의 모든 약물이 용출되었으나, SRSD(F6)는 FaSSIF와 FeSSIF에서 지속적인 약물 방출 특성을 유지했다. 또한, 각각의 제형에서 용출 프로파일은 FaSSIF와 FeSSIF 사이에서 유사하였는데, 이는 SRSD(F6)로부터의 약물 방출이 음식 섭취에 의하여 영향을 받을 가능성이 낮음을 시사한다.
실시예 4. 약동학 실험
숫흰쥐 (Sprague-Dawley, 250-290g)는 오리엔트 바이오㈜(성남, 대한민국)에서 공급받고, 실험에 사용된 모든 쥐는 물과 정상 표준 사료(수퍼피드㈜, 원주, 대한민국)를 자유롭게 섭취하였다.
실험 전에, 쥐를 12시간 동안 금식시키고 두 그룹으로 나누었다(그룹당=3). 처리하지 않은 약물(3mg/kg PEL)을 0, 8, 및 16시간에 3회 경구 투여하고, SRSD(F6)를 PEL 9mg/kg에 상응하는 용량으로 1회 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 소정의 시점에서 대퇴 동맥으로부터 채취하였다. 혈액 샘플을 13,000 rpm에서 5분간 원심 분리하고 얻어진 혈장 샘플을 상기 실시예 1-2에 따른 LC-MS/MS로 분석하였다.
그 결과, 도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, PEL(도 4a 참조)과 PEL의 활성 대사 산물인 PEL-transOH(도 4b 참조)의 혈장 농도-시간 프로파일을 확인한 결과, PEL과 PEL-transOH은 Cmax가 각 30.5ng/mL, 5886.2ng/mL로 측정되었다. 급속한 약물대사로 인하여, PEL의 경구 노출은 활성대사체인 PEL-transOH의 경구 노출에 비해 매우 미미하였다. 반면에, SRSD(F6)의 경구 투여는 상대적으로 느린 약물 흡수를 보여 주었고, PEL-transOH의 혈장 노출도 지연되어 Tmax가 현저하게 증가하였다 (p <0.05). 또한, SRSD(F6)의 1일 1회 투약으로 얻어진 PEL과 PEL-transOH의 혈중 노출 (AUC)은 처리하지 않은 약물의 다중 투약(하루 3회)의 경우와 대등하였다. 이는 SRSD(F6)가 In vivo에서 약물 방출을 지속시켜 PEL의 투여 빈도를 감소시킬 수 있음을 시사한다.
상기로부터, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO 및 아미노클레이의 혼합물을 사용하여 제조한 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체는, 펠루비프로펜을 지속하여 방출시키는데 유용하며, 이를 통하여 투여 빈도를 감소시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (9)

  1. Eudragit® RL PO, Eudragit® RS PO, 및 아미노클레이(aminoclay)를 포함하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제로서,
    상기 제제는 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:0:2 내지 1:2:8의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:1:2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아미노클레이는 제제 전체를 기준으로 1중량% 내지 5중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 과립제, 정제, 또는 캡슐제의 제형인 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제.
  6. 하기의 단계를 포함하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법:
    a) 펠루비프로펜, Eudragit® RL PO 및 Eudragit® RS PO를 아세톤에 용해시키는 단계;
    b) 상기 아세톤 용액에 아미노클레이를 첨가하여 혼합하는 단계: 및
    c) 상기 혼합된 용액의 용매를 증발시키는 단계.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제제는 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:0:2 내지 1:2:8의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제제는 펠루비프로펜 : Eudragit® RL PO : Eudragit® RS PO가 1:1:2의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 아미노클레이는 제제 전체를 기준으로 1중량% 내지 5중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제의 제조 방법.
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