KR20100130882A

KR20100130882A - 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20100130882A
Application number: KR1020090049622A
Authority: KR
Inventors: 아미트 크리쉬나 안타르카르
Original assignee: 삼아제약 주식회사; 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디.
Priority date: 2009-06-04
Filing date: 2009-06-04
Publication date: 2010-12-14

Abstract

본 발명은 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 제1 유효 성분으로 포함하는 코어와, 한 종 이상의 비장용성 수불용성 중합체 및 한 종 이상의 채널 형성제를 포함하는 배리어 피막을 포함하고, 방출 연장 특성을 나타내는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태의 서방성 약학 조성물 및 이러한 서방성 약학 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

아세클로페낙, 비스테로이드성, 항염증, 약물, 수불용성, 중합체, 채널 형성제, 방출 연장, 약학 조성물

Description

서방성 비스테로이드성 소염제 조성물 및 그 제조방법{Extended release NSAID compositions and preparing method thereof}

본 발명은 아세클로페낙(Aceclofenac)과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID; non-steroid anti-inflammatory drug)을 제1 유효성분으로 함유하는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태의 서방성 약학 조성물(extended release pharmaceutical composition) 및 상기 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

잘 알려진 바와 같이, NSAID는 주로 만성 및 급성 증후군에 사용된다. 통상적인 투여형태에서 NSAID는 심각한 위장 자극, 구토 및 이와 관련된 바람직하지 못한 부작용들을 동반한다. 위장에서 NSAID의 방출이 환자의 위장에서 이러한 단점을 초래하는 것으로 생각된다. 이처럼 NSAID의 투여를 위한 통상적인 투여 형태는 심각한 문제점들이 있다. 즉, 최소 농도 이하의 약물이 즉각 방출되기 때문에 환자에게 약물을 하루에 여러 번 투여하게 되고, 따라서 반복적인 위장 자극으로 인해 상기 문제점들이 더욱 악화된다.

종래에도 모노리드 시스템(monolithic system) 형태의 방출 조절형 제제를 제공함으로써 NSAID 방출을 조절하기 위한 시도가 있었으나, 종래의 이러한 시도는 몇 가지 심각한 단점이 있다. 전달 시스템의 우발적이거나 또는 의도적인 파열은 용량 덤핑(dose dumping)을 초래하고, 이러한 용량 덤핑은 관련된 활성 성분에 따라 독성 또는 치명적인 효과를 나타낸다. 또한 모노리드 시스템은 위장 내 음식물의 존재 유무, 음식물의 유형, 생리학적 상태, 질병 상태, 자세 등과 같은 많은 인자에 의존한다. 이는 결국 NSAID의 국소적인 방출을 증가시키므로, 실제로는 바람직한 투여 형태로 선택되지 않는다. 따라서, 더욱 신뢰할 수 있는 대안의 투여 형태 및 이의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.

NSAID를 활성성분으로 함유하는 이러한 대안의 투여형태는 연장방출 특성을 가지도록 제형화된 다수의 더욱 작은 입자들을 포함한다. 이러한 다수의 작은 입자들은 캡슐 또는 정제와 같은 투여 형태로 제형화되거나 또는 새쉐이(sachet)에 수용된다. 다중 단위 시스템은 특히 서방성 시스템의 경우에 단일 단위 시스템에 비해 다음과 같은 분명한 장점이 있다.

1) 다중 단위 시스템은 투여된 때 위장관 도처에 분포됨으로써, 국소화된 축적 및 국소적 자극을 피할수 있다.

2) 환자간 및 환자내 변동을 최소화할수 있다.

3) 2 종 이상의 약물이 단일 투여 형태로 혼입될수 있다.

4) 상이한 방출특성을 갖는 입자들 또는 작은 단위체들의 전달이 가능함으로써 원하는 방출 프로필이 달성된다.

5) 공정 또는 제형의 변화없이 다중 용량 제제의 제조가 가능하다.

상기 다중 단위 시스템에서 작은 입자의 파열의 문제는 필요한 경우, 보호 피막(protective coat)을 제공함으로써 해결할수 있다. 이러한 피막은 상기 작은 입자들을 좀 더 처리하므로써 가능하다.

한편, 미국특허 제5,800,836호에는 장용 피막을 갖는 펠릿화된 지속 방출형 약학 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 장용 및 수불용성 중합체를 갖는다. 코어 피막은 유효 성분이 장내에서 조절 형태로 장기간에 걸쳐서 방출되도록 하지만, 위장의 산성 환경에서는 실질적으로 방출되지 않도록 한다. 그리고, 장용 중합체의 사용량이 사용된 중합체들의 전체 중량을 기준으로 70%인 것이 중요하다.

또한, 미국특허 제6,531,152호, 제6,632,451호 및 제5,840,332호에는 장용 피막을 구성하는 팽윤성 코어 물질과 함께 약물을 포함하는 유효성분의 즉각적이고 국소적인 방출을 위한 제제들이 개시되어 있다. 상기 피막은 수용액에 녹지 않거나 또는 최소로 녹는 물질을 포함하고 있는데, 이들 물질 내에는 친수성이고 비수용성인 미립자가 포함되어 있다. 상기 피막의 본질적인 특징은, 물과 접촉시에 팽창하고 코어를 피막 외부와 연결하는 수불용성 친수성 입자를 함유하는 비교적 경질의 소수성 중합체라는 것이다. 따라서, 코어가 팽창하여 피막을 파열시킨다.

또한, 미국특허 제6,599,529호는 두 개의 분리된 부분(fraction) 또는 두 가지 상이한 유형의 단위체들을 가지고 있다. 하나는 즉각 방출을 위한 것으로서 제산제 또는 알칼리성 부분이 존재하고, 또 다른 하나는 지속 방출을 위한 것으로서 실질적으로 pH에 의존하지 않고 수불용성이지만 수확산성 피막이 코팅된 단위체들 을 포함하고 있다. 이는 하기와 같이 최소한 두 개의 NSAID 함유 부분들을 포함하는 단위 투여 형태이다. 첫째는 NSAID 물질의 속방출을 위한 다수의 단위체들로 이루어진 제1 NSAID 함유 부분이고, 둘째는 NSAID 물질의 서방출을 위한 다수의 단위체들로 이루어진 제2 NSAID 함유 부분이다. 상기 제1 부분은, 용출 매질로서 0.07 N HCl을 이용하는 용출방법 II에 따라 시험했을 때, 상기 시험의 처음 20분 이내에 NSAID 물질의 50중량%을 방출하고, 상기 제2 부분은 NSAID 물질의 서방출을 위한 피복된 지연 방출 다중 단위체들의 형태로 존재한다.

미국특허 제4,713,248호에는 활성 물질을 함유하는 조절 방출 제제상에서 막을 형성하는 중합체 물질과 수분산성 막형성제의 균질한 조합을 포함하는 수계 필름을 개시하고 있으나, 첫 번째 시간동안의 활성 물질의 방출은 23% 이상이고 NSAID의 경우에는 큰 자극을 초래할 수 있다.

이상 설명드린 바와 같은 종래 기술들을 정리해 보변, NSAID를 포함하는 지속 방출 조성물을 제조하기 위한 종래 기술로는 하기의 방법들이 있다:

1) 제산제를 이용한다;

2) 즉각 방출 부분 및 지속 방출 부분을 제공한다;

3) 지속방출 제형을 위한 한 종 이상의 중합체로 이루어진 매트릭스를 제공한다;

4) 방출을 조절하기 위한 장용피막을 포함하는 제형을 제공한다.

상기와 같은 종래의 방법들은 위장내에서 유효 성분을 방출하고 차후에 특정 수준으로 유지하지만 다음과 같은 문제점이 있다. 예를들어, 제산제를 이용하면 pH 프로필이 국소적으로 변화하는데 이러한 변화는 아주 바람직하지 못한 것이다. 위내 유체 조성물에서 유효 성분의 변화는 추가적인 성분을 도입함으로써 상기 조성물의 구성을 계획적으로 변화시키는 것으로 해석된다. 예를 들어 일부 환자의 경우 제산제층은 유효 성분의 주변에 제공된다. 이러한 제산제는 pH를 더욱 높은 수준으로 변화시킴으로써 다른 성분들중 일부의 흡수 양태를 위태롭게 할 수 있는 추가적인 부분이다.

그 밖에 선택사항으로서, 두 종류의 입자들을 이용하는 것이 있는데, 그 중 한 종류는 즉각 방출을 제공하는 것으로서 위장 자극을 초래한다. 일부의 조성물은 두 종류의 입자들을 갖지 않지만 투여시 즉각 방출이 일어나도록 하는 방식으로 유효 성분을 함유한다. 이러한 방법들은 전술한 바와 같이 국소 자극 및 위장 불쾌감과 NSAID 관련 문제점들을 해결하지 못한다.

따라서, 장용성 피막을 갖지 않으면서, 산성 매질에서 1시간 내에 유효 성분의 10중량% 미만이 방출되고 최소한 7 시간에 걸쳐서 연장 방출을 나타내는 새로운 서방성 조성물 및 그 제조방법의 개발 필요성이 오래 전부터 제기되어 왔다.

본 발명의 목적은 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 제1 유효 성분으로 함유하는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태로서, 장용성 피막이 없으며, pH 1.5에서 1 시간 경과시 아세클로페낙의 10중량% 이하, 바람직하 게는 5중량% 이하만 방출되고, pH 6.8 내지 7.5에서 7 시간 경과시 아세클로페낙의 60% 이상이 방출되는 생체 외 약물 방출 프로필을 나타내는 서방성 약학 조성물을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 제1 유효 성분으로 함유하는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태로서, 장용성 피막이 없으며, pH 1.5에서 1 시간 경과시 아세클로페낙의 10중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하만 방출되고, pH 6.8 내지 7.5에서 7 시간 경과시 아세클로페낙의 60중량% 이상이 방출되는 생체 외 약물 방출 프로필을 나타내는 서방성 약학 조성물의 제조방법을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 코어(core)와, 25 중량% 이하의 적어도 한 종류의 비장용성 수불용성 중합체(non-enteric water insoluble polymer) 및 적어도 한 종류의 채널 형성제(channel forming agent)를 포함하는 배리어 피막(barrier coat)을 포함하되, pH 1.5에서 1 시간 경과시 제1 유효 성분의 10중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하만 방출되고, pH 6.8 의 완충액에서 1, 4 및 7 시간 경과시 제1 유효 성분의 15중량%, 40중량% 및 60중량% 이상을 각각 방출하는 수단을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 장용성 피막이 없으면서, 위장 유체 조성물의 유효 성분을 변화시키지 않고, 위장 자극의 문제를 감소시키는 서방성 조성물 및 이러한 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 더욱 향상된 환자 복약 순응도(patient compliance)를 나타내는 NSAID를 포함하는 1일 1회 또는 2회 투여 조성물을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 NSAID를 포함하고 프로톤 펌프 억제제, 위장운동 촉진제(prokinetic agent) 및 또 다른 NSAID로 이루어진 군에서 선택된 또 다른 유효 성분을 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법을 제공함에 있다.

또한, 본 발명의 목적은 pH 6.8의 완충액에서 1 시간, 4 시간 및 7 시간 경과시 아세클로페낙의 15중량%, 40중량% 및 60중량% 이상을 방출하도록 아세클로페낙과 같은 NSAID 및 비장용성 수불용성 중합체를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법을 제공함에 있다.

본 발명에 따른 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물은 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 제1 유효 성분으로 함유하는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태로서, 장용성 피막이 없으며, pH 1.5에서 1 시간 경과시 아세클로페낙의 0 내지 10중량% 방출되고, pH 6.8 내지 7.5에서 7 시간 경과시 아세클로페낙의 60 내지 100중량% 방출되는 생체외 약물 방출 프로필을 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 놀랍게도, 아세클로페낙과 같은 NSAID를 포함하는 상기 조성물은 pH 6.8의 완충액에서 1 시간, 4 시간 및 7 시간 경과시점에 아세클로페낙의 15중량%, 40중량% 및 60중량% 이상을 각각 방출한다.

또한, 본 발명에 따른 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물의 제조방법은

a) 불활성 시이드(inert seed) 상에 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 결합제(binder) 및 다른 약학적으로 허용가능한 임의적인 성분과 함께 적층하거나 압출 및 구형체화(spheronizing)하여 약물 코어를 얻는 단계와;

b) 임의적으로 상기 약물 코어를 건조시키고, 비작용성 중합체로 코팅하여 경화된 약물 코어를 얻는 단계와;

c) 조성물 전체 중량에 대하여 1 내지 25 중량%의 적어도 하나의 비장용성 수불용성 중합체와, 배리어 피막의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%의 적어도 하나의 채널 형성제를 포함하는 배리어 피막을 상기 약물 코어 또는 경화된 약물 코어상에 도포하여 서방성 마이크로비드(microbead)를 얻는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 한 종 이상의 유효 성분의 투여를 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 특히 NSAID는 위장운동촉진제, 프로톤 펌프 억제제 또는 또 다른 NSAID와 함께 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 연장된 기간동안 유효 성분을 방출하는 NSAID를 포함하는 서방성 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 서방성 조성물은 장용성 피막 없이 생체외 산성 pH에서 1 시간 경과시 유효 성분의 10% 이하 만 방출한다. 이는 산성 매 질에서 NSAID의 방출을 저지하기 위해 장용 중합체가 존재하여야 하는 종래 기술과 매우 상이한 것이다. 본 발명에는 코팅 팬(coating pan), 유동 배드 프로세서(fluid bed processor), 압출 및 구형체화 장치(extrusion and spheronizer), 원심분리 코터(centrifugal coater), 접선 코터(tangential coater) 등과 같은 코팅 장비가 사용될 수 있다. 그리고 상기 NSAID로는 아세클로페낙 또는 디시클로페낙을 포함한다.

본 발명은 생체 외 pH 1.5에서 1 시간 경과시 제1 유효 성분의 0 내지 10중량%, 바람직하게는 0 내지 5중량% 만 방출하고, pH 6.8의 완충액에서 1, 4 및 7 시간이내에 제1 유효 성분의 15중량% 이상, 40중량% 및 60중량% 이상을 각각 방출하며, 조성물 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 코어와, 조성물 전체 중량에 대하여 1 ~ 25 중량% 의 적어도 하나의 비장용성 수불용성 중합체와 배리어 피막의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%의 적어도 하나의 채널 형성제를 포함하는 배리어 피막을 포함하는 수단을 제공한다.

본 발명에 따른 서방성 조성물의 제조방법은 장용성 중합체를 사용하지 않으며, 다음 3단계에 따라 서방성 고체 경구투여 형태를 제조함으로써 완성된다.

단계 1) 약물 코어의 제조

제1 단계는 불활성 시이드 상에 조성물의 중량을 기준으로 30 내지 80 중량%의 아세클로페낙과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 결합제를 이용하여 다른 약 학적으로 허용가능한 임의적인 성분과 함께 적층하거나 압출 및 구형체화하여 약물 코어를 얻는 단계이다. 이러한 NSAID의 적층은 결합제와 동시에 또는 결합제와 번갈아서 수행될 수 있다. 상기 결합제는 수용액 또는 비수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다.

본 발명의 또 따른 구현예에서, 상기 약물 코어는 NSAID를 약학적으로 허용가능한 성분들과 함께 압출 및 구형체화함으로써 제조될 수 있다. NSAID의 동시적 적층에 있어서, 결합제 용액 또는 분산액은 불활성 시드상에 적층되는 NSAID를 함유한다. 이 경우, 적당한 수성 또는 비수성 용매에서 NSAID, 결합제 및 접착방지제를 포함하는 현탁액이 당 구형체(sugar sphere)상에 단일층으로 코팅되어 약물 코어가 얻어질 수 있다. NSAID의 교대적 적층에 있어서, 분쇄된 NSAID이 불활성 부형제와 임의적으로 혼합되어 혼합물을 얻고, 상기 혼합물은 적당한 수성 또는 비수성 결합제 용액을 이용하여 코팅 팬에서 불활성 시드상에 코팅되어 약물 코어가 얻어진다. 이 공정은 약물을 함유하는 전체 혼합물이 적층을 위해 완전히 사용될 때까지 계속된다.

또 다른 구현예에서, NSAID는 결합제, 충진제, 붕해제, 활제, 계면활성제, 가소제 등과 같은 한 종 이상의 약학적으로 허용가능한 성분과 혼합되고 펠릿으로 압출되기 전에 적당한 매질을 이용하여 과립화된다.

본 발명에 개시된 방법 및 조성물은 한 종 이상의 NSAID의 혼입을 가능하게 한다. 이들 NSAID의 예로는 하기의 것들이 있다.

파라세타몰(Paracetamol); 아스피린, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레 이트, 소듐 살리실레이트 및 콜린 마그네슘 트리살리실레이트와 같은 살리실레이트류; 인도메타신과 같은 인돌류; 페닐 부타존과 같은 피라졸류; 에토돌락(Etodolac), 메클로페나메이트 나트륨(Meclofenamate sodium), 프로피온산 유도체, 예를 들어, 나프로센 나트륨(Naproxen sodium), 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 플루비프로펜(Flubiprofen), 페나메이트류(Fenamates), 예를 들어, 메페남산(mefenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid); 케토로락(ketorolac), 펜타조신(pentazocine), 옥시캄(Oxicam), 예를 들어, 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캄(Tenoxicam), 멜록시캄(Meloxicam) 및 유사한 화합물, 페닐 아세트산 디클로페낙, 아세클로페낙; Cox-2 억제제, 예를 들어, 로페콕시브(Rofecoxib), 토레콕시브(Torecoxib), 셀레콕시브(Celecoxib), 발데콕시브(Valdecoxib), 파라콕시브(Parecoxib), 이토리콕시브(Etoricoxib), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 비 COX 셀렉티브류(Non COX selectives), 우선적 COX2 억제제(preferential COX2 inhibitor), 예를 들어, 나부메톤(Nabumetone); 플루니신(Flunixin)과 같은 아미노니코틴산류; 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디피론 및 라미페나존과 같은 피라졸론류.

상기 방법은 NSAID 이외의 다음 유효 성분들을 혼입하는데 유용하며, 상기 유효 성분으로는 시사프리드(cisapride), 모사프리드(mosapride), 이토프리드(Itopride) 또는 돔페프리돈(domperidone)과 같은 위장운동 촉진제이거나, 또는 오메프라졸(Omeprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 이소메프라졸(Esomeprazole) 또는 또 다른 NSAID와 같은 프로톤 펌프 억제제일 수 있다. 이들 유효 성분은 당업자에게 알려진 방법에 따라 정제, 펠릿, 과립 또는 캡슐로 가공될수 있다. 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 이소메프라졸과 같은 프로톤 펌프 억제제는 장내 방출 형태이고, 시사프리드, 모사프리드, 이토프리드 또는 돔페리돈과 같은 위장운동촉진제는 지연 방출 형태인 것이 바람직하다.

상기에서 제조한 약물 코어는 코팅 팬, 트레이 건조기 또는 유동층 건조기와 같은 장비에서 5중량% 이하, 바람직하게는 3중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2중량% 이하의 수분함량까지 적당히 건조된다. 상기 건조된 약물 코어는 크기에 따라 적당히 분류되어 원하는 메시 크기의 약물 코어가 얻어진다. 이러한 지속 방출형 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 30-80 중량%의 NSAID를 포함한다.

상기 약학적으로 허용가능한 부형제로는 충진제, 결합제, 붕해제, 활제, 중합체, 착색제, 코팅제, 방부제, 안정화제, 계면활성제, 접착방지제, 알칼리화제, 산미제, pH 조절제, 가소제, 검류, 활택제, 완충제 및 이들의 혼합물 중 한 종 이상을 포함한다.

상기 불활성 시드로는 당 및 전분으로 이루어진 당 구형체가 바람직하게 이용되며, 미소결정성 셀룰로오스 또는 어떤 다른 적당한 불활성 물질로 이루어진 불활성 시드가 이용될 수도 있다. 상기 당 구형체의 입자 크기는 약 300 내지 1680 미크론의 범위, 바람직하게는 500 내지 1200 미크론의 범위일 수 있다.

본 발명에서 사용된 접착방지제는 탤크, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로부 터 선택되는데, 바람직한 것은 탤크를 콜로이드성 이산화규소와 함께 또는 콜로이드성 이산화규소 없이 조성물의 중량을 기준으로 1 내지 20 중량%의 농도 범위로 사용하는 것이다.

불활성 충진제는 전분, 락토오스, 미소결정성 셀룰로오스, 저점도 등급 히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨, 분쇄당, 소르비톨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 삼염기성 인산나트륨, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염류, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염, 전분, 글리콜산 전분 나트륨, 예비젤라틴화 전분, 전분 1500, 크로스포비돈, 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 황산칼슘 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 불활성 부형제는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있고, 바람직한 것은 전분으로서 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 70 중량%의 농도 범위로 사용된다.

결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염과 같은 셀룰로오스 유도체, 당, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 카보머, 크산탄 검, 구아 검, 트라가칸트, 젤라틴, 카라기난 및 로커스트 비인 검과 같은 검류, 아가, 키토산, 알긴 산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염으로 구성된 군에서 선택된다. 결합제는 단독 또는 조합으로 사용될 수 있고, 바람직한 것은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 20 중량%의 농도로 사용되는 폴리비닐피롤리돈이다.

붕해제는 전분, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 알킬 셀룰로오스, 히드록시 알킬셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염, 미소결정성 셀룰로오스, 글리콜산 전분 나트륨, 예비젤라틴화 전분, 전분 1500, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되나, 이에 제한되지 않는다.

산미제, 알칼리화제, pH 조절제 및 완충제는 아세트산, 붕산, 카르본산, 인산, 말산, 말레산, 시트르산, 비카르본산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산, 락트산, 글리세르산, 글루탐산, 라우르산, 아디프산, 글루콘산, 푸마르산, 모노카르복시산, 히드록시카르복시산, 폴리카르복시산, 글루타르산, 필수 및 비필수 아미노산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염산염, 황산염, 인산염, 중탄산염, 구연산염, 붕산염, 초산염 및 숙신산염, 인산수소나트륨 또는 칼륨, 인산이수소나트륨 또는 칼륨, 염산 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리스 버퍼, 유기산 버퍼, 알칼리 수산화물, 암모니아, 및 이들의 혼합물로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.

활택제, 접착방지제 및 활제는 탤크, 콜로이드성 이산화규소, 글리세릴 모노스테아레이트, 벤조산나트륨, 황산라우릴나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산 및 이의 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼륨, 및 이들의 혼합물로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 사용되는 다른 약학적으로 허용가능한 성분은 탤크, 락토오스, 전분, 당, 미소결정성 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레 이트 및 이들의 혼합물로부터 선택되는데, 바람직한 것은 탤크이다.

NSAID를 가공하기 위해 바람직하게 선택되는 용매는 물이지만, 알콜, 수알콜 혼합물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 용매가 사용될 수도 있다. 임의적인 피막 및 배리어 피막의 도포를 위하여, 물, 이소프로판올, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합물과 같은 용매가 사용될 수 있다.

단계 2: 임의적 피막의 도포

상기 약물 코어는 건조되고, 크기에 따라 분류된 후, 비작용성 중합체 및 접착방지제의 층으로 임의적으로 코팅되어, 경화된 약물 코어가 얻어진다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약물 코어상에 비작용성 중합체 및 접착방지제가 수성 매질로부터 단일층으로 적층될 수도 있다.

선택적으로, 물에 함유된 비작용성 중합체가 교대적 적층으로 접착방지제와 함께 약물 코어상에 적층되어, 경화된 약물 코어가 얻어질 수 있다. 상기 경화 약물 코어는 5중량% 이하, 바람직하게는 3중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2중량% 이하의 수분 함량에 도달하도록 코팅 팬, 트레이 건조기, 유동층 건조기 등과 같은 장비에서 적당히 건조된다.

상기 비작용성 중합체로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 조성물의 중량을 기준으로 6 중량% 이하의 농도로 사용된다.

단계 3: 배리어 피막의 도포

상기 단계 1 또는 단계 2에서 기술한 바와 같은 방법으로 각각 얻어진 약물 코어 또는 경화된 약물 코어에는 조성물의 중량을 기준으로 25 중량% 이하의 한 종 이상의 비장용성 수불용성 중합체 및 한 종 이상의 채널 형성제를 포함하는 배리어 피막이 코팅된다.

상기 비장용성 수불용성 중합체로는 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 폴리메타크릴레이트(Eudragit RTM)는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 (Eudragit RS), 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 (Eudragit RL), 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) (Eudragit NE) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 에틸 셀룰로오스는 약 3 내지 약 100 cps의 그의 점도에 의존하여 여러가지 등급으로 이용가능하다. FMC의 Aquacoat ECD RTM 및 Colorcon의 Surelease RTM과 같은 사용하기 편리한 에틸셀룰로오스의 수성 분산액이 사용될 수 있다. 이러한 사용 하기 편리한 분산액은 가소제, 계면활성제(황산라우릴나트륨), 안정화제, 수산화암모늄, 올레산, 발연 실리카, 소포제, 세틸 알콜을 첨가제로 함유한다.

상기 배리어 피막은 90:10 내지 10:90, 바람직하게는 80:20 내지 50:50, 더욱 바람직하게는 70:30 내지 40:60의 비율로 비장용 수불용성 중합체와 채널 형성 제의 혼합물을 포함한다.

바람직한 구현예에서, 상기 배리어 피막은 90:10 내지 10:90, 바람직하게는 80:20 내지 50:50, 더욱 바람직하게는 70:30 내지 40:60의 비율로 에틸셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함한다.

상기 중합체는 물, 알콜, 아세톤, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 용매에 바람직하게는 1:9 내지 9:1의 비율로 용해 또는 분산된다.

상기 채널 형성제는 배리어 피막의 중량을 기준으로 0.1 ~ 95 중량%의 양으로 존재하고, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염과 같은 셀룰로오스 유도체, 글루코스, 수크로스 또는 락토오스와 같은 당류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 경화유, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 디부틸세바케이트, 메글루민, 미글리올, 세틸 알콜, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.

임의적으로, 탤크와 같은 접착방지제는 작용성 중합체를 포함하는 수성 분산액이 사용되는 경우, 배리어 피막의 중량을 기준으로 약 30 중량% 이하의 농도로 첨가된다. 또한 임의적으로, 관련 특성을 부여하기 위해 계면활성제, 약학적으로 허용가능한 방부제 및 안정화제를 첨가할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 착색제, 안료 및 염료는 약학적으로 허용가능한 착색제, 안료 및 염료로부터 선택된다. 본 발명의 방법은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물에서 완전히 또는 부분적으로 수행될 수 있다. 상기의 방법은 유동층 바텀 스프레이 프로세서(fluid bed bottom spray processor), 압출 구형화장치, 코팅 팬 등과 같은 장비에서 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 NSAID를 포함하는 서방성 조성물의 제조를 위한 실시가능한 연속적 공정이다. 상기 방법의 총괄 수율은 95% 이상이다.

본 명세서에서 사용되는 용어들 중에서 유효성분과 약물, 그리고 입자와 마이크로비드 및 펠릿은 상호 교환적으로 사용된다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 설명한다.

제조예 1: 교대적 적층 방법에 의한 서방성 아세클로페낙 조성물의 제조

- 약물 코어의 제조:

성분	양(gm)
아세클로페낙	459
불활성 시드	180
당	22.5
전분	22.5
탤크	11.25
PVPK-30	11.25
정제수	충분량

459 gm의 아세클로페낙을 200 매시 ASTM을 통해 체질하고 플라네터리(planetary) 믹서에서 약 10 분간 22.5 gm의 전분 및 11.25 gm의 탤크와 혼합하여 약물 혼합물을 얻는다. 22.5 gm의 당 및 11.25 gm의 PVPK-30을 물에 분산 및 용해시켜 결합제 용액을 얻는다. 물에서 PVPK-30의 농도는 약 10중량% 이다.

180 gm의 당 구형체를 코팅 팬에 넣고, 결합제 용액을 당 구형체 상에 분무한다. 원하는 수준의 습윤(wetting)이 관찰되면, 상기 약물 혼합물을 상기 습윤된 당 구형체의 응집이 해체될 때까지 적층한다. 이러한 작업은 약물 혼합물이 완전 히 사용될 때까지 반복한다. 그 후, 상기 약물 코어를 트레이 건조기에서 건조시키고, 수분 함량이 3% 이하인지를 검사한 다음, 상기 코어를 체질하여 원하는 크기의 약물 코어를 얻는다.

- 임의적 피막의 도포:

성분	양(gm)
아세클로페낙 약물 코어	260
HPMC E05	7.8
탤크	1.56
정제수	충분량

7.8 gm의 HPMC를 물에 분산 및 용해하고 1.56 gm의 탤크를 첨가한다. 원하는 매시의 위 및 아래에서 유지되는 바람직하지 못한 크기의 약물 코어(이용 가능한 잔류물)를 물과 혼합하고, 탤크를 함유하는 HPMC 현탁액에 첨가한다. 상기 현탁액을 적절한 매시를 통해 여과하고, 코팅 팬에서 260 gm의 약물 코어에 분무하여 경화 약물 코어를 얻는다. 물에서 상기 현탁액의 고체 함량은 20중량% 일 수 있다. 이들 경화 약물 코어를 트레이 건조기에서 건조하고 수분 함량이 3% 이하인지를 검사한다.

- 서방성 코어의 제조:

성분	양(gm)
아세클로페낙 경화 약물 코어	230
에틸 셀룰로오스	4.02
HPMC E05	1.73
트리아세틴	0.4
디클로로메탄	49.03
메탄올	32.68

1.73 gm의 HPMC E05 및 4.02 gm의 에틸 아세테이트를 메탄올 및 메틸렌 클로 라이드(2:3)의 혼합물에 분산 및 용해한다. 0.4 gm의 트리아세틴을 상기 용액에 첨가한다. 상기 용액을 적절한 매시를 통해 여과하고, 유동층 바텀 스프레이 프로세서에서 230 gm의 경화 약물 코어상에 분무하여 서방성 마이크로비드를 얻는다. 상기 코팅 공정동안 가공 파라미터는 약 20 내지 60 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 45 ℃의 입구 공기 온도, 약 20 내지 45 ℃, 바람직하게는 25 내지 40 ℃의 출구 공기 온도, 0.5 bar 이상의 분무 공기 압력, 및 약 15 내지 90중량%의 유동화 플랩 오픈(fluidization flap open)으로 조절한다. 선택적으로, 상기 코팅은 코팅 팬과 같은 다른 코팅 장비에서 수행될 수도 있다. 제조되는 펠릿의 전체 중량에 대한 코팅 물질의 %는 약 2.45% 이다.

이렇게 제조되는 서방성 펠릿은 거의 구형에 가깝고, 특히 착색 펠릿이 제조되는 경우에 투명할 수 있는 캡슐에 채워진다.

제조예 2: 압출 방법을 이용한 서방성 아세클로페낙 조성물의 제조

- 약물 코어의 제조:

성분	양(gm)
아세클로페낙	200
MCC	70
락토오스	15
PVPK-30	05
PEG 6000	10
탤크	05
정제수	120

1) 200 gm의 아세클로페낙, 70 gm의 MCC 및 15 gm의 락토오스를 sieve 40을 통해 체질한다.

2) 5 gm의 PVPK-30 및 10 gm의 PEG-6000을 물에 용해하여 결합제 용액을 제 조한다.

3) 단계 1에서 얻은 체질한 성분들을 Kenwood 플레네터리 믹서에서 5 분간 배합하고, 단계 2에서 얻은 결합제 용액을 이용하여 과립화하여 반죽을 얻는다.

4) 상기 반죽을 50 rpm으로 2 분간 1.2 mm(반경) 체를 통해 압출한다.

5) 상기 압출물을 600 rpm에서 2 분간 구형화한다. 구형화를 수행하면서 탤크를 압출물 상에 뿌린다.

- 서방성 펠릿의 제조:

에틸 셀룰로오스: HPMC(75:25 비율)의 1.25중량% 코팅 용액을 서방성 펠릿의 제조에 이용한다. 서방성 피막의 정량적 조성물은 아래와 같다.

성분	양(gm)
아세클로페낙 약물 펠릿	305
에틸 셀룰로오스	2.85
HPMC E05	0.95
트리아세틴	0.29
메틸렌 클로라이드	46.84
메탄올	31.23

1) 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물에 에틸 셀룰로오스를 분산 및 용해한다.

2) 상기 용액에 HPMC E05를 용해한다.

3) 상기 용액에 트리아세틴을 첨가하고 5분간 교반하여 용해한다.

4) 단계 3)에서 얻은 용액을 100 매시 체를 통해 여과한다.

5) 코팅 공정은 3 rpm, 2 bar의 분무압력, 각각 450 ℃ 및 330 ℃의 입구 및 출구 온도의 공정 파라미터를 갖는 유동 베드 프로세서에서 수행한다.

시험예 1: 아세클로페낙 펠릿의 용출 시험 결과

상기 제조예 2에서 제조한 서방성 펠릿에 대하여 pH 6.8 버퍼에서 USP 바스켓 타입에 따라 용출시험을 실시하고, 그 결과를 다음 도표에 내타냈다.

시간(hr)	아세클로페낙의 방출중량%
1 시간	38.3%
4 시간	72.4%
7 시간	85.9%

시험예 2: 아세클로페낙 펠릿의 용출 시험

상기 제조예 1에서 제조한 서방성 펠릿에 대하여 pH 1.5 및 pH 7.5 버퍼에서 USP 바스켓 타입에 따라 용출시험을 실시하고, 그 결과를 다음 도표에 내타냈다. 용출 시험은 pH 1.5의 버퍼에서 실시한 후 pH 7.5의 버퍼에서 실시하였다.

pH	시간(hr)	아세클로페낙의 방출중량%
1.5	1 시간	1.25%
7.5	2 시간	55.00%
7.5	4 시간	84.25%
7.5	6 시간	95.21%

제조예 3: 아세클로페낙 70중량%을 함유하는 서방성 펠릿의 제조

성분	양(gm)
아세클로페낙	520
불활성 시드	120
탤크	48
PVPK-30	48
IPA	540
물	180

- 약물 코어의 제조:

520 gm의 아세클로페낙 및 48 gm의 탤크를 Kenwood 믹서에서 10 분간 혼합한 후 매시 40을 통해 체질한다. 48 gm의 PVPK-30을 IPA:물 (3:1)의 혼합물에 용해하여 결합제 용액을 얻는다. 120 gm의 불활성 시드를 코팅 팬에 넣고, 결합제 용액을 불활성 시드상에 분무한다. 원하는 수준의 습윤이 관찰되면, 아세클로페낙과 탤크의 혼합물을 상기 습윤된 시드의 응집이 해체될 때까지 적층한다. 이러한 작업은 상기 혼합물이 완전히 사용될 때까지 반복한다. 상기 코팅 공정의 파라미터는 16-20의 팬 rpm, 0.5-3 bar의 분무 압력 및 15-20°의 팬 각도를 유지한다. 그 후, 약물 코어를 50 ℃로 1 시간동안 오븐에서 건조한다.

- 임의적(밀봉) 피막의 도포:

성분	양(gm)
아세클로페낙 약물 펠릿	610
HPMC E05	36.6
탤크	3.66
물	534.88

원하는 매시(14 및 20 매시)의 위 및 아래에서 유지되는 바람직하지 않은 크기의 약물 코어(이용가능한 잔류물)를 물과 혼합하고, 탤크를 함유하는 비작용성 중합체(HPMC E05) 현탁액에 첨가한다. 상기 현탁액을 적절한 매시를 통해 여과하고 코팅 팬에서 약물 코어상에 분무하여 경화된 약물 코어를 얻는다. 물에서 상기 현탁액의 고체 함량은 20중량% 이하일 수 있다. 상기 경화 약물 코어를 700 ℃의 송풍 온도를 유지하면서 코팅 팬에서 30분간 건조하고 수분 함량 및 입자 크기를 검사한다.

- 서방성 코어의 제조:

성분	양(gm)
아세클로페낙 밀봉 피막 펠릿	196.140
에틸 셀룰로오스	4.86
HPMC E05	2.08
트리아세틴	0.46
메틸렌 클로라이드	84.44
메탄올	56.30

2.08 gm의 HPMC E05 및 4.86 gm의 에틸 셀룰로오스를 메탄올과 메틸렌 클로라이드(2:3)의 혼합물에 분산 및 용해한다. 0.23 gm의 트리아세틴을 상기 용액에 첨가한다. 배리어 피막의 중합체 함량은 조성물의 중량에 대하여 3.4% 로 한다. 상기 용액을 적절한 매시를 통해 여과하고 코팅 팬에서 196.14 gm의 경화 약물 코어에 분무하여 서방성 펠릿을 얻는다. 메탄올 및 메틸렌 클로라이드는 바람직하게 2:3의 비율로 사용된다.

상기 코팅공정 동안, 공정 파라미터는 약 20 내지 60 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 45 ℃의 입구 공기 온도, 0.5 bar 이상의 분무 공기 압력, 및 약 15 내지 90중량%의 유동화 플랩 오픈(fluidization flap open)으로 조절한다. 서방성 펠릿은 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 더욱 바람직하게는 2% 이하의 수분 함량을 가지도록 약 50 내지 80 ℃의 입구 온도 및 40 내지 60 ℃의 출구 온도를 유지하는 동일한 장비에서 건조한다. 선택적으로, 상기 코팅을 코팅 팬에서 수행하여 NSAID를 포함하는 서방성 마이크로비드를 얻을 수도 있다.

Claims

비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 유효성분으로 포함하며, pH 1.5에서 1 시간 경과시 유효성분의 0 내지 10중량%, pH 6.8 ~ 7.5에서 7 시간 경과시 60 내지 100중량%가 방출되는 생체 외 약물방출 프로필을 나타내는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태의 경구 투여용 서방성 조성물에 있어서,

a) 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 비스테로이드성 항염증 약물을 포함하는 코어와;

b) 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 1 내지 25 중량%의 비장용성 수불용성 중합체와, 배리어 피막의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%의 채널 형성제를 포함하는 배리어 피막; 을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 아세클로페낙 또는 디시클로페낙인 것을 특징으로 하는 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비장용성 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스, 폴리메틸아크릴레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 비 스테로이드성 소염제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 채널 형성제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 글루코스, 수크로스 및 락토오스와 같은 당; 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 경화유, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 디부틸세바케이트, 메글루민, 미글리올, 세틸 알콜, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물.
비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)을 유효성분으로 포함하며, pH 1.5에서 1 시간 경과시 유효성분의 0 내지 10중량%, pH 6.8 이상에서 7 시간 경과시 유효성분의 60 내지 100중량%가 방출되는 생체 외 약물방출 프로필을 나타내는 캡슐, 정제, 과립 또는 펠릿 형태의 경구 투여용 서방성 조성물의 제조방법에 있어서,

a) 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 비스테로이드성 항염증 약물을 결합제 및 임의적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 성분과 함께 불활성 시드 상에 적층하여 약물 코어를 얻거나, 또는 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 30 내지 80 중량%의 비스테로이드성 항염증 약물을 결합제 및 임의적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 성분과 함께 압출 및 구형체화하고 건조시켜 약물 코어를 얻는 단계와;

b) 임의적으로 상기 약물 코어를 비작용성 중합체로 코팅하고 건조시켜 경화된 약물 코어를 얻는 단계와;

c) 상기 약물 코어 또는 경화된 약물 코어 상에다, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 1 내지 25 중량%의 비장용성 수불용성 중합체와, 배리어 피막의 전체 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%의 채널 형성제를 포함하여 이루어지는 배리어 피막을 도포하고 건조하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물의 제조방법.