JP2001524131A

JP2001524131A - 安定な経口医薬品剤形

Info

Publication number: JP2001524131A
Application number: JP54854498A
Authority: JP
Inventors: チェン，ジヴン・レン
Original assignee: セイジ、ファーマスーティカルズ、インク
Priority date: 1997-05-09
Filing date: 1998-05-08
Publication date: 2001-11-27
Also published as: US20010006649A1; US20030203018A1; KR20010012402A; AU7375598A; US6726927B2; US7041316B2; TW550090B; WO1998050019A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、オメプラゾールまたはランソプラゾールを含有する、新規で安定な腸溶コーティングされた経口用医薬品剤形、当該剤形を製造するための製剤および方法、ならびにそれらの使用によって胃酸ポンプ抑制および胃腸細胞保護効果を提供する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称安定な経口医薬品剤形技術分野本出願は、内容を引用例として本出願明細書に含める、１９９７年５月９日に出願された米国仮特許出願第６０／０４６，０８９号の優先権を主張する、１９９７年１０月１５日に出願された米国特許出願第０８／９５０，４３２号の一部継続出願である。発明の背景米国特許第４，２５５，４３１号明細書は、胃酸分泌障害に悩む、人間を含むほ乳動物のための治療化合物として、化合物２−［２−（３，５−ジメチル−４ −メトキシ）−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メトキシ）−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）または薬学的に許容しうる塩もしくは非毒性の酸付加塩を記載している。しかし、オメプラゾールは、塩基性ｐＨ条件でしか安定せず、中性または酸性のｐＨ環境では急速に崩壊する。この理由のため、オメプラゾール経口剤形は、小腸内の吸収部位まで無傷で到達するためには、剤形を製造するために使用される酸性の不活性成分から保護されるだけでなく、酸性の胃液からも保護されなければならない。ある研究［Drug Dev．Ind．Pharm．21(8)，965(1995)］が、オメプラゾール溶液の安定性に対するｐＨの影響を証明した。ｐＨ分解速度グラフの曲線は、最大安定性がｐＨ１１で得られることを示した。ｐＨ７．８未満では、分解が非常に急速に起こった。１３カ国からのオメプラゾール製品の安定性の調査が報告された[Drug Dev． Ind．Pharm．22(12)，1173(1996)]。オメプラゾール固形剤形（２０mg）の安定性に関するこの独立した調査の結果は、世界中の多くの国々で市販されている製品が非常に広範囲の安定性特性を示すことを証明する。試験した全製品（３４種）のうち１８％だけが、研究の過程を通じて良好な物理的および化学的安定性を実証すると見なされた。米国特許第４，６２８，０９８号明細書は、以下のように開示している。「ランソプラゾールは、胃酸分泌を抑制する置換ベンズイミダゾール２−［[[３ −メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]メチル] スルフィニル］ベンズイミダゾール、その化合物および薬理学的に許容しうる塩である」。ランソプラゾールは、露光されたとき比較的安定である。この化合物は、水溶液中で崩壊し、崩壊速度はｐＨの低下とともに増大する。医薬品産業において、腸溶コーティング技術が、酸不安定性薬剤を胃液の攻撃から保護するために最も効率的な手段であり、胃腸管の近位部に活性薬物を急速に放出することができるということは周知である。オメプラゾールの腸溶コーティング剤形は、１９８５年にPilbrandおよびCede rbergによって報告された(Scand．J．Gastroenterology 1985;20(supp．108)p． 113-120)。その後、この剤形の安定性が長期的な市販目的には十分でないことがわかった。腸溶コーティングポリマーの酸性性質のため、オメプラゾールまたはランソプラゾールは、活性薬物をコア粒子中に含むアルカリ性の不活性成分の存在でさえ、コーティング工程の間または後でポリマーとの直接的または間接的な接触によって崩壊し、その治療的価値を減じる。ＤＥ−ＡＩ第３０４６５５９号は、第一のコーティングが微晶質セルロースの水不溶性層であり、腸溶コーティングが活性薬物を結腸中に放出するための第二の層である、剤形のための二層コーティング系を教示している。ＷＯ第８５／０３４３６号は、特定の目的のために活性薬物を緩衝成分（すなわちリン酸二水素ナトリウム）と混合してコア中に一定のｐＨを維持する技術を記載している。コアは、拡散を制御する層でコーティングされる。これらの発明はすべて、オメプラゾールまたはランソプラゾールの場合に適用されても、活性薬物の十分な放出または当該剤形の貯蔵安定性を提供しない。米国特許第４，７８６，５０５号明細書は、（１）オメプラゾールおよびアルカリ性反応化合物からなるコアと、（２）コアの不活性サブコーティングと、（３）サブコーティングコアの腸溶コーティングとを含む経口医薬品調製物を製造し、それを胃腸病の治療に使用する技術を教示している。この技術は、面倒で骨の折れる一連の薬学的工程、すなわち、１）多層コーティングに適当であるコアの調製、２）１種以上のアルカリ性物質を含有する不活性サブコーティングの一つ以上の層によるコアのコーティング、３）サブコーティングコアへの外側腸溶コーティングの塗布、４）治療用途のための医薬品調製物の製造を要する。米国特許第５，２３２，７０６号明細書は、オメプラゾールの経口医薬品調製物もしくはオメプラゾールのアルカリ塩および当該調製物を製造する方法を特許請求している。調製の設計原理は、基本的には、米国特許第４，７８６，５０５号に類似している。この調製物は、１）活性薬物および第一の塩基性有機化合物の核と、２）塩基性水溶性添加物および第二の塩基性有機化合物の少なくとも一つの層を含む核の第一のコーティングと、３）腸溶コーティングによって形成される第二のコーティングとで構成されている。米国特許第５，２３２，７０６号と米国特許第４，７８６，５０５号との大きな違いは、使用する塩基性化合物のタイプである。前者は塩基性有機化合物を使用し、後者は無機アルカリ性反応化合物をコアおよびサブコーティングに使用する。米国特許第５，３８５，７３９号は、砂糖およびデンプンの中性コアを、結合剤の水＋エタノール溶液により、薬物とマンニトール粉末との混合物の活性層でコーティングしたものを含むオメプラゾール微粒の安定な製剤に関する。最終的な胃保護コーティングの前に、マンニトールと砂糖シロップとのさらなる保護層が塗布される。結合溶液を使用することによって、活性成分を含有する粉末混合物を砂糖およびデンプンのコアにコーティングする技術は、均一な薬物コア顆粒を得るにはむしろ困難な方法である。加えて、コーティング工程での、オメプラゾールとの直接的な接触を伴う水溶液の二回の塗布が、この水分感受性薬物の安定性に影響するおそれがある。米国特許第５，３９９，７００号明細書は、オメプラゾールとシクロデキストリンとの包接錯体を形成することによって酸不安定性ベンズイミダゾール誘導体を安定化する方法を教示している。この包接錯体は、アルカリ性水溶液中４０〜７０℃で合成し、まず水溶性物質によってコーティングされ、次に腸溶物質でコーティングされて腸溶コーティング経口薬を形成する錠剤を製造するために使用した。人間用の経口剤形の場合のシクロデキストリンの安全性は、明確にされなければならない。この包接錯体の酸安定性および溶解特性が試験管内では十分に実証されているとしても、生体内でのその挙動はこの特許の中で引用されていない。米国特許第４，６８９，３３３号明細書は、有効量のランソプラゾールもしくは薬理的に許容しうるその塩および薬理的に許容しうる担体を含有する、消化性潰瘍または胃炎を予防または治療するための医薬品組成物を特許請求している。ある研究［Drug Dev．Ind．pharm．18(13)，1437(1992)］が、ランソプラゾールの腸溶顆粒製剤は定着したが、そのような製剤に必要な添加物のいくつかが薬物と不適合性であるため、それが困難であることを報告した。さらに、この論文では、アルカリ性安定化剤を選別し、９の最適ｐＨ安定性を提案している。上述の努力を引き継ぐある研究［DrugDev．Ind．pharm．20(9)，1661(1994)］が、押出し球状化機の代わりに遠心流動床顆粒化機を使用することにより、これら問題のある添加物を使用することなく、より安定な腸溶顆粒を調製することを試みた。この方法によってより安定な腸溶顆粒を得ることができると述べられた。安定な顆粒を達成するための特殊な高性能機器の利用は、経済的な不利を被るおそれがある。米国特許第５，０２６，５６０号明細書は、結合剤と、活性薬物としてのランソプラゾール、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびアルカリ性剤としての炭酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有するスプレー粉末とでコーティングされたシードコアを有する球形の顆粒を開示している。粉末コーティングコアはさらに、低置換ヒドロキシプロピルセルロースのスプレー粉末でコーティングされ、次いで腸溶コーティング剤でコーティングされる。技術的に、医薬品製造における粉末コーティングは、シードコア上の活性物質の含量均一性、骨の折れる工程の注意および時間の消費のような問題を生じさせる。したがって、製品の製造費をひどく増大させる。米国特許第５，０４５，３２１号明細書は、少なくとも１種の塩基性無機塩と均一に接触したランソプラゾールからなる、コーティング錠または顆粒のための医薬品組成物を記載している。特許請求の範囲では、保護コーティングおよび／または腸溶コーティングは言及されていない。米国特許第５，０９３，１３２号は、米国特許第５，０４５，３２１号に類似しているが、より具体的に、塩基性無機塩安定化剤と均一に接触したランソプラゾールもしくは薬学的に許容しうるその塩を含む、胃酸分泌を抑制するための経口安定化医薬品組成物を記載している。これはまた、その組成物の腸溶コーティングに関しても簡単に言及している。腸溶コーティング経口固形剤形は、生まれてから一世紀になる。米国特許第３，６５６，９９７号および第３，９５９，５４０号は、胃液耐性コーティングカプセルおよびその製造方法を開示している。この範疇に入る大部分の市販品は、コーティングペレットもしくは顆粒充填カプセルおよび錠剤形である。市販目的の腸溶コーティングカプセル剤の概念は比較的新しい。これまで、わずか１種の処方製品VIVOTIF BERNAＴＭ（Berna Products，Co.，Coral Gables，Fl.）しか米国市場には出ていない。腸溶コーティングカプセルの利点は二重にある。腸溶コーティングポリマーの有利な性質に加えて、腸溶ペレットまたは錠剤の開発および調製に関与する問題および広範な努力の必要性を避けることができる。歴史的に、腸溶コーティング硬シェルカプセルは、ホルムアルデヒド処理によって製造されてきた。この技術は、この製品に関して安定性の問題をもたらす。多数の腸溶ポリマー材料の導入に成功して以来、このコーティングの技術はより一般的になり、医薬品産業でますます使用されている。しかし、有機溶剤の使用が空気汚染および可燃性の危険を引き起こす。水性腸溶ポリマー分散液の到来および利用により、腸溶コーティング剤形の製造は多大な注目を浴びるようになった。今や、最新のコーティング機器は、医薬品製造業者に対し、より良好な水性コーティング塗布条件を提供する。医薬品剤形の腸溶コーティングの工程は、他のコーティング工程と有意には異ならない。一般に、まず、サンプルをコーティング皿または流動化のための流動床チェンバに入れ、次に、スプレーガンを使って、二つの処理、１）吹付けまたは湿潤、および２）工程中に連続的に繰り返される乾燥にしたがって、コーティング溶液を吹き付ける。発明の概要水および有機溶剤、特に前者の存在でオメプラゾールおよびランソプラゾールの安定性が悪影響を受けうることは周知である。米国特許第４，７８６，５０５号および第５，２３２，７０６号の従来技術はすべて従来の水湿潤技術を使用してコアペレットまたは顆粒を製造する。本発明は、その工程におけるカプセル充填または直接錠剤圧縮のためのコア顆粒化として好ましくは薬物とアルカリ性物質との乾式混合を使用することにより、コア顆粒から水分を排除することによって活性物質の安定性の危険を実質的に除くことができる。水性環境中で腸溶コーティングと接触するアルカリ性物質は、腸溶コーティングの酸耐性を落とすおそれがある。上述した二つの米国特許の発明は、腸溶コーティングと直接的に接触するサブコーティング中にアルカリ性物質を含み、したがって、それが腸溶コーティングの胃液耐性にとって有害であり、オメプラゾールまたはランソプラゾールの治療効果の低下を生じさせるおそれがある。この理由のため、本発明は、カプセルシェルを、活性薬物のアルカリ性コアと腸溶コーティングとの間の隔離層として使用する。錠剤の場合、高純度の非イオンポリマーだけが保護コーティングとして使用される。さらに、本発明は、オメプラゾール、その塩、ランソプラゾールまたはその塩のための改善された経口医薬品剤形を記載する。これは、１）活性薬物とアルカリ性の無機もしくは有機物質とのコア粉末または顆粒が乾式混合によって形成され、２）前記粉末または顆粒が、硬ゼラチンカプセルに充填されるか、直接錠剤圧縮の場合には他の医薬品添加物とさらに混合され、３）（錠剤の場合に限り）従来の医薬品保護コーティングが錠剤の上に配され、４）腸溶コーティングの外層が剤形（カプセルまたは錠剤）の上に配されることからなる。この改善された剤形は、時間工程および材料の節約の点で経済的により可能である。これは、市販のための流通および貯蔵にとって十分に安定である。これはまた、酸性の胃液の攻撃から活性薬物を効果的に保護し、活性薬物を効率よく小腸に送達する。また、オメプラゾールまたはランソプラゾールの経口剤形を製造する方法が記載された。顆粒化、カプセル充填、錠剤化およびコーティング技術の詳細は、内容を引用例として本出願明細書に含める「The Theory and Practice of Industr ial Pharmacy，1986，Lea & Febiger，Philadelphia，PA，USAに見ることができる。発明の詳細な説明これは、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）顆粒化水溶液を使用することなしに、酸不安定性薬物もしくはその塩とアルカリ性物質もしくは医薬品添加物とを乾式混合することによって形成されるコア顆粒、（ｂ）そして、前記乾燥コア顆粒を適当なサイズの空の硬ゼラチンカプセルシェルに定量的に充填することができ、このシェルを隔離層として使用し、それにより、保護コーティング層を顆粒に塗布する工程を除くことからなる剤形の発明である。言い換えるならば、この硬ゼラチンカプセルシェルは、同時に、カプセル剤形を完成させる処理の間に前記コア顆粒と前記カプセルの外側腸溶コーティングとの間に隔離層を形成し、（ｃ）そして、腸溶コーティングを前記カプセルに塗布して、カプセルが低ｐＨ環境（すなわち胃）の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、次いで薬物をより高ｐＨの環境（すなわち小腸）に送達することができる。本明細書に使用する「コア顆粒」とは、薬学的に許容しうる顆粒化アルカリ性物質およびまたは添加物と、流動性および圧縮性の改善のために均一な球状または規則的な形状の凝集物に加工することができる薬物活性成分との混合物をいう。製造工程は、４種の確立された方法、１）乾式混合、２）直接圧縮、３）混練、および４）非水性顆粒化の一つまたは組み合わせを使用することができる。これらの方法は、Lachman，L.、Lieberman，H．A.およびKanig，J．L．編集による「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，1986，Lea & Febiger，Philadelphia，PA，USAに記載されている。本発明はまた、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）顆粒化水溶液を使用することなしに、酸不安定性薬物もしくはその塩とアルカリ性物質または医薬品添加物とを乾式混合することによって形成される、錠剤に直接圧縮することができるコア顆粒、（ｂ）そして、前記錠剤を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填することができ、このシェルを隔離層として使用し、それにより、保護層を錠剤に塗布する工程を除くことからなる剤形を含む。言い換えるならば、この硬ゼラチンカプセルシェルは、同時に、カプセル剤形を完成させる処理の間に前記錠剤と前記カプセルの外側腸溶コーティングとの間に隔離層を形成し、（ｃ）そして、腸溶コーティングを前記カプセルに塗布して、カプセルが低ｐＨ環境（すなわち胃）の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、次いで薬物をより高ｐＨの環境（すなわち小腸）に送達することができる。同じく本発明に含まれるものは、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）顆粒化水溶液を使用することなしに、酸不安定性薬物もしくはその塩とアルカリ性物質または医薬品添加物とを乾式混合することによって形成される、錠剤に直接圧縮することができるコア顆粒、（ｂ）そして、前記錠剤を、有機溶剤中で、（１）錠剤中の酸不安定性活性薬物を外側腸溶コーティングから隔離し、（２）外側腸溶コーティングを、コア錠剤中に存在する水によって形成される発生するアルカリ性溶液の浸透から保護するための隔離層としての非イオン保護コーティングでコーティングすることができ、（ｃ）そして、腸溶コーティングを前記錠剤に塗布して、錠剤が低ｐＨ環境（すなわち胃）の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、活性物質をより高ｐＨの環境（すなわち小腸）に送達することができることからなる剤形である。保護コーティングは、標準的な塗膜処理により、適当な塗布機中、非水溶液を使用して塗布することができる。非イオン保護ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される。有機溶剤は、イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノールからなる群より選択される。他の適当な非イオン保護ポリマーを同様に使用することができる。保護コーティングの可塑剤は、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール６０００を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、薬物活性成分は、オメプラゾール、オメプラゾールの塩(ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩からなる群より選択される)、ランソプラゾールまたはランソプラゾールの塩を含む。もう一つの実施態様では、上述した剤形のアルカリ性物質は、（ａ）炭酸のアルカリ金属塩、炭酸カルシウム、顆粒化炭酸カルシウム、（ｂ）無水リン酸二カルシウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、無水リン酸三カルシウム、（ｃ）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、（ｄ）ケイ酸マグネシウムアルミニウム、（ｅ）ラウリル硫酸ナトリウム、（ｆ）炭酸水素ナトリウムおよび（ｇ）微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースの一つまたは組み合わせを含む。さらに別の実施態様では、上記剤形で挙げられた医薬品添加物は、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群の一つまたは組み合わせから選択することができる。同じく別の実施態様では、上記剤形で挙げられた医薬品添加物は、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる群の一つまたは組み合わせから選択することができる。他の適当な添加物を同様に使用することができる。別の実施態様では、腸溶コーティングは、（ａ）酢酸フタル酸セルロース(Ｃ −Ａ−Ｐ)、酢酸トリメリット酸セルロース(Ｃ−Ａ−Ｔ)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＡＳ)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣＰ)、酢酸フタル酸ポリビニル(ＰＶＡＰ)、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルに基づくアニオン性フタレートポリマー、（ｂ）単独で、または少なくとも１種の可塑剤（すなわち、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール６０００またはグリセリンモノステアレートを含有する有機溶剤（すなわち、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル）中で組み合わせた、コーティング溶液としての化合物、（ｃ）単独で、または少なくとも１種の可塑剤を含有する水性分散液中で組み合わせた（ａ）における化合物の群が代替コーティング溶液であることができ、（ｄ）コーティング溶液または分散液を該カプセルまたは錠剤に塗布する工程は従来の薬学的方法である。コーティング処理は適当な塗布機中で実施される。本発明は、上述した薬物のカプセル剤形を製造する方法であって、（ａ）好ましくは活性成分とアルカリ性物質とを乾式混合することにより、または、薬学的に許容しうる有機溶剤、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのみを湿潤溶液として使用する非水性湿式顆粒化法により、顆粒を調製し、顆粒を乾燥させる工程と、（ｂ）乾燥させた顆粒をカプセルに充填する工程と、（ｃ）上述した腸溶コーティング溶液または分散溶液でカプセルをコーティングする工程とを含む方法を提供する。本発明は、錠剤剤形を製造する無水方法であって、（ａ）好ましくは活性成分とアルカリ性物質または医薬品添加物とを乾式混合することによって顆粒を調製する工程と、（ｂ）従来方法によって顆粒を錠剤に直接圧縮する工程と、（ｃ）錠剤を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填する工程と、（ｄ）カプセルを腸溶コーティングでコーティングする工程とを含む方法を提供する。本発明は、酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合し、直接圧縮することによって形成される、(ｉ)コア中の酸不安定性活性薬物を外側腸溶コーティングから隔離し、（ii）腸溶コーティングを、コア錠剤中に存在する水によって形成されるアルカリ性溶液の浸透から保護するための隔離層としての保護層でコーティングすることができるコア錠剤と、（ｂ）前記保護コーティング錠が胃の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、活性物質を小腸に送達するために前記保護コーティング錠上に配される腸溶コーティングとを含む剤形を提供する。改善された医薬品剤形を製造するための上記方法の実施態様では、コア顆粒は、乾式混合し、直接錠剤圧縮し、錠剤を有機溶剤ベースの保護コーティングでサブコーティングし、サブコーティング錠を腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングすることによって調製される。本発明は、酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合し、直接圧縮することによって形成される、(ｉ)コア中の酸不安定性活性薬物を外側腸溶コーティングから隔離し、（ii）溶コーティングを、コア錠剤中の水によって形成されるアルカリ性溶液の浸透から保護するための隔離層としての保護層でコーティングすることができるコア錠剤、（ｂ）前記保護コーティング錠が胃の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、活性物質を小腸に送達するために前記保護コーティング錠上に配される腸溶コーティング、（ｃ）そして、この錠剤を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填して最終の剤形を形成することができることを含む剤形を提供する。改善された医薬品剤形を製造するための上記方法の実施態様では、コア顆粒は、乾式混合し、直接錠剤圧縮し、錠剤を有機溶剤ベースの保護コーティングでサブコーティングし、サブコーティング錠を腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングし、前記腸溶コーティング錠を空の硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。実施例１コア顆粒化：非水湿式顆粒化Ａ．オメプラゾール１０gをエチルアルコール１０mlとで攪拌しながら顆粒化した。湿潤した顆粒を乾燥させ、選別して均一な顆粒サイズを得た。Ｂ．エチルアルコール５０ml中オメプラゾール１０gの懸濁液を、炭酸カルシウム顆粒（DELAVAU，Philadelphia，PA）であるアルカリ性の不活性化合物１００g に攪拌しながら加えて液体と固体とを均質に混合した。湿潤した顆粒を乾燥させ、均一で適当な顆粒サイズに選別した。Ｃ．実施例１のＢと同じ。ただし、アルカリ性物質は炭酸カルシウム９０Ａ（Pa rticle Dynamics，Inc.，St．Louis，MO.）であった。Ｄ．オメプラゾール１６gとポビドンＵＳＰ１０gとの混合物をエチルアルコール１５mlに分散させた。処理の残りは、分散液を使用して懸濁液をアルカリ性物質８４gに代えたことを除き、上記実施例１のＢと同じであった。Ｅ．ナトリウムカルボキシメチルセルロース１０gをエチルアルコール１０mlに分散させた。次に、この液体を使用してオメプラゾール２gと炭酸カルシウム９０Ａ（実施例１のＣに使用したものと同じ）５gとの混合物を顆粒化した。処理の残り部分は上記実施例１のＢと同じであった。実施例２コア顆粒化：乾式混合Ａ．オメプラゾール１０gを、無水リン酸三カルシウムＵＳＰ／ＮＦであるアルカリ性物質と混合したのち、スクリーンに通して均一な顆粒サイズを得た。Ｂ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質が医薬品添加物微晶質セルロースＵＳＰ／ＮＦであった。Ｃ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質が医薬品添加物無水ラクトースＵＳＰであった。Ｄ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質が医薬品添加物マルトデキストリンであった。Ｅ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質が炭酸カルシウム９０Ａ（上記実施例１のＣと同じ）であった。Ｆ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質が炭酸カルシウム顆粒（上記実施例１のＢと同じ）であった。Ｇ．上記実施例２のＡと同じ。ただし、アルカリ性物質がナトリウムカルボキシメチルセルロースであった。実施例３カプセル充填個々のコア顆粒を、潤滑剤として使用されるタルク２％〜５％と混合したのち、公知の薬学的技術によって硬ゼラチンカプセルに定量的に充填した。実施例４直接錠剤圧縮Ａ．個々のコア顆粒をラクトースおよびタルクもしくはステアリン酸マグネシウムと混合し、公知の薬学的技術によって錠剤に圧縮した。実施例５カプセル腸溶コーティング上記実施例３から得られた硬ゼラチンカプセルを、従来の塗布機で、公知の薬学的技術により、以下のコーティング溶液で腸溶コーティングした。 Eudragit L-100(r)（メタクリル酸コポリマー）６００g イソプロピルアルコール８，６００g クエン酸トリエチル６０g ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃアルミニウムレーキ３００g 精製水４００g 実施例６Ａ．錠剤保護コーティング実施例４から得られた錠剤を、従来の塗布機で、公知の薬学的技術により、以下のコーティング溶液でコーティングした。 Methocel E15(r)（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）５００g ポリエチレングリコールＥ４００１１０g エチルアルコール１０，０００g Ｂ．錠剤の腸溶コーティング実施例６のＡから得られたコーティング錠を、従来の塗布機で、公知の薬学的技術により、実施例５で使用したものと同じコーティング溶液で腸溶コーティングした。実施例７カプセル中のコーティング錠実施例６のＢから得られたコーティング錠を空の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル製品を形成した。実施例８安定性の研究のため、いくつかの製剤を周囲室温条件に配した。コア顆粒の色の変化を観察した。製剤のいくつかをＵＳＰ高圧液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を使用して検定して、残留薬物の量を測定した。結果を以下の表１に示す。表１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 47/12 47/12 47/26 47/26 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合することによって形成される、空の硬ゼラチンカプセルシェルに定量的に充填することができるコア顆粒と、（ｂ）剤形を完成させる間に前記コア顆粒と前記カプセルのさらに処理される外側腸溶コーティングとの間に隔離層を同時に構成するこの硬ゼラチンカプセルシェルと、（ｃ）カプセル剤形が胃環境で酸不安定性薬物もしくはその塩を放出することを防ぎ、それを腸環境に送達するために前記カプセル上に配される腸溶コーティングと、を含むことを特徴とする剤形。２．酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質、医薬品添加物と乾式混合し、直接圧縮することによって形成される、空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填することができるコア錠剤と、（ｂ）剤形を完成させる間に前記コア錠剤と前記カプセルのさらに処理される外側腸溶コーティングとの間に隔離層を同時に構成するこの硬ゼラチンカプセルシェルと、（ｃ）カプセル剤形が胃環境で酸不安定性薬物もしくはその塩を放出することを防ぎ、それを腸環境に送達するために前記カプセル上に配される腸溶コーティングと、を含むことを特徴とする剤形。３．酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合し、直接圧縮することによって形成される、（ｉ）コア中の酸不安定性活性薬物を外側腸溶コーティングから隔離し、（ii）腸溶コーティングを、コア錠剤中の水によって形成されるアルカリ性溶液の浸透から保護するための隔離層としての保護層でコーティングすることができるコア錠剤と、（ｂ）前記保護コーティング錠が胃の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、活性物質を小腸に送達するために前記保護コーティング錠上に配される腸溶コーティングと、を含むことを特徴とする剤形。４．酸不安定性薬物活性成分を含有する、人間または動物ホストへの経口投与のための改善された医薬品剤形であって、（ａ）薬物もしくはその塩をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合し、直接圧縮することによって形成される、（ｉ）コア中の酸不安定性活性薬物を外側腸溶コーティングから隔離し、（ii）腸溶コーティングを、コア錠剤中の水によって形成されるアルカリ性溶液の浸透から保護するための隔離層としての保護層でコーティングすることができるコア錠剤と、（ｂ）前記保護コーティング錠が胃の中で酸不安定性薬物を放出することを防ぎ、活性物質を小腸に送達するために前記保護コーティング錠上に配される腸溶コーティングとを含み、（ｃ）そして、この錠剤を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填して最終の剤形を形成することができることを特徴とする剤形。５．薬物活性成分が、オメプラゾール、ナトリウムオメプラゾール、カリウムオメプラゾール、カルシウムオメプラゾール、アンモニウムオメプラゾール、ランソプラゾールおよびランソプラゾールの薬学的塩からなる群より選択される、請求項１、２、３または４記載の剤形。６．アルカリ性物質が、炭酸のアルカリ金属塩、炭酸カルシウム、顆粒化炭酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、無水リン酸三カルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群の一つまたは組み合わせから選択される、請求項１、２、３または４記載の剤形。７．医薬品添加物が、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースからなる群の一つまたは組み合わせから選択される、請求項２、３または４記載の剤形。８．腸溶コーティングが、（ａ）酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルに基づくアニオン性ポリマー、（ｂ）ポリマー溶液を製造するための、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノールおよび酢酸エチルからなる群より選択される有機溶剤およびポリマーの水性分散液を製造するための水系、ならびに（ｃ）クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール６０００およびグリセリンモノステアレートからなる群より選択される可塑剤を含む、請求項１、２、３または４記載の剤形。９．保護コーティングが、（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドンからなる群より選択される非イオン保護ポリマー、（ｂ）イソプロピルアルコール、メタノールおよびエタノールからなる群より選択される有機溶剤、ならびに（ｃ）クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール６０００からなる群より選択される可塑剤を含む、請求項３または４記載の剤形。１０．請求項１記載の改善された医薬品剤形を製造する方法であって、（ａ）薬物活性成分をアルカリ性物質と乾式混合することにより、または、前記混合物を有機溶剤で顆粒化し、乾燥させることにより、コア顆粒を調製する工程と、（ｂ）前記乾燥させたコア顆粒を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填する工程と、（ｃ）前記カプセルを腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングする工程と、を含むことを特徴とする方法。１１．請求項２記載の改善された医薬品剤形を製造する方法であって、（ａ）薬物活性成分をアルカリ性物質および医薬品添加物と乾式混合することによってコア顆粒を調製する工程と、（ｂ）前記コア顆粒を錠剤に直接圧縮する工程と、（ｃ）前記錠剤を空の硬ゼラチンカプセルシェルに充填する工程と、（ｄ）前記カプセルを腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングする工程と、を含むことを特徴とする方法。１２．請求項３記載の改善された医薬品剤形を製造する方法であって、乾式混合によってコア顆粒を調製する工程と、直接錠剤圧縮する工程と、錠剤を有機溶剤ベースの保護コーティングでサブコーティングする工程と、サブコーティング錠を腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングする工程とを含むことを特徴とする方法。１３．請求項４記載の改善された医薬品剤形を製造する方法であって、乾式混合によってコア顆粒を調製する工程と、直接錠剤圧縮する工程と、錠剤を有機溶剤ベースの保護コーティングでサブコーティングする工程と、サブコーティング錠を腸溶コーティング溶液または分散液でコーティングする工程と、前記腸溶コーティング錠を空の硬ゼラチンカプセルに充填する工程とを含むことを特徴とする方法。