KR20010012402A - 안정한 약제학적 경구 투여형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오메프라졸 또는 란조프라졸을 함유하는 경구용으로 안정한 신규한 장용성 피복된 약제학적 투여형, 제형 및 이러한 투여형을 제조하는 방법 및 위산 펌프 억제 방법 및 이를 사용하므로써 위장 세포보호 잇점을 제공하는 것에 관한 것이다.

Description

안정한 약제학적 경구 투여형 {Stable oral pharmaceutical dosage forms}
본 출원은 내용이 본원에서 참조로 인용된, 1997년 5월 9일자로 출원된 미국 가 특허 출원 제60/046,089호의 우선권을 청구한 1997년 10월 15일에 출원된 미국 특허출원 제08/950,432호의 부분 연속 출원이다.
발명의 배경
미국 특허 제4,255,431호에서는 위산 분비 장애를 겪고 있는 사람을 포함한 포유류의 치료 화합물로서 2-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)-피리딜 메틸 설피닐]-(5-메톡시)-벤즈이미다졸 화합물 [오메프라졸(Omeprazole)] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 비독성-산 부가염을 기술하고 있다.
그러나, 오메프라졸은 염기성 pH 조건에서만 안정하고 중성 또는 산성 pH 조건에서는 신속하게 분해된다. 이러한 이유로, 오메프라졸 경구 투여형은 투여형을 제조하기 위해 사용된 산성 불활성 성분으로부터 보호되어야 할 뿐만 아니라 소장의 흡수 부위에 그대로 도달하기 위해 산성 위액으로부터 보호되어야만 한다.
연구[참조: Drug Dev. Ind. Pharm. 21(8), 965 (1995)]에서 오메프라졸 용액의 안정성에 대한 pH의 효과를 나타내었다. pH-분해 속도 프로필 곡선에서는 pH 11에서 최대 안정성을 나타낸다. pH 7.8이하에서는 매우 신속하게 분해된다.
13개국에서 오메프라졸 제품의 안정성 연구가 보고되었다[참조: Drug Dev. Ind. Pharm. 22(12) 1173(1996)]. 오메프라졸 고체 투여형(20㎎)의 안정성에 대한 이러한 독자적 연구 결과 세계 다수의 국가에서 사용되는 제품은 매우 광범위한 안정성 특성을 나타낸다고 한다. 시험된 총 제품(34)의 18%만이 연구 도중에 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다고 사료된다.
미국 특허 제4,628,098호에서는 란조프라졸(Lansoprazole)인 치환된 벤즈이미다졸 2-[[[3-메틸-4-[2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]벤즈이미다졸 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위산 분비를 억제한다고 기술되어 있다.
란조프라졸은 광에 노출될 경우 상대적으로 안정하다. 화합물은 수성 용액에서 분해되고 pH가 감소됨에 따라 분해 속도는 증가한다.
약제학적 산업에서 장용성 피복 기술은 산에 불안정한 약물을 위액의 공격으로부터 보호하는 가장 효과적인 수단이고 이로 인해 위장관의 인접 부분에서 활성 약물을 신속하게 방출할 수 있다고 널리 공지되어 있다.
오메프라졸의 장용피(enteric coating) 투여형은 필브란트(Pilbrant)와 세더버그(Cederberg)에 의해 1985년에 문헌[참조: Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (supp. 108) p. 113-120]에 보고되었다. 이러한 투여형의 안정성은 후에 장기간 상업적 목적에는 충분하지 않다고 밝혀졌다.
장용피 중합체의 산성 특성 때문에, 오메프라졸 또는 란조프라졸은 피복 공정 동안 또는 후에 코어 입자내에 활성 약물을 갖는 알칼리성 불활성 성분의 존재하에서 조차도, 직접 또는 간접 접촉에 의해 분해되고 이의 치료학적 가치가 감소될 것이다.
DE-AI 제3046 559호에서는 제1 피복층이 미세결정성 셀룰로즈의 수 불용성 층이고 제2 층이 콜론에서 활성 약물을 방출하는 장용성 피복층인 투여형에 대한 2층 피복 시스템을 교시하고 있다.
WO 제85/03436호에서는 특정 목적을 위해 활성 약물을 코어에서 일정한 pH를 유지하기 위한 완충 성분(예: 인산이수소나트륨)과 혼합하는 기술이 기술되어 있다. 코어는 확산을 조절하는 층으로 피복된다.
오메프라졸 또는 란조프라졸의 경우에 적용되는 이러한 모든 발명은 활성 약물의 충분한 방출 또는 이러한 투여형의 저장 안정성을 제공하지 못할 것이다.
미국 특허 제4,786,505호에서는 (1) 오메프라졸 + 알칼리성 반응 화합물로 이루어진 코어, (2) 코어의 불활성 하부피복층 및 (3) 하부피복된 코어의 장용성 피복층을 포함하는 경구용 약제학적 제제를 제조하고 위장 질환을 치료하는데 이것을 사용하는 기술을 교시하고 있다.
이러한 기술은 일련의 복잡하고 노동집약적인 약제학적 공정, 즉 1) 다층 피복에 적합해야하는 코어의 제조 공정, 2) 코어를 하나 이상의 알칼리성 물질을 함유하는 하나 이상의 불활성 하부피복층으로 피복하는 공정, 3) 외부의 장용성 피복층을 하부피복된 코어에 적용하는 공정 및 4) 치료학적 용도를 위해 약제학적 제제를 제조하는 공정이 필요하다.
미국 특허 제5,232,706호에서는 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리염의 경구용 약제학적 제제 및 이러한 제제를 제조하는 방법을 청구하고 있다. 제제의 고안된 원리는 미국 특허 제4,786,505호와 기본적으로 유사하다. 이러한 제제는 1) 활성 약물과 제1 염기성 유기 화합물의 핵, 2) 하나 이상의 염기성 수용성 부형제 층과 제2 염기성 유기 화합물을 함유하는 핵의 제1 피복층 및 3) 장용성 피복층에 의해 형성된 제2 피복층을 포함한다.
미국 특허 제5,232,706호 및 미국 특허 제4,786,505호의 주된 차이점은 사용된 염기성 유기 화합물의 유형이고, 코어 및 하부피복층에서, 전자는 염기성 유기 화합물을 사용하고 후자는 무기 알칼리성 반응 화합물을 사용한다.
미국 특허 제5,385,739호에서는 약물의 활성 층으로 피복된 당과 전분의 중성 코어를 함유하는 오메프라졸 미세과립과 물 + 에탄올에서 결합제 용액의 도움으로 만니톨 산제 혼합물의 안정한 제형에 관한 것이다. 이어서, 만니톨 및 당 시럽의 추가의 보호층은 최종 위보호 피복층 이전에 적용된다.
당과 전분의 코어상에 활성 성분을 함유하는 산제 혼합물을 결합 용액을 사용하여 피복하는 기술은 균일한 약물 코어 과립을 수득하는 공정보다 더 어렵다.
또한, 피복 공정에서, 오메프라졸과 직접 접촉시키는 2가지 용도의 수성 용액은 이러한 감습성 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
미국 특허 제5,399,700호에서는 산에 불안정한 벤즈이미다졸 유도체를 오메프라졸과 사이클로덱스트린의 봉입 복합체를 형성시킴으로써 안정화시키는 방법을 교시하고 있다.
이러한 봉입 복합체는 40 내지 70℃에서 알칼리성 수용액에서 합성되어, 장용성 피복된 경구용 약물을 제조하기 위해 먼저 수용성 물질에 의해 피복되고 이어서 장용성 물질을 사용하여 피복된 정제를 제조하는데 사용한다.
사람 경구 투여형에 대한 사이클로덱스트린의 안전성은 보장될 필요가 있다. 이러한 봉입 복합체의 산 안정성 및 분해 특성은 시험관내에서 잘 나타날지라도, 생체내에서의 이의 작용은 본 특허에서 언급되지 않는다.
미국 특허 제4,689,333호에서는 유효량의 란조프라졸 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 소화성 궤양 또는 위염을 방지하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물을 청구하고 있다.
연구[참조: Drug Dev. Ind. pharm. 18 (13), 1437 (1992)]에서는 란조프라졸에 대한 장용성 과립 제형은 확립되었으나, 이러한 제형에서 필요한 일부 부형제가 약물과 비혼용성이기 때문에 곤란하다고 보고하였다. 따라서 알칼리성 안정화제를 스크리닝하였고 최적 pH 안정성이 9라고 이 문헌에서 제안되었다.
상기한 노력으로부터 계속된 연구[참조: Drug Dev. Ind. pharm. 20(9), 1661 (1994)]에서는 압출기-스페로나이저(spheronizer) 대신 원심성 유체-상 입상화기를 사용함으로써 이러한 곤란한 부형제를 사용하지 않고 더욱 안정한 장용성 과립을 제조하려는 시도가 있어 왔다. 안정한 과립을 수득하기 위해 특정 정교한 장치의 사용하면 경제적 단점을 겪을 수 있다.
미국 특허 제5,026,560호에서는 결합제로 피복된 씨드 코어를 갖는 구형 과립제 및 활성 약물로서 란조프라졸을 함유하는 분무 산제, 알칼리성 물질로서 낮게 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈 및 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘에 대해 기술하고 있다. 산제 피복된 코어는 낮게 치환된 하이드록시프로필셀룰로즈의 산제를 분사시킴으로써 추가로 피복되고 이어서 장용성 피복 물질로 피복된다.
기술적으로, 약제학적 제조시의 산제 피복층은 씨드 코어 상의 활성의 함량 균일성, 노동집약적 공정 집중 및 시간 소모와 같은 문제를 야기시킨다. 그러므로 제품의 비용을 상당히 증가시킨다.
미국 특허 제5,045,321호에서는 하나 이상의 염기성 무기 염과 균일하게 접촉시킨 란조프라졸을 포함하는, 피복정 또는 피복과립제용 약제학적 조성물을 기술하고 있다. 어떠한 보호성 및/또는 장용성 피복도 특허청구의 범위에서 전혀 언급하지 않는다.
미국 특허 제5,093,132호는 미국 특허 제5,045,321호와 유사하고 더욱 구체적으로는 란조프라졸 또는 염기성 무기 염 안정화제와 균일하게 접촉된 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 위산 분비를 억제하기 위한 경구 안정화된 약제학적 조성물에 대해 기술하고 있다. 또한 조성물에 대한 장용성 피복층을 단순하게 언급하고 있다.
장용성 피복된 경구용 고체 투여형은 금세기 동안 존재해 왔다. 미국 특허 제3,656,997호 및 제3,959,540호에서는 내위액성 피복 캡슐 및 이의 제조 방법을 기술하고 있다. 이러한 범위하에서 가장 상업적으로 유용한 제품은 피복된 펠렛 또는 과립으로 충전된 캡슐제 및 정제 투여형이다. 상업적 목적을 위한 장용피 캡슐의 복용 개념은 비교적 신규하다. 지금까지, 단 하나의 처방 제품 - 비보티프 베르나(VIVOTIF BERNA™, Berna Products, Co., Coral Gables, Fl.)는 미국에서 시판되고 있다.
장용피 캡슐의 잇점은 2가지이다. 장용피 중합체의 유리한 특성 이외에도, 포함된 문제점 및 장용성 펠렛 또는 정제의 개발 및 제조시의 광범위한 노력에 대한 필요는 피할 수 있다.
역사적으로, 장용피 경질 쉘 캡슐은 포름알데히드 처리로 제조된다. 이러한 기술로서, 이 제품이 갖는 안정성 문제를 해결한다. 다수의 장용성 중합성 물질의 성공적 도입으로 인해, 이러한 피복 기술을 더욱 선호하게 되고 약제학적 산업분야에서 증가적으로 사용된다. 그러나, 유기 용매의 사용은 공기 오염 및 인화성의 위험을 일으킨다. 이러한 상황 하에서, 수성 장용성 중합체 분산액의 유용성, 장용피 투여형의 제조는 매우 큰 관심을 얻고있다. 현재, 본 발명에 이르러, 현대 피복 장치는 약제학적 제조업자에게 수성 피복층의 적용을 위한 더욱 우수한 조건을 제공한다.
약제학적 투여형을 위한 장용성 피복 방법은 다른 피복 공정과 크게 다르지 않다. 일반적으로 샘플을 먼저 피복 팬 또는 액화용 유체 상 체임버에 넣은 다음, 피복 용액을 2 단계, 즉 1) 분사시키거나 습윤화시키는 단계 및 2) 공정 동안 연속적으로 반복해서 건조시키는 단계에 따라서 건을 통해 분사시킨다.
발명의 요약
오메프라졸 및 란조프라졸의 안정성은 물 및 유기 용매의 존재하에, 특히 전자에 의해 바람직하지 않은 영향을 준다고 널리 공지되어 있다.
선행 기술인 미국 특허 제4,786,505호 및 제5,232,706호에서는 모두 코어 펠렛 또는 과립제를 제조하기 위해 통상의 수성 습윤 기술을 사용하고 있다. 본 발명은 바람직하게는, 공정에서 캡슐 충전 또는 직접 정제 압착을 위해 코어 과립제로서 약물과 알칼리성 물질의 무수 혼합을 사용함으로써 코어 과립으로부터 수분을 제거함으로써 활성 물질의 안정성에 대한 위험을 실질적으로 제거할 수 있다.
수성 환경하에 장용성 피복층와 접촉시킨 알칼리성 물질은 후자의 내산성 특성을 감소시킬 수 있다. 상기한 2종의 미국 특허의 발명은 장용성 피복층과 직접 접촉하는 하부피복층에 알칼리성 물질을 포함하고, 따라서 이것은 장용피의 내위액성에 해로울 수 있고, 그 결과 오메프라졸 또는 란조프라졸의 불량한 치료학적 효과를 수득한다.
이러한 이유로, 본 발명은 활성 약물의 알칼리성 코어와 장용성 피복층 사이의 분리 차단막으로서 캡슐 쉘을 사용한다. 정제의 경우, 순수한 비이온성 중합체만이 보호 피복층으로서 사용된다.
또한, 본 발명은 오메프라졸, 이의 염, 란조프라졸 또는 이의 염에 대한 개선된 경구 투여용 약제학적 제형에 대해 기술한다. 여기에는 1) 활성 약물 및 알칼리성 무기 또는 유기 물질의 코어 산제 또는 과립제가 무수 혼합시킴으로써 형성되는 단계, 2) 상기 산제 또는 과립제가 경질 젤라틴 캡슐로 충전되거나 직접 정제 압착을 위해 기타 약제학적 부형제와 추가로 혼합되는 단계, 3) (정제용만) 통상의 약제학적 보호 피복층이 정제 상에 배치되는 단계 및 4) 장용성 피복층의 외층이 투여형(캡슐제 또는 정제)에 배치되는 단계를 포함한다.
이러한 개선된 투여형은 공정 시간 및 물질 절감의 관점에서 더욱 경제적일 수 있다. 상업적 분배 및 저장에 있어서 충분히 안정하다. 또한 이러한 개선된 투여형은 활성 약물을 산성 위액의 공격으로부터 효과적으로 보호하고 활성 약물이 소장으로 효과적으로 전달시킨다.
오메프라졸 또는 란조프라졸의 경구용 투여형의 제조 방법 또한 기술되어 있다. 입상화, 캡슐화, 정제화 및 피복 기술에 대한 상세한 설명은 본원에서 참조로 인용된 문헌(참조: "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1986, Lea ＆ Febiger, Philadelphia, PA, USA)에서 발견될 수 있다.
본 발명은 (a) 코어 과립이 입상화 수용액을 사용하지 않고 산-불안정한 약물 또는 이의 염과 알칼리성 물질 또는 약제학적 부형제를 무수 혼합함으로써 형성되는 단계, (b) 이어서 상기 무수 코어 과립을 차단막으로서 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 적합한 크기의 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘로 정량적으로 충전시킬 수 있으므로 보호 피복층을 과립으로 적용시키는 공정을 제거하는 단계, 다시 말해, 이러한 경질 젤라틴 캡슐 쉘이 캡슐 투여형을 완성하는 공정 동안 상기 코어 과립과 상기 캡슐의 외부의 장용성 피복층 사이에 차단막이 동시에 존재하는 단계, 및 (c) 이어서 캡슐을 낮은 pH 환경(즉, 위)에서 산-불안정한 약물의 방출로부터 보호하고 이어서 약물을 더 높은 pH 환경(즉, 소장)으로 전달하도록 상기 캡슐에 장용성 피복층을 적용하는 단계를 포함하여, 사람 또는 동물 호스트에 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 코어 과립은 약제학적으로 허용되는 과립 알칼리성 물질 또는 부형제, 및 유동성 및 압착성을 개선시키기 위한 균일한 구형 또는 규칙적으로 형성된 입자로 가공될 수 있는 약물 활성 성분의 혼합물이다. 제조 공정은 확립된 4가지 방법, 즉 1) 무수 혼합, 2) 직접 압착, 3) 분쇄 및 4) 비수성 입상화중의 하나를 사용하거나 이들을 병용하여 사용할 수 있다.
이러한 방법은 문헌(참조: Lachman, L., Lieberman, H.A. and Kanig, J.L., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1986, Lea ＆ Febiger, Philadelphia, PA, USA)에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 (a) 입상화 수용액을 사용하지 않고 산-불안정한 약물 또는 이의 염과 알칼리성 물질 또는 약제학적 부형제를 무수 혼합함으로써 형성되는 코어 과립이 정제로 직접 압착시킬 수 있는 단계, (b) 이어서 상기 정제를 차단막으로서 경질 젤라틴 캡슐 쉘을 사용하여 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전시키고 따라서 보호층을 정제 상에 적용하는 방법을 제거할 수 있는 단계, 다시 말해, 이러한 경질 젤라틴 캡슐 쉘이 캡슐 투여형을 완성하는 공정 동안 상기 정제와 상기 캡슐의 외부 장용성 피복층 사이에 차단막이 동시에 존재하는 단계 및 (c) 이어서 캡슐을 낮은 pH 환경(즉, 위)에서 산-불안정한 약물의 방출로부터 보호하여 약물을 더 높은 pH 환경(즉, 소장)으로 전달하도록 상기 캡슐에 장용성 피복층을 적용시킬 수 있는 단계로 이루어진, 사람 또는 동물 호스트에 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 입상화 수용액을 사용하지 않고 산-불안정 약물 또는 이의 염과 알칼리성 물질 또는 약제학적 부형제를 무수 혼합함으로써 형성되는 코어 과립이 정제로 직접 압착될 수 있는 단계, (b) 이어서 (1) 정제내의 산 불안정한 활성 약물을 외부 장용성 피복층으로부터 분리하고, (2) 외부 장용성 피복층을 코어 정제내에 존재하는 어떠한 수분에 의해서도 형성되는 알칼리성 용액의 투과로부터 보호하기 위해, 상기 정제를 유기 용매에서 차단막으로서 비이온성 보호 피복층으로 피복할 수 있는 단계 및 (c) 이어서 정제를 낮은 pH 환경(즉, 위)에서 산 불안정한 약물의 방출로부터 보호하여 활성 약물을 더 높은 pH 환경(즉, 소장)으로 전달하도록 장용성 피복층을 상기 정제에 적용시킬 수 있는 단계로 이루어진, 사람 또는 동물 호스트에 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형에 관한 것이다.
보호 피복층은 비수용액을 사용하여 적합한 피복기에서 표준 필름 피복 공정에 의해 적용될 수 있다. 비이온성 보호 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유기 용매는 이소프로필 알콜, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 적합한 비이온성 보호 중합체도 유사하게 사용될 수 있다.
보호 피복층용 가소제는 이에 제한하지 않지만, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 6000을 포함한다.
바람직한 양태에서, 약물 활성 성분은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 오메프라졸, 오메프라졸의 염, 란조프라졸 또는 란조프라졸의 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 언급한 투여형의 알칼리성 물질은 (a) 탄산의 알칼리성 금속 염: 탄산칼슘, 과립 탄산칼슘; (b) 인산이칼슘 무수물, 이염기성 인산나트륨 무수물, 인산삼칼슘 무수물; (c) 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈; (d) 마그네슘 알루미늄 실리케이트; (e) 나트륨 라우릴 설페이트; (f) 중탄산나트륨 및 (g) 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 중의 하나 또는 이들의 배합물을 포함한다.
또한 또다른 양태에서, 상기 투여형에서 언급된 약제학적 부형제는 덱스트로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 덱스트린, 말토덱스트린, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸셀룰로즈로 이루어진 그룹 중의 하나 또는 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다.
또한 또 다른 양태에서, 상기 투여형에서 언급된 약제학적 부형제는 덱스트로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 덱스트린, 말토덱스트린, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 활석, 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸셀룰로즈로 이루어진 그룹 중의 하나 또는 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 기타 적합한 부형제는 유사하게 사용될 수 있다.
별도의 양태에서, 장용성 피복층이 (a) 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 (C-A-P), 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트 (C-A-T), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하는 음이온성 프탈레이트 중합체, (b) 피복 용액으로서 하나 이상의 가소제(즉, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 또는 글리세롤 모노스테아레이트)를 함유하는 유기 용매(즉, 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트) 중의 단독 화합물 또는 이들의 배합물, (c) 하나 이상의 가소제를 함유하는 수성 분산액 중의 (a)의 단독 화합물 또는 이들의 배합물 그룹 및 (d) 통상의 약제학적 방법인 피복 용액 또는 분산액을 상기 캡슐제 또는 정제에 적용시키는 방법을 포함한다. 피복 공정은 적합한 피복기에서 수행된다.
본 발명은 (a) 바람직하게는 활성 성분과 알칼리성 물질을 무수 혼합하거나 습윤 용액으로서 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜만을 사용하는 비수성 습윤 입상화 방법에 의해 과립을 제조하고 과립을 건조시키는 단계, (b) 캡슐에 건조된 과립을 충전시키는 단계 및 (c) 캡슐을 상기한 장용성 피복 용액 또는 분산 용액으로 피복시키는 단계를 포함하여, 상기한 약물의 캡슐 투여형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (a) 바람직하게는 활성 성분과 알칼리성 물질 또는 약제학적 부형제를 무수 혼합함으로써 과립을 제조하는 단계, (b) 과립을 정제로 통상의 방법에 의해 직접 압착시키는 단계, (c) 정제를 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전시키는 단계 및 (d) 캡슐을 장용성 피복층으로 피복시키는 단계를 포함하여, 정제 투여형을 제조하는 수분을 함유하지 않는 공정을 제공한다.
본 발명은 (a) (ⅰ) 코어내의 산 불안정한 활성 약물을 외부 장용성 피복층으로부터 분리하고, (ⅱ) 장용성 피복층을 코어 정제 내의 물에 의해 형성된 알칼리성 용액의 투과로부터 보호하기 위해, 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합하고 직접 압착시킴으로써 형성되고 차단막으로서 보호층으로 피복될 수 있는 코어 정제 및 (b) 정제를 위에서 산 불안정한 약물의 방출로부터 보호하여 활성 약물을 소장으로 전달하도록 보호적으로 피복된 정제 상에 배치시킨 장용성 피복층을 포함하고, 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형을 제공한다. 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 상기 방법의 양태에서, 코어 과립은 무수 혼합, 직접 정제 압착, 정제를 유기 용매 기본의 보호적 피복층으로 하부피복시키고 하부 피복된 정제를 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복시켜 제조한다.
본 발명은 (a) (ⅰ) 코어내의 산 불안정한 활성 약물을 외부 장용성 피복층으로부터 분리하고, (ⅱ) 장용성 피복층을 코어 정제 내의 물에 의해 형성된 알칼리성 용액의 투과로부터 보호하기 위해, 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합하고 직접 압착시킴으로써 형성되고 차단막으로서 보호층으로 피복될 수 있는 코어 정제, (b) 정제를 위에서 산 불안정한 약물의 방출로부터 보호하고 활성 약물을 소장으로 전달하도록 보호적으로 피복된 정제 상에 배치시킨 장용성 피복층 및 (c) 이어서 이 정제를 최종 복용 형태를 형성하기 위해 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전시키는 단계를 포함하고 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형을 제공한다. 상기 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 방법의 양태에서, 코어 과립은 무수 혼합, 직접 정제 압착, 정제를 유기 용매 기본의 보호성 피복층으로 하부피복시키고 하부피복된 정제를 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복시키고 상기 장용성 피복정을 빈 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조한다.
실시예 1
코어 입상화: 비수성 습윤 입상화:
A. 오메프라졸 10g을 에틸 알콜 10㎖로 교반하면서 입상화시킨다. 습윤 과립을 건조시키고 스크리닝하여 균일한 크기의 과립을 수득한다.
B. 에틸 알콜 50㎖ 중의 오메프라졸 10g 현탁액을 교반하면서 탄산칼슘 과립(DELAVAU, Philadelphia, PA)인 알칼리성 불활성 화합물 100g에 첨가하여 액체와 고체를 균질하게 혼합한다. 습윤 과립을 건조시키고 균질하고 적합한 크기의 과립을 스크리닝한다.
C. 알칼리성 물질이 탄산칼슘 90A(Particle Dynamics, Inc. St. Louis, MO)인 것을 제외하고는 실시예 1. B와 동일하다.
D. 오메프라졸 16g 및 포비돈 USP 10g의 혼합물을 에틸 알콜 15㎖에 분산시킨다. 나머지 공정은 현탁액을 알칼리성 물질 84g으로 대체하여 분산액을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1. B와 동일하다.
E. 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 10g을 에틸 알콜 10㎖에 분산시킨다. 이어서 이 액체는 오메프라졸 2g 및 탄산칼슘 90A(실시예 1. C.에서 사용된 것과 동일함) 5g의 혼합물을 입상화하기 위해 사용한다. 공정의 나머지 부분은 상기 실시예 1.B.와 동일하다.
실시예 2
코어 입상화: 무수 혼합
A. 오메프라졸 10g을 인산삼칼슘 무수물 USP/NF인 알칼리성 물질과 혼합하고 이어서 스크린을 통과시켜 균질한 크기의 과립을 수득한다.
B. 알칼리성 물질이 약제학적 부형제인 미세결정성 셀룰로즈 USP/NF인 것을 제외하고는 상기 실시예 2. A.와 동일하다.
C. 알칼리성 물질이 약제학적 부형제인 락토즈, 무수물 USP인 것을 제외하고는 실시예 2. A.와 동일하다.
D. 알칼리성 물질이 약제학적 부형제인 말토덱스트린인 것을 제외하고는 실시예 2. A.와 동일하다.
E. 알칼리성 물질이 탄산칼슘 90A(상기 실시예 1. C.와 동일)인 것을 제외하고는 실시예 2. A.와 동일하다.
F. 알칼리성 물질이 탄산칼슘 과립(상기 실시예 1. B.와 동일)인 것을 제외하고는 실시예 2. A.와 동일하다.
G. 알칼리성 물질이 나트륨 카복시메틸셀룰로즈인 것을 제외하고는 실시예 2. A.와 동일하다.
실시예 3
캡슐화
각 코어 과립을 윤활제로서 사용된 탈크 2% 내지 5%와 혼합하고 이어서 경질 젤라틴 캡슐에 공지된 약제학적 기술에 의해 정량적으로 캡슐화된다.
실시예 4
직접 정제 압착:
A. 각 코어 과립을 락토즈 및 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 공지된 약제학적 기술에 의해 정제로 압착시킨다.
실시예 5
캡슐의 장용성 피복
상기 실시예 3으로부터 수득한 경질 겔라틴 캡슐을 통상의 필름 피복 기계에서 하기의 피복 용액으로 공지된 약제학적 기술에 의해 장용성 피복시킨다.
유드라지트 L-100™(메타크릴산 공중합체) 600g
이소프로필 알콜 8,600g
트리에틸 시트레이트 60g
FD＆C 또는 D＆C 알루미늄 라크 300g
정제수 400g
실시예 6
A. 정제 보호 피복:
실시예 4에서 수득한 정제를 통상의 필름 피복 기계에서 하기 피복 용액을 사용하여 공지된 약제학적 기술에 의해 피복시킨다.
메토셀 E15™(하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 500g
폴리에틸렌 글리콜 E400 110g
에틸 알콜 10,000g
B. 정제용 장용성 피복
실시예 6. A.에서 수득한 피복정은 통상의 필름 피복기에서 실시예 5와 동일한 피복 용액으로 공지된 약제학적 기술에 의해 피복된다.
실시예 7
캡슐중의 피복정
실시예 6. B.에서 수득한 피복정을 빈 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화시켜 캡슐 제품을 수득한다.
실시예 8
몇몇 제형은 안정성 연구를 위해 실온 조건에 놓는다. 코어 과립의 색상 변화를 관찰한다. 일부 제형은 USP 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법을 사용하여 검정하여 나머지 약물의 양을 측정한다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
실시예 오메프라졸 수 안정성 시간 기간(달) 색상 변화 나머지 %
1.A.1.B.1.C.1.D.1.E. 2626262611 +0 내지 +0 내지 +0 내지 ++++ N/A99.865.196.3N/A
2.A.2.B.2.C.2.D.2.E. +32.F. +32.G.2.C. +42.F. +3+52.F. +6+7 13131111111111111111 00+++0 내지 +0 내지 +00 내지 +0 내지 +0 내지 + 89.6N/A91.088.233.697.896.2N/A96.495.5
0 = 무변화
+ = 색상 변화의 강도
N/A는 검정이 전혀 수행되지 않음

Claims (13)

  1. (a) 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 정량적으로 충전될 수 있는 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합시킴으로써 형성된 코어 과립,
    (b) 투여형을 완성하는 동안 코어 과립과 캡슐의 추가로 처리된 외부 장용성 피복층 사이에 분리 차단막이 동시에 존재하는 경질 젤라틴 캡슐 쉘 및
    (c) 캡슐 투여형이 위(gastric)에서 산 불안정한 약물 또는 이의 염의 방출을 방지하고 이를 소장으로 전달하도록 캡슐 상에 배치된 장용성 피복층을 포함하고 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형.
  2. (a) 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전될 수 있는 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합시킨 다음 직접 압착시킴으로써 형성된 코어 정제,
    (b) 투여형을 완성하는 동안 코어 정제와 캡슐의 추가로 처리된 외부 장용성 피복층 사이에 분리 차단막이 동시에 존재하는 경질 젤라틴 캡슐 쉘 및
    (c) 캡슐 투여형이 위에서 산 불안정한 약물 또는 이의 염의 방출로부터 보호되고 이를 소장으로 전달하도록 캡슐 상에 배치된 장용성 피복층을 포함하고 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형.
  3. (a) (ⅰ) 코어내의 산 불안정한 활성 약물을 외부 장용성 피복층으로부터 분리하고, (ⅱ) 장용성 피복층을 코어 정제내의 물에 의해 형성된 알칼리성 용액의 투과로부터 보호하기 위해 차단막으로서 보호층으로 피복될 수 있는, 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합시킨 다음 직접 압착시킴으로써 형성된 코어 정제, 및
    (b) 위에서 산 불안정한 약물의 방출을 방지하고 이 활성 성분을 소장으로 전달하도록 보호 제피정 상에 배치된 장용성 피복층을 포함하고 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형.
  4. (a) (ⅰ) 코어내의 산 불안정한 활성 약물을 외부 장용성 피복층으로부터 분리하고, (ⅱ) 장용성 피복층을 코어 정제내의 물에 의해 형성된 알칼리성 용액의 투과로부터 보호하기 위해 차단막으로서 보호층으로 피복될 수 있는, 약물 또는 이의 염을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제 또는 부형제들과 무수 혼합시킨 다음 직접 압착시킴으로써 형성된 코어 정제,
    (b) 위에서 산 불안정한 약물의 방출을 방지하고 이 활성 성분을 소장으로 전달하도록 보호 제피정 상에 배치된 장용성 피복층, 및
    (c) 이어서 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전되어 최종 투여형을 형성하는 정제를 포함하고 산 불안정한 약물 활성 성분을 함유하는, 사람 또는 동물 호스트에게 경구 투여하기 위한 개선된 약제학적 투여형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물 활성 성분이 오메프라졸, 나트륨 오메프라졸, 칼륨 오메프라졸, 칼슘 오메프라졸, 암모늄 오메프라졸, 란조프라졸 및 란조프라졸의 약제학적 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여형.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 물질이 탄산의 알칼리성 금속염, 탄산칼슘, 과립 탄산칼슘, 인산이칼슘 무수물, 이염기성 인산나트륨 무수물, 인산삼칼슘 무수물, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 중탄산나트륨으로 이루어진 그룹 중의 하나 또는 임의의 배합물로부터 선택되는 투여형.
  7. 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 부형제가 덱스트로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 덱스트린, 말토덱스트린, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 미세결정성 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 하이드록시에틸셀룰로즈로 이루어진 그룹 중의 하나 또는 임의의 배합물로부터 선택되는 투여형.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 장용성 피복층이
    (a) 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 파이탈레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르계 음이온성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장용성 중합체,
    (b) 중합체의 수성 분산액을 제조하기 위한 중합체 용액 및 수성 시스템을 제조하기 위한 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매 및
    (c) 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 글리세롤 모노스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 가소제를 포함하는 투여형.
  9. 제3항 또는 제4항에 있어서, 보호 피복층이
    (a) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비이온성 보호 중합체,
    (b) 이소프로필 알콜, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매 및
    (c) 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 가소제를 포함하는 투여형.
  10. (a) 약물 활성 성분을 알칼리성 물질과 무수 혼합하거나 혼합물을 유기 용매로 입상화시킨 다음 건조시킴으로써 코어 과립을 제조하는 단계,
    (b) 건조된 코어 과립을 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전시키는 단계, 및
    (c) 캡슐을 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복시키는 단계를 포함하여, 제1항에 따른 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 방법.
  11. (a) 약물 활성 성분을 알칼리성 물질 및 약제학적 부형제와 무수 혼합함으로써 코어 과립을 제조하는 단계,
    (b) 코어 과립을 정제로 직접 압착시키는 단계,
    (c) 정제를 빈 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전시키는 단계 및
    (d) 캡슐을 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복시키는 단계를 포함하여, 제2항에 따른 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 방법.
  12. 무수 혼합하고, 직접 정제 압착시키고, 정제를 유기 용매계 보호 피복물로 하부피복시키고 하부피복된 정제를 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복함으로써 코어 과립을 제조함을 포함하여, 제3항에 따른 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 방법.
  13. 무수 혼합하고, 직접 정제 압착시키고, 정제를 유기 용매계 보호 피복물로 하부피복시키고, 하부피복된 정제를 장용성 피복 용액 또는 분산액으로 피복하고, 장용성 제피정을 빈 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 코어 과립을 제조함을 포함하여, 제4항에 따른 개선된 약제학적 투여형을 제조하는 방법.
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