CN104644583A - 一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体说是一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备。片剂为活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制即可；活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆外层包衣层即可；活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制即可；或，活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆包衣膜即可；本发明多单元微丸系统是速释药物剂型，具有较好的溶出度和生物利用度。

Description

一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体说是一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备。

背景技术

活性药物达比加群酯的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯，结构式如式I所示，式I化合物首次公开于WO 98/37075中。达比加群酯是非肽类凝血酶抑制剂，是达比加群(dabigatran)的前体药物。该化合物通常为口服给药。达比加群酯常用来预防深部静脉血栓形成以及预防中风。WO 03/074056公开的达比加群酯的甲磺酸盐有较好的疗效。

由于达比加群酯在pH＞5.0的介质中几乎不溶，因此需要给达比加群酯提供酸性环境从而利于药物的溶出和体内吸收。WO 03/074056中公开了一种达比加群酯口服药物组合，该组合药物制剂是多层包衣微丸，从内到外依次是有机酸丸芯材料，隔离层，活性药物层，该制剂口服后，胃液中水分需要经过药物层、隔离层才能溶解酒石酸，然后提供酸性环境。其是由有机酸丸芯材料提供酸性环境，保证当胃液pH＞5时，药物可以在有机酸的环境下溶解释放。

多单元微丸系统(MUPS)比单单元系统有更多的优势，多单元可以很好的分散到胃肠道中，可以提高生物利用度，可以减少局部药物浓集、减少药物毒性危险和副作用(G.M.Clarke,J.M.Newton,M.D.Short,Comparative gastrointestinal transit of pellet system of varyingdensity,Int.J.Pharm.114(1995)1–11)，减小个体内或者个体外的生物利用度差异(J.P.Decheshe,L.Delattre,A new enteric tablet ofacetylsalicylic acid:biopharmaceutical aspects,Int.J.Pharm.34(1996)257–262)。可以将这些微丸装入胶囊或者压成片剂，但是胶囊的生产率较低，而且生产成本要比片剂高，而且较大粒径的胶囊会造成病人吞咽困难(M.E.Aulton,A.M.Dyer,K.A.Khan,The strength and compact ionof millispheres.The design of controlled-release drug deliverysystem for ibuprofen in a form of a tablet comprising compactedpolymer-coated millispheres,Drug Dev.Ind.Pharm.20(1954)3069–3104)。将微丸压制成速崩片，片剂口服后快速崩解，释放出微丸，然后微丸释放药物。微丸压片前后释放属性不变是技术的主要焦点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含达比加群酯的多单元微丸系统多单元片剂及其制备。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：

片剂为活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制即可；

或，活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆外层包衣层即可；

或，活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制即可；

或，活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆包衣膜即可；

其中，活性药物丸芯中活性药物为达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物,活性药物占活性药物丸芯质量的10％～80％(w/w)，活性药物丸芯平均粒径大小为0.1-1.2mm。

活性药物占活性药物丸芯质量的优选20％～70％(w/w)，最优选30％～60％；

活性药物丸芯平均粒径大小优选0.2-0.8mm，更优选0.3-0.7mm。

所述活性药物丸芯为含有空白丸芯或不含空白丸芯；

其中，含有空白丸的制备，将活性药物与抗粘剂悬浮于溶有粘合剂的有机溶液中，然后用流化床包衣机或离心造粒包衣机喷涂到空白丸芯上，而后待有机溶剂挥发后即可，所述活性药物、抗粘剂、粘合剂、有机溶剂的质量份数比为(10～50)：(1～10)：(2～20)：(80～180)；

或，将空白丸芯置于离心造粒包衣机中，通过药物粉末层积的方式，将活性药物包裹到空白丸芯上，所述活性药物、抗粘剂、粘合剂、有机溶剂的质量份数比为(20～60)：(0～10)：(2～30)：(80～180)；

不含空白丸芯的制备是将活性药物与填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂中的一种或几种混合，通过挤出滚圆机制，待有机溶剂最终挥发即得不含空白丸芯的活性药物丸芯，所述活性药物、填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂的质量份数比为(40～80)：(0～80)：(0～20)：(0～10)：(0～10)：(40～150)；

或，将活性药物与填充剂、抗粘剂、崩解剂中的一种或几种混合，将粘合剂溶解到有机溶液中，通过离心造粒法或高剪切制粒法造粒，而后待有机溶剂挥发，即得不含空白丸芯的活性药物丸芯，所述活性药物与填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂的质量份数比为(40～80)：(0～80)：(0～30)：(0～10)：(0～10)：(40～180)；

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；优选微晶纤维素、乳糖或蔗糖；填充剂主要用于不含空白丸芯，用于挤出滚圆或高剪切制粒制备活性药物丸芯材料的过程中。

所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素；

所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种；优选滑石粉或微粉硅胶；

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种；

所述有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇或无水甲醇。

所述隔离层是将活性药物与有机酸隔离，提高药物的稳定性。其增重占活性药物丸芯的1％～30％(w/w)，优选3％～25％(w/w)，更优选5％～15％(w/w)。

隔离层是由一种或多种水溶性的药学上可接受的聚合物与增塑剂、抗粘剂、消泡剂、色素或有机溶剂中的一种或几种组成；其中，聚合物与增塑剂、抗粘剂、消泡剂、色素、有机溶剂的质量份数比例为(10～50)：(2～25)：(0～30)：(0～15)：(0～15)：(200～1500)；有机溶剂在包衣过程中挥发，不存在于制剂中；

其中，聚合物选自聚维酮、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚维酮。

增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯中的一种或几种；优选聚乙二醇类、柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯；增塑剂的加入可以提高隔离衣膜聚合物的弹性，防止在压片时将衣膜压坏，从而影响活性药物的长期稳定性；

所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种。

所述消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种。

所述色素选自氧化铁、二氧化钛中的一种或几种；

所述有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇或无水甲醇。

优选无水异丙醇，无水乙醇。

所述混有辅料的有机酸为有机酸和填充剂与崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种组成；上述物质与含活性药物丸芯之间的用量为：含活性药物丸芯(有或无隔离层)、有机酸、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂的质量份数比例为(20～50)：(5～50)：(5～40)：(0～15)：(0～15)：(0～15)。

所述有机酸选自酒石酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、苯甲酸、咖啡酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或几种。

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、甘露醇、木糖醇中的一种或几种；

崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种；

助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁；

润滑剂选自硬质富马酸钠、硬脂酸或聚乙二醇；

所述片剂包衣膜由聚合物与增塑剂、抗粘剂、遮光剂、有机溶剂中的一种或几种组成；其中聚合物与增塑剂、抗粘剂、遮光剂、有机溶剂的质量份数比例为(20～50)：(2～25)：(0～30)：(0～15)：(300～1500)；有机溶剂在包衣过程中挥发，不存在于制剂中；

其中，聚合物为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、糖、淀粉中的一种或几种；

增塑剂自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或三乙酸甘油酯中的一种或几种；

抗粘剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种；

遮光剂选自二氧化钛或氧化铁中的一种或几种；

有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇、无水甲醇，优选无水异丙醇，无水乙醇或水中的一种或几种。

一种含达比加群酯的多单元微丸片剂的制备方法，

Ⅰ)通过挤出滚圆法或流化床制粒包衣法或离心造粒包衣法或高速剪切制粒法将活性药物、填充剂和/或粘合剂、抗粘剂、崩解剂或空白丸芯制备成含活性药物丸芯；

Ⅱ)含活性药物丸芯与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂；

或，含活性药物丸芯与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂，而后片剂外包覆包衣；

或，将隔离层各成分分散到溶液中，通过包衣设备将隔离层包裹的含活性药物丸芯上制备隔离丸，而后将隔离丸与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂；

或，将隔离层各成分分散到溶液中，通过包衣设备将隔离层包裹的含活性药物丸芯上制备隔离丸，而后将隔离丸与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂，而后片剂外包覆包衣。

本发明原理是，速释口服多单元微丸系统(速释MUPS)，口服MUPS片剂后，片剂衣膜快速溶解，片剂崩解，释放出微丸和有机酸颗粒，同时有机酸颗粒迅速溶解提供酸性环境，随后活性药物微丸的隔离衣膜快速溶解，活性药物在酸性条件下快速溶解释放，本发明制剂能更快的提供酸性环境。

本发明所具有的优点：

本发明提供通过多单元微丸系统所获得的微丸压片，其多单元微丸系统是速释药物剂型，具有较好的溶出度和生物利用度，同时微丸压片前后药物释放属性不变，本发明制剂的溶出度比原研制剂稳定，波动小，产品性质更稳定。

附图说明

图1是本发明实施例5提供的含有空白丸芯的活性药物微丸结构示意图。

图2是本发明实施例6提供的不含空白丸芯的活性药物微丸结构示意图。

图3是本发明实施例7提供的速释多单元微丸系统(MUPS)的结构示意图。

图4是原研制剂与本发明实例9提供的包衣片剂在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中的释放曲线。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步描述，而不是对本发明范围的限制。

实施例1含有空白丸芯的活性药物丸芯材料的制备

含有空白丸芯的活性药物丸芯材料的成分如下表所示，

制备过程：

称取180.0g聚维酮K30溶解于2800.0g无水乙醇中，并加入800.0g达比加群酯甲磺酸盐和90.0g滑石粉机械搅拌混合均匀。称取600.0g蔗糖丸芯置于流化床制粒包衣机中，设置鼓风量20±2(m³/h)/kg，雾化压力2±0.2bar，喷液速度7±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到活性药物丸芯。筛分，得粒径在0.3～0.7mm之间的活性药物丸芯材料一。

实施例2含有空白丸芯的活性药物丸芯材料的制备

含有空白丸芯的活性药物丸芯材料的成分如下表所示，

制备过程：

称取羟丙基纤维素100.0g溶解于1000.0g异丙醇中。称取微晶纤维素丸芯400.0g置于离心造粒包衣机中，并称取500.0g达比加群酯柠檬酸盐置于供粉器中。设置主机转速200rpm，鼓风量0.3m³/min,进风温度40±2℃，雾化压力0.2mPa，喷液速度5±1g/min，供粉速度15±2g/min。供粉结束后，抛光3min，然后将微丸取出，置于35℃烘箱干燥，得到活性药物丸芯。筛分得粒径在0.3～0.7mm之间的活性药物丸芯材料二。

实施例3不含空白丸芯的活性药物丸芯材料的制备

不含空白丸芯的活性药物丸芯材料的成分如下表所示，

制备过程：

称取羟丙基甲基纤维素90.0g溶解于1030.0g异丙醇中。将达比加群酯甲磺酸盐500.0g与310.0g微晶纤维素、50.0g滑石粉、20.0g交联聚维酮用混合器混合，然后加入1120.0g羟丙基甲基纤维素的异丙醇溶液制备软材，通过挤出滚圆机制备丸芯，并在35℃烘箱干燥，得到活性药物丸芯。筛分得粒径在0.3～0.7mm之间的活性药物丸芯材料三。

实施例4不含空白丸芯的活性药物丸芯材料的制备

不含空白丸芯的活性药物丸芯材料的成分如下表所示，

制备过程：

称取150.0g聚维酮K30溶解于1400.0g无水乙醇。将达比加群酯苹果酸盐500.0g与320.0g乳糖、50.0g微粉硅胶、20.0g交联聚维酮用混合器混合，然后置于离心造粒包衣机中，设置主机转速250rpm，鼓风量0.3m³/min，进风温度40±2℃，雾化压力0.2mPa，喷液速度5±1g/min，喷液结束，继续滚圆5min，然后将微丸取出，并在35℃烘箱干燥，得到活性药物丸芯。筛分得粒径在0.3～0.7mm之间的活性药物丸芯材料四。

实施例5活性药物隔离丸的制备

活性药物隔离丸的成分如下表所示，

制备过程：

称取40.0g羟丙基纤维素、8.0g柠檬酸三乙酯溶解于960.0g无水乙醇，并加入4.0g滑石粉和0.4g二甲基硅油，搅拌均匀。将500.0g达比加群酯甲磺酸盐丸芯材料一置于流化床中，设置鼓风量20±2(m³/h)/kg，雾化压力4±0.5bar，喷液速度8±2g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到活性药物隔离丸一。

实施例6活性药物隔离丸的制备

活性药物隔离丸的成分如下表所示，

制备过程：

称取32.0g羟丙基纤维素、6.4g柠檬酸三乙酯溶解于840.0g无水乙醇，并加入3.2g滑石粉和0.3g二甲基硅油，搅拌均匀。将400.0g达比加群酯甲磺酸盐丸芯材料三置于流化床中，设置鼓风量18±2(m³/h)/kg，雾化压力3.5±0.5bar，喷液速度6±2g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到活性药物隔离丸二。

实施例7MUPS片芯的制备

MUPS片芯的成分如下表所示，

制备过程：

将酒石酸和微晶纤维素加入到混料器中，以25rpm的转速混合10min，然后加入上述实施例1制备所得含有达比加群酯110mg的丸芯材料一、交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，并在混合器中25rpm的转速混合10min。

在旋转压片机上，以16×8mm的椭圆型模具、预压1kN，主压力10±1kN，压片速度40000～150000片/小时，压制664.37±20mg的片芯一。

随后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。

实施例8MUPS片芯的制备

MUPS片芯的成分如下表所示，

制备过程：

将酒石酸和微晶纤维素加入到混料器中，以25rpm的转速混合10min，然后加入上述实施例5制备所得含有达比加群酯110mg的隔离微丸一、交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，并在混合器中25rpm的转速混合10min。

在旋转压片机上，以16×8mm的椭圆型模具、预压1kN，主压力10±1kN，压片速度40000～150000片/小时，压制678.5±20mg的片芯二。

随后在烘箱中，60℃烘干片芯24h，干燥后的片芯干燥失重低于2％(w/w)。

实施例9MUPS包衣片剂的制备

MUPS包衣片剂的成分如下表所示，

制备过程：

称取40.0g羟丙基甲基纤维素40.0g和4.0g聚乙二醇6000溶解于

360.0g纯净水，加入4.0g滑石粉和2.0g二氧化钛搅拌均匀。将500.0g上述实施例8制备的MUPS片芯二置于高效包衣锅中，设置转速8±2rpm，鼓风量0.25±0.1³/min，进风温度45℃±2℃，片床温度30℃±2℃，雾化压力0.20±0.05mPa，喷液速度5±1g/min，喷液结束后，将片剂干燥至失重低于2％(w/w)，得包衣片剂一。

实施例10

将上述实施例制备的甲磺酸达比加群酯微丸片剂和原研胶囊(泰毕全)体外累计释放度测定：

测定方法如下：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第一法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、15、30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，照紫外-可见分光光度法(中国药典现行版二部附录ⅣA)，在325nm的波长处测定吸收度，另精密称取甲磺酸达比加群酯对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算每粒每个时间点的溶出量，将结果除以1.1531，即得达比加群酯(C₃₄H₄₁N₇O₅)的溶出量(参见表1和表2)。

表1原研胶囊(泰毕全)：

表2实施例制备片剂：

由此可见本发明所制备的多单元微丸片剂跟市售制剂的体外溶出释放相比基本一致，而且本发明制剂的释放更稳定，片剂之间溶出释放波动差异与市售相比更小。

Claims (9)

1.一种含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：

片剂为活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制即可；

或，活性药物丸芯和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆外层包衣层即可；

或，活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制即可；

或，活性药物丸芯、隔离层和混有辅料的有机酸混合压制，压制后涂覆包衣膜即可；

其中，活性药物丸芯中活性药物为达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物,活性药物占活性药物丸芯质量的10％～80％(w/w)，活性药物丸芯平均粒径大小为0.1-1.2mm。

2.按权利要求1所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述活性药物丸芯为含有空白丸芯或不含空白丸芯；

其中，含有空白丸的制备，将活性药物与抗粘剂悬浮于溶有粘合剂的有机溶液中，然后用流化床包衣机或离心造粒包衣机喷涂到空白丸芯上，而后待有机溶剂挥发后即可，所述活性药物、抗粘剂、粘合剂、有机溶剂的质量份数比为(10～50)：(1～10)：(2～20)：(80～180)；

或，将空白丸芯置于离心造粒包衣机中，通过药物粉末层积的方式，将活性药物包裹到空白丸芯上即可，所述活性药物、抗粘剂、粘合剂、有机溶剂的质量份数比为(20～60)：(0～10)：(2～30)：(80～180)；

不含空白丸芯的制备是将活性药物与填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂中的一种或几种混合，通过挤出滚圆机制得不含空白丸芯的活性药物丸芯，所述活性药物、填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂的质量份数比为(40～80)：(0～80)：(0～20)：(0～10)：(0～10)：(40～150)；

或，将活性药物与填充剂、抗粘剂、崩解剂中的一种或几种混合，将粘合剂溶解到有机溶液中，通过离心造粒法或高剪切制粒法制得不含空白丸芯的活性药物丸芯，所述活性药物与填充剂、粘合剂、抗粘剂、崩解剂、有机溶剂的质量份数比为(40～80)：(0～80)：(0～30)：(0～10)：(0～10)：(40～180)。

3.按权利要求2所述含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、N-乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；

所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种；

所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种；

所述有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇或无水甲醇。

4.按权利要求1所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述隔离层增重占活性药物丸芯的1％～30％(w/w)，其是由一种或多种水溶性的药学上可接受的聚合物与增塑剂、抗粘剂、消泡剂、色素或有机溶剂中的一种或几种组成；其中，聚合物与增塑剂、抗粘剂、消泡剂、色素、有机溶剂的质量份数比例为(10～50)：(2～25)：(0～30)：(0～15)：(0～15)：(200～1500)；

其中，聚合物选自聚维酮、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯中的一种或几种；

所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或几种；

所述消泡剂选自二甲基硅油、植物油、矿物油中的一种或几种；

所述色素选自氧化铁、二氧化钛中的一种或几种；

所述有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇或无水甲醇。

5.按权利要求1所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述混有辅料的有机酸为有机酸和填充剂与崩解剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种组成；上述物质与含活性药物丸芯之间的用量为：含活性药物丸芯(有或无隔离层)、有机酸、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂的质量份数比例为(20～50)：(5～50)：(5～40)：(0～15)：(0～15)：(0～15)。

6.按权利要求1或5所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述有机酸选自酒石酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、苯甲酸、咖啡酸、苹果酸、谷氨酸中的一种或几种。

7.按权利要求5所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、甘露醇、木糖醇中的一种或几种；

崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种；

助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁；

润滑剂选自硬质富马酸钠、硬脂酸或聚乙二醇。

8.按权利要求1所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂，其特征在于：所述片剂包衣膜由聚合物与增塑剂、抗粘剂、遮光剂、有机溶剂中的一种或几种组成；其中聚合物与增塑剂、抗粘剂、遮光剂、有机溶剂的质量份数比例为(20～50)：(2～25)：(0～30)：(0～15)：(300～1500)；

其中，聚合物为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、糖、淀粉中的一种或几种；

增塑剂自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或三乙酸甘油酯中的一种或几种；

抗粘剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种；

遮光剂选自二氧化钛或氧化铁中的一种或几种；

有机溶剂选自无水异丙醇、无水丙醇、无水乙醇、无水甲醇。

9.一种权利要求1所述的含达比加群酯的多单元微丸片剂的制备方法，其特征在于：

Ⅰ)通过挤出滚圆法或流化床制粒包衣法或离心造粒包衣法或高速剪切制粒法将活性药物、填充剂和/或粘合剂、抗粘剂、崩解剂或空白丸芯制备成含活性药物丸芯；

Ⅱ)含活性药物丸芯与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂；

或，含活性药物丸芯与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂，而后片剂外包覆包衣；

或，将隔离层各成分分散到溶液中，通过包衣设备将隔离层包裹的含活性药物丸芯上制备隔离丸，而后将隔离丸与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂；

或，将隔离层各成分分散到溶液中，通过包衣设备将隔离层包裹的含活性药物丸芯上制备隔离丸，而后将隔离丸与混有辅料的有机酸混合，混合后压制成片剂，而后片剂外包覆包衣。