KR20140107302A - 즉시 방출형 다중 유닛 펠릿 시스템 - Google Patents

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KR20140107302A
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카를 게르하르트 바그너
게오르크 뵉
구이도 라트케
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 약제학적 활성 성분을 포함하는 정제 형태의 다중 유닛 펠릿 시스템(MUPS)에 관한 것으로서, 상기 MUPS는 경구 투여를 위한 임의로 코팅된 즉시 방출형 약제학적 용량형인 것을 특징으로 한다.

Description

즉시 방출형 다중 유닛 펠릿 시스템{IMMEDIATE RELEASE MULTI UNIT PELLET SYSTEM}
1. 발명의 분야
본 발명은, 약제학적 활성 성분, 바람직하게는, 화학식 I의 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는, 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트, 가장 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체(polymorph) I을 포함하는 경구 다중 유닛 펠릿 시스템, 및 즉시 방출 프로파일을 제공하는, 상기 경구 다중 유닛 펠릿 시스템의 제조 방법 및 투여 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
2. 발명의 배경
화학식 I의 화합물은 선행 기술에 공지되어 있고, WO98/37075에 처음으로 공개되었다. 여기에는, 예를 들면, 심부정맥혈전증의 수술후 예방 및 뇌졸중 예방, 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 사용될 수 있는 잠재적 트롬빈 억제제가 기재되어 있다. WO 03/074056에는 특히 유용한 다비가트란-에텍실레이트의 메탄설폰산 부가 염(즉, 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트)이 기재되어 있다.
상기 화합물은 보통 경구로 투여된다. 특히, 소위 펠릿 제형들은, 예를 들면, WO 03/074056에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. WO 05/028468에 따라서, 다비가트란 에텍실레이트의 메탄설폰산 부가 염은 상이한 다형체 형태로 존재한다. WO2009/118322에 따라서, 다형체 I은 바람직한 다형체이다.
다중 유닛 펠릿 시스템(MUPS; Multiple unit pellet system)은 개질된 방출형 경구용 제품과 병용하여 생체내 약물 흡수의 개체내 다양성 및 개체간 다양성의 관점에서 우수한 것으로 나타났다[참조: Lehmann K, Petereit HU, Dreher D 1993, Pharm Ind 55:940-947]. 이들 펠릿은 경질 캡슐에 충전될 수 있거나, 적합한 충전제 및 결합제와 함께 압축되어 붕해성 펠릿-함유 정제가 될 수 있다. 선행 기술의 주요한 초점은, 필름 코트를 통해 또는 중합체 매트릭스 내로 활성 성분의 매봉을 통해 제어되는지에 상관없이, 단일 유닛의 개질된 방출 특성이 유지되는 것이다[참조: Abdul S, Chandewar AV, Jaiswal SB 2010., J Control Release 147:2-16]. 개질된 방출 목적에도 불구하고, 씰(seal) 코팅된 즉시 방출형 펠릿은 펠릿의 API의 안정성을 개선시키기 위해 제2 API를 함유하는 정제 매트릭스 내에 제형화된다[참조: Patel HP, Patel JK, Patel RR 2010, Intl J Pharm Sci 2:448-456].
그러나, 펠릿을 붕해성 펠릿으로 압축할 때 주요한 문제들 중 하나는 방출 제어 중합체 코팅의 손상 및/또는 비-붕해성 펠릿 응집물의 생성이고, 상기 응집물은 정제화 동안 형성되고 고도의 펠릿 부하에서 소결 펠릿 또는 점착성 코팅 중합체에 의해 야기된다[참조: Lopez-Rodriguez FJ, Torrado JJ, Escamilla C, Cadorniga R, Augsburger LL, Torrado S 1993, Drug Dev Ind Pharm 19:1369-1377]. 최적의 생성물을 달성하기 위해, 다음 요구사항이 충족되어야 한다[참조: Wagner KG, Krumme M, Schmidt PC 1999. Investigation of the pellet-distribution in single tablets via image analysis. Eur J Pharm Biopharm 47:79-85]:
ㆍ충전제 매트릭스는 압축 에너지의 주요 부분을 흡수할 필요가 있고, 동시에 인장 강도 및 경도의 허용치를 제공할 필요가 있다.
ㆍ제형 내에서 펠릿의 분율은 60 내지 70%(w/w)를 초과하지 않는다.
ㆍ코팅된 펠릿이 정제로 가공되어야 하는 경우, 중합체 코팅은 정제화 동안 파열 없이 약간의 변형에 대응하기 위해 적합한 탄성을 나타낼 필요하다.
우수한 소성 변형 특성을 기준으로 하여, 미세결정성 셀룰로스(MCC)는 이상적인 충전제로서 제안되었다[참조: Bechard SR, Leroux JC 1992, Drug Dev Ind Pharm 18:1927-1944]. 미세 입자 크기의 충전제로서 사용되는 경우, MCC 함유 정제는 펠릿으로부터 압축된 것과 비교하여 더 높은 인장 강도를 나타내고, MCC 과립의 조악한 품질을 나타낸다[참조: Alderborn G, Nystrom C 1982. IV,. Acta pharm suecica 19:381-390]. 동시에, 미세 입자 크기의 MCC 타입은 더 큰 크기- 및/또는 밀도-구배의 혼합물 중에서 분리(segregation)에 대한 안정화제로서 작용한다[참조: Haubitz H, Mehnert W, Fromming KH 1996. Pharm Ind 58:83-86]. 레이(Rey)는 펠릿(60% w/w, 850 내지 1700μm) 및 미세 등급(fine grade) Avicel PH 101로부터 제조된 펠릿-함유 정제에 대한 정제 중량의 높은 변동성(variances)을 기술하였고, 이는 혼합물의 불량한 유동 특성에 기인한 것이었다[참조: Rey H 2003. Uniformity of multiunit tablets under pilot plant conditions as a function of unit size and filler composition. Universitat Tubingen].
본 발명의 목적은, 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 약제학적 활성 성분, 바람직하게는, 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 가장 바람직하게는, 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트를 투여하기 위한 경구 즉시 방출형 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는, 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트를 함유하는 즉시 방출형 MUPS 정제를 제조하기 위해 산업적 규모로 사용될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 제형이 재현성 있는 품질로 제조되도록 하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 활성 성분 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는, 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 단지 하나의 다형체 형태를 포함하는 약제학적 제형의 제조를 가능하게 하는 제조 방법을 제공하는 것이다.
3. 도면의 설명
도 1 다양한 다비가트란 펠릿 제형들(110mg)의 시험관내 용출. ● = 다비가트란 펠릿, ■ 및 □ = 펠릿 함유 정제, ◆ = HPMC 캡슐 중 펠릿
도 2a 코팅되지 않은 MUPS 정제 및 코팅된 MUPS 정제의 응력 안정성: 건조제 부재하에 60℃에서 비틀어 여는 밀폐된(closed twist off) 갈색 유리병 중에 4주 후 분해[%] 및 용출(10분 후 용해된 %, 900ml 0.01 M HCl, 패들 100rpm)
도 2b 코팅된 MUPS 정제의 안정성: 알루미늄 블리스터 및 PP 병에 25℃/60% rh 및 30℃/70% rh에서 12개월 저장 후 분해[%] 및 용출(10분 후 용해된 %, 900ml 0.01 M HCl, 패들 100rpm)
도 3 다비가트란 에텍실레이트 펠릿의 구조
도 4 MUPS 정제 전반에 펠릿의 균질한 분포
4. 발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명에 이르어, 약제학적 활성 성분을 포함하는 정제 형태의 다중 유닛 펠릿 시스템(MUPS)에 관한 상기 기술된 본 발명의 목적은, 본 발명에 의해 성취될 수 있는 것으로 밝혀졌고, 여기서, MUPS는 임의로 코팅된 경구 투여용 즉시 방출형 약제학적 용량형이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 경구 사용을 위해 의도되고, 코팅되지 않은 MUPS 정제 또는 필름-코팅된 MUPS 정제의 용량형에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 메탄설포네이트, 보다 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 I, 다형체 II 또는 다형체 I 및 II의 혼합물, 가장 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 I을 포함하는 MUPS 정제가 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 MUPS 정제는 코팅되지 않는다. 보다 바람직하게는 본 발명에 따른 MUPS 정제는 정제 중량이 100 내지 1000mg, 바람직하게는 300 내지 900mg, 가장 바람직하게는 360 내지 800mg이고, 건조 감량(loss on drying)은 3.5%(w/w) 미만, 바람직하게는 3.0% 미만, 가장 바람직하게는 2.5% 미만이다
본 발명의 또다른 목적은, pH-의존 용해도 특성 및 pH>5에서 1회 초과의 투약 회수(dose number)를 갖는 활성 물질을 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염들 중 하나를 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 방법이고,
상기 방법은,
a) 약제학적 활성 물질, 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 보다 바람직하게는 메탄설포네이트, 가장 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 I을 함유하는 펠릿을, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕해제 및 임의로 하나 이상의 활주제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제와 혼합하는 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 압축하여 정제가 되도록 하는 단계를 포함한다.
단계 a)에서 사용되는 펠릿을 US 2005/0095293 또는 WO2009118322에 기재된 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있는, 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
i) 결합제 또는 다른 기술적 보조제를 임의로 첨가하면서, 팬(pan) 방법, 펠릿화 플레이트(pelleting plate)에 의해, 또는 압출(extrusion) 또는 구형화(spheronisation)에 의해, 20℃에서 수용해도가 1g/250ml 초과인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산(들)으로부터 코어 물질을 합성하는 단계,
ii) 가소제, 분리제(separating agents) 및/또는 착색제를 상기 코어 물질에 임의로 첨가하면서, 하나 이상의 수용성, 약제학적으로 허용되는 중합체로 이루어진 절연층을 도포하는 단계,
iii) 결합제 및 임의로 분리제를 포함하는 분산액으로부터 상기 활성 물질을 도포하고, 동시에 또는 후속적으로 건조하여 상기 분산제를 제거하는 단계, 및
iv) 필름-형성제, 가소제 및 임의로 착색제로 이루어진 코팅을 임의로 도포하는 단계.
단계 a) 또는 a2)에서 사용되는 펠릿은, 위액의 pH에 실질적으로 독립적인 생체이용률을 갖는 경구 투여용 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 보다 바람직하게는 메탄설포네이트, 가장 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 I을 포함하고, 상기 펠릿은 각각의 경우 US 2005/0095293에 기재된 바와 같이,
A) 코어 물질,
B) 절연층,
C) 활성 물질 층 및
D) 임의의 코팅
으로부터 합성되고,
여기서, 상기 코어 물질은, 20℃에서 수용해도가 1g/250ml 초과인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산(들)으로 이루어지고, 상기 코어 물질에 결합제 또는 다른 기술적 보조제가 임의로 첨가되는, 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
상기 혼합 단계 a)가,
a1) 상이한 충전제들 및 임의로 활주제들을 혼합하는 단계,
a2) 단계 a1)의 블렌드를 활성 물질, 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 보다 바람직하게는 메탄설포네이트, 가장 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 I을 함유하는 펠릿과 혼합하는 단계, 및
a3) 단계 a2)의 블렌드를 하나 이상의 윤활제와 혼합하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 방법이 특히 바람직하다.
c1) 코팅 용액을 제조하는 단계,
c2) 상기 정제 코어를 상기 피복기에서 예열하는 단계,
c3) 상기 피복기 내에서 상기 코팅 용액을 상기 정제 코어의 표면 위로 분무하는 단계,
c4) 상기 코팅된 정제를 건조시키는 단계
를 포함하는, MUPS 정제의 코팅 단계 c)가 추가되는 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
단계 a)의 충전제가 미리 건조되는, 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
단계 a1)에 사용되는 충전제가 100 내지 50℃, 바람직하게는 80 내지 60℃, 특히 바람직하게는 75 내지 65℃의 온도 범위에서 미리 건조되는, 본 발명에 따른 방법이 특히 바람직하다.
단계 a)의 충전제가 MCC, 마이크로파인(microfine) 셀룰로스, 분무건조된 락토스 MH, 알파-락토스 MH, β-락토스 AH, 압축성 당(compressible sugar), 전분, 전젤라틴화(pregelatinized) 전분, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말토스, 루디프레스(ludipress), 파마토스(pharmatose) DCL 40, 셀락토스(cellactose), 스타락(starlac) 및 엠덱스(emdex), 바람직하게는 셀락토스, 루디프레스 α-락토스 및 만니톨, 보다 바람직하게는 전분, 마이크로파인 셀룰로스, 분무건조된 락토스 및 분무건조된 만니톨, 특히 바람직하게는 MCC로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
단계 a)의 활주제가 콜로이드성 이산화규소, 전분 및 탈크, 바람직하게는 전분, 보다 바람직하게는 탈크, 특히 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
단계 a)의 윤활제가 수소화된 칼슘 스테아레이트, 삭카로스 지방산 에스테르, 식물성유, 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 및 삭카로스 지방산 에스테르, 보다 바람직하게는 스테아르산 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 특히 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적은, 본 발명에 따른 방법으로 수득될 수 있는 MUPS 정제이다.
MUPS 정제는 임의의 크기 및 형태일 수 있고, 바람직하게는 MUPS 정제는 21.0 x 10.0 x 9.0mm 내지 11.0 x 5.0 x 3.0mm, 바람직하게는 21.0 x 10.0 x 9.0mm 내지 14.0 x 6.0 x 4.0mm, 가장 바람직하게는 21,0 x 10,0x 8,0mm 내지 15,0 x 7,0x 4,0mm의 크기일 수 있다.
바람직하게는, 하나의 MUPS 정제에서, 펠릿에 포함되는 활성 성분의 양, 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태의 다비가트란 에텍실레이트의 양은 75 내지 150mg, 바람직하게는 110 내지 150mg일 수 있고, 바람직하게는 1일 2회 동시에(at one time) 투여되는 1일 용량을 제공하기에 충분할 수 있다.
추가로 바람직하게는, 본 발명에 따른 단계 a) 및 b)의 공정들은 서로 독립적으로 0 내지 20%의 상대 습도(r.h.)에서 수행된다.
본 발명은, 추가로 약제로서 사용하기 위해 본 발명에 따른 MUPS 정제를 나타낸다. 본 발명은, 추가로 심부정맥혈전증의 수술후 예방 및 뇌졸중 예방에서의 치료를 위한, 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 본 발명에 따른 MUPS 정제를 나타낸다.
본 발명의 이점은 여러가지가 있는데, 예를 들면, 다음과 같다:
본 발명에 따른 즉시 방출형 MUPS 정제는 펠릿 유사 용출 프로파일을 나타낸다. 캡슐제 중의 펠릿과 비교하여 붕해 시간이 부족하지 않다(도 1).
습도 민감성 펠릿이라도, MUPS 정제에 대한 수분 및 안정성 요구조건이 충족된다(도 2a 및 2b).
본 발명에 따른 즉시 방출형 MUPS 정제는 정제 전체에서 펠릿의 균질한 분포를 나타낸다(도 4)
5. 사용되는 용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 당해 기재 및 맥락을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 제공될 수 있는 의미로 제공된다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 반대로 명시하지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 지시된 의미를 갖는다:
약어:
CU 함량 균일성
HPMC 하이프로멜로스
HPC 하이드록시프로필 셀룰로스
MCC 미세결정성 셀룰로스
MUPS 다중 유닛 펠릿 시스템
TA 타르타르산
PP 폴리프로필렌
표현 "층"은 가장 넓은 의미에서 또한 코팅 또는 필름 또는 약제 분야에서 사용되고 한정된 두께를 갖는 임의의 종류의 (부분적으로 또는 완전히) 둘러싸는 물질을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 및 하기에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는 무기산 또는 유기산, 특히 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 및 메탄설폰산, 가장 바람직하게는 메탄설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
융점 Tm.p.. = 180 ± 3℃로 특성확인되는 다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체가 바람직하다.
다비가트란 에텍실레이트 메탄설포네이트의 다형체 II는 융점 Tm.p.. = 190 ± 3℃로 특성확인된다.
상기 및 하기에 사용된 용어 "시험관내 용출"은 시험관내 실험의 경우에 모든 종류의 정상적으로 사용되는 액체 매질에서 수득되는 방출 특성을 나타내고, 여기서, 즉시 방출형 제형으로부터의 활성 성분의 방출은, 즉, 예를 들면, 시험관내 용출 매질에서, 뿐만 아니라, 체액 또는 모의 체액, 보다 특히 위장관액에서 일어날 수 있다.
본 발명의 프레임 내에서, 용어 "즉시" 방출은, 제형 용량이 pH 값에 의존하거나 독립적으로 경구 투약 후 즉시 활성 성분의 전체 용량을 방출하는 것을 의미한다. 바람직하게는 적어도 85%의 용량이 15분 내에 용출될 수 있다. 따라서, 경구 용액제와 비교하였을 때 상기 MUPS 정제는 유사한 성능인 것으로 결론내려야 한다.
pH-의존성 방출 특성은, 방출 특성이 상이한 pH 매질에서 사실상 동일한 것을 나타낸다.
활성 물질의 pH-의존 용해도 특성은, 용량에 의존하여, 통상적인 조성물의 고체 제형으로 경구 투여되었을 때, 위에서 존재하는 액체가 충분히 낮은 pH를 갖는 경우, 활성 물질이 단지 환자의 위에서 완전히 용출된다는 것을 의미할 수 있다. 위에서의 pH가 상승되는 경우(이러한 경우는 정상적인 생리학적 변동성, 질병 또는 위액의 pH를 증가시키는 약제학적 조성물과의 공동약제(co-medication)의 결과일 수 있음), 활성 물질은 완전히 용출되지 않을 수 있다. 활성 물질의 용량이 생체이용률에 미치는 효과는 (무차원) 투약 회수(Do; dose number)의 개념을 통해 정량적으로 기술될 수 있다. 투약 회수는 다음과 같이 정의된다:
Do = (mo/ vo)/ cs,
여기서,
Mo = 용량(mg),
Vo = 존재하는 액체 용적(ml) 및
Cs = 포화 용해도(mg/ml).
통상적인 추정에 따라서, 제제를 복용한 후 위에서의 액체 용적은 약 250ml이다[참조: Lobenberg, R., Amidon, G. L.:Modem bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards (Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2000) 3-12]. 1회 미만의 투약 회수로 제공되는 용량형에서, 용해도 문제는 일어나지 않는다. 1회의 임계(critical) 투약 회수가 초과되는 경우에만, 용해도의 유의한 감소 및 이에 따른 감소된 생체이용률이 존재할 수 있다. 대체로, 실질적 문제 영역은 단지 유의하게 1초과의 투약 회수로 제공되는 용량에서 시작되는데, 이는 적어도 몇몇의 용출된 물질이 흡수 프로세스에 의해 평형 상태로부터 일정하게 제거되기 때문이다. 본 발명에 따른 경구 제형에 포함된 활성 물질은 pH<2(즉, 충분히 산성인 위)에서의 용해도를 기준으로 하여, 투약 회수에 대해 1회 미만의 값을 갖고, pH>5(즉, 전혀 없거나 없어질 정도로 낮은 위산)에서의 용해도를 기준으로 하여, 투약 회수에 대해 유의하게 1회 초과의 값을 갖는데, 즉, 본 발명에 따른 경구 제형의 경우, 활성 물질 용해도의 pH 의존 정도 및 활성 물질의 용량 크기 둘 다가 관심의 대상이다.
6. 바람직한 양태
표 1에 명시된 부형제 및 범위의 사용은 본원에 기재된 공정 단계에서 바람직하다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
MUPS 제형에 추가로 포함될 수 있는 임의의 제형화 제제 중에서, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비돈, 전분, 아카시아 검, 겔라틴, 해초 유도체, 예를 들면, 알긴산, 나트륨 및 칼슘 알기네이트, 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 제제를 언급할 수 있고, 이들은 유용한 결합 및 과립화 특성을 갖는다.
통상적으로, 본 발명에 따른 MUPS 정제의 필름 코트는 상기 조성물의 2 내지 4%, 바람직하게는 3%를 나타내고, 필름-형성제, 가소제, 활주제 및 임의로 하나 이상의 착색제를 포함한다. 예시적인 코트 조성물은 바람직하게는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 탈크, 이산화티탄 및 임의로 산화철을 포함한다.
가소제는 바람직하게는 트리에틸시트레이트 및 트리아세틴, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이는 바람직하게는 20 내지 50%(코팅 중합체의 건조 질량과 관련하여)의 범위 내이다.
필름-형성제는 바람직하게는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 메타크릴산 공중합체-타입 C.혼합물, 및 아미노 메타크릴레이트 중합체, 특히 바람직하게는 하이프로멜로스로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이는 바람직하게는 1 내지 3%의 범위(정제의 코어 중량에 관련하여) 내이다.
착색제는 바람직하게는 탈크, 이산화티탄 및 산화철, 특히 바람직하게는 탈크, 이산화티탄 및 산화철로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 이는 바람직하게는 30 내지 100%의 범위(코팅 중합체의 건조 질량에 관련하여) 내이다.
7. 제조
7.1 공정 단계 a)에 적용되는 펠릿의 제조 방법
공정 단계 a)에 적용되는 펠릿을 다음과 같이 제조할 수 있다:
7.1.1 다비가트란 펠릿의 제형화 원리
다비가트란 에텍실레이트 메실레이트는 특히 낮은 pH에서 가수분해에 민감하다. 따라서, 둘 다의 유기산 뿐만 아니라 약물 물질이 긴밀하게 접촉하여 포함되는 임의의 제형은 특히 습기의 존재하에 매우 높은 분해 위험이 있다. 따라서, 예를 들면, 타르타르산 및 활성 성분은 적용 순간까지 제형에서 개별적으로 유지된다.
다중입자 펠릿 접근이 선택된다. 약물 물질을 이소프로판올성 현탁액으로부터 대략적으로 0.6 내지 0.8mm 직경을 갖는 씰 코팅된 구형 타르타르산 스타터(starter) 코어 위로 적층시킨다(도 3 다비가트란 에텍실레이트 펠릿의 구조).
타르타르산 스타터 코어를 활성 성분을 타르타르산으로부터 물리적으로 분리시킨 수용성 배리어 필름(barrier film)으로 분리한다. 예를 들면, 하이프로멜로스는 씰 코트를 분리하여 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트를 타르타르산으로부터 물리적으로 분리하는데 적합한 것으로 입증되었다. 펠릿 제조의 상세한 기술은 US 2005/0095293 및 WO2009118322에 기재되어 있다.
섭취 후, MUPS 정제 및 펠릿은 용출하고, 위액은 약물 층을 침투하고 타르타르산을 용출시킨다. 수득한 타르타르산 용액에서, 약물 물질은 용출될 수 있다.
7.1.2 다비가트란 펠릿의 제조
다비가트란 에텍실레이트 펠릿의 전체 제조 공정은 활성 성분 펠릿의 층화를 위해 팬 코팅(pan coating)을 회전시키는 것을 포함할 수 있다(WO 2009/118322 A1). 또다른 제조 공정은 활성 성분 펠릿을 적층하는 유동층 공정을 포함한다(WO 2010/007016 A1).
펠릿 제조 공정에서 주요한 조작은 표 2에 나타내었다:
Figure pct00005
예를 들면, US 2005/0095293에 따라서, 사용되는 코어 물질은 20℃에서 수용해도 >1g/250ml를 갖는 약제학적으로 허용되는 유기산이고, 상기 유기산은, 예를 들면, 이의 수화물 및 산 염을 포함하는 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 및 아스파르트산이고, 여기에 1 내지 10중량%, 바람직하게는 3 내지 6중량%의 소량의 적합한 결합제가 임의로 첨가된다. 예를 들면, 출발 산이 팬 빌드업(pan buildup) 공정으로 생성되는 경우, 결합제의 사용은 필수적일 수 있다. 상기 사용되는 방법이 압출 또는 구형화(spheronisation)인 경우, 다른 기술적 보조제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스는 결합제 대신에 필요할 것이다. 충분히 협소한 범위의 입자 크기로 수득될 수 있는 경우, 출발 물질로서 순수한(100%) 산을 사용할 수도 있다. 상기 사용되는 약제학적으로 허용되는 유기산은 바람직하게는 타르타르산, 푸마르산, 석신산 또는 시트르산이고; 타르타르산이 특히 바람직하다. 결합제로서, 아라비아검, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 또는 이들 중합체의 조합물 중에서 선택되는 부분 또는 완전 합성 중합체를 사용할 수 있고; 아라비아검이 바람직하다. 구형 코어 물질은 바람직하게는 평균 직경 0.4 내지 1.5mm를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 유기산의 함량은 보통 코어 물질 중 30 내지 100%이다.
최종 생성물의 내구성을 증가시키기 위해, 활성 물질을 수용성, 약제학적으로 허용되는 중합체계 절연층으로 도포하기 전에, 코어 물질을 코팅하는 것이 유리하다. 이러한 수용성 중합체의 예는, 예를 들면, 아라비아검, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 또는 이들 중합체의 조합물 중에서 선택되는 부분 또는 완전 합성 중합체를 포함한다. 아라비아검 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하게 사용된다. 목적하는 경우, 수용성, 약제학적으로 허용되는 중합체를 사용하는 코팅은 적합한 가소제, 분리제 및 착색제, 예를 들면, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜(가소제), 탈크, 실릭산(분리제), 이산화티타늄 또는 산화철 착색제(착색제)를 첨가하여 수행할 수 있다. 활성 물질 층은 활성 물질 뿐만 아니라 결합제 및 임의로 분리제를 포함한다. 적합한 결합제는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 또는 이들 중합체의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 사용된다. 분리제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 실릭산의 첨가는 상기 공정 동안 입자가 응집되는 것을 예방하기 위해 수행된다. 바람직한 활성 물질 함량은 약제학적 조성물의 60% 이하, 바람직하게는 50%이하이다.
7.2 공정 단계 a) 및 b)에 따른 MUPS 정제의 제조를 위한 방법
반응식 1은 본 발명에 따른 방법을 나타낸다:
Figure pct00006
활주제(예: 콜로이드성 이산화규소) 및 붕해제(예: 크로스포비돈)는 디럼핑(delumping) 단계로서 충전제의 혼합물(예: 미세결정성 셀룰로스 타입 101 및 200) 위로 체질된다(예: 메시 크기 0.8mm의 원뿔형 체). 수득한 혼합물을 후속적으로 다비가트란 펠릿의 분획을 첨가하기 전에 적합한 믹서(예: 텀블링 믹서)에서 블렌딩하고, 이어서, 추가로 혼합 단계를 후속한다. 정제화 혼합물을 완료하기 위해, 적합한 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를 수득된 블렌드 위로 체질하고, 추가로 블렌딩한다(예: 텀블링 블렌더). 수득한 혼합물을 추가로 적합한 타정기(예: 회전 정제 프레스)를 사용하여 정제로 되도록 가공한다. 수득한 정제 코어를 바람직하게는 2.5%(w/w) 미만의 건조 감량(LOD)을 성취하기 위해 건조시킨다(예: 트레이 건조기). 임의로, 건조 단계는 코팅 단계(예: 드럼 피복기)와 합할 수 있고, 각각의 유입구 공기 및 분무 조건을 선택한다. 2.5%(w/w) 미만의 LOD를 갖는 정제 코어를 수득하는 또다른 대안은 미리 건조된 충전제(예: 미세결정성 셀룰로스)를 사용하고, 추가로 혼합물을 20% rh 미만의 습도로 처리하는 것이다.
8. 실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 MUPS 정제를 제조하기 위해 예시의 방법으로 수행되는 방법을 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 주제를 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 설명하는 것으로 이해하여야 한다.
정제 코어의 제조:
충전제 미세결정성 셀룰로스 타입 101 및 200은 스테인레스 스틸 드럼 내로 칭량된다. 붕해제(크로스포비돈) 및 콜로이드성 이산화규소를 칭량하고, 충전제의 혼합물 위로 0.8mm 체를 통하여 함께 통과시켰다. 다비가트란 펠릿의 각각의 분획을 혼합물에 첨가하기 전에, 수득한 혼합물을 10분 동안 32rpm에서 텀블링 믹서에서 블렌딩하고, 추가로 10분 동안 32rpm에서 추가로 블렝딩한다. 최종적으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 체를 통하여 부형제-펠릿 혼합물 위로 통과시키고, 텀블링 믹서를 사용하여 32rpm에서 10분 동안 블렌딩한다.
수득한 정제화 혼합물을 회전 정제 프레스(Fette P1200)에서 시간당 50.000 내지 125.000 정제로 추가로 처리한다. 530 ± 10mg의 정제(110mg 다비가트란 유리 염기에 상응함)를 주요 압축력 9 ± 1 kN에서 16.2 × 7.9mm 타원형 툴링(tooling)을 사용하여 압축한다.
후속적으로, 정제 코어를 24시간 동안 70℃에서 트레이 건조기에서 건조시킨다. 건조 후, 정제 코어는 2.5%(w/w) 미만의 건조 감량(105℃, 15 min, Mettler 수분 분석기 Hg 63)을 나타내었다.
대안적으로, 충전제로서 미세결정성 셀룰로스 타입 101 및 200을 24시간 동안 70℃에서 트레이 건조기에서 미리 건조시키고, 추가로 20% rh 미만의 주위 공기의 습도에서 상기한 바와 같이 처리한다.
정제 코어의 임의의 코팅:
코팅 분산액을 하이프로멜로스(Methocel E 5 prem.)를 물에 용해시켜 제조하고, 후속적으로 폴리에틸렌 글리콜(Macrogol 6000)을 첨가한다. 모든 폴리에틸렌 글리콜이 용해된 후, 모든 착색제(탈크 및 이산화티탄과 함께 산화철 옐로우, 레드 및 블랙)를 회수하는 부형제의 용출 공정 동안 형성된 임의의 포움(foam)은 균질화기(Ultra Turrax, 5000rpm 15 min)를 사용하여 중합체 용액에 분산시켰다.
1.5kg 정제 코어의 코팅은 15rpm으로 회전하는 30cm 직경의 드럼을 사용하여 드럼 피복기(Glatt GMPC I)에서 수행한다. 1.2mm의 개구 직경의 분무 노즐은 1.0bar 압력 및 12g/min의 분무 속도에서 작동한다. 건조 공기는 100m3/h 및 60℃에서 코팅 드럼을 통과하여 플로팅(floating)한다.
실시예 1
다비가트란 MUPS 정제 110mg(유리 활성 물질 염기)의 정성적 및 정량적 조성의 하나의 양태를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00007
이러한 구체예에서 사용된 다비가트란 펠릿을 WO 2010/007016 A1에 따라서 제조하였다. 정성적 및 정량적 조성을 표 4에 나타낸다.
Figure pct00008
실시예 2
다비가트란 MUPS 정제의 정성적 및 정량적 조성의 하나의 양태를 표 5에 나타낸다. 이러한 구체예에서 사용된 다비가트란 펠릿은 실시예 1에 기재된 것과 동일한 조성이다(표 4 참조).
Figure pct00009
9. 장치 및 분석 방법
표 6에 열거된 장치 및 조건은 발명에 따른 방법을 위해 사용할 수 있다:
Figure pct00010
표 7에 열거된 장치 및 조건은 발명의 분석을 위해 사용할 수 있다:
Figure pct00011

Claims (15)

  1. 약제학적 활성 성분을 포함하는 정제 형태의 다중 유닛 펠릿 시스템(MUPS; Multiple unit pellet system)으로서,
    상기 MUPS가 경구 투여를 위한 임의로 코팅된 즉시 방출형 약제학적 용량형인 것을 특징으로 하는, 약제학적 활성 성분을 포함하는 정제 형태의 다중 유닛 펠릿 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 MUPS 정제가 치료학적 및/또는 예방학적 유효량의 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 용량형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MUPS가 피복되지 않은 것을 특징으로 하는, MUPS 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중량이 100 내지 600mg인, MUPS 정제.
  5. pH-의존 용해도 특성 및 pH>5에서 1회 초과의 투약 회수(dose number)를 갖는 약제학적 활성 물질을 또는 상기 약제학적으로 허용되는 이의 염들 중 하나를 포함하는, 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    a) 활성 물질을 함유하는 펠릿을, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕해제 및 임의로 하나 이상의 활주제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 부형제와 혼합하는 단계, 및
    b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 압축하여 정제가 되도록 하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 활성 물질이 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 펠릿이 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있음을 특징으로 하는, 방법:
    i) 결합제 또는 다른 기술적 보조제를 임의로 첨가하면서, 팬(pan) 방법, 펠릿화 플레이트(pelleting plate)에 의해, 또는 압출/구형화(extrusion/spheronisation)에 의해, 20℃에서 수용해도가 1g/250ml 초과인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산(들)으로부터 코어 물질을 합성하는 단계,
    ii) 가소제, 분리제(separating agents) 및/또는 착색제를 상기 코어 물질에 임의로 첨가하면서, 하나 이상의 수용성, 약제학적으로 허용되는 중합체로 이루어진 절연층을 도포하는 단계,
    iii) 결합제 및 임의로 분리제를 포함하는 분산액으로부터 상기 활성 물질을 도포하고, 동시에 또는 후속적으로 건조하여 상기 분산제를 제거하는 단계, 및
    iv) 필름-형성제, 가소제 및 임의로 착색제로 이루어진 코팅을 임의로 도포하는 단계.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)에서 사용되는 펠릿이, 위액의 pH에 실질적으로 독립적인 생체이용률을 갖는 경구 투여용 다비가트란 에텍실레이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고, 상기 펠릿은 A) 코어 물질, B) 절연층, C) 활성 물질 층 및 D) 임의의 코팅으로부터 합성됨을 특징으로 하고,
    여기서, 상기 코어 물질은 20℃에서 수용해도가 1g/250ml 초과인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기산(들)으로 이루어지고, 상기 코어 물질에는 결합제 또는 다른 기술적 보조제가 임의로 첨가되는, 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 단계 a)가,
    a1) 상이한 충전제들 및 임의로 활주제들을 혼합하는 단계,
    a2) 단계 a1)의 블렌드를 상기 약제학적 활성 물질을 함유하는 펠릿과 혼합하는 단계, 및
    a3) 단계 a2)의 블렌드를 하나 이상의 윤활제와 혼합하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    c1) 코팅 용액을 제조하는 단계,
    c2) 상기 정제 코어를 상기 피복기에서 예열하는 단계,
    c3) 상기 피복기 내에서 상기 코팅 용액을 상기 정제 코어의 표면 위로 분무하는 단계,
    c4) 상기 코팅된 정제를 건조시키는 단계
    를 포함하는, 상기 MUPS 정제의 코팅 단계 c)가 추가되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제5항에 있어서, 본 발명에 따른 단계 a) 및 b)의 공정들이 서로 독립적으로 0 내지 20%의 상대 습도에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 충전제가, MCC, 마이크로파인(microfine) 셀룰로스, 분무건조된 락토스 MH, 알파-락토스 MH, β-락토스 AH, 압축성 당(compressible sugar), 전분, 전젤라틴화(pregelatinized) 전분, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말토스, 루디프레스(ludipress), 파마토스(pharmatose) DCL 40, 셀락토스(cellactose), 스타락(starlac) 및 엠덱스(emdex)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 활주제가 콜로이드성 이산화규소, 전분 및 탈크로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 윤활제가, 수소화된 칼슘 스테아레이트, 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 MUPS 정제.
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