KR101882946B1 - 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다양한 제형을 갖는 모사프리드와 라베프라졸의 복합 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 복합 제제는 모사프리드 및 라베프라졸의 상호작용에 의한 용출저하 현상 없이 약물의 속방성 방출을 가능하게 하여 향상된 약물의 용출률 및 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라, 제품 안정성이 우수하고, 부형제의 함량을 크게 낮출 수 있어 제형 크기로 인한 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.

Description

모사프리드와 라베프라졸의 복합제제{Combination formulation comprising mosapride and rabeprazole}
본 발명은 다양한 제형을 갖는 모사프리드와 라베프라졸의 복합 제제에 관한 것이다.
모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
한편, 라베프라졸(rabeprazole)은 벤즈이미다졸(benzimidazole) 유도체로 위산분비를 억제하는 약물로서, 위 점막의 벽세포(parietal cell)의 산 분비 표면에서 H+/K+ ATPase를 저해하여 위산분비를 억제하는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)로 알려져 있다. 또한, 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다.
비슷한 약효를 갖는 상기 두 성분의 복합제는 병용 투여의 대체가 가능하고 환자의 복약 편의성이 향상되며, 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있음에도 불구하고 약물간의 상호작용에 의한 용출 패턴의 변화 또는 체내에서의 부작용 발생의 우려가 있다. 그러나 아직까지 모사프리드와 라베프라졸의 복합 제제에 대하여는 연구된 바가 없는 실정이다. 국제공개공보 WO 2006/011159 (2006.2.2.) 공개특허공보 제10-2014-0113542호(2014.9.24.)
본 발명의 목적은 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다양한 형태의 복합 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 내핵으로 갖고, 상기 조성물의 외층을 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물로써 둘러싸는 유핵정 구조를 갖는 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물과, 다중층 정제 형태의 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 캡슐화한 캡슐제 구조를 갖는 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물과, 1 이상의 정제를 포함하는 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 캡슐화한 캡슐제 구조를 갖는 복합 제제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 장용 코팅 펠렛 형태의 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물과, 1 이상의 정제를 포함하는 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 캡슐화한 캡슐제 구조를 갖는 복합 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명의 복합 제제에 포함되는 일 성분인 모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[4-(4-fluorobenzyl)-2-morpholinyl]methylbenzamide)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 소화관 콜린 작동성 신경상의 세로토닌(5-HT) 수용체에 선택적으로 작용하여 신경말단에서 아세틸콜린의 유리를 촉진시키며, 상기 아세틸콜린은 소화관 평활근 운동을 촉진하여 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 하는 세로토닌 수용체 효능제인데, 혈중 반감기가 짧아 서방성 기제를 사용하여 약물 방출 속도를 제어하면서 유효성분을 서서히 방출할 수 있는 제제 설계로 제조하는 것이 유리하다는 사실이 알려져 있다. 따라서, 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용된 염을 포함하는 조성물을 함유하는 서방성 제제는 24시간동안 유효 성분을 지속적으로 방출하는 특성을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명에서 모사프리드의 약학적으로 허용가능한 염은 모사프리드 구연산염 또는 시트르산염일 수 있고, 또는 이들의 수화물 형태로 존재할 수도 있다. 본 명세서에서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용된 염을 제1 유효성분으로 명명하는 경우가 있다.
Figure 112016062106365-pat00001
또한, 본 발명의 복합 제제에 포함되는 일 성분인 라베프라졸(rabeprazole)은 벤즈이미다졸(benzimidazole) 유도체로 위산분비를 억제하는 약물로서, 하기 화학식 2의 구조를 갖는다. 라베프라졸은 위 점막의 벽세포(parietal cell)의 산 분비 표면에서 H+/K+ ATPase를 저해하여 위산분비를 억제하는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)로 알려져 있으며, 또한, 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다. 본 발명에서 라베프라졸의 약학적으로 허용가능한 염은 라베프라졸 소듐염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용된 염을 제2 유효성분으로 명명하는 경우가 있다.
Figure 112016062106365-pat00002
본 발명의 복합 제제는 모사프리드를 투여받는 기능성 소화장애를 가진 환자들이 위궤양 치료제인 라베프라졸을 별도로 투여받는데 따른 부담을 줄일 수 있으며, 모사프리드 및 라베프라졸의 상호작용에 의한 용출저하 현상 없이 약물의 속방성 방출을 가능하게 하여 향상된 약물의 용출률 및 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라, 제품 안정성이 우수하고, 부형제의 함량을 크게 낮출 수 있어 제형 크기로 인한 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태로서, 라베프라졸 조성물(제2 조성물)을 내핵으로 갖고, 모사프리드 조성물(제1 조성물)이 상기 라베프라졸 조성물의 외층을 둘러싸는 유핵정 구조를 갖는 복합 제제를 제공한다.
도 1에 도시된 바와 같이 라베프라졸 조성물은 장용 코팅(enteric coating) 정제 형태의 제형을 취할 수 있으며, 모사프리드 조성물은 과립 형태의 제형을 취할 수 있으나, 상기에 제형에 제한되는 것은 아니다. 또한, 전술한 바와 같이 모사프리드 조성물은 짧은 혈중 반감기로 인해 서서히 용출되는 것이 유리하므로, 도 1에서와 같이 속방층 형태의 과립 뿐만 아니라, 방출제어 기제가 포함된 서방층 형태의 과립을 포함할 수도 있다.
제1 유효성분인 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 상기 제1 유효성분은 제1 조성물 150중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 3 내지 15중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 3 내지 7중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 8 내지 13중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 과립 형태의 모사프리드 조성물은 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 속방층(속방형 조성물); 또는 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 서방층(서방형 조성물) 형태를 포함할 수 있고, 이들 두 층을 모두 포함할 수도 있다.
본 발명의 복합 제제에 사용되는 부형제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 또는 이의 혼합물일 수 있다. 유당은 타정의 용이성을 향상시키고 용출액에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 공존시 수용성 채널 형성이 용이하며, 정제의 형태를 유지하는 역할을 한다. 또한, 유당이 고점도의 HPMC와 혼합되어, 모사프리드 염(예: 모사프리드 구연산염, 모사프리드 시트르산염)과 HPMC와의 균일한 혼합을 가능하게 한다. 제1 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 20 내지 40중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 25 내지 35중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제1 조성물 150중량부에 대하여 30 내지 100중량부, 보다 구체적으로는 50 내지 90중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 80내지 90중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 50 내지 60중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 복합 제제에 사용되는 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 모사프리드 또는 라베프라졸과 이의 염의 용출을 향상시키기 위해 사용된다. 본 발명에서 사용되는 붕해제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 이의 혼합물일 수 있다. 이 가운데, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈이 바람직하다. 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 제1 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 10 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 15 내지 25중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제1 조성물 150중량부에 대하여 20 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 25 내지 50중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 45내지 50중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 25 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 복합 제제에 수용성 고분자로서 유기용매에도 용해 가능하며 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 하는 결합제를 사용할 수 있다. 사용가능한 결합제의 비제한적인 예로 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨), 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 분무건조유당, 젤라틴 등이 있다. 제1 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 3 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 결합제는 제1 조성물 150중량부에 대하여 5 내지 15중량부, 보다 구체적으로는 7 내지 13중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 복합 제제에 사용가능한 활택제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 경질무수규산, 이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산마그네슘 또는 이의 혼합물일 수 있다. 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch) 다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다. 제1 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제1 조성물 150중량부에 대하여 0.5 내지 5중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 3중량부로 함유될 수 있다.
상기 모사프리드 조성물의 서방층 내에 포함되는 서방화기제(방출제어 기제)는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 사용될 수 있으며, 이들 방출제어 기제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 방출제어 기제는 서방형 제1 조성물 150중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 40 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
서방형의 제1 조성물에 사용되는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 대신 왁스류를 사용할 수 있으며, 이 경우에도 유사한 용출 양상을 발휘할 수 있다. 즉, 서방형의 방출제어 기제로 고점도 HPMC 대신 왁스류를 사용하여 저점도 HPMC와 혼합하여 제조할 수 있다. 이때, 왁스류와 저점도 HPMC를 중량비 20:1 내지 5:1로 혼합사용할 수 있다. 왁스류의 비제한적인 예로는 미결정질 왁스, 음이온성 왁스, 음이온성 에멀젼화된 왁스, 표백된 왁스, 카르나우바 왁스, 세틸 에스터 왁스, 밀랍, 캐스터 왁스, 양이온성 에멀젼화된 왁스, 세트리미드 에멀젼화된 왁스, 에멀젼화된 왁스, 글리세릴 베헤네이트, 미세결정 왁스, 비이온성 왁스, 비이온성 에멀젼화된 왁스, 파라핀, 석유 왁스, 경랍 왁스, 백색 왁스, 황납, 이의 혼합물 등이 있다. 바람직하게는 상기 왁스류로, 미결정질 왁스, 카르나우바 왁스 또는 글리세릴 베헤네이트 등을 사용할 때 효과적이다. 왁스류는 전체 복합 제제 100중량부 대비 20 내지 32중량부로 사용하는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 24 내지 31중량부를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 서방층을 구성하는 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.5 ∼ 1 : 1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60∼80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 85% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 상기 방출제어 기제는 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 1.2 ∼ 1 : 1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 40∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 70∼75%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 90% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물은 제2 유효성분 외에 부형제, 알칼리화제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함할 수 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제2 유효성분인 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 제2 유효성분은 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 40 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.5 내지 15중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 5 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 결합제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물을 장용정으로 활용할 경우 알칼리화제를 포함할 수 있으며, 제2 조성물 내의 알칼리화제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 알칼리화제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 40 내지 50중량부로 함유될 수 있다. 상기 알칼리화제는 이에 제한되지는 않지만, 산화마그네슘, 탄산칼슘, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있으며, 구체적으로 산화마그네슘, 수산화칼슘이 사용될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물은 위산에서는 녹지 않고 버티다가 소장에 내려갔을 때 용출되도록 하는 장용정의 형태일 수 있으며 이를 제조하기 위해 장용피제를 포함시킬 수 있다. 제2 조성물 내의 장용피제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 장용피제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
또한, 상기 제1 및 제2 조성물을 최종적으로 코팅기제를 사용하여 코팅을 함으로써 유핵정 제형의 복합 제제가 완성될 수 있는데, 상기 코팅기제로는 이에 제한되지는 않지만 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 오파드라이-OY-C-7000A를 사용할 수 있으며, 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기와 같은 단계들을 포함하는 복합 제제의 제조방법에 따라 본 발명의 복합 제제가 제조될 수 있다.
i) 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 알칼리화제를 함유하는 장용코팅 정제를 제조하는 단계;
ii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방출성 과립물을 제조하는 단계;
iii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어 기제를 함유하는 서방출성 과립물을 제조하는 단계;
iv) 상기 단계 i)에서 제조된 장용코팅 정제를 내핵으로 하고, 상기 단계 ii) 및 iii)에서 제조된 속방출성 과립물 및 서방출성 과립물을 외층으로 하여 유핵정으로 타정하는 단계; 및
v) 상기 유핵정을 코팅하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, 단계 i) 내지 iii)은 순서에 관계없이 제조될 수 있으며, 동시에 제조될 수도 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물(제2 조성물)과, 다중층 정제 형태의 모사프리드 조성물(제1 조성물)을 포함하는 캡슐제 형태의 복합 제제를 제공한다.
도 2에 도시된 바와 같이 라베프라졸 조성물은 장용 코팅 정제 형태의 제형을 취할 수 있으며, 모사프리드 조성물은 다중층 정제 형태의 제형을 취할 수 있다. 본 발명은 이러한 각각의 조성물을 포함하는 캡슐제 형태의 복합 제제를 제공한다.
또한, 전술한 바와 같이 모사프리드 조성물은 짧은 혈중 반감기로 인해 서서히 용출되는 것이 바람직한데 도 2에서와 같이 속방층 사이에 서방층이 삽입된 형태의 다중층 정제 형태를 사용할 수 있다.
제1 유효성분인 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 2 내지 7중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 상기 제1 유효성분은 제1 조성물 75중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 2 내지 15중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 2 내지 5중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 8 내지 13중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 다중층 정제 형태의 모사프리드 조성물은 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 속방층; 또는 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 서방층 형태를 포함할 수 있는데, 서방층이 속방층 사이에 샌드위치 형태로 삽입된 도 2와 같은 3중층 형태일 수 있으며, 그 형태는 제한되지 않는다. 한편, 속방층이 서방층 사이에 삽입된 형태일 수도 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 방출제어 기제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제1 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 20 내지 40중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 25 내지 35중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 15 내지 50중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 45중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 30내지 45중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 10 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 15 내지 25중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 5 내지 35중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 30중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20내지 30중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 10 내지 20중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 2 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 7중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.05 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부, 보다 구체적으로는 0.5 내지 2중량부로 함유될 수 있다.
상기 모사프리드 조성물의 서방층 내에 포함되는 서방화기제(방출제어 기제)는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 사용될 수 있으며, 이들 방출제어 기제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로는 3 내지 10중량부로 포함될 수 있다. 또한 서방형 제1 조성물 75중량부에 대하여 10 내지 40중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
또한, 상기 서방층을 구성하는 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.5 ∼ 1 : 1, 바람직하게는 1.75 ∼ 1:1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60∼80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 85% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물은 제2 유효성분 외에, 부형제, 알칼리화제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함할 수 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제2 유효성분인 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 제2 유효성분은 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 35 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.5 내지 15중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 5 내지 30중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 20중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 결합제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물을 장용정으로 활용할 경우 산화마그네슘과 같은 알칼리화제를 포함할 수 있으며, 제2 조성물 내의 알칼리화제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 35 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물은 위산에서는 녹지 않고 버티다가 소장에 내려갔을 때 용출되도록 하는 장용정의 형태일 수 있으며 이를 제조하기 위해 장용피제를 포함시킬 수 있다. 제2 조성물 내의 장용피제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 5중량부로 포함될 수 있다. 또한 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 제제에 사용되는 캡슐제는 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다. 상기 캡슐제의 기제로는 히프로멜로오스, 플루란, 젤라틴, 폴리비닐알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 통상적으로 캡슐 피막 등으로 사용될 수 있는 물질이면 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기와 같은 단계들을 포함하는 복합 제제의 제조방법에 따라 본 발명의 복합 제제가 제조될 수 있다.
i) 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 알칼리화제를 함유하는 장용코팅 정제를 제조하는 단계;
ii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방출성 과립물을 제조하는 단계;
iii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어 기제를 함유하는 서방출성 과립물을 제조하는 단계;
iv) 상기 속방출성 과립물 및 상기 서방출성 과립물을 타정하여 모사프리드 함유 다중정을 제조하는 단계; 및
v) 상기 모사프리드 함유 다중정 및 라베프라졸 장용코팅 정제를 경질캡슐에 충전하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, 단계 i) 내지 iii)은 순서에 관계없이 제조될 수 있으며, 동시에 제조될 수도 있고, 상기 모사프리드 함유 다중정은 10 내지 14MPa 정도의 최종 경도를 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태로서, 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물(제2 조성물)과, 1 이상의 정제를 포함하는 모사프리드 조성물(제1 조성물)을 포함하는 캡슐제 형태의 복합 제제를 제공한다.
도 3에 도시된 바와 같이 라베프라졸 조성물은 장용 코팅 정제 형태의 제형을 취할 수 있으며, 모사프리드 조성물은 1 이상의 정제, 바람직하게는 속방정 및 서방정의 2개의 정제로 구성될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 이러한 각각의 조성물을 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
제1 유효성분인 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 15중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 3 내지 10중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 상기 제1 유효성분은 제1 조성물 75중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 2 내지 15중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 3 내지 7중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 150중량부 대비 8 내지 13중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 모사프리드 조성물은 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 1 이상의 속방정; 및 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 1 이상의 서방정을 포함할 수 있는데, 이들 서방정 및 속방정과 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물이 함께 캡슐 내에 포함되는 캡슐제 형태의 복합 제제로 사용될 수 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 방출제어 기제, 캡슐제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제1 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 10 내지 40중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 20 내지 30중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 15 내지 50중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 45중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 30내지 45중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 5 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 10 내지 20중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 5 내지 35중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 30중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20내지 30중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 10 내지 20중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 3 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 7중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부, 보다 구체적으로는 0.5 내지 3중량부로 함유될 수 있다.
상기 모사프리드 조성물의 서방층 내에 포함되는 서방화기제(방출제어 기제)는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 사용될 수 있으며, 이들 방출제어 기제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 서방형 제1 조성물 75중량부에 대하여 10 내지 40중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
또한, 상기 서방정을 구성하는 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.5 ∼ 1 : 1, 바람직하게는 1.75 ∼ 1:1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60∼80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 85% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 장용 코팅 정제 형태의 라베프라졸 조성물은 제2 유효성분 외에, 부형제, 알칼리화제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함할 수 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제2 유효성분인 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 제2 유효성분은 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 5 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 10 내지 20중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 35 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.5 내지 15중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 5 내지 30중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 20중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 결합제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제2 조성물 130중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 5중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물을 장용정으로 활용할 경우 산화마그네슘과 같은 알칼리화제를 포함할 수 있으며, 제2 조성물 내의 알칼리화제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 10 내지 20중량부로 포함될 수 있다. 또한 제2 조성물 130중량부에 대하여 30 내지 60중량부, 보다 구체적으로는 35 내지 50중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물은 위산에서는 녹지 않고 버티다가 소장에 내려갔을 때 용출되도록 하는 장용정의 형태일 수 있으며 이를 제조하기 위해 장용피제를 포함시킬 수 있다. 제2 조성물 내의 장용피제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 5중량부로 포함될 수 있다. 또한 제2 조성물 130중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기와 같은 단계들을 포함하는 복합 제제의 제조방법에 따라 본 발명의 복합 제제가 제조될 수 있다.
i) 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 및 알칼리화제를 함유하는 장용코팅 정제를 제조하는 단계;
ii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방정을 제조하는 단계;
iii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어 기제를 함유하는 서방정을 제조하는 단계; 및
iv) 상기 속방정, 상기 서방정 및 상기 장용코팅 정제를 캡슐에 충전하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, 단계 i) 내지 iii)은 순서에 관계없이 제조될 수 있으며, 동시에 제조될 수도 있고, 상기 속방정 및 서방정은 10 내지 14MPa 정도의 최종 경도를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 장용 코팅 펠렛 형태의 라베프라졸 조성물(제2 조성물)과, 1 이상의 정제를 포함하는 모사프리드 조성물(제1 조성물)을 포함하는 캡슐제 형태의 복합 제제를 제공한다.
도 4에 도시된 바와 같이 라베프라졸 조성물은 장용 코팅 펠렛 형태의 제형을 취할 수 있으며, 모사프리드 조성물은 1 이상의 정제, 바람직하게는 속방정 및 서방정의 2개의 정제로 구성될 수 있다. 본 발명은 이러한 각각의 조성물을 포함하는 캡슐제 형태의 복합 제제일 수 있다.
제1 유효성분인 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 15중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 3 내지 10중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한 상기 제1 유효성분은 제1 조성물 75중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 2 내지 15중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 2 내지 7중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 8 내지 13중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 모사프리드 조성물은 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 1 이상의 속방정; 및 제1 유효성분 외에 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 또는 활택제 등을 포함하는 1 이상의 서방정을 포함할 수 있는데, 이들 서방정 및 속방정과 장용 코팅 펠렛 형태의 라베프라졸 조성물이 함께 캡슐 내에 포함되는 캡슐제 형태의 복합 제제로 사용될 수 있다. 여기서 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 방출제어 기제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제1 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 20 내지 40중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 25 내지 35중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 15 내지 50중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 45중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 30내지 45중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 붕해제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 10 내지 30중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 15 내지 25중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 붕해제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 5 내지 35중량부, 보다 구체적으로는 10 내지 30중량부로 함유될 수 있다. 만일 제1 조성물이 속방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 20내지 30중량부로 함유될 수 있고, 서방형 조성물이라면 제1 조성물 75중량부 대비 10 내지 20중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 결합제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 3 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 결합제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 7중량부로 함유될 수 있다.
제1 조성물 내의 활택제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 2.5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 활택제는 제1 조성물 75중량부에 대하여 0.1 내지 5중량부, 보다 구체적으로는 0.5 내지 3중량부로 함유될 수 있다.
상기 모사프리드 조성물의 서방층 내에 포함되는 서방화기제(방출제어 기제)는 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물로 사용될 수 있으며, 이들 방출제어 기제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 20중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 방출제어 기제는 서방형 제1 조성물 75중량부에 대하여 10 내지 40중량부, 보다 구체적으로는 20 내지 30중량부로 함유될 수 있다.
또한, 상기 서방정을 구성하는 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.5 ∼ 1 : 1, 바람직하게는 1.75 ∼ 1:1 로 혼합 사용하여, 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60∼80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 85% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 장용 코팅 펠렛 형태의 라베프라졸 조성물은 제2 유효성분 외에, 부형제, 코팅기제, 장용피제 등을 포함할 수 있다. 여기서 부형제, 코팅기제, 장용피제는 상기에서 설명한 바와 같다.
제2 유효성분인 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 15중량부로 함유될 수 있고, 보다 구체적으로는 3 내지 10중량부로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 제2 유효성분은 제2 조성물 55중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 부형제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 1 내지 25중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 10 내지 20중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 부형제는 제2 조성물 55중량부에 대하여 20 내지 50중량부, 보다 구체적으로는 25 내지 40중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 코팅기제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.5 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 5중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 코팅기제는 제2 조성물 55중량부에 대하여 1 내지 10중량부, 보다 구체적으로는 3 내지 8중량부로 함유될 수 있다.
제2 조성물 내의 장용피제는 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부로 포함될 수 있고, 구체적으로 1 내지 7중량부로 포함될 수 있다. 또한 상기 장용피제는 제2 조성물 55중량부에 대하여 1 내지 20중량부, 보다 구체적으로는 5 내지 15중량부로 함유될 수 있다.
라베프라졸 또는 이의 염을 포함하는 제2 조성물을 펠렛으로 활용할 경우 상기 부형제로서 탈크 및/또는 산화티탄을 사용할 수 있는데, 탈크 및 산화티탄은 각각 전체 복합 제제 100중량부에 대하여 0.01 내지 3중량부, 보다 구체적으로는 0.1 내지 1중량부로 함유될 수 있다. 또한 제2 조성물 55중량부에 대하여 각각 0.05 내지 3.0중량부, 보다 구체적으로는 0.1 내지 2.0중량부로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기와 같은 단계들을 포함하는 복합 제제의 제조방법에 따라 본 발명의 복합 제제가 제조될 수 있다.
i) 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 부형제, 코팅기제 및 장용피제를 함유하는 장용코팅 펠렛을 제조하는 단계;
ii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방정을 제조하는 단계;
iii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출제어 기제를 함유하는 서방정을 제조하는 단계; 및
iv) 상기 속방정, 상기 서방정 및 상기 장용코팅 펠렛을 캡슐에 충전하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, 단계 i) 내지 iii)은 순서에 관계없이 제조될 수 있으며, 동시에 제조될 수도 있다.
본 발명의 복합 제제는 식전에 복용할 수도 있고, 식후에 복용할 수도 있으나, 임상적으로 식전 공복시에 복용하는 것이 음식물의 영향을 보다 덜 받는 것이 일반적이다.
본 발명의 복합 제제는 위장관 질환의 예방, 치료 또는 개선에 효과적일 수 있으며, 또한 소화기 증상의 개선에도 유용할 수 있다.
상기 위장관 질환은 만성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 만성설사, 과민대장, 자극성 장염, 만성 위염, 만성 복통, 신경성 위장병 등 여러 가지 이름으로 불리기도 하며, 위장관의 통증, 변비, 설사, 구토 등 여러 가지 증상을 반복적으로 가지는 질환으로서, 위장관에서 발생하는 다양한 증상을 예로 들 수 있으나 그 종류가 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 소화기 증상은 소화불량증을 포함하며, 구체적으로 로마 기준(Rome Criteria)에 의해, 보다 구체적으로는 로마 기준 III(Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders)에서 분류된 기능성 소화불량증(functional dyspepsia)일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 복합 제제는 부형제의 함량을 크게 낮출 수 있기 때문에, 복합 제제임에도 불구하고 제형 크기를 작게 제조할 수 있어 환자의 복약 편의성 및 경제성을 높일 수 있는 장점이 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에 의하면, 본 발명의 복합 제제의 총 중량은 500mg 이하일 수 있으며, 바람직하게는 400mg 이하일 수 있고, 보다 바람직하게는 300mg 이하일 수 있으며, 가장 바람직하게는 210mg 이하일 수 있다.
또한 본 발명의 복합 제제는 모사프리드 조성물을 방출제어 기제를 사용하여 일부 서방정 또는 서방층으로 제조하였기 때문에 상당 시간 동안 활성성분 및 유효활성 대사체가 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수를 감소시켜 복용의 편리성이 우수하고, 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 증가시켰을 뿐만 아니라, 위산분비를 억제하는 라베프라졸의 병용 투여에 따른 시너지 효과 및 경제적 효과도 불러올 수 있어 매우 유용하다.
본 발명에 따라 제조된 복합 제제는 모사프리드 및 라베프라졸의 상호작용에 의한 용출저하 현상 없이 약물의 속방성 방출을 가능하게 하여 향상된 약물의 용출률 및 생체이용률을 나타낼 뿐만 아니라, 제품 안정성이 우수하고, 부형제의 함량을 크게 낮출 수 있어 제형 크기로 인한 환자의 복약순응도를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 복합 제제 제형의 예시를 나타낸 것으로 라베프라졸 핵정이 포함된 모사프리드 서방정 복합 제제의 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 복합 제제 제형의 예시를 나타낸 것으로 라베프라졸 정제와 모사프리드 삼중정이 캡슐에 함유된 복합 제제의 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 복합 제제 제형의 예시를 나타낸 것으로 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 장용 코팅 정제가 캡슐에 함유된 복합 제제의 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 복합 제제 제형의 예시를 나타낸 것으로 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 펠렛이 캡슐에 함유된 복합제제의 모식도를 간략하게 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1∼3에 따라 제조된 유핵정을 갖는 복합 제제의 시간에 따른 평균 용출률 변화를 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
1. 실시예 1∼3: 라베프라졸 핵정이 포함된 모사프리드 서방정 복합제제( 유핵정 )의 제조
1-1. 라베프라졸 장용코팅 정제의 제조
하기 표 1의 내핵정에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 라베프라졸 나트륨과 D-만니톨, 산화마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스 포비돈을 혼합한 후, 미리 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2%이하). 정립한 후에 푸마르산스테아릴나트륨으로 활택 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 120 mg중량으로 타정한 후 ACRYL-EZE® Ⅱ (컬러콘사의 상품명) 장용코팅 기제를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 라베프라졸 나트륨으로서 10mg 함유된 라베프라졸 장용 코팅정을 제조하였다.
1-2. 모사프리드 속방층 과립물의 제조
하기 표 1의 외층 중 속방층에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 포비돈 K-30을 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다.
1-3. 모사프리드 서방층 과립물의 제조
하기 표 1의 외층 중 서방층에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 포비돈 K-30 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다.
1-4. 라베프라졸 핵정이 포함된 모사프리드 서방정 복합제 제조
하기 표 1에 따라 1정당 130.0mg 중량으로 제조한 라베프라졸 장용코팅정제를 내핵으로 한다. 유핵정 타정기(Kilian, 킬리안 형)의 내핵 공급기에 라베프라졸 장용코팅정을 내핵정으로 공급하고, 제 1 외층 과립공급기에 표 1의 실시예에 따라 모사프리드 속방부 과립을 1정당 150.0mg을 공급하고, 제 2 외층 과립공급기에 표 1의 실시예에 따라 모사프리드 서방부 과립을 1정당 150.0mg을 공급하여 유핵정으로 타정하였다. 필름코팅기제인 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명)를 에탄올에 분산 또는 용해시켜 코팅액을 제조하여 위 유핵정을 코팅기(세종기계, SFC-30)에 넣고 코팅액을 분사하여 필름코팅된 유핵정을 제조하였다. 유핵정의 제형 모식도를 도 1에 나타내었다.
구분 분 류 성 분 실시예 1 실시예 2 실시예 3


내

핵

정

 주성분 라베프라졸나트륨 10.00 10.00 10.00
부형제 D-만니톨 44.00 44.00 44.00
알칼리화제 산화마그네슘 45.00 45.00 45.00
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12.00 12.00 12.00
붕해제 크로스포비돈 3.00 3.00 3.00
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 3.00 3.00 3.00
장용피제 ACRYL-EZE®Ⅱ 10.00 10.00 10.00
내핵정 소계(mg/정) 130 130 130


외

층


 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 47.29 47.29 47.29
부형제 유당수화물 37.52 37.52 37.52
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 48 48 48
결합제 포비돈 K-30 10 10 10
활택제 경질무수규산 0.66 0.66 0.66
활택제 스테아르산마그네슘 1.24 1.24 1.24
속방부 소계(mg/정) 150 150 150


외


층



 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 26 26 26
부형제 유당수화물 29.56 29.56 29.56
서방화기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스
( HPMC 2910) 		16 18 20
서방화기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스
( HPMC 2208) 		28 26 24
결합제 포비돈 K-30 10 10 10
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 28 28 28
활택제 경질무수규산 0.62 0.62 0.62
활택제 스테아르산마그네슘 1.24 1.24 1.24
서방부 소계(mg/정) 150 150 150
코팅기제 오파드라이-OY-C-7000A 5 5 5
유핵정 합계(mg/정) 435 435 435
1-5. in vitro 시험 결과
상기 표 1에서 실시예 1내지 3의 유핵정을 대상으로 인비트로(in vitro)에서 용출률 테스트를 실시하였다. 대한민국약전 용출시험액 pH 4.0에서 시간의 경과에 따른 활성성분인 모사프리드 시트르산염이수화물 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 하기 표 2와 도 5에 나타내었다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 표 1에서 실시예 1 내지 3의 유핵정 제제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 4.0
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
구분
 pH 4.0 용출시험액에서의 평균 용출률(%)
0.5
시간		 1
시간		 2
시간		 3
시간		 5
시간		 6
시간		 8
시간		 10
시간		 12
시간		 24
시간
실시예 1 35.5 37.4 46.5 49.5 56.3 59.5 65.4 72.4 77.5 82.1
실시예 2 34.4 38.5 45.6 50.8 58.6 62.4 67.5 73.5 79.3 84.6
실시예 3 36.8 40.9 48.1 53.9 62.5 64.8 72.3 77.9 86.4 95.6
표 2의 시간에 따른 용출률을 살펴보면, 실시예의 모든 유핵정을 갖는 모사프리드시트르산염수화물 서방성 정제가 24시간 용출율이 모두 80% 이상으로서, 활성성분을 지속적으로 방출하는 특성을 보여주었고, 특히 실시예 3의 서방성 정제는 24시간 용출율이 95%를 상회함으로써 1일 1회의 투여에 매우 적합한 용출양상을 보임을 확인하였다. 한편 실시예 1 및 2의 경우, 활성성분인 약물에 대비하여 서방화 기제 중 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)의 중량 비율이 상대적으로 높아서 정제의 용출률이 24시간 이상으로 서방화가 됨을 알 수 있었다. 이렇듯 본 발명의 서방성 정제는 함유되는 고점도 내지 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 친수성 고분자의 함량에 따라 용출 특성이 용이하게 조절될 수 있다는 것을 알 수 있다.
2. 실시예 4∼5: 라베프라졸 장용코팅정제와 모사프리드 삼중정의 복합제제의 제조
2-1. 라베프라졸 장용코팅 정제의 제조
하기 표 3의 장용코팅정에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 라베프라졸 나트륨과 D-만니톨, 산화마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스 포비돈을 혼합한 후, 미리 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 푸마르산스테아릴나트륨으로 활택 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 120 mg중량으로 타정한 후 ACRYL-EZE®Ⅱ (컬러콘사의 상품명) 장용코팅 기제를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 라베프라졸 나트륨으로서 10mg 함유된 라베프라졸 장용 코팅정을 제조하였다.
2-2. 모사프리드 제1 및 제3 속방층 과립물의 제조
하기 표 3의 삼중정 중 속방층에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 포비돈 K-30을 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다.
2-3. 모사프리드 제2 서방층 과립물의 제조
하기 표 3의 삼중정 중 서방층에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 포비돈 K-30 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다.
2-4. 라베프라졸 장용코팅정제 및 모사프리드 서방성 삼중정 복합제제의 제조
하기 표 3의 실시예에 따라 제조한 모사프리드 제1 내지 3의 속방층 및 서방층 과립물을 이용하여 모사프리드 삼중정을 제조하였다. 삼중정 타정기를 사용하여 제1 속방층, 제2 서방층 및 제3 속방층 과립물을 순차적으로 충전 및 타정하여 1정당 225.0mg 중량, 예압 및 본압을 거쳐 삼중정의 최종 경도는 10 내지 14 Mpa로 삼중정으로 제조하였다. 제조한 모사프리드 삼중정과 앞서 제조한 라베프라졸 장용코팅정제를 순서대로 0호 내지 2호 크기의 경질캡슐에 충전하여 라베프라졸 장용코팅정제 및 모사프리드 서방성 삼중정 복합제제를 제조하였다. 복합제제의 제형 모식도를 도 2에 나타내었다.
구분 분 류 성 분 실시예 4 실시예 5



장용
코팅정



 주성분 라베프라졸나트륨 10 10
부형제 D-만니톨 44 29
알칼리화제 산화마그네슘 45 30
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 3 3
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12 12
붕해제 크로스포비돈 3 3
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 3 3
장용피제 ACRYL-EZE®Ⅱ 10 10
장용코팅정 소계(mg/정) 130 100

제1

속방층



 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 2.645 2.645
부형제 미결정셀룰로오스 21 21
부형제 유당수화물 21.405 21.405
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 24 24
결합제 포비돈 K-30 5 5
활택제 경질무수규산 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
속방부 소계(mg/정) 75 75


제2

서방층




 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 13 13
부형제 유당수화물 9.49 9.49
서방화 기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) 8 8
서방화 기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2208)		 14 14
결합제 포비돈 K-30 5 5
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 14 14
활택제 경질무수규산 0.31 0.31
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
서방부 소계(mg/정) 75 75


제3

속방층


 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 2.645 2.645
부형제 미결정셀룰로오스 21 21
부형제 유당수화물 21.405 21.405
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 24 24
결합제 포비돈 K-30 5 5
활택제 경질무수규산 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
속방부 소계(mg/정) 75 75
삼중정 삼중정 소계(mg/정) 225 225
복합제 합계(mg/정) 355 325
2-5. in vitro 시험 결과
상기 표 3에서 실시예 4 및 5의 삼중정 함유 복합제제를 대상으로 인비트로(in vitro)에서 용출률 테스트를 실시하였다. 대한민국약전 용출시험액 pH 4.0에서 시간의 경과에 따른 활성성분인 모사프리드 시트르산염이수화물 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 표 3에서 실시예 4 및 5의 삼중정 함유 복합제제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 4.0
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
구분
 pH 4.0 용출시험액에서의 평균 용출률(%)
0.5
시간		 1
시간		 2
시간		 3
시간		 5
시간		 6
시간		 8
시간		 10
시간		 12
시간		 24
시간
실시예 4 32.3 39.5 47.1 53.2 62.5 68.8 72.3 77.9 86.4 95.6
실시예 5 33.4 38.2 46.6 52.6 60.6 69.4 73.5 79.5 85.3 96.3
표 4의 시간에 따른 용출률을 살펴보면, 실시예 4 및 5의 복합제제의 모사프리드시트르산염수화물은 모두 본 발명의 모사프리드 이중정 정제와 용출 양상에서 큰 차이가 없었으며, 24시간 동안 활성성분을 지속적으로 방출하는 서방화 특성을 나타내었다. 또한 두 실시예의 제제 모두 10-14 Mpa 정도의 경도를 갖고, 물에서 붕해 테스트 결과 10분 이내에서 정제가 붕해되어 물리화학적인 성질에서도 유의적으로 차이가 나타나지 않았음을 확인하였다.
특히 실시예 5의 복합 제제는 라베프라졸 장용코팅정 부분에서 부형제인 D-만니톨과 알칼리화제인 산화마그네슘의 함량을 일부 줄였음에도 불구하고 라베프라졸 함유 정제는 타정 장애가 발생하지 않았으며, 부형제의 함량을 줄임에 따라 경질캡슐 0호 크기에 충전이 용이한 실시예 4의 복합제제에 비해 더 작은 경질캡슐 2호 크기에도 충전이 용이하였다. 충전되는 경질캡슐 호수가 크거나 캡슐의 크기가 작으면 의약품 개발시 환자가 복용하기 편하며 선호하는 장점이 있는바, 제형의 복약순응도까지 높일 수 있는 효과를 가짐을 확인하였다.
3. 실시예 6∼7: 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 장용코팅정제의 복합제제( 복합정 )의 제조
3-1. 라베프라졸 장용코팅 정제의 제조
하기 표 5의 장용코팅정에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 라베프라졸 나트륨과 D-만니톨, 산화마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 크로스 포비돈을 혼합한 후, 미리 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2%이하). 정립한 후에 푸마르산스테아릴나트륨으로 활택 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 120 mg중량으로 타정한 후 ACRYL-EZE®Ⅱ (컬러콘사의 상품명) 장용코팅 기제를 사용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 라베프라졸 나트륨으로서 10mg 함유된 라베프라졸 장용 코팅정을 제조하였다.
3-2. 모사프리드 속방정의 제조
하기 표 5의 서방정에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 포비돈 K-30을 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다. 상기 혼합물을 가지고 1정당 75mg 중량과 10∼14 Mpa 범위의 경도로 통상적인 방법으로 타정하여 모사프리드시트르산염수화물을 함유한 속방정을 제조하였다.
3-3. 모사프리드 서방정의 제조
하기 표 5의 서방정에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 포비돈 K-30 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2 시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다. 상기 혼합물을 가지고 1정당 75mg 중량과 10∼14 Mpa 범위의 경도로 통상적인 방법으로 타정하여 모사프리드시트르산염수화물을 함유한 서방정을 제조하였다.
3-4. 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 장용코팅정제의 복합제 제조
하기 표 5의 실시예에 따라 제조한 모사프리드 속방정 및 서방정 그리고 라베프라졸 장용코팅정제를 경질캡슐 복합제 제조 장비를 이용하여 순차적으로 충전하여 복합제제를 제조하였다. 경질캡슐은 0호 내지 2호 크기의 경질캡슐에 충전하여 모사프리드 속방정 및 서방정 그리고 라베프라졸 장용코팅정제가 포함된 복합제제를 제조하였다. 복합제제의 제형 모식도를 도 3에 나타내었다.
구분 분 류 성 분 실시예 6 실시예 7



장용
코팅정



 주성분 라베프라졸나트륨 10 10
부형제 D-만니톨 44 29
알칼리화제 산화마그네슘 45 30
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 3 3
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 12 12
붕해제 크로스포비돈 3 3
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 3 3
장용피제 ACRYL-EZE®Ⅱ 10 10
장용코팅정 소계(mg/정) 130 100



속방정



 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 21 21
부형제 유당수화물 18.76 18.76
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 24 24
결합제 포비돈 K-30 5 5
활택제 경질무수규산 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
속방정 소계(mg/정) 75 75




서방정




 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 13 13
부형제 유당수화물 9.49 9.49
서방화 기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) 8 8
서방화 기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2208)		 14 14
결합제 포비돈 K-30 5 5
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 14 14
활택제 경질무수규산 0.31 0.31
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
서방정 소계(mg/정) 75 75
복합제 합계(mg/정) 280 250
3-5. in vitro 시험 결과
상기 표 5에서 실시예 6및 7의 복합제제를 대상으로 인비트로(in vitro)에서 용출률 테스트를 실시하였다. 대한민국약전 용출시험액 pH 4.0에서 시간의 경과에 따른 활성성분인 모사프리드시트르산염이수화물 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 표 5에서 실시예 6 및 7의 복합제제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 4.0
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
구분
 pH 4.0 용출시험액에서의 평균 용출률(%)
0.5
시간		 1
시간		 2
시간		 3
시간		 5
시간		 6
시간		 8
시간		 10
시간		 12
시간		 24
시간
실시예 6 31.5 38.4 46.1 52.3 61.5 69.8 73.3 79.9 85.4 96.8
실시예 7 32.2 37.3 45.6 53.9 60.8 68.4 74.5 78.5 86.2 97.3
표 6의 시간에 따른 용출률을 살펴보면, 실시예 6 및 7의 복합제제의 모사프리드시트르산염수화물은 모두 본 발명의 모사프리드 이중정 정제와 용출 양상에서 큰 차이가 없었으며, 24시간 동안 활성성분을 지속적으로 방출하는 서방화 특성을 나타내었다. 또한 두 실시예의 제제 모두 10-14 Mpa 정도의 경도를 갖고, 물에서 붕해 테스트 결과 10분 이내에서 정제가 붕해되어 물리화학적인 성질에서도 유의적으로 차이가 나타나지 않았음을 확인하였다.
특히 실시예 7의 복합 제제는 라베프라졸 장용코팅정 부분에서 부형제인 D-만니톨과 알칼리화제인 산화마그네슘의 함량을 일부 줄였음에도 불구하고 라베프라졸 함유 정제는 타정 장애가 발생하지 않았으며, 부형제의 함량을 줄임에 따라 경질캡슐 0호 크기에 충전이 용이한 실시예 6의 복합제제에 비해 더 작은 경질캡슐 2호 크기에도 충전이 용이하였다. 충전되는 경질캡슐 호수가 크거나 캡슐의 크기가 작으면 의약품 개발시 환자가 복용하기 편하며 선호하는 장점이 있는바, 제형의 복약순응도까지 높일 수 있는 효과를 가짐을 확인하였다.
4. 실시예 8∼9: 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 장용코팅 펠렛의 복합제제( 복합정 과립)의 제조
4-1. 라베프라졸 장용코팅 펠렛의 제조
하기 표 7의 장용코팅 펠렛에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 라베프라졸 나트륨과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 탈크, 산화티탄 미리 에탄올에 녹인 액 1차 코팅액으로 구형 백당에 유동층 코팅기를 사용하여 60 ∼ 70℃ 온도와 40% RH 습도 조건으로 1차 코팅을 하고 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 탈크, 산화티탄을 에탄올에 녹인 액 2차 코팅액으로 동일 코팅 조건으로 2차 코팅을 한 후 30분간 건조하여 라베프라졸 장용코팅 펠렛을 제조하였다.
4-2. 모사프리드 속방정의 제조
하기 표 7의 서방정에 기재된 성분 및 그 분량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후, 미리 에탄올에 포비돈 K-30을 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다. 상기 혼합물을 가지고 1정당 75mg 중량과 10∼14 Mpa 범위의 경도로 통상적인 방법으로 타정하여 모사프리드시트르산염수화물을 함유한 속방정을 제조하였다.
4-3. 모사프리드 서방정의 제조
하기 표 7의 서방정에 기재된 성분 함량에 따라, 모사프리드 시트르산염 이수화물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 포비돈 K-30 녹인 액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 ∼ 60℃ 온도로 1 ∼ 2 시간 건조시켰다(LOD 2% 이하). 정립한 후에 나머지 활택제를 혼합하였다. 상기 혼합물을 가지고 1정당 75mg 중량과 10∼14 Mpa 범위의 경도로 통상적인 방법으로 타정하여 모사프리드시트르산염수화물을 함유한 서방정을 제조하였다.
4-4. 모사프리드 속방정과 서방정 및 라베프라졸 장용코팅 펠렛의 복합제 제조
하기 표 7의 실시예에 따라 제조한 모사프리드 속방정 및 서방정 그리고 라베프라졸 장용코팅 펠렛을 경질캡슐 복합제 제조 장비를 이용하여 순차적으로 충전하여 복합제제를 제조하였다. 경질캡슐은 0호 내지 2호 크기의 경질캡슐에 충전하여 모사프리드 속방정 및 서방정 그리고 라베프라졸 장용코팅 펠렛이 포함된 복합제제를 제조하였다. 참고로 복합제제의 제형 모식도를 도 4에 나타내었다.
구분 분 류 성 분 실시예 8 실시예 9



장용
코팅
펠렛


 주성분 라베프라졸나트륨 10 10
부형제 백당 30 30
코팅기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC)		 5 5
장용피제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
프탈레이트 (HPMCP)		 8 12
부형제 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1 1
부형제 탈크 0.5 1
부형제 산화티탄 0.5 1
장용코팅 펠렛 소계(mg/C) 55 60



속방정



 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 21 21
부형제 유당수화물 18.76 18.76
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 24 24
결합제 포비돈 K-30 5 5
활택제 경질무수규산 0.33 0.33
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
속방정 소계(mg/정) 75 75




서방정




 주성분 모사프리드 시트르산염 이수화물 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 13 13
부형제 유당수화물 9.49 9.49
서방화 기제 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910) 8 8
서방화 기제 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(HPMC 2208)		 14 14
결합제 포비돈 K-30 5 5
붕해제 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 14 14
활택제 경질무수규산 0.31 0.31
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62
서방정 소계(mg/정) 75 75
복합제 합계(mg/정) 205 210
4-5. in vitro 시험 결과
상기 표 7에서 실시예 8 및 9의 복합제제를 대상으로 인비트로(in vitro)에서 용출률 테스트를 실시하였다. 대한민국약전 용출시험액 pH 4.0에서 시간의 경과에 따른 활성성분인 모사프리드시트르산염이수화물 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 표 7에서 실시예 8 및 9의 복합제제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 4.0
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
구분
 pH 4.0 용출시험액에서의 평균 용출률(%)
0.5
시간		 1
시간		 2
시간		 3
시간		 5
시간		 6
시간		 8
시간		 10
시간		 12
시간		 24
시간
실시예 8 33.7 37.4 45.1 53.2 60.3 65.5 72.1 78.9 86.4 95.1
실시예 9 34.2 39.3 44.6 54.6 61.9 67.3 73.2 79.5 87.2 96.2
표 8의 시간에 따른 용출률을 살펴보면, 실시예 8 및 9의 복합제제의 모사프리드시트르산염수화물은 모두 본 발명의 모사프리드 이중정 정제와 용출 양상에서 큰 차이가 없었으며, 24시간 동안 활성성분을 지속적으로 방출하는 서방화 특성을 나타내었다. 또한, 실시예 8 및 9의 복합제제는 경질캡슐 0호부터 2호 크기에 충전이 용이하였다.
5. 라베프라졸 나트륨 장용코팅 정제의 in vitro 용출시험 결과
본원발명의 복합제제를 대상으로 인비트로(in vitro)에서 용출률 테스트를 실시하였다. 대한민국약전 용출시험액 pH 9.0에서 시간의 경과에 따른 또다른 활성성분인 라베프라졸 나트륨 장용코팅 정제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 실시예 1 내지 9의 복합제제 내의 라베프라졸 나트륨 장용코팅 정제
용출시험액 : pH 9.0 (물 1L 기준으로 Boric acid 3.0915 g + KCl 3.7275 g + NaOH 0.832 g)
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37 ± 0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과한 검액을 즉시 분석
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 284nm, Cell 1.0cm
구분
 pH 9.0 용출시험액에서의 평균 용출률(%)
15분 30분 45분
실시예 1 내지 9 5.71 56.24 101.29
라베프라졸 나트륨 약물은 산성 내지 pH 6.8 이하인 조건에서 일정시간 노출시 약물이 분해되어 약물 안정성이 떨어지는 단점이 있어 일반적인 조건에서 용출시험을 하기 어렵다는 종래 문제점이 있었으나, 상기 표 9에서와 같이 pH 9.0 조건에서는 높은 안정성을 나타내어 용출시험을 실시하여 제형설계를 할 수 있음을 확인하였다.

Claims (31)

  1. 모사프리드(mosapride) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제1 유효성분으로 포함하는 제1 조성물, 및
    라베프라졸(rabeprazole) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제2 유효성분으로 포함하는 제2 조성물을 포함하는 복합제제로서,
    상기 복합제제는 상기 제2 조성물을 내핵으로 갖고, 상기 제1 조성물이 상기 제2 조성물의 외층을 둘러싸는 유핵정 구조를 가지는 것인, 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2 조성물은 장용 코팅 정제의 형태이고, 제1 조성물은 과립의 형태인, 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1 조성물은
    제1 유효성분, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 포함하는 속방부 또는
    제1 유효성분, 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 및 활택제를 포함하는 서방부를 포함하거나, 이들 둘 다를 포함하는, 복합제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 2.5 ∼ 1 : 1 로 혼합 사용하여,
    대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60∼80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 85% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족하는, 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 조성물은 제1 유효성분, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 포함하는 속방부, 및 제1 유효성분, 부형제, 붕해제, 방출제어 기제, 결합제 및 활택제를 포함하는 서방부를 포함하며,
    상기 제2 조성물은 제2 유효성분, 부형제, 알칼리화제, 붕해제, 결합제, 및 활택제를 포함하고,
    상기 방출제어 기제는 80,000cps 내지 120,000cps의 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 2,000cps 내지 20,000cps의 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 2.5 ~ 1 : 1 (상기 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 상기 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 중량비로 혼합된 것이며,
    상기 복합제제는 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37, pH 4.0, 및 물 용출액에서, 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 25~45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 60~80%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 80%를 초과하여 용출되는 용출 프로파일을 만족하는, 복합제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 고점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량비가 1.2 ∼ 1 : 1 로 혼합 사용하여,
    대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 37℃, pH 4.0, 및 물 용출액에서 포함된 제1 유효성분이 1시간 후 제1 유효성분 총 중량의 40∼45%, 8시간 후 제1 유효성분 총 중량의 70∼75%, 24시간 후 제1 유효성분 총 중량의 90% 이상 용출되는 용출 프로파일을 만족하는, 복합제제.
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  27. 하기 단계를 포함하는, 복합제제의 제조방법:
    i) 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 정제를 제조하는 단계;
    ii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방출성 과립물을 제조하는 단계;
    iii) 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방출성 과립물을 제조하는 단계;
    iv) 상기 단계 i)에서 제조된 정제를 내핵으로 하고, 상기 단계 ii) 및 iii)에서 제조된 속방출성 과립물 및 서방출성 과립물을 외층으로 하여 유핵정으로 타정하는 단계.
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