KR20210099294A - 장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제 - Google Patents

장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛 또는 이를 포함하는 정제와, 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 서방제제를 경질캡슐 내부에 포함하는 약학제제에 관한 것으로, 1일 1회 1캡슐 복용만으로 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 수회에 걸쳐 병용투여한 것과 동일한 효과가 나타나는 것을 특징으로 한다.

Description

장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제{Hard Gelatin Capsule Comprising Enteric Coated Proton Pump Inhibitor and Sustained-Release Formulation Containing Mosapride}
본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛 또는 이를 포함하는 정제와, 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 서방제제를 경질캡슐 내부에 포함하는 약학제제에 관한 것이다.
모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다. 그런데, 모사프리드는 반감기가 짧으므로, 속방제제의 경우 모사프리드로서 5mg을 포함하는 제제를 1일 3회 투여해야 하므로 복약편의성이 떨어지는 문제가 있다.
한편, 프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, 이하 PPI)는 위산 분비 위산분비를 억제하는 약물의 종류 중 하나로, 경구로 투여할 시 장에서 흡수되어 혈류에 의해 위 점막의 벽세포(parietal cell)에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프인 H+/K+ATPase를 저해하여 위산분비를 억제한다. PPI와 양자 펌프의 결합은 비가역적으로, 산분비기능의 회복은 새로운 양자 펌프가 생성되지 전까지 이루어지지 않아 매우 효과적이다. 또한 PPI는 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다. 그 중에서도 특히 라베프라졸, 에스오메프라졸 및 덱스란소프라졸은 효과가 우수하면서도 부작용이 적고 제제화에 적합한 물성을 가지고 있어 이들을 함유하는 경구 투여용 약학제제가 널리 연구되고 있다.
서로 다른 기전을 갖는 상기 두 성분은 복합제제로 경구 투여 시, 각각의 단일제에 대한 병용 투여를 대체할 수 있으며 환자의 복약 편의성이 향상되어 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 또한 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다.
그러나 단순 형태의 복합제로 상기 두 약물을 제조할 경우 프로톤펌프억제제 약물의 경우 위산의 산성 환경 노출 시 낮은 안정성으로 인해 유효성분이 소실되어 생체이용률이 저하되거나, 체내에서의 부작용이 발생할 수 있는 문제가 있다. 또한, 모사프리드의 경우, 1일 투여량을 속방제제로 한번에 경구 투여하는 경우 약리효과가 충분히 지속되지 않는 문제가 있다.
이와 관련하여, 한국공개특허 제10-2017-0001664호(특허문헌 1)에서는 모사프리드 유효성분의 방출을 조절하여 1일 1회 복용으로 충분한 약리효과를 달성하도록 하면서, 프로톤펌프억제제 중 하나인 라베프라졸을 단일제형 내에 함유하는 서방성 복합제제의 다양한 제형을 제시하고 있다.
한편, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서는 라베프라졸을 함유하는 내핵 정제 및 내핵 정제를 둘러싸는 외층부를 포함하며, 외층부는 모사프리드를 함유하는 속방층 및 서방층으로 이루어진 이층구조인 유핵정 복합제제를 제시하고 있다.
그러나 에스오메프라졸과 같이 라베프라졸 외의 다른 PPI 제제와 모사프리드의 복합제제로서, 1일 1회 1정 투여만으로 두 약물의 단일제제 병용투여 시와 동등한 치료 효과를 달성하기 위한 구체적이고 상세한 조성 및 제형 형태에 대하여는 아직까지 충분한 연구가 이루어지지 못하고 있다.
특히, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서 제시하고 있는 유핵정 복합제제의 경우, 유핵정의 위치 및 타정압이 중요한 공정 조건이며, 해당 조건이 적합한 공정 파라미터 범위에서 벗어나는 경우 프로톤펌프억제제 계열 약물의 용출 및 약물 안정성이 부적합하게 나타나는 등 제조 품질이 크게 저하될 수 있다. 따라서, 상기 유핵정 복합제제의 경우, 공정 조건을 통제하기 위해 고가의 장비를 사용하거나 고도화된 제조 기술을 필요로 한다.
한국공개특허 제10-2017-0001664호 한국공개특허 제10-2019-0071424호
본 발명은 산성 환경에 노출 시 분해되어 소실되는 프로톤펌프억제제 유효성분의 생체이용률을 높이고, 1일 3회 투여하여야 하는 모사프리드 속방제제의 투약 빈도를 1회로 줄이면서, 상기 두 약물을 단일제형으로 1회 1정 투여할 수 있는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
더욱 구체적으로 본 발명은 두 약물을 포함하는 경질캡슐 제형으로서 캡슐 내 다양한 형태로 내용물을 충진할 수 있으면서, 코팅 등을 통해 두 약물 간 상호작용이 없게 분리하여 품질의 안정성을 보장할 수 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 약학제제는 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물 및 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2조성물을 경질캡슐 내에 충진한 약학제제를 제공한다.
구체적으로, 장용기제 및 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물; 및 서방화기제 및 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2조성물을 포함하고, 상기 제1조성물 및 제2조성물은 경질캡슐 내에 충진되어 있는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 프로톤펌프억제제는 공지된 종류의 PPI를 제한 없이 사용할 수 있으나, 그 중에서도 효과가 우수한 것으로 알려진 라베프라졸, 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
한편, 상기 제1조성물에 함유되는 장용기제는 산에 취약한 프로톤펌프억제제를 보호하기 위한 것으로, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체를 사용할 수 있다.
본 발명의 제2조성물에 함유되는 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검 및 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 경구 투여 후 수분과 접촉 시 겔 형태의 매트릭스를 형성하여 유효성분의 용출을 조절하게 된다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며, 상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛;을 포함하는 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형일 수 있다.
또한, 상기 장용기제를 함유하는 장용코팅층 또는 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층의 경우, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것일 수 있다.
한편, 상기 장용코팅층은 각각 장용기제를 함유하는 제1장용코팅층; 및 상기 제1장용코팅층 상에 형성된 제2장용코팅층으로 이루어진 것일 수 있다. 상기 제1장용코팅층과 제2장용코팅층의 장용기제의 중량비율은 바람직하게는 1:1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:1.2 내지 1.4일 수 있다. 장용기제 함량비는 경구 투여 후, 산 환경에 바로 노출되는 제2장용코팅층에 상대적으로 더 많이 포함되는 것이 바람직하며, 상기한 비율을 벗어나는 경우 내산성이 저하되는 것이 확인되었다.
본 발명에 의한 약학제제는 pH 9.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 프로톤펌프억제제 유효성분이 60분 후 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상 용출되는 것을 특징으로 하며, 산에 의한 프로톤펌프억제제 유효성분의 손실이 없고, 타 약물 및 부형제와의 상호작용이 없이 우수한 용출 양상을 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 약학제제는 pH 4.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 모사프리드 유효성분이 10시간 이상 지속적으로 용출되어, 1일 1회 단일 제형을 경구 투여하는 것만으로도 모사프리드 유효성분의 약리효과가 24시간 지속되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 프로톤펌프억제제 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다. 또한 용출 시 서방화 매트릭스를 형성하는 서방화기제를 캡슐 내부에 충진하면서도 속방성 부분의 용출을 저해하지 않으며, 프로톤펌프억제제와 모사프리드 간 상호작용을 차단해 분해산물의 발생을 최소화하여 안정성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛과 모사프리드 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛과 모사프리드 서방성 코팅 펠렛을 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제와 모사프리드 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제와 모사프리드 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제와 모사프리드 서방성 코팅 펠렛을 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
본 발명은 서방화기제에 의해 지연 방출 특성을 가지는 모사프리드와 장용코팅을 통해 내산성을 가진 프로톤펌프억제제를 내부에 충진한 경질캡슐 제제이다. 모사프리드 유효성분은, 더욱 구체적으로 모사프리드시트르산이수화물(Mosapride citrate dihydrate, 모사프리드시트르산염이수화물)일 수 있다. 또한 프로톤펌프억제제 유효성분은, 본 발명의 일 실시예에서는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(esomeprazole magnesium trihydrate, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물), 라베프라졸나트륨, 덱스란소프라졸을 사용하고 있으나 이에 제한되지 않는다.
제조방법은 하기와 같이 크게 3단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
단계 1 : 프로톤펌프억제제를 유효성분으로 함유하는 장용코팅된 펠렛, 과립 또는 정제를 제조하는 단계.
단계 2 : 모사프리드 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 속방성 및/또는 서방성의 펠렛, 과립 또는 정제를 제조하는 단계.
단계 3 : 상기 단계 1에서 제조한 프로톤펌프 억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛. 과립 또는 정제 및 상기 단계 2에서 제조한 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 펠렛, 과립 또는 정제를 경질캡슐 내에 충진하는 단계.
이때, 상기 단계 1에서의 정제는 유효성분 및 부형제를 혼합하여 타정한 후 정제 표면에 장용코팅을 하여 제조할 수도 있으며, 유효성분을 함유하는 장용코팅된 펠렛이나 과립을 제조한 다음 이들을 압축하여 제조할 수도 있다.
또한, 상기 단계 2에서의 정제는 속방성 및 서방성의 과립 또는 펠렛을 선택적으로 포함할 수 있으며, 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제로 제조할 수도 있다.
상기 제조방법에 의하여 제조된 본 발명의 각 실시예에 따른 경질캡슐 복합제제의 구조는 도 1 내지 도 5에 모식적으로 나타내었다.
이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<제조예 1 내지 3 : 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛의 제조>
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 하기 표 1에 기재된 조성은 유효성분인 프로톤펌프억제제의 중량을 기준으로 각 성분의 함량 비율을 조절하여 도출된 바람직한 제조예들이다.
먼저 코어 펠렛의 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립 형태로 코어 펠렛을 제조하였다. 다음으로, 보호코팅층에 사용되는 성분을 각각 70% 에탄올에 투입하고, 장용기제가 포함된 1, 2차 장용코팅에 사용되는 성분에는 정제수에 투입한 후 적절히 교반하여 각각의 코팅 용액을 준비한다. 이후 준비된 코팅용액들을 순차적으로 제조한 코어 펠렛에 유동층 코팅기를 이용하여 분사하고 건조시켜 각 코팅층들을 형성하였다. 해당 과정을 통해 코어 펠렛의 표면으로부터 순차적으로 보호코팅층, 1차장용코팅층, 2차 코팅층이 형성된 프로톤펌프억제제가 포함된 구형 펠렛을 제조하였다.
구분 배힙목적 성분명 중량 (mg)
제조예 1 제조예 2 제조예 3
코어
펠렛		 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 44.50 - -
유효성분 라베프라졸나트륨 - 20.00 -
유효성분 덱스란소프라졸 - - 60.00
충진제 미결정셀룰로오스 30.35 13.64 40.92
결합제 히드록시프로필
메틸셀룰로오스		 11.12 5.00 15.00
보호
코팅층		 활택제 스테아린산 마그네슘 2.15 0.96 2.89
보호기제 히드록시프로필
메틸셀룰로오스		 10.75 4.83 14.49
1차
장용
코팅층		 장용기제 유드라짓L100-55 30.66 13.78 41.33
가소제 폴리에틸렌글리콜
6000		 0.91 0.41 1.23
활택제 탈크 3.07 1.38 4.13
2차
장용
코팅층		 장용기제 유드라짓L30D55 41.26 18.54 55.63
가소제 트리에틸시트르산 12.38 5.56 16.69
가소제 트윈80 0.23 0.10 0.31
활택제 글리세릴모노팔미토
스테아레이트		 1.65 0.74 2.23
펠렛 총중량 (mg) 189.03 84.94 254.85
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명에 의한 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛 제제는 유효성분을 포함하는 코어 펠렛에 1차, 2차의 코팅이 순차적으로 이루어져 있는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 1차 코팅에는 유효성분과 장용 코팅기제 간 상호작용을 방지하기 위한 보호 차원의 분리층을 포함할 수 있다. 프로톤펌프억제제는 산성 물질에 불안정하며, 해당 발명에서 사용한 유드라짓 L100-55를 분산액으로 사용할 경우 pH가 약 2.0 내지 3.0의 산성을 띠기에 직접 분사할 경우 유효성분의 분해 등 품질의 저하를 일으킬 수 있다. 즉 상호작용을 일으키지 않는 코팅기제로 구성된 보호 코팅층을 1차적으로 입힘으로써, 유효성분의 상호작용을 통한 분해 및 유연물질 형성을 방지할 수 있다. 장용기제는 1차 장용코팅층에 일부 포함되고 2차 장용코팅층에 나머지 일부가 포함되도록 하는 것이 바람직하다. 이처럼 장용기제를 2개의 층에 나누어 코팅하는 경우, 동일 함량의 장용기제를 단일 장용코팅층에 포함하는 경우보다 내산성이 더욱 우수하게 나타났다.
한편, 장용코팅층에는 함께 가소제가 포함될 수 있는데, 2차 장용코팅층에 유연성과 탄성을 부여해 타정 공정과 같은 외력이 작용할 시 완충 효과를 나타내며, 이를 통해 코팅층에 금이가거나 비가역적으로 형상이 변형되는 것을 방지하는 역할을 한다. 이때, 1차 장용코팅층과 2차 장용코팅층의 장용기제의 중량비율은 바람직하게는 1:1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:1.2 내지 1.4일 수 있다. 장용기제 함량비는 경구 투여 후, 산 환경에 바로 노출되는 2차 장용코팅층에 상대적으로 더 많이 포함되는 것이 바람직하며, 상기한 비율을 벗어나는 경우 내산성이 저하되는 것이 확인되었다.
<제조예 4 내지 6 : 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제의 제조>
제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 압축하여, 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제를 제조하였다. 구체적으로 하기 표 2에 기재된 활택제를 제외한 구성성분들을 먼저 혼합하고, 활택제를 후혼합 한 뒤 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.
구분 배힙목적 성분명 중량 (mg)
제조예 4 제조예 5 제조예 6
장용 펠렛 반제품 제조예 1 189.03 - -
반제품 제조예 2 - 84.94 -
반제품 제조예 3 - - 254.85
정제 부형제 충진제 미결정셀룰로오스 200 283.53 127.43 382.28
결합제 코포비돈 23.63 10.62 31.86
붕해제 전분글리콜산나트륨 23.63 10.62 31.86
활택제 스테아르산마그네슘 5.20 2.34 7.01
정제 총 중량 525.02 235.95 707.86
<제조예 7 내지 9 : 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 제조>
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용 코팅 정제를 제조하였다. 하기 표 3에 기재된 조성은 유효성분인 프로톤펌프억제제의 중량을 기준으로 각 성분의 함량 비율을 조절하여 도출된 바람직한 제조예들이다.
먼저 활택제를 제외한 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립을 제조하였다. 제조한 과립을 충분히 건조하고, 활택제를 후혼합한 후 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다. 제조한 정제를 대상으로 1, 2, 3차 코팅을 실시하며, 2차 코팅에 장용코팅기제를 포함하여 정제의 내산성을 확보하였다.
구분 배힙목적 성분명 중량 (mg)
제조예 7 제조예 8 제조예 9
정제 유효성분 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물		 44.50 - -
유효성분 라베프라졸나트륨 - 20.00 -
유효성분 덱스란소프라졸 - - 60.00
충진제 D-만니톨 32.00 14.38 43.15
안정화제 산화마그네슘 14.00 6.29 18.88
붕해제 크로스포비돈 6.00 2.70 8.09
결합제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 6.00 2.70 8.09
활택제 스테아르산마그네슘 1.00 0.45 1.35
1차코팅 코팅기제 오파드라이 클리어
03K19229		 5.18 2.33 6.98
2차코팅 장용
코팅기제		 아크릴이즈 화이트
93A18597		 20.70 9.30 27.91
가소제 트리에틸시트르산 2.07 0.93 2.79
3차코팅 코팅기제 오파드라이 클리어
03K19229		 5.18 2.33 6.98
정제 총중량 (mg) 136.63 61.41 184.22
<제조예 10 : 속방층과 서방층으로 이루어진 모사프리드 이층정제의 제조>
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 속방층과 서방층으로 이루어진 모사프리드시트르산염이수화물 함유 이층정제를 제조하였다.
먼저 하기 표 4의 조성 중 활택제를 제외한 나머지 구성성분들 혼합하고, 물과 에탄올을 적량 투입하여 속방부 및 서방부 과립을 각각 제조하였다. 제조한 각 과립들을 충분히 건조하고, 활택제를 후혼합하여 속방부 및 서방부 성분을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 제조한 혼합물을 대상으로 이층정제 타정기를 이용하여 모사프리드 시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제를 제조하였다.
구분 배합목적 성분명 (mg) 제조예 10
속방부 유효성분 모사프리드시트르산염이수화물 4.23
충진제 유당수화물 22.00
충진제 옥수수전분 10.57
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 1.20
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 1.40
활택제 스테아르산마그네슘 0.40
활택제 경질무수규산 0.20
속방층 중량 40.00
서방부 유효성분 모사프리드시트르산염수화물 11.65
충진제 유당수화물 21.11
충진제 미결정셀룰로오스 10.55
서방화기제 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(히프로멜로오스)		 21.88
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 3.50
활택제 스테아르산마그네슘 0.88
활택제 경질무수규산 0.43
서방층 중량 70.00
정제 총 중량 110.00
<제조예 11 : 표면에 서방성 코팅층이 형성된 모사프리드 서방성 펠렛의 제조>
하기 표 5에 기재된 성분 및 함량에 따라, 모사프리드시트르산염이수화물을 함유하고, 서방화기제를 함유하는 서방성 코팅이 표면에 형성된 펠렛을 제조하였다.
먼저 코어 펠렛의 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립 형태로 코어 펠렛을 제조하였다. 이후 서방화기제가 포함된 서방코팅층 성분들을 정제수에 투입한 후 적절히 교반하여 코팅 용액을 준비한다. 이후 준비된 코팅용액을 제조한 코어 펠렛에 유동층 코팅기를 이용하여 분사하고 건조시켜 코팅층을 형성하였다. 해당 과정을 통해 코어 펠렛의 표면으로부터 서방코팅층이 형성된 모사프리드시트르산염수화물을 포함하는 구형 펠렛을 제조하였다.
구분 배힙목적 성분명 (mg) 제조예 11
코어
펠렛		 유효성분 모사프리드시트르산염수화물 15.87
충진제 미결정셀룰로오스 29.13
결합제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10.00
서방코팅층 서방화기제 유드라짓 RS PO 6.25
서방화기제 유드라짓 RL PO 1.25
가소제 트리에틸시트르산 2.00
활택제 탈크 3.50
펠렛 총중량 (mg) 68.00
<실시예 1 내지 3: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 복합제제의 제조>
모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛으로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 6과 같이 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제의 경우 제조예 10에서 제조한 이층정제를 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛의 경우 제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 사용하였다. 실시예 1 내지 3에 따른 복합제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
구분 배합목적 성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3
PPI
장용 펠렛		 반제품 제조예 1 189.03 - -
제조예 2 - 84.94 -
제조예 3 - - 254.85
모사프리드
이층정제		 반제품 제조예 10 110.00 110.00 110.00
내용물 총 중량 (mg) 299.03 194.94 364.85
<실시예 4 내지 6: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 코팅 펠렛 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 복합제제의 제조>
모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 서방성 코팅 펠렛과 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛으로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 7과 같이 모사프리드시트르산염이수화물 서방성 코팅 펠렛의 경우 제조예 11에서 제조한 펠렛을 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛의 경우 제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 사용하였다. 실시예 4 내지 6에 따른 복합제제의 모식도를 도 2에 나타내었다.
구분 배합목적 성분명 실시예 4 실시예 5 실시예 6
PPI
장용 펠렛		 반제품 제조예 1 189.03 - -
제조예 2 - 84.94 -
제조예 3 - - 254.85
모사프리드
서방 코팅 펠렛		 반제품 제조예 11 68.00 68.00 68.00
내용물 총 중량 (mg) 257.03 152.94 322.85
<실시예 7 내지 9: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛 정제를 포함하는 복합제제의 제조>
모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 압축하여 제조한 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제의 경우 제조예 10에서 제조한 이층정제를 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛 함유 정제의 경우 제조예 4 내지 6에서 제조한 정제를 사용한다. 실시예 7 내지 9에 따른 복합제제의 모식도를 도 3에 나타내었다.
구분 배합목적 성분명 실시예 7 실시예 8 실시예 9
PPI
장용 펠렛 함유 정제		 반제품 제조예 4 525.02 - -
제조예 5 - 235.95 -
제조예 6 - - 707.86
모사프리드
이층정제		 반제품 제조예 10 110.00 110.00 110.00
내용물 총 중량 (mg) 635.02 345.95 817.86
<실시예 10 내지 12: 경질캡슐 내부에 모사프리드 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제를 포함하는 복합제제의 제조>
모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제가 함유된 장용코팅 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 9와 같이, 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제는 제조예 10에 따라 제조한 것을 사용하였으며, 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 경우 제조예 7 내지 9에서 제조한 정제를 사용하였다. 실시예 10 내지 12에 따른 복합제제의 모식도를 도 4에 나타내었다.
구분 배합목적 성분명 실시예 10 실시예 11 실시예 12
PPI
장용코팅 정제		 반제품 제조예 7 136.63 - -
제조예 8 - 61.41 -
제조예 9 - - 184.22
모사프리드
이층정제		 반제품 제조예 10 110.00 110.00 110.00
내용물 총 중량 (mg) 246.63 171.41 294.22
<실시예 13 내지 15: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 코팅 펠렛 및 프로톤펌프억제제 장용코팅정제를 포함하는 복합제제의 제조>
모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 서방성 코팅 펠렛과 프로톤펌프억제제가 함유된 장용코팅 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 모사프리드시트르산염이수화물 서방성 코팅 펠렛의 경우 제조예 11에서 제조한 펠렛을 사용하고, 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 경우 제조예 7 내지 9에 따라 제조된 정제를 사용하였다. 실시예 13 내지 15에 따른 복합제제의 모식도를 도 5에 나타내었다.
구분 배합목적 성분명 실시예 13 실시예 14 실시예 15
PPI
장용코팅 정제		 반제품 제조예 7 136.63 - -
제조예 8 - 61.41 -
제조예 9 - - 184.22
모사프리드
이층정제		 반제품 제조예 11 68.00 68.00 68.00
내용물 총 중량 (mg) 204.63 129.41 252.22
<시험예 1>
실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐 복합제제를 대상으로 프로톤펌프억제제에 대한 내산성이 확보되었는지 여부를 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 내산성 확보 여부 확인 시험은 대한약전 제 11개정 용출시험법 제1액(pH 1.2) 900mL을 시험액 조건으로 하였으며, 상기 조건에 따라 제조된 각 제조예의 경질캡슐을 투입한 후 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 후 성상의 변화를 관찰해 장용코팅 파손 여부를 확인하였다. 장용코팅의 파손 여부 기준은 프로톤펌프억제제가 함유된 펠렛 또는 정제의 모양이 변형되거나 코팅에 크래킹(cracking)이 나타나고, 시험액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 육안으로 확인할 시 시험 전 후의 성상이 달라졌는가로 확인하였고 그 결과는 아래 표 11과 같다. 프로톤펌프억제제는 산성 용액에 취약하여 분해되는데, 이 과정에서 나타나는 분해산물은 시험액의 색을 변화시키므로 육안으로 용액의 색 변화를 관찰하여 확인이 가능하다.
산성조건 내 성상변화 (장용코팅 파손 여부)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
X X X X X
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
X X X X X
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
X X X X X
상기 표 11과 같이, 모든 실시예의 성상에서 변화가 나타나지 않는 것으로 나타났다. 즉 해당 결과에 따라, 모든 실시예의 내산성이 충분히 확보되어 있는 것으로 판단할 수 있다.
<시험예 2>
실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐을 대상으로 프로톤펌프억제제에 대한 염기성 조건에서의 용출양상을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 같은 프로톤펌프억제제를 포함하는 제형 간 비교 용출로 진행하였으며, pH 9.0의 탄산나트륨-탄산수소나트륨 완충액 900mL을 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 제조된 각 제조예의 경질캡슐을 투입한 후 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 1시간 동안의 용출 양상을 관찰하였다. 해당 시험 결과 그래프를 도 6에 나타내었다.
시험 결과 모든 실시예가 60분 이내에 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 유효성분 용출이 이루어지는 것을 확인하였으며, 전반적으로 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛이 경질캡슐 내 충진되어 있는 경우 상대적으로 프로톤펌프억제제 장용코팅정이 충진되어 있는 경우보다 용출률이 더 빠르게 나타나는 것을 확인하였다. 이는 캡슐 내 약물이 용출액과 접촉할 때의 표면적의 차이에 기인한 것으로 추정되는데, 도 1, 도 2와 같은 형태로 캡슐이 제조될 경우 접촉하는 표면적이 넓어 장용 코팅막이 용해되는 속도나 약물이 방출되는 속도 모두 더욱 도 3 내지 도 5와 같은 제형보다 빠르게 나타난다. 도 3과 같은 제형의 경우 정제의 붕해만 빠르게 이루어지면 정제 내부의 펠렛이 용출액과 접촉하는 속도가 빠르게 이루어지는데, 이로 인해 도 1, 도 2와 도 4, 도 5로 제조된 캡슐의 용출 속도의 중간 정도의 속도를 나타내는 것으로 확인된다.
<시험예 3>
실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐 간 모사프리드에 대한 용출 양상을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 용출시험법으로 진행되었고, 0.05mol/L 초산나트륨완충액 (pH 4.0) 900mL를 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 각 실시예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 24시간동안 그 용출 양상을 확인하였다. 해당 시험 결과를 도 7에 나타내었다.
시험 결과 모든 실시예 제제에 있어서, 24시간 내 유효성분 대부분이 용출되는 것을 확인하였다. 제형에 따라 용출 패턴의 차이가 나타나는 것을 확인할 수 있었는데, 도 1, 도 3, 도 4와 같이 모사프리드 이층정제가 캡슐 내 들어간 제형의 경우 그 초반에 빠른 용출이 이루어지며, 점차적으로 그 속도가 줄어들어, 로그함수와 유사한 포물선 형태의 용출그래프가 나타나는 것을 확인하였다. 반면, 도 2, 도 5와 같이 모사프리드 서방성 코팅 펠렛이 캡슐 내 들어간 제형의 경우 그 용출 그래프는 시간에 따라 일정하게 약물이 방출되는 형태로, 일직선에 가깝게 용출 그래프가 나타났다.
모사프리드 이층정제의 경우 속방층과 서방층으로 나뉘어져 있는 구조이기에, 약물의 약 1/3은 초반에 빠르게 방출되는 양상을 보이므로 초반 용출 속도가 빠르게 진행될 것이다. 이후 서방층에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 수분과 접촉할 시 고점도 겔 매트릭스가 형성되며, 겔 매트릭스를 통해 약물의 투과되면서 동시에 겔의 붕괴가 이루어지는데, 이럴 경우 약물의 방출이 로그함수와 유사한 그래프 형태로 나타나며, 그 용출 속도가 점차적으로 감소하는 형태의 용출 그래프를 그리게 된다.
한편 모사프리드 서방성 코팅 펠렛의 경우 신속하게 방출되는 속방 부분이 없고, 유드라짓을 이용한 서방 기제가 펠렛 표면에 불용성 고점도 겔을 형성하는데, 이때 형성된 겔을 통해 투과되는 것만이 유효성분의 방출 기전이 된다. 즉 겔을 통해 용출액이 투과되는 시점부터, 삼투적 투과 작용으로 인한 일차적인 방출이 나타나 겔 내 약물의 농도가 유의하게 낮아지는 시점 이전까지 유사한 속도로 지속적인 약물 방출이 나타나는 것이다.

Claims (14)

  1. 장용기제 및 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물; 및
    서방화기제 및 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2조성물을 포함하고,
    상기 제1조성물 및 제2조성물은 경질캡슐 내에 충진되어 있는 것인 약학제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로톤펌프억제제는 라베프라졸, 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 장용기제는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체인 것인 약학제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검 및 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학제제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며,
    상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며,
    상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것인 약학제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛;을 포함하는 정제 제형이고,
    상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고,
    상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고,
    상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것인 약학제제.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용코팅층은 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것인 약학제제.
  11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용코팅층은 각각 장용기제를 함유하는 제1장용코팅층; 및
    상기 제1장용코팅층 상에 형성된 제2장용코팅층으로 이루어져 있으며,
    상기 제1장용코팅층과 제2장용코팅층에 함유된 장용기제의 중량비는 1: 1.1 내지 1.5인 것인 약학제제.
  12. 제6항, 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 서방성코팅층은 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것인 약학제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약학제제는 pH 9.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 프로톤펌프억제제 유효성분이 60분 후 90% 이상 용출되는 것인 약학제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약학제제는 pH 4.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 모사프리드 유효성분이 10시간 이상 지속적으로 용출되는 것인 약학제제.
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