CN106727414B - 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106727414B
CN106727414B CN201611223287.XA CN201611223287A CN106727414B CN 106727414 B CN106727414 B CN 106727414B CN 201611223287 A CN201611223287 A CN 201611223287A CN 106727414 B CN106727414 B CN 106727414B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pellet
separation layer
layer
dabigatran etexilate
capsule core
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611223287.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106727414A (zh
Inventor
袁淑杰
李郑武
孙照英
张珊珊
户巧芬
曹翊婕
高晶
李金花
丁辉
王立东
赵华南
王晓颖
关录凡
韩志福
刘勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Pharmaceutical Group Holding Co ltd
HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Original Assignee
HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER filed Critical HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority to CN201611223287.XA priority Critical patent/CN106727414B/zh
Publication of CN106727414A publication Critical patent/CN106727414A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106727414B publication Critical patent/CN106727414B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法，属于医药技术领域。该微丸的结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉。本发明制备的微丸隔离层表面圆整，没有所谓的卫星颗粒，不影响隔离层的完整性，从而使得活性成分和甘氨酸在空间上的有效隔离，保证制剂在储存过程中的活性成分的稳定性。本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸具有预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病的作用。

Description

一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不应适应和满足这些需求。陆续改善的新药物获准上市是一种必然趋势，所以预计抗凝血药的市场结构将发生变化。
需要特别提出的是，抗凝和抗血小板治疗是不同的，阿司匹林、氯吡格雷等是抗血小板治疗，不是抗凝。抗凝和抗血小板都是抗血栓治疗，但具体作用机制不同，另外抗凝治疗力度一般要明显强于抗血小板。
首先，血小板在凝血过程的启动和血凝块发展过程中起着非常重要的作用。抗血小板药物主要是通过各种途径达到抑制血小板聚集等目的，譬如：阿司匹林主要通过抑制花生四烯酸代谢途径；如：氯吡格雷通过ADP途径，最终抑制血小板粘附、聚集和分泌功能，从而抑制血栓的发生和发展。主要用于非心源性脑梗死的预防和治疗。
抗凝治疗是针对血液凝固过程进行的治疗。正常人的血液中具有使血液凝固的功能，血液凝固过程是一个复杂的蛋白质水解活化连锁反应，包括以罗马数字编号的12个凝血因子按一定顺序激活以及多种酶的参与，最终使血液变成了血凝块。抗凝治疗通过影响凝固过程中某些凝血因子的药物，在一定程度上阻止血液凝固而达到防治血栓性疾病的目的。临床上主要用于心脏直视手术、动脉修补、血管吻合、搭桥术等心血管手术，断肢、断肢再植等显微外科手术，心导管、心脏导管检查、脑血管导管造影检查，血液透析、人工肾的预防性抗凝，以及心肌梗死、心源性栓塞、急性肺栓塞等重要器官血栓形成的治疗。
甲磺酸达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群酯的前体药物，剂型为胶囊剂，其最大特点就是不用监测INR，还具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。
甲磺酸达比加群酯，其化学名结构式如下：
甲磺酸达比加群酯是一种吸湿性淡黄色粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于丙酮，几乎不溶于乙酸乙酯。对湿度敏感，因此需要密闭防潮保存，以减少药物分解而降低疗效。
达比加群酯的溶解性具有高度pH依赖性，在水中的溶解度为1.8mg/ml，在pH>5的介质中几乎不溶，在酸性环境中溶解度大大提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯属于生物药剂学分类中的2类：低溶解高渗透性。因此，药物在患者体内较好的的溶解性是保证其在体内较高的生物利用度的前提。不同患者体内胃酸环境会随着生理条件、疾病的影响而发生变化，胃酸环境的不同直接影响药物在患者体内的溶解性，从而影响药物的体内生物利用度。所以，如何使达比加群酯在体内的释放不受患者体内胃酸环境变化的影响，是该产品开发的关键问题。
现有甲磺酸达比加群酯胶囊有一个问题一直没能良好的解决，即甲磺酸达比加群酯原料遇湿及其不稳定，有关物质增加较大，疗效降低。本发明发现甲磺酸达比加群酯胶囊如包装不严，或不控制湿度，长期放置引发结块现象，本发明经过研究，甲磺酸达比加群酯对温度敏感，随着温度升高，颜色逐渐变黄，因此在工艺制备过程中应严格控制温湿度。工艺采用国内先进的流化床包衣上药技术，产品外观美观，口感好，便于服用。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法，该组合物适用于预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病，减轻患者症状的药物制剂，该微丸可以装入胶囊，便于患者服用；该组合物的制备方法是采用流化床制备工艺。采用的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯微丸，该微丸的结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；按重量百分比计：丸芯中含有30％-38％甘氨酸和1％-5％羟丙甲纤维素；隔离层中含有5％-15％羟丙甲纤维素酞酸酯和5％-8％滑石粉；含药层中含有30％-49％甲磺酸达比加群酯、5％-8％甲基丙烯酸甲酯和5％-10％滑石粉。
优选地，所述的微丸按重量百分比计：丸芯中含有32％-38％甘氨酸和1％-3％羟丙甲纤维素；隔离层中含有8％-12％羟丙甲纤维素酞酸酯和6％-8％滑石粉；含药层中含有32％-45％甲磺酸达比加群酯、5％-8％甲基丙烯酸甲酯和5％-10％滑石粉。
优选地，所述的微丸按重量百分比计：丸芯中含有34％甘氨酸和1％羟丙甲纤维素；隔离层中含有9％羟丙甲纤维素酞酸酯和7％滑石粉；含药层中含有34％甲磺酸达比加群酯、8％甲基丙烯酸甲酯和7％滑石粉。
上述任一所述的甲磺酸达比加群酯微丸在制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物中的应用。
本发明还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入胶囊内。
微丸可以装入胶囊，便于患者服用。如将干燥后的微丸灌装于硬胶囊壳内，硬胶囊包括明胶胶囊或羟丙甲纤维素胶囊，优选羟丙甲纤维素胶囊。
本发明还提供了一种权利要求1-3任一所述的微丸的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃～65℃，物料温度35℃～60℃，雾化压力0.08MPa～0.15MPa，喷液速度10rpm～25rpm；
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：20℃～35℃，物料温度20℃～30℃，雾化压力：0.08MPa～0.15MPa，喷液速度：10rpm～30rpm；
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。优选地，所述方法，具体步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃～65℃，物料温度35℃～60℃，雾化压力0.08MPa～0.15MPa，喷液速度10rpm～25rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.01kg-0.05kg羟丙甲纤维素酞酸酯；
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：20℃～35℃，物料温度20℃～30℃，雾化压力：0.08MPa～0.15MPa，喷液速度：10rpm～30rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.1kg-0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.01kg-0.05kg甲基丙烯酸甲酯；
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
优选地，步骤1)所述丸芯的直径为0.3mm-0.5mm。
优选地，步骤2)所述隔离层的包衣增重为45％-50％。
优选地，步骤3)所述含药层的包衣增重为60％-80％。
发明人发现，包衣增重与是否完整有效隔离丸芯层与含药层有关，隔离层的包衣增重影响产品质量，增重过低会使有关物质增加，因此包衣增重不得低于45％。
真空干燥温度过高，超过60℃会使得产品颜色变黄，影响产品外观和质量，因此真空干燥温度不的超过60℃。
进一步的，通过体外溶出度试验，发明人发现，本发明的制剂处方的体外溶出度效果表现非常优异，相对其他类型或处方的制剂优势明显。
本发明述及的工艺在制备微丸时，操作简单，对技术人员的要求低，重现性好，便于推广，更为明显的特征是本发明制备的微丸隔离层表面圆整，没有所谓的卫星颗粒，不影响隔离层的完整性，从而使得活性成分和甘氨酸在空间上的有效隔离，保证制剂在储存过程中的活性成分的稳定性。
经电镜检测甲磺酸达比加群酯微丸结构，可清晰观测隔离层和上药层，以及各层厚度，可以看出隔离层包封良好完整，可有效隔离药物和甘氨酸丸芯。
本发明有益效果：
本发明采用甘氨酸丸芯，能够有助于达比加群酯在胃酸性环境中的释放。同时利用羟丙甲纤维素作为粘合剂，羟丙甲纤维素使甘氨酸均匀成团，制备出粒径均匀的丸芯，均匀的丸芯使得药物释放更加规律可控，批内和批间溶出度RSD％值更小，溶出更加稳定。有助于平稳控制血药浓度，从而达到预期治疗效果。
本发明处方和制备工艺稳定可靠，含量均匀度高，给药剂量更加准确。
本发明采用了羟丙甲纤维素酞酸酯为惰性材料，成膜效果好，作为隔离层的粘合剂，有效隔离了达比加群酯与丸芯的接触，避免达比加群酯与甘氨酸丸芯发生化学反应而影响产品质量。
本发明采用了甲基丙烯酸甲酯作为上药层粘合剂，因甲基丙烯酸甲酯为惰性物质与达比加群酯不发生化学反应，因在溶剂丙酮中有良好的粘合性，所以作为上药层粘合剂。
本发明采用流化床顶喷造粒，制备丸芯，制备的丸芯均匀度好；采用流化床底喷包隔离层，使得隔离层完整包裹丸芯，起到有效隔离效果；采用流化床侧喷上药，上药快，耗时短，节约了人力物力，降低了成本，适用于大生产。
本发明采用植物胶囊，羟丙甲纤维素胶囊，该胶囊特点为含水低，因达比加群酯对湿度敏感，使有关物质增加，该胶囊有效保护内容物不受湿度影响。另外羟丙甲纤维素胶囊崩解快，能使药物迅速达到有效药物浓度。
本发明样品溶出度高，30分钟溶出度超过90％，药物起效快。微丸粒度均匀，成品粒度范围均在1.0～1.5mm范围内，使溶出曲线均匀，药物释放恒定。
本发明样品更稳定，通过加速3个月高温高湿实验，各项检测指标均无明显变化。本发明采用流化床液相层积法，批内和批间差异性小，可以严格控制药物质量。
本发明采用真空干燥法，低温干燥，使水分快速降低到0.3％以下，保证药物不受水分影响，延长了保质期。
附图说明
图1为本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图。
图2为本发明甲磺酸达比加群酯微丸表面电镜扫描图。
图3为本发明甲磺酸达比加群酯微丸截面电镜扫描图。
图4为本发明甲磺酸达比加群酯微丸局部截面电镜扫描图。
图5为对照组甲磺酸达比加群酯微丸样品截面电镜扫描图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例1：
本实施例提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法。本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图如图1所示。
甲磺酸达比加群酯微丸结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；
丸芯中含有30％甘氨酸和5％羟丙甲纤维素；隔离层中含有15％羟丙甲纤维素酞酸酯和5％滑石粉；含药层中含有30％甲磺酸达比加群酯、5％甲基丙烯酸甲酯和10％滑石粉。
本发明还提供了一种上述甲磺酸达比加群酯微丸的制备方法，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成直径为0.3～0.5mm丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃，物料温度35℃，雾化压力0.08MPa，喷液速度10rpm；羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.01kg羟丙甲纤维素酞酸酯；隔离层的包衣增重为45％-50％；
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：20℃，物料温度20℃，雾化压力：0.08MPa，喷液速度：10rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.1kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.01kg甲基丙烯酸甲酯；含药层的包衣增重为60％-80％；
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
本实施例还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入羟丙甲纤维素酞酸酯胶囊。将微丸装入胶囊，便于患者服用。
本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸和甲磺酸达比加群酯胶囊可以用于制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物。
实施例2
本实施例提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法。本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图如图1所示。
甲磺酸达比加群酯微丸结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；
丸芯中含有30％甘氨酸和1％羟丙甲纤维素；隔离层中含有5％羟丙甲纤维素酞酸酯和5％滑石粉；含药层中含有49％甲磺酸达比加群酯、5％甲基丙烯酸甲酯和5％滑石粉。
本发明还提供了一种上述甲磺酸达比加群酯微丸的制备方法，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成直径为0.3～0.5mm丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度65℃，物料温度60℃，雾化压力0.15MPa，喷液速度25rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.05kg羟丙甲纤维素酞酸酯；隔离层的包衣增重为45％-50％
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：35℃，物料温度30℃，雾化压力：0.15MPa，喷液速度：30rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.05kg甲基丙烯酸甲酯；含药层的包衣增重为60％-80％
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
本实施例还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入明胶胶囊。将微丸装入胶囊，便于患者服用。
本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸和甲磺酸达比加群酯胶囊可以用于制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物。
实施例3：
本实施例提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法。本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图如图1所示。
甲磺酸达比加群酯微丸结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；
丸芯中含有32％甘氨酸和3％羟丙甲纤维素；隔离层中含有12％羟丙甲纤维素酞酸酯和8％滑石粉；含药层中含有32％甲磺酸达比加群酯、7％甲基丙烯酸甲酯和6％滑石粉。
本发明还提供了一种上述甲磺酸达比加群酯微丸的制备方法，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成直径为0.3～0.5mm丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃，物料温度60℃，雾化压力0.15MPa，喷液速度25rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.05kg羟丙甲纤维素酞酸酯；隔离层的包衣增重为45％-50％
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：35℃，物料温度20℃，雾化压力：0.15MPa，喷液速度：30rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.05kg甲基丙烯酸甲酯；含药层的包衣增重为60％-80％
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
本实施例还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入羟丙甲纤维素酞酸酯胶囊。将微丸可以装入胶囊，便于患者服用。
本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸和甲磺酸达比加群酯胶囊可以用于制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物。
实施例4
本实施例提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法。本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图如图1所示。
甲磺酸达比加群酯微丸结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；
按重量百分比计：丸芯中含有38％甘氨酸和1％羟丙甲纤维素；隔离层中含有8％羟丙甲纤维素酞酸酯和6％滑石粉；含药层中含有34％甲磺酸达比加群酯、7％甲基丙烯酸甲酯和6％滑石粉。
本发明还提供了一种上述甲磺酸达比加群酯微丸的制备方法，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成直径为0.3～0.5mm丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度65℃，物料温度60℃，雾化压力0.08MPa，喷液速度20rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.3kg羟丙甲纤维素酞酸酯；隔离层的包衣增重为45％-50％
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：35℃，物料温度30℃，雾化压力：0.10MPa，喷液速度：20rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.05kg甲基丙烯酸甲酯；含药层的包衣增重为60％-80％
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
本实施例还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入羟丙甲纤维素酞酸酯胶囊。将微丸可以装入胶囊，便于患者服用。
本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸和甲磺酸达比加群酯胶囊可以用于制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物。
实施例5
本实施例提供了一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法。本发明甲磺酸达比加群酯微丸结构示意图如图1所示。
甲磺酸达比加群酯微丸结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；
按重量百分比计：丸芯中含有34％甘氨酸和1％羟丙甲纤维素；隔离层中含有9％羟丙甲纤维素酞酸酯和7％滑石粉；含药层中含有34％甲磺酸达比加群酯、8％甲基丙烯酸甲酯和7％滑石粉。
本发明还提供了一种上述甲磺酸达比加群酯微丸的制备方法，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成直径为0.3～0.5mm丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度60℃，物料温度50℃，雾化压力0.10MPa，喷液速度20rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.05kg羟丙甲纤维素酞酸酯；隔离层的包衣增重为45％-50％
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：35℃，物料温度30℃，雾化压力：0.10MPa，喷液速度：20rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.05kg甲基丙烯酸甲酯；含药层的包衣增重为60％-80％
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
本实施例还提供了一种利用上述甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，该胶囊是将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入羟丙甲纤维素胶囊。将微丸可以装入胶囊，便于患者服用。
本发明制备的甲磺酸达比加群酯微丸和甲磺酸达比加群酯胶囊可以用于制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物。
将获得的微丸进行电镜扫描，分析围观结构，具体微观结构如图2-4所示。
经电镜检测甲磺酸达比加群酯微丸结构，微丸粒度均匀，成品粒度范围均在1.0～1.5mm范围内，并且可清晰观测隔离层和上药层，以及各层厚度，可以看出隔离层包封良好完整，可有效隔离药物和甘氨酸丸芯。本发明制备的微丸隔离层表面圆整，没有所谓的卫星颗粒，不影响隔离层的完整性，从而使得活性成分和甘氨酸在空间上的有效隔离，保证制剂在储存过程中的活性成分的稳定性。
实施例6
将实施例1-5所制备的甲磺酸达比加群酯微丸通过在高温60℃、高湿95％条件，加速三个月。实施例1-5试验质量检测结果如表1-5所示。
表1实施例1试验质量检测结果
表2实施例2试验质量检测结果
表3实施例3试验质量检测结果
表4实施例4试验质量检测结果
表5实施例5试验质量检测结果
通过表1-表5可知：根据加速3个月试验结果，有关物质、溶出度、含量、水分、溶出曲线均无明显变化，说明实施例1-5制备样品稳定性良好。有关物质各杂质均远远低于杂质限度，45分钟药物全部溶出，含量均匀，水分低，溶出曲线RSD％值小，说明批间差异小。并且实施例5各项指标均明显更优于其他实施例，效果最好，为最优实施例。
本发明样品溶出度高，30分钟溶出度超过90％，药物起效快。微丸粒度均匀，成品粒度范围均在1.0～1.5mm范围内，使溶出曲线均匀，药物释放恒定。样品更稳定，通过加速3个月高温高湿实验，各项检测指标均无明显变化。
实施例7
本实施例按照CN 200980111375.2的专利配方、制备方法制备甲磺酸达比加群酯微丸，以此作为对照组，具体配方和制备方法参考CN 200980111375.2。(主要配方摘要：按质量比计：丸芯40.99％酒石酸和2.00％阿拉伯胶，1％羟丙甲纤维素，4％滑石粉，二甲基聚硅氧烷0.01％，40％甲磺酸达比加群酯，8％羟丙纤维素，4％滑石粉。)
将对照组制备的微丸填入胶囊后与实施例5(最佳实施例组)制备的微丸填入胶囊后进行比较，具体检测结果如表6所示。
表6实施例5余对照组质量检测结果比较
通过以上结果可以看出实施例5样品比按CN100528157专利配方样品各有关物质小、含量均匀度值更小、溶出曲线更快、溶出度RSD％更小、微丸粒径范围更小、丸芯、隔离层、上药层之间界限更清晰。说明实施例5样品质量更优、杂质更小、含量更均匀、溶出更快、溶出更加稳定、批间差异更小、粒径更均匀、丸芯造粒、各层包衣工艺更稳定。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.一种甲磺酸达比加群酯微丸，其特征在于，所述微丸的结构包括丸芯、包裹在丸芯外层的隔离层，包裹在隔离层外层的含药层；其中丸芯含有甘氨酸和羟丙甲纤维素；隔离层含有羟丙甲纤维素酞酸酯和滑石粉；含药层含有甲磺酸达比加群酯、甲基丙烯酸甲酯和滑石粉；按重量百分比计：丸芯中含有30％-38％甘氨酸和1％-5％羟丙甲纤维素；隔离层中含有5％-15％羟丙甲纤维素酞酸酯和5％-8％滑石粉；含药层中含有30％-49％甲磺酸达比加群酯、5％-8％甲基丙烯酸甲酯和5％-10％滑石粉；所述隔离层的包衣增重为45％-50％。
2.根据权利要求1所述的微丸，其特征在于，按重量百分比计：
丸芯中含有32％-38％甘氨酸和1％-3％羟丙甲纤维素；
隔离层中含有8％-12％羟丙甲纤维素酞酸酯和6％-8％滑石粉；
含药层中含有32％-45％甲磺酸达比加群酯、5％-8％甲基丙烯酸甲酯和5％-10％滑石粉。
3.根据权利要求2所述的微丸，其特征在于，按重量百分比计：
丸芯中含有34％甘氨酸和1％羟丙甲纤维素；
隔离层中含有9％羟丙甲纤维素酞酸酯和7％滑石粉；
含药层中含有34％甲磺酸达比加群酯、8％甲基丙烯酸甲酯和7％滑石粉。
4.权利要求1-3任一所述的甲磺酸达比加群酯微丸在制备预防和治疗脑缺血和全身性栓塞疾病药物、抗凝药物中的应用。
5.一种利用权利要求1-3任一所述的甲磺酸达比加群酯微丸制备的甲磺酸达比加群酯胶囊，其特征在于，将甲磺酸达比加群酯微丸按照所需剂量填入胶囊内。
6.一种权利要求1所述的微丸的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸芯外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃～65℃，物料温度35℃～60℃，雾化压力0.08MPa～0.15MPa，喷液速度10rpm～25rpm；所述隔离层的包衣增重为45％-50％；
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：20℃～35℃，物料温度20℃～30℃，雾化压力：0.08MPa～0.15MPa，喷液速度：10rpm～30rpm；
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)丸芯：将甘氨酸与羟丙甲纤维素按比例混合，采用流化床顶喷造粒工艺制成丸芯；
2)包隔离层：将乙醇和水按照体积比为80:20混合制备成溶液A，然后将羟丙甲纤维素酞酸酯与滑石粉溶解于溶液A中，获得溶液B，然后采用流化床底喷工艺将溶液B喷洒在丸芯上，使丸心外部形成一层完整的隔离层，并进行干燥；所述流化床底喷工艺的参数为：进风温度40℃～65℃，物料温度35℃～60℃，雾化压力0.08MPa～0.15MPa，喷液速度10rpm～25rpm；所述羟丙甲纤维素酞酸酯的添加量为：每1kg溶液A中加入0.01kg-0.05kg羟丙甲纤维素酞酸酯；所述隔离层的包衣增重为45％-50％；
3)包含药层：将甲磺酸达比加群酯原料药过100目筛，然后在低于30℃下将甲磺酸达比加群酯与滑石粉一起混悬于甲基丙烯酸甲酯的丙酮溶液中，然后采用流化床侧喷工艺将其喷洒在隔离层的外部，在隔离层外部形成含药层，并进行干燥；所述流化床侧喷工艺参数为：进风温度为：20℃～35℃，物料温度20℃～30℃，雾化压力：0.08MPa～0.15MPa，喷液速度：10rpm～30rpm；所述甲磺酸达比加群酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.1kg-0.2kg甲磺酸达比加群酯；所述甲基丙烯酸甲酯的添加量为：每1kg丙酮加入0.01kg-0.05kg甲基丙烯酸甲酯；
4)烘干：在60℃以下真空干燥至水分含量0.2％-0.3％，获得微丸成品。
8.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，步骤1)所述丸芯的直径为0.3mm-0.5mm。
9.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，步骤3)所述含药层的包衣增重为60％-80％。
CN201611223287.XA 2016-12-27 2016-12-27 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法 Active CN106727414B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611223287.XA CN106727414B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611223287.XA CN106727414B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106727414A CN106727414A (zh) 2017-05-31
CN106727414B true CN106727414B (zh) 2019-06-07

Family

ID=58927113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611223287.XA Active CN106727414B (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106727414B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019014712A (ja) * 2017-07-03 2019-01-31 エルメッド エーザイ株式会社 安定なダビガトラン製剤
CN111150714A (zh) * 2020-03-17 2020-05-15 南京嘉晨医药科技有限公司 一种甲磺酸达比加群酯固体药物制剂及其制备方法
CN114380793B (zh) * 2020-10-20 2024-02-23 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
CN103998024A (zh) * 2011-12-22 2014-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 速释多单元微丸系统
CN104784147A (zh) * 2014-01-20 2015-07-22 成都苑东药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物及其制备方法
EP2929884A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015113324A1 (zh) * 2014-01-30 2015-08-06 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯及其盐的投药制剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
CN103998024A (zh) * 2011-12-22 2014-08-20 勃林格殷格翰国际有限公司 速释多单元微丸系统
CN104784147A (zh) * 2014-01-20 2015-07-22 成都苑东药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物及其制备方法
EP2929884A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN106727414A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106727414B (zh) 一种甲磺酸达比加群酯微丸及制备方法
CN101596165B (zh) 泮托拉唑钠肠溶微丸
CN102552159B (zh) 雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法
CN103356489B (zh) 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法
CN104523654A (zh) 右兰索拉唑缓释胶囊及其制备方法
CN101596166A (zh) 阿司匹林肠溶微丸
CN105030725A (zh) 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
IE58246B1 (en) Theophylline sustained release formulation
CN103211786B (zh) 胆碱非诺贝特膜控肠溶缓释微丸胶囊
CN103816124B (zh) 一种埃索美拉唑含药微丸组合物及其制备方法
CN106176669B (zh) 一种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊及制备方法
CN107281160A (zh) 一种黄连素肠溶微丸及其制备方法、应用
CN103191065A (zh) 塞来昔布新剂型及其制备方法
JPS59130211A (ja) スルピリドの新規な形態
CN103211785B (zh) 阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊
CN103211795B (zh) 头孢克洛膜控缓释微丸胶囊
CN105764509B (zh) 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104706606B (zh) 一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法
CN110538165B (zh) 一种含有阿司匹林肠溶胶囊及其制备方法
CN107865828B (zh) 防治结肠癌转移的口服结肠定位制剂、制备方法及其应用
CN108379237A (zh) 一种治疗泌尿道感染的药物微囊制剂及其制备方法
CN103211787B (zh) 格列吡嗪膜控缓释微丸胶囊
US4223008A (en) Slow release pharmaceutical compositions containing 3-[2-(4-benzamido-1-piperidyl)ethyl]indole, embonate
CN103211792B (zh) 富马酸美托洛尔膜控缓释微丸胶囊
CN101019837B (zh) 银杏酮酯分散片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221031

Address after: No. 68, Limin West 4th Street, Limin Development Zone, Harbin, Heilongjiang 150500

Patentee after: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP HOLDING Co.,Ltd.

Patentee after: HARBIN PHARMACEUTICAL Group TECHNOLOGY CENTER

Address before: 150025 Xi'an Street, Limin Development Zone, Harbin, Heilongjiang

Patentee before: HARBIN PHARMACEUTICAL Group TECHNOLOGY CENTER