CN106176669B - 一种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泮托拉唑钠肠溶微丸、其制备方法和包含该微丸的胶囊和胶囊制备方法，所述泮托拉唑钠肠溶微丸由内至外顺次包括药丸芯、第一隔离层、第二隔离层和肠溶层；所述泮托拉唑钠肠溶微丸的制备方法如下步骤：S1：药丸芯的制备；S2：第一隔离衣丸的制备；S3：第二隔离衣丸的制备；S4：肠溶层包衣。所述微丸通过特定的结构设计和组分选择，以及结合特定的制备方法，从而可以得到具有诸多优异性能的肠溶泮托拉唑钠微丸，在药物制剂领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊及制备方法

技术领域

本发明涉及一种泮托拉唑钠剂型及其制备方法，更特别地涉及一种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

泮托拉唑钠是一种二烷基吡啶基苯并咪唑类化合物，是新一代的质子泵抑制剂。质子泵抑制剂能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。

泮托拉唑钠对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性，临床用于十二指溃疡、胃溃疡、卓艾氏综合症以及缓解中至重度反流性食管炎。泮托拉唑钠目前国内上市剂型有肠溶片剂、肠溶胶囊及注射粉针等剂型。

目前，泮托拉唑钠肠溶微丸在剂型上制备简单。由于其较高的分散度和巨大的表面积，使服用后能够在胃肠道内迅速溶出释放发挥疗效，已广泛用于临床。

正是由于泮托拉唑钠肠溶微丸的如此优异的性能，人们对其进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：

CN1546025A公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋性剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层。根据需要，在核芯层与肠溶层之间可增加一抗酸层或隔离层，也可同时增加抗酸层及隔离层，所述微丸具有诸多优点，具有良好的应用前景。

CN1883460A公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，其包括含有泮托拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣，还公开了所述丸芯的制备方法。所述工艺使得泮托拉唑钠制剂的稳定性更高，并且更适宜于工业化生产。

CN101596165A公开了一种肠溶泮托拉唑钠微丸，所述微丸由内向外含有：1、20-60重量％的空白丸芯；2、4-38重量％的含有泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂的药物层；3、2-15重量％的隔离层；4、15-62重量％的肠溶层。还公开了该肠溶泮托拉唑钠微丸的制备方法及其用途。所述泮托拉唑钠肠溶胶囊具有稳定性更好、吸收均匀、个体间生物利用度的差异较小等优点。

CN104523648A公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊及其制备方法。所述微丸胶囊由内向外包含主药层、第一隔离层、第二隔离层、肠溶层、色素层和胶囊层，所述的微丸胶囊包括第一、第二隔离层，使得泮托拉唑钠的环境pH能够缓慢地过渡至肠溶层的略酸性环境，在肠溶层和两层隔离层的保护下，泮托拉唑钠与具有酸性的肠溶层材料在长时间放置的情况下仍可以稳定的存在，保证了产品的稳定性。同时，所述制备方法操作简单，生产效率高，设备投入低，产品成本低。

CN104644616A公开了一种微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊及其制备方法，其由胶囊壳和容纳于该胶囊壳内的混合均匀的泮托拉唑钠微丸组成，泮托拉唑钠微丸从内到外依次为空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层，主药层重量为空白丸芯的14-55％，隔离层重量为空白丸芯和主药层总重量的9-10％，肠溶层重量为空白丸芯、主药层和隔离层总重量的28-32％，其中40-60％的泮托拉唑钠微丸在肠溶层外还包覆色素层，色素层重量为空白丸芯、主药层、隔离层和肠溶层总重量的0.5-1％，空白丸芯的直径为0.8-1毫米，泮托拉唑钠微丸的粒度为14-20目，每粒胶囊含泮托拉唑钠20-40毫克。所述微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊具有耐酸、释放及时、稳定等优点。

CN105310999A公开了一种治疗消化性溃疡的泮托拉唑钠肠溶胶囊，包括胶囊壳和置于胶囊壳内的以泮托拉唑钠为主料的小丸，其特征在于：它是按照如下步骤而得：A、称取泮托拉唑钠80-100g、微晶纤维素40-50g、淀粉4-6g分别过100目筛，并混合均匀；B、在泮托拉唑钠、微晶纤维素与淀粉的混合物中加入适量的羟丙甲基纤维素溶液，制软材，做成小丸；C、称取丙烯酸树脂II号20g、邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP 20g、羟丙基甲基纤维素酞酸酯HPMCP 10g、邻苯二甲酸二乙酯10毫升、吐温80 8g、蓖麻油5g，配制成包衣液，将所得的小丸进行包衣，灌胶囊。

CN105816436A公开了一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法。首先采用Eudragit NE30D制备泮托拉唑钠上药层，解决因泮托拉唑钠水溶性好导致上药层耐压性差易脆的缺点，提高上药层柔韧性；再采用Eudragit NE30D制备隔离层，在起到上药层与肠溶层之间物理隔离效果的同时隔离层的柔韧性及应变力能够在压片时进一步保护上药层不受破坏；所制得的肠溶微丸与外加辅料混合后干法直压制得多单元型泮托拉唑钠肠溶缓控释片；能有效改善压片混合物物料分层混合不匀的现象。

如上所述，现有技术中公开了多种泮托拉唑钠肠溶微丸及其制备方法，但对于新型的泮托拉唑钠肠溶微丸及其制备方法仍存在继续改建和研究的必要，这也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。

发明内容

为了提供和研发新型的泮托拉唑钠肠溶微丸及其制备方法，本发明人进行了大量的深入研究，在付出了创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明主要涉及如下几个方面。

第一个方面，本发明提供了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，所述肠溶微丸由内至外顺次包括药丸芯、第一隔离层、第二隔离层和肠溶层。

在本发明的所述肠溶微丸中，相对于整个肠溶微丸，以质量份计，所述药丸芯为70-80份、所述第一隔离层和第二隔离层两者之和为4-12份和所述肠溶层为10-20份。

在本发明的所述肠溶微丸中，所述药丸芯的质量份为70-80份，例如可为70份、72份、74份、76份、78份或80份。

其中，所述药丸芯的粒径为0.5-1.5mm，最优选为0.8mm。

其中，所述药丸芯以质量份计，包括6-7.5份泮托拉唑钠、20-28份填充物和0.2-0.4份复合碱性物；所述泮托拉唑钠例如可为6份、7份或7.5份，所述填充物例如可为20份、24份或28份，所述复合碱性物例如可为0.2份、0.3份或0.4份。

其中，所述填充物为乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、碳酸钠、碳酸钙或L-精氨酸中的任意一种或任意几种的混合物。

其中，所述复合碱性物为质量比1:1-3的磷酸三钠与磷酸氢二钠或磷酸二氢钠的混合物，优选为质量比1:1-3的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物，最优选两者质量比为1:2。

本发明人发现，当采用复合碱性物尤其是特定用量比的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物时，能够取得最好的技术效果，这可能与两者不同的以及特定的pKa差值有关。

在本发明的所述肠溶微丸中，所述第一隔离层和第二隔离层两者的质量份之和为4-12份，例如可为4份、6份、8份、10份或12份。

其中，所述第一隔离层与第二隔离层的质量比为0.5-1.5:4-10，优选为1:6-8，最优选为1:7。

本发明人发现，在本发明的所述肠溶微丸中，第一隔离层与第二隔离层的质量比能显著影响最终的药物效果。

其中，所述第一隔离层以质量份计，包括2-3份羟丙基甲基纤维素、0.2-0.4份聚维酮k30、0.1-0.2份聚乙二醇600(PEG-600)、0.04-0.06份硬脂酸镁和0.6-1份滑石粉。

其中，所述第二隔离层以质量份计，包括1-1.5份羟丙基甲基纤维素、0.1-0.2份聚乙二醇400(PEG-400)、0.08-0.12份碳酸氢钠、0.1-0.15份二氧化钛和0.6-1份丙三醇三乙酸酯。

在本发明的所述肠溶微丸中，所述肠溶层为非常公知的制剂材料，可使用现有技术中存在的多种肠溶材料(例如可见上述“背景技术”中使用的多种肠溶材料)，在此不再一一赘述。

第二个方面，本发明提供了上述肠溶微丸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

S1：药丸芯的制备；

S2：第一隔离衣丸的制备；

S3：第二隔离衣丸的制备；

S4：肠溶层包衣。

在本发明的所述肠溶微丸的制备方法中，所述步骤S1包括如下步骤：

S1-1：配制50-60质量份质量百分比浓度为70-80％的乙醇水溶液，然后加入0.2-0.4质量份所述复合碱性物，充分搅拌，溶解均匀，得到润湿液；

S1-2：将6-7.5质量份泮托拉唑钠和20-28质量份所述填充物加入所述润湿液中，混合均匀，并适当蒸发其中的水分，以得到软材；

S1-3：将软材通过挤出滚圆机处理，并干燥至水分质量含量低于3％，即得到所述药丸芯。

其中，在所述步骤S1-2中，为了得到适宜于滚圆机处理的合适软材，可进行水分的适当蒸发，所蒸发的量对于本领域技术人员来是可以合适确定的，这是药剂学领域的常规能力和知识，在此不再进行详细描述。

其中，在所述步骤S1-3中，滚圆机处理是制药工业中药丸制备的常规处理，可通过合适地控制而得到不同粒径的药丸，例如本发明中的所述药丸芯的粒径可为0.5-1.5mm，例如0.5mm、0.8mm、1mm或1.5mm。

在本发明的所述肠溶微丸的制备方法中，所述步骤S2包括如下步骤：

S2-1：称取2-3质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入30-35质量份质量百分比浓度为40-50％的乙醇水溶液、0.2-0.4质量份聚维酮k30、0.1-0.2质量份聚乙二醇600(PEG-600)、0.04-0.06质量份硬脂酸镁和0.6-1质量份滑石粉，充分搅拌均匀，得到第一隔离层包衣液；其中硬脂酸镁和滑石粉在使用前均过200目筛；

S2-2：取所述药丸芯加入到碟式包衣机中，设定物料温度35℃、进风温度65℃、进风量1250r/min、排风量1050r/min、转速55r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第一隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第一隔离层的第一隔离衣丸。

在本发明的所述肠溶微丸的制备方法中，所述步骤S3包括如下步骤：

S3-1：称取1-1.5质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入15-20质量份质量百分比浓度为40-50％的乙醇水溶液、0.1-0.2质量份聚乙二醇400(PEG-400)、0.08-0.12质量份碳酸氢钠、0.1-0.15质量份二氧化钛和0.6-1质量份丙三醇三乙酸酯，充分搅拌均匀，得到第二隔离层包衣液；其中二氧化钛在使用前过200目筛；

S3-2：取所述第一隔离衣丸加入到碟式包衣机中，设定物料温度40℃、进风温度60℃、进风量1300r/min、排风量1150r/min、转速60r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第二隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第二隔离层的第二隔离衣丸。

其中，在步骤S2-S3中，分别控制所使用的第一隔离层包衣液和第二隔离层包衣液的合适用量，以使得第二隔离衣丸中的第一隔离层与第二隔离层的质量比为1-2:4-10，以及使得所述药丸芯为70-80质量份、所述第一隔离层和第二隔离层两者质量份之和为4-12份。

在本发明的所述肠溶微丸的制备方法中，所述步骤S4属于非常公知的常规技术，在此不再进行详细描述。所需要注意的，仅仅是使得肠溶层的用量位于上述的限定之内即可。

第三个方面，本发明提供了一种肠溶泮托拉唑钠微丸胶囊，所述胶囊包含上述的肠溶泮托拉唑钠微丸(也即包含通过上述方法制得的肠溶泮托拉唑钠微丸)。

第四个方面，本发明提供了上述肠溶泮托拉唑钠微丸胶囊的制备方法，所述制备方法包括在按照上述肠溶泮托拉唑钠微丸的制备方法得到肠溶泮托拉唑钠微丸后，将所述肠溶泮托拉唑钠微丸填充到胶囊中，从而得到所述肠溶泮托拉唑钠微丸胶囊。

其中，所述胶囊的胶囊壳材质可以为明胶、淀粉、海藻酸钠或羟丙基甲基纤维素中的任意一种或任意多种的混合物；胶囊的封口材料为明胶、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸树脂、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、乙基纤维素、改性淀粉、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠中的任意一种或任意多种的混合物。

如上所述，本发明提供了一种肠溶泮托拉唑钠微丸及其制备方法，所述微丸通过特定的结构设计和组分选择，以及结合特定的制备方法，从而可以得到具有诸多优异性能的肠溶泮托拉唑钠微丸，在药物制剂领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

所制备得到的不同泮托拉唑钠肠溶微丸的稳定性(即泮托拉唑钠百分含量的变化)测试方法和随着时间延长的有关物质(即自带和/或存放过程中产生的杂质)含量变化测试方法如下。

稳定性考察

将得到的泮托拉唑钠肠溶微丸在同样条件下进行6个月长期及加速稳定性考察，检查其含量(即泮托拉唑钠百分含量)以及有关物质(即自带和存放过程中产生的杂质)的含量变化。

试验方法如下：

检验标准：2015版中国药典

检验方法：高效液相色谱法

色谱条件与系统适用性：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(两者体积比为65:35)为流动相，检测波长为289nm，理论板数按泮托拉唑钠峰计算不低于2500。

泮托拉唑钠百分含量变化的测定方法：取泮托拉唑钠肠溶微丸，进行精密称定，称取适量(相当于泮托拉唑40mg)置于100ml量瓶中，加溶剂(0.001mol/L的氢氧化钠溶液与乙腈的等体积混合物)适量，超声使泮托拉唑钠溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过或离心，精密量取滤液或上清液5ml，置50ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；然后精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取泮托拉唑钠对照品适量，精密称定，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含0.04mg的溶液，同法测定。按照外标法以峰面积计算，即得。

有关物质含量的测定方法：取泮托拉唑钠肠溶微丸适量，加溶剂(0.001mol/L的氢氧化钠水溶液与乙腈的等体积混合物)溶解并稀释，制成每1ml中含泮托拉唑0.4mg的溶液，过滤或离心，取1ml滤液液或上清液作为供试品溶液，置100ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取泮托拉唑钠8mg，置10ml量瓶中，加入质量百分比浓度为0.3％的过氧化氢水溶液1ml使之溶解，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。按照上述“泮托拉唑钠的具体测量方法”中的相同方法进行测定，从而得到测试样品中有关物质的杂质峰。

在下面的所有实施例中，除非另有规定和描述，否则所有的稳定性考察的测量方法均为上述方法。

实施例1：碱性物的考察

S1：药丸芯的制备，具体为：

S1-1：配制55质量份质量百分比浓度为75％的乙醇水溶液，然后加入0.3质量份碱性物(具体种类见下表1中所示)，充分搅拌，溶解均匀，得到润湿液；

S1-2：将6.8质量份泮托拉唑钠和24质量份填充物微晶纤维素加入所述润湿液中，混合均匀，并适当蒸发其中的水分，以得到软材；

S1-3：将软材通过挤出滚圆机处理，并干燥至水分质量含量低于3％，即得到药丸芯(粒径为0.8mm)；

S2：第一隔离衣丸的制备，具体为：

S2-1：称取2.5质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入32.5质量份质量百分比浓度为45％的乙醇水溶液、0.3质量份聚维酮k30、0.15质量份聚乙二醇600(PEG-600)、0.05质量份硬脂酸镁和0.8质量份滑石粉，充分搅拌均匀，得到第一隔离层包衣液；其中硬脂酸镁和滑石粉在使用前均过200目筛；

S2-2：取所述药丸芯加入到碟式包衣机中，设定物料温度35℃、进风温度65℃、进风量1250r/min、排风量1050r/min、转速55r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第一隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第一隔离层的第一隔离衣丸；

S3：第二隔离衣丸的制备，具体为：

S3-1：称取1.25质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入17.5质量份质量百分比浓度为45％的乙醇水溶液、0.15质量份聚乙二醇400(PEG-400)、0.1质量份碳酸氢钠、0.125质量份二氧化钛和0.8质量份丙三醇三乙酸酯，充分搅拌均匀，得到第二隔离层包衣液；其中二氧化钛在使用前过200目筛；

S3-2：取所述第一隔离衣丸加入到碟式包衣机中，设定物料温度40℃、进风温度60℃、进风量1300r/min、排风量1150r/min、转速60r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第二隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第二隔离层的第二隔离衣丸。

经过上述处理，从而得到肠溶泮托拉唑钠微丸。通过控制第一隔离层包衣液和第二隔离层包衣液的合适用量，从而使得相对于整个肠溶微丸，以质量份计，所述药丸芯为75份、所述第一隔离层和第二隔离层两者之和为8份和所述肠溶层为15份，且所述第一隔离层与第二隔离层的质量比为1:7。

当采用不同的碱性物时，分别取0个月(即刚制得的)、1个月、2个月、3个月和6个月的不同肠溶泮托拉唑钠微丸，按上述方法进行稳定性考察，具体结果见下表1。

其中的0、1、2、3、6即分别表示0个月、1个月、2个月、3个月和6个月。

表1

其中，各个碱性物含义为：

A1：质量比1:2的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物；

A2：质量比1:2的磷酸三钠与磷酸二氢钠的混合物；

A3：磷酸三钠；

A4：磷酸氢二钠；

A5：磷酸二氢钠。

其中，“活性物”即是泮托拉唑钠，而含量变化中的“-”表示相对于0个月时含量(基准)的降低，例如以实施例1-1的6个月时的“-2.7％”为例，其含义是与0个月时的泮托拉唑钠百分含量相比，6个月时泮托拉唑钠的百分含量比0个月时的泮托拉唑钠百分含量降低了2.7％，其它“-”也是相同的对应含义，不再一一赘述。

由上表1可见，步骤S1中的碱性物的种类选择非常重要，只有当为质量比1:2的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物时，才能取得最好的泮托拉唑钠稳定性和杂质的最小化，即便是将其中的磷酸氢二钠替换为非常类似的磷酸二氢钠，效果也有显著的降低(实施例1-1)。而当使用单一组分磷酸三钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠时，都将导致产生了更显著的效果降低。还可以看出，碱性物的种类选择对于泮托拉唑钠百分含量的影响和杂质的含量有着不同的影响，例如以实施例1-2与1-3(或1-4)相比，实施例1-2的泮托拉唑钠百分含量稳定性要显著优于实施例1-3或1-4，但随着时间的延长，杂质含量却要显著高于实施例1-3或1-4。这进一步证明了碱性物的种类对于活性物和杂质的稳定性有着不同的变化影响趋势，而只有质量比1:2的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物才能取得两者相同的最优稳定性，这是令人意想不到的。

实施例2：复合碱性物用量的考察

S1：药丸芯的制备，具体为：

S1-1：配制55质量份质量百分比浓度为75％的乙醇水溶液，然后加入0.3质量份复合碱性物(为磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物，两者的质量比见下表2中所示)，充分搅拌，溶解均匀，得到润湿液；

步骤S2-S3均相同于实施例1。

将所得肠溶泮托拉唑钠微丸按照实施例1的相同方法进行测试，具体结果见下表2，为了直观起见，仍将实施例1的结果一并列出。

其中“质量比”是指磷酸三钠与磷酸氢二钠的质量比。

表2

其中，“*”指代的实施例2即为实施例1。

由此可见，即便是为最优选的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物，但其用量比也能显著地影响着最终的微丸的稳定性，只有当两者质量比为1:2时，才能得到最好的稳定性能。还可以看出，偏离1:2越大，则效果越差。

实施例3：第一隔离层与第二隔离层质量比的考察

按照实施例1的相同方法来制备微丸，但控制第一隔离层包衣液和第二隔离层包衣液的合适用量，从而使得相对于整个肠溶微丸，以质量份计，所述药丸芯为75份、所述第一隔离层和第二隔离层两者之和为8份和所述肠溶层为15份，且所述第一隔离层与第二隔离层的质量比如下表3中所示。

将所得肠溶泮托拉唑钠微丸按照实施例1的相同方法进行测试，具体结果见下表3，为了直观起见，仍将实施例1的结果一并列出。

其中“质量比”是指第一隔离层与第二隔离层的质量比。

表3

其中，“*”指代的实施例3即为实施例1。

由此可见，第一隔离层和第二隔离层的质量比对于最终的结果有着显著的影响，当两者质量比为1:7时，能够取得最好的效果，反之则偏离该值越大，效果降低越明显。

实施例4-5：第一隔离层与第二隔离层存在与否的考察

实施例4：除省略掉第一隔离层外(即只存在第二隔离层，且其质量份为7份)，其它操作均不变，从而重复实施例1，得到实施例4。

实施例5：除省略掉第二隔离层外(即只存在第一隔离层，且其质量份为1份)，其它操作均不变，从而重复实施例1，得到实施例5。

将所得肠溶泮托拉唑钠微丸按照实施例1的相同方法进行测试，具体结果见下表4，为了直观起见，仍将实施例1的结果一并列出。

表4

由此可见，第一隔离层和第二隔离层的存在与否可影响着最终的稳定性，仅存在第一隔离层的负影响要大于仅存在第二隔离层时的负影响，可能是由于隔离层的缺少导致环境因素促使药丸有了负面变化。

除对上述不同的肠溶泮托拉唑钠微丸进行了稳定性测试外，还对它们进行了耐酸性测试和肠道溶解吸收测试，具体测试方法如下。

耐酸力测试

为了验证在胃液中不被消化和破坏(而足以保证能后续进入肠道吸收)，而用0.1mol/L的盐酸水溶液模拟胃液，将相同质量的不同肠溶泮托拉唑钠微丸分别置于此溶液中旋转120分钟，然后过滤，将过滤得到的微丸颗粒用清水洗，直至洗液呈中性。

按上述相同的稳定性测定方法测定其中的泮托拉唑钠的保持率，该保持率(％)＝(模拟胃液测试后再次测量的其中泮托拉唑钠质量百分含量)/(初始微丸中的泮托拉唑钠质量百分含量)×100％，测定结果见下表5。

表5

由此可见，本发明的泮托拉唑钠微丸具有最好的耐酸性，在酸性胃液中2小时后，活性成分几乎无损失。而当复合碱性物的种类、用量比、第一隔离层与第二隔离层的用量比或缺少第一或第二隔离层时，都将导致耐酸性有显著降低，尤其是实施例5(缺少第二隔离层)降低最为显著。

肠道溶解吸收测试

为验证本药物在胃液中不被破坏而在肠道内能溶解吸收，用0.1mol/L盐酸溶液模拟胃液，将相同质量的不同肠溶泮托拉唑钠微丸分别置于模拟胃液旋转120分钟，然后过滤，弃去模拟胃液，向过滤所得微丸中加入37℃的磷酸盐缓冲液(模拟肠液，pH为6.8)并旋转45分钟，再次过滤，取所得滤液并按上述含量测定方法测定其含量，并换算成溶解率，该溶解率(％)＝(模拟肠液中的泮托拉唑钠总质量)/(初始微丸中的泮托拉唑钠总质量)×100％，测定结果见下表6。

表6

由此可见，本发明的泮托拉唑钠微丸具有非常优异的肠内溶解率，即便是在胃液中停留2小时，但绝大部分的泮托拉唑钠微丸仍能在肠内自行溶解，从而得到释放并为人体吸收。还可以看出，实施例1-1至3-4、实施例4-5的溶解率非常高(但耐酸性要显著差于实施例1)。

如上所述，本发明提供了一种肠溶泮托拉唑钠微丸及其制备方法，所述微丸通过特定的结构设计和组分选择，以及结合特定的制备方法，从而可以得到具有诸多优异性能的肠溶泮托拉唑钠微丸，在药物制剂领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种泮托拉唑钠肠溶微丸，所述肠溶微丸由内至外顺次包括药丸芯、第一隔离层、第二隔离层和肠溶层；

相对于整个肠溶微丸，以质量份计，所述药丸芯为70-80份、所述第一隔离层和第二隔离层两者之和为5-12份和所述肠溶层为10-20份；

所述药丸芯以质量份计，包括6-7.5份泮托拉唑钠、20-28份填充物和0.2-0.4份复合碱性物；

所述复合碱性物为质量比1:2的磷酸三钠与磷酸氢二钠的混合物；

其中，所述第一隔离层以质量份计，包括2-3份羟丙基甲基纤维素、0.2-0.4份聚维酮k30、0.1-0.2份聚乙二醇600、0.04-0.06份硬脂酸镁和0.6-1份滑石粉；

其中，所述第二隔离层以质量份计，包括1-1.5份羟丙基甲基纤维素、0.1-0.2份聚乙二醇400、0.08-0.12份碳酸氢钠、0.1-0.15份二氧化钛和0.6-1份丙三醇三乙酸酯；

所述第一隔离层与第二隔离层的质量比为1:6-8。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征在于：所述第一隔离层与第二隔离层的质量比为1:7。

3.权利要求1-2任一项所述泮托拉唑钠肠溶微丸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

S1：药丸芯的制备；

S2：第一隔离衣丸的制备；

S3：第二隔离衣丸的制备；

S4：肠溶层包衣；

所述步骤S1包括如下步骤：

S1-1：配制50-60质量份质量百分比浓度为70-80％的乙醇水溶液，然后加入0.2-0.4质量份所述复合碱性物，充分搅拌，溶解均匀，得到润湿液；

S1-2：将6-7.5质量份泮托拉唑钠和20-28质量份所述填充物加入所述润湿液中，混合均匀，并适当蒸发其中的水分，以得到软材；

S1-3：将软材通过挤出滚圆机处理，并干燥至水分质量含量低于3％，即得到所述药丸芯；

所述步骤S2包括如下步骤：

S2-1：称取2-3质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入30-35质量份质量百分比浓度为40-50％的乙醇水溶液、0.2-0.4质量份聚维酮k30、0.1-0.2质量份聚乙二醇600、0.04-0.06质量份硬脂酸镁和0.6-1质量份滑石粉，充分搅拌均匀，得到第一隔离层包衣液；其中硬脂酸镁和滑石粉在使用前均过200目筛；

S2-2：取所述药丸芯加入到碟式包衣机中，设定物料温度35℃、进风温度65℃、进风量1250r/min、排风量1050r/min、转速55r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第一隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第一隔离层的第一隔离衣丸；

所述步骤S3包括如下步骤：

S3-1：称取1-1.5质量份羟丙基甲基纤维素，并用去离子水完全溶胀，然后加入15-20质量份质量百分比浓度为40-50％的乙醇水溶液、0.1-0.2质量份聚乙二醇400、0.08-0.12质量份碳酸氢钠、0.1-0.15质量份二氧化钛和0.6-1质量份丙三醇三乙酸酯，充分搅拌均匀，得到第二隔离层包衣液；其中二氧化钛在使用前过200目筛；

S3-2：取所述第一隔离衣丸加入到碟式包衣机中，设定物料温度40℃、进风温度60℃、进风量1300r/min、排风量1150r/min、转速60r/min进行预热，待物料温度稳定后开始喷入所述第二隔离层包衣液，直至全部药液喷完为止，然后充分干燥至水分质量含量低于3％，得到包覆有第二隔离层的第二隔离衣丸。

4.一种肠溶泮托拉唑钠微丸胶囊，所述胶囊包含权利要求1-2任一项所述的肠溶泮托拉唑钠微丸。