CN101596165A - 泮托拉唑钠肠溶微丸 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种肠溶泮托拉唑钠微丸，所述微丸由内向外含有：a)20～60重量％的空白丸芯；b)4～38重量％的含有泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂的药物层；c)2～15重量％的隔离层；d)15～62重量％的肠溶层。本发明同时公开了该肠溶泮托拉唑钠微丸的制备方法及其用途。本发明所述的泮托拉唑钠肠溶胶囊具有稳定性更好、吸收均匀、个体间生物利用度的差异较小等优点。

Description

泮托拉唑钠肠溶微丸

技术领域

本发明属于药学领域，具体而言，本发明涉及一种消化性溃疡治疗药物泮托拉唑钠的肠溶微丸。

背景技术

目前质子泵抑制剂已经出现了四代药物，奥美拉唑(Omeprazole)作为第一代已经在消化性溃疡治疗方面得到了广泛的应用；兰索拉唑(Lansoprazole)作为第二代药物也已经得到了广泛的应用；泮托拉唑(Pantoprazole)作为第三代药物，与前两代相比较其稳定性更高、选择性更高、无药物间相互作用而逐渐得到广大患者的认识，使其也成为治疗消化性溃疡上的首选药物。

泮托拉唑钠(5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水合物)是一种抗溃疡药物。泮托拉唑钠的作用基于选择性抑制H⁺、K⁺-ATP酶，在国外和国内将泮托拉唑钠用于治疗消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生和全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

在国内，现有的泮托拉唑钠药物剂型包括肠溶片和肠溶胶囊，其中的泮托拉唑钠为一水合物形式。在肠溶胶囊剂型中，泮托拉唑钠是和一种或几种可药用赋形剂混合均匀后灌装于肠溶胶囊中。患者使用上述两种肠溶剂型时，会出现个体差异较大，从而使药物的生物利用度下降，降低了药物的疗效。

生产肠溶药物制剂时，应使该产物在通过患者的胃时不发生变化，而当其离开胃进入小肠时可迅速溶解并释放活性成分。这种制剂已应用了很长时间，通常是片剂或微丸的形式，其中的活性成分是在片剂或微丸的内部并包在薄膜或被膜即“肠溶包衣”中，所述肠溶包衣在酸性环境如胃中不溶，而在近中性环境如小肠中是可溶的。

在制备泮托拉唑钠的肠溶微丸制剂中存在一些困难。具体地讲，已应用的肠溶材料都是酸性的，而泮托拉唑钠如遇酸性物质，就会发生反应，从而使活性成分改变。所以在国内出现的制剂形式多为肠溶片或肠溶胶囊剂型。所以该药的活性形式泮托拉唑(Pantoprazole)通常只制成碱性盐的形式，并不存在酸性盐的形式。

因此，需要能够在泮托拉唑钠颗粒上包覆不与泮托拉唑钠发生反应的肠溶层，达到保护主药的目的，同时采用肠溶微丸的制剂技术可克服产生较大个体差异的肠溶片或肠溶胶囊制剂的缺点。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是通过在泮托拉唑钠颗粒上包覆不与泮托拉唑钠发生反应的肠溶层，达到保护主药的目的。

本发明是在解决上述及其他问题的尝试中完成，并提供了优良的泮托拉唑钠肠溶微丸制剂。

本发明的第一个目的是提供肠溶泮托拉唑钠微丸，所述微丸含有肠溶泮托拉唑钠微丸，所述微丸由内向外含有：

a)20～60重量％的空白丸芯；

b)4～38重量％的由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂组成的药物层；

c)2～15重量％的隔离层；

d)15～62重量％的肠溶层。

在本申请文件中，除非另有说明，所有百分比、比、比例等表达方式均以重量为单位。

本发明的制剂优选一水合物的泮托拉唑钠，但本领域技术人员可以理解，使用其它盐的形式或游离碱的形式同样可以达到本发明所述的有益效果。

以下将分别讨论微丸的各种成分和层，并同时讨论添加各种成分逐步构建泮托拉唑钠微丸的方法。

将含有泮托拉唑钠的药物层包覆在空白丸芯上，得到含有泮托拉唑钠的丸芯。所述空白丸芯是药学领域中常用的，在所有工业国家均可方便地购买到。最优选的空白丸芯为蔗糖丸芯和/或微晶纤维素丸芯。然而，可使用任何可药用赋形剂制成的丸芯，所述赋形剂包括例如植物胶、蜡等。空白丸芯的主要特征是，相对于泮托拉唑钠和微丸中的其它赋形剂以及将要服用该制剂的患者而言是惰性的。

空白丸芯的大小取决于待生产微丸的所需大小。通常，该微丸可小至0.1mm，或大至2mm。优选的空白丸芯为20～25目，以便最终得到所需优选的制剂。

优选空白丸芯具有相当窄的粒径分布，以改善加入的各种包衣的一致性以及最终产品的均匀性。例如，空白丸芯的粒径范围可以是18～20目、20～25目、25～30目或30～35目，以得到各种绝对大小的可接受粒径分布。

所用空白丸芯的量取决于添加层的重量和厚度；通常，空白丸芯占产物的约10％～约70％。更优选空白丸芯占产物的约30％～约60％。

当用空白丸芯生产微丸时，通常将泮托拉唑钠包覆在空白丸芯上以使最终药物浓度为产物的约10％～约30％。当然，泮托拉唑钠的量取决于所需药物剂量以及使用者所需的微丸量。泮托拉唑钠的剂量为20～60mg，优选40mg，微丸的常量是通常装入明胶胶囊中的量。通过比较明胶胶囊的体积和所需的剂量，药学研究人员即可确定出本发明产品中泮托拉唑钠的浓度范围为约10％～约30％。

本发明的空白丸芯及肠溶微丸可由如下步骤制备：选择一定大小的蔗糖或乳糖作为糖晶，选择大小均匀的蔗糖或乳糖作为糖晶可以使糖心的大小均匀，形成微丸的大小也能保持在一定范围之内；将粘合剂溶于适当的溶剂中形成结合剂，所述适当的溶剂可以选自纯化水、异丙醇、乙醇或丙酮；取所需粒径的蔗糖中间细粒，备用；将主药、稀释剂和崩解剂混合均匀，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、碳酸钠、碳酸钙或L-精氨酸中的两种或几种，所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。将选好粒径的蔗糖置于包衣装置内，喷入结合剂，加入混合好的主药、稀释剂和崩解剂粉末进行上粉操作，形成颗粒后干燥3小时以上。将聚合材料和增塑剂混合制成隔离层溶液，聚合材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素；增塑剂选自有机酯类、甘油酯类或柠檬酸酯类。将隔离层溶液喷到包有主药、稀释剂和崩解剂的微丸表面，形成颗粒后干燥30分钟以上；将肠溶材料和增塑剂溶解于溶剂中形成肠溶溶液，肠溶材料选自Eudragit系列或HPMCP；增塑剂选自有机酯类、甘油酯类或柠檬酸酯类；将肠溶溶液喷在包有隔离层的微丸上，直至得到所需丸芯；将制备好的丸芯干燥，使其中溶剂完全挥发；形成空白丸芯。

还应注意泮托拉唑钠的粒径。该化合物可析出相当大的结晶。用粒径大的泮托拉唑钠对空白丸芯进行包衣较为困难，建议在用于本发明的产品和方法之前通过研磨或其它方法将泮托拉唑钠的粒径降至低于约50μm。

用泮托拉唑钠对空白丸芯进行包衣的方便方法是“粉末包衣”法，在该方法中，将空白丸芯用粘稠液体或结合剂润湿，加入泮托拉唑钠粉末，然后将混合物干燥。该方法通常在工业化药物生产中使用，适宜的装置是常用装置。

事实上，在本发明方法的许多步骤中均使用了该装置，因此将对其进行详细讨论。该方法在与糖包衣方法所用相似的常规包衣盘中进行。可使用该方法制备微丸，该装置的气流效率和干燥能力较低，从而限制了包覆速率，因此，为了尽可能降低附聚作用就必需延长加工时间。

或者，可用流化床装置(Glatt)或旋转台装置如Freund CF-Granulator制备本发明的产品。旋转台装置一般由底部为可旋转平台的圆筒组成。通过将颗粒在圆筒的固定壁和旋转底部之间摩擦使待包衣的颗粒产生运动。可用温热的空气干燥颗粒，当使用流化床时，可在物质上喷雾液体并平衡干燥速率。

当准备包覆粉末包衣时，将空白丸芯保持粘稠，向其中连续或周期性地加入待粘附的粉末(该情况下为泮托拉唑钠和可药用赋形剂的混合物)并使其粘附在粘稠的空白丸芯上。当包覆了全部的泮托拉唑钠后，停止喷雾并使颗粒在空气流中干燥。

还可将其它可药用赋形剂与泮托拉唑钠一起包衣到空白丸芯上。可随需要加入这些可药用赋形剂以便在包衣过程中助流、减少静电荷、有助于整体聚集并形成光滑的表面。可使用的可药用赋形剂包括稀释剂、粘合剂和崩解剂。所述稀释剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、碳酸钠、碳酸钙或L-精氨酸中的两种或几种，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或纤维素类中的一种或几种，所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。所述可药用赋形剂应当为粒径低于50μm细颗粒，以形成光滑的表面。

通过喷雾结合剂将泮托拉唑钠粘附在空白丸芯上，所述结合剂是将粘合剂溶于一定的溶剂中形成，干燥后可形成非常致密的膜。药学研究人员熟知并经常使用许多这样的材料，其中大部分是聚合物。所述聚合物优选包括纤维素类和聚乙烯吡咯烷酮。其它的物质包括，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和明胶。

现已发现，在含泮托拉唑钠的丸芯中加入少量碱性物质时，微丸对酸性条件的抵抗能力出人意料的明显增加。因此，可将碳酸钠、碳酸钙、L-精氨酸等物质加入泮托拉唑钠层，以粉末混合物的形式加入。含碳酸钠的泮托拉唑钠丸芯可以增强泮托拉唑钠的抵抗酸性环境的能力。

在含泮托拉唑钠的丸芯和肠溶层之间必须有隔离层。隔离层的功能是为了将肠溶层和含泮托拉唑钠的丸芯隔离，以避免肠溶层直接接触含泮托拉唑钠的丸芯引起活性成分的变质，从而使之失去药效。

通常由聚合材料和增塑剂组成隔离层。聚合材料可以选择羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等，以保证隔离层的膜的完整性，增加隔离层的粘附力和粘接力。优选羟丙基甲基纤维素的黏度为3cps～45cps。增塑剂的加入可以使隔离层的材料更具柔顺性。

通过喷雾聚合材料的含水溶液或含醇溶液来制备隔离层。使用以上制备含泮托拉唑钠的丸芯所述的装置将该溶液喷雾到丸芯上并干燥，则可以隔离肠溶层和含泮托拉唑钠的丸芯，同时可以改善隔离层的光滑度和均匀性。

肠溶层至少由肠溶材料和增塑剂组成，所述肠溶材料选自Eudragit系列或HPMCP，优选的肠溶材料是Eudragit L-100，该产品在pH6以上时才溶解。参见中国药典2000年版二部p998页。Eudragit L-100可从Rohm公司买到。

可将肠溶材料用含水悬浮液、在水中或有机溶剂中的溶液或以粉末的形式作为包衣进行包覆。优选地，肠溶材料以醇溶液的形式在包衣锅的装置上进行包覆。本发明没有详细讨论使用水性包覆肠溶层，但药学研究人员可以理解，如果情况需要的话，这种包覆方法是完全可行的。

当用乙醇作为溶剂时，可得到聚合物的醇溶液。常见的问题是聚合物的浓度影响溶液的粘度。因此，一般聚合物的浓度为溶液的5％，这样可得到粘度合适的溶液，以便于喷雾包覆的进行。

大部分肠溶聚合物需要添加增塑剂以得到最佳的结果。所述增塑剂选自有机酯类、甘油酯类或柠檬酸酯类，在Eudragit L-100的情况下，优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯，其用量最高为醇溶液中聚合物量的约10％～30％。

通常还使用次要成分，例如消泡剂、当聚合物为悬浮液形式时使用的悬浮剂、以及有助于膜光滑的表面活性剂。例如，通常可以使用聚硅氧烷消泡剂、表面活性剂如聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸钠等以及悬浮剂如羧甲基纤维素、植物胶等，其用量一般最高为产物的1％。

通常，在肠溶层中加入粉末状赋形剂如滑石粉、单硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅，以增加层的厚度、使其坚固、减少静电荷以及降低颗粒的粘结力。可将含量为最终产物的约1％至约10％的上述固体加入肠溶聚合物混合物中。

本发明所述的肠溶泮托拉唑钠微丸优选由如下重量百分比的组分组成：

空白丸芯            30％

泮托拉唑钠          20％

碳酸钠              9.5％

玉米淀粉            6.25％

羟丙基纤维素        1.75％

羟丙基甲基纤维素    13.12％

醋酸甘油            1.38％

Eudragit L-100      14.85％

柠檬酸三丁酯        3.15％。

本发明的第二个目的是提供该泮托拉唑钠肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：

将粘合剂溶于溶剂形成结合剂；

在结合剂的喷涂下，将由泮托拉唑钠和稀释剂及崩解剂组成的混合物涂敷到空白丸芯上以形成含泮托拉唑钠的微丸；

用隔离层涂敷所述含泮托拉唑钠的微丸上，以形成泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸；

用肠溶层涂敷所述泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上。

本发明的第三个目的是提供泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊，将所得微丸充填到胶囊中即得到泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

以下实施例提供本发明范围内的多种不同肠溶微丸的制备。这些实施例的目的是进一步向读者说明本发明的肠溶微丸及其生产方法；本发明范围内的其它改变对于药学研究人员是显而易见的，其制备也是药学研究人员所熟知的。

对于每一实施例，首先给出的是原料表，其表示的是制备一单位剂量的微丸时所用的各组分的量。在原料表后将描述制备方法，给出在各生产阶段所用的装置和各批量大小。

本发明所述的泮托拉唑钠肠溶胶囊的稳定性更好，长期留样试验和加速试验过程中的结果均符合标准。同时在隔离层的保护下，具有碱性的泮托拉唑钠与具有酸性的肠溶衣材料在长时间放置的情况下仍可以稳定的存在。通常肠溶胶囊在进入胃中后能够均匀释放出包有肠溶衣的含药微丸，泮托拉唑钠成弱碱性，由于有隔离层的保护，药物仍可以保证在胃部稳定存在。在进入肠道后，在适宜的pH值条件下溶解并释放出药物。微丸在肠道内的吸收不受胃排空的影响，吸收均匀，个体间生物利用度的差异较小。同时由于微丸在肠道表面分布面积增大，生物利用度有较大的提高。

附图说明

图1是口服给药本发明40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊后12小时血药浓度曲线。

具体实施方式

实施例1：

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目  60mg

泮托拉唑钠          40mg

碳酸钠              19mg

玉米淀粉            12.5mg

羟丙基纤维素        3.5mg

羟丙基甲基纤维素    26.25mg

醋酸甘油            2.75mg

Eudragit L-100      29.7mg

柠檬酸三丁酯        6.3mg

将泮托拉唑钠、玉米淀粉、碳酸钠粉碎后过150目筛，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到290g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将含泮托拉唑钠的丸芯放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到含泮托拉唑钠的微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由Eudragit L-100和柠檬酸三丁酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例2

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目        60mg

泮托拉唑钠          40mg

碳酸钠              19mg

玉米淀粉            12.5mg

聚乙烯吡咯烷酮      3.5mg

羟丙基甲基纤维素    26.25mg

醋酸甘油            2.75mg

Eudragit L100       46.58mg

柠檬酸三丁酯        9.23mg

通过将泮托拉唑钠、玉米淀粉、碳酸钠粉碎后过150目筛，混合均匀与聚乙烯吡咯烷酮组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到290g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由Eudragit L-100和柠檬酸三丁酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例3

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目    100mg

泮托拉唑钠            40mg

碳酸钙                19mg

玉米淀粉              12.5mg

羟丙基纤维素          3.5mg

羟丙基甲基纤维素     8.75mg

醋酸甘油             1.25mg

Eudragit L-30D-55    272.8mg

柠檬酸三乙酯         27.2mg

通过将泮托拉唑钠、玉米淀粉、碳酸钙粉碎后过150目筛，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由Eudragit L-30D-55和柠檬酸三乙酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例4

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目    100mg

泮托拉唑钠            40mg

碳酸钠                19mg

交联聚乙烯吡咯烷酮    12.5mg

羟丙基纤维素          3.5mg

羟丙基甲基纤维素      26.3mg

醋酸甘油              3.75mg

Eudragit L-30D-55     205mg

柠檬酸三乙酯          8.5mg

通过将泮托拉唑钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钠粉碎后过150目筛，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由Eudragit L-30D-55和柠檬酸三乙酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例5

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目    193.8mg

泮托拉唑钠            40mg

L-精氨酸              10.5mg

羧甲基淀粉钠          13.85mg

羟丙基纤维素          3.5mg

羟丙基甲基纤维素      24.5mg

醋酸甘油              2.45mg

HPMCP-50              74mg

甘油三醋酸酯          7.4mg

通过将泮托拉唑钠、羧甲基淀粉钠、L-精氨酸粉碎后过150目筛，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由HPMCP-50和甘油三醋酸酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例6

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目  200mg

泮托拉唑钠          40mg

L-精氨酸            10.5mg

玉米淀粉            17.5mg

羟丙基纤维素        3.5mg

羟丙基甲基纤维素    35mg

醋酸甘油            3.5mg

HPMCP-50            52.5mg

甘油三醋酸酯        5.25mg

通过将泮托拉唑钠、玉米淀粉、L-精氨酸粉碎后过150目筛，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由羟丙基甲基纤维素和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由HPMCP-50和甘油三醋酸酯组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

实施例7

40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊

原料表

空白丸芯，20～24目    193.8mg

泮托拉唑钠            40mg

L-精氨酸              10.5mg

微晶纤维素            13.8

羟丙基纤维素          3.5mg

聚乙烯吡咯烷酮        24.5mg

醋酸甘油              2.45mg

HPMCP-50              52.5mg

醋酸甘油              5.25mg

通过将泮托拉唑钠、L-精氨酸粉、微晶纤维素粉碎后过150目，混合均匀与羟丙基纤维素组成的粘合剂溶液来构建泮托拉唑钠层。然后将粉碎过150目，混合均匀的粉末，在糖衣锅中采用粉末包覆方法包覆到2900g的空白丸芯上。在包覆了所需量的泮托拉唑钠混合粉末后，将泮托拉唑钠微丸放入透气式干燥机中干燥。

然后以水溶液的形式将隔离层包覆到泮托拉唑钠微丸上，所述隔离层由聚乙烯吡咯烷酮和醋酸甘油组成。在包覆了所需量的溶液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

肠溶层由HPMCP-50和醋酸甘油组成。将肠溶包衣液包覆到泮托拉唑钠隔离层包衣的微丸上，在包覆了所需量的肠溶包衣液后，将微丸放入透气式干燥机中干燥。

分析所得微丸中的泮托拉唑钠含量并将其充填到胶囊中以得到40mg泮托拉唑钠肠溶微丸胶囊。

根据上述实施例制备微丸，并用药学领域常用的方法充分检测用各批次的微丸充填的胶囊。稳定性实验的结果表明，微丸和胶囊具有足够的贮藏稳定性，从而可以像常规药物一样销售和使用。

以下为药学稳定性研究的实验方法和实验数据

实验考察的主要项目是经过中国药典稳定性加速后制剂的耐酸力、溶出度、含量和有关物质，以证明制剂的稳定性。

加速实验的条件：30℃、RH60％(按照中国药典2000年版二部附录稳定性研究条件制定)，药品包装为聚乙烯小瓶盛装。

耐酸力实验方法：按照中国药典2000年版二部附录溶出度转篮法测定，以0.1mol/L的盐酸500ml为溶剂，经120分钟后，取下转篮用水冲洗转篮内微丸，将其转移至100ml容量瓶中，加入适量0.01mol/L的碳酸钠溶液适量(约70ml)，超声溶解，置室温冷却，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为供试品溶液。另精密称定泮托拉唑钠对照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸钠溶液适量溶解，定容，摇匀，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取20μl的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。以峰面积计算供试品的溶出百分率。

溶出度实验方法：按照中国药典2000年版二部附录溶出度转篮法测定，以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，经45分钟溶出实验后，取溶出液经0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，另精密称定泮托拉唑钠对照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液适量溶解，定容，摇匀，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲液定容，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取20μl的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。以峰面积计算供试品的溶出百分率。

含量测定实验方法：取样品胶囊一粒，将胶囊内盛装的微丸转移至100ml容量瓶中，加入适量0.01mol/L的碳酸钠溶液适量(约70ml)，超声溶解，置室温冷却，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为供试品溶液。另精密称定泮托拉唑钠对照品20.0mg，置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸钠溶液适量溶解，定容，摇匀，精密量取5ml置于50ml容量瓶中，加0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取20μl的对照品溶液和供试品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。以峰面积计算供试品的溶出百分率。

有关物质实验方法：取样品胶囊一粒，将胶囊内盛装的微丸转移至100ml容量瓶中，加入适量0.01mol/L的碳酸钠溶液适量(约70ml)，超声溶解，置室温冷却，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml置于50ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置于100ml容量瓶中，用0.01mol/L的碳酸钠溶液定容，摇匀，作为对照溶液。精密量取20μl的对照溶液注入高效液相色谱仪中，调节灵敏度，使峰高约为满量程的1/10高度，记录色谱图；精密量取20μl的供试品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图。供试品的杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(＜1％)。

实施例1所得的微丸胶囊

实施例4所得的微丸胶囊

实施例6所得的微丸胶囊

实验还表明，经过稳定性加速后的所述微丸和胶囊通过了在胃的一般条件下的常规肠溶保护实验。实验还表明，经过稳定性加速后的所述微丸和胶囊当接触到小肠的一般条件时，可迅速释放所包含的泮托拉唑钠。实验还表明，经过稳定性加速后的所述微丸和胶囊，含量测定的结果符合中国新药审批办法中规定的临床用药的质量标准。同时通过有关物质的检查，证明了该制剂经稳定性加速后并没有出现杂质，充分说明了本发明的方法是切实可行的。

本发明的制剂可用于治疗患者有如下疾病的患者：消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生、全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

很容易理解，泮托拉唑钠的具体给药量应由医生根据所有的相关条件如待治疗的疾病、患者的性别、体重、年龄及其它体格特点来确定，尽管如此，对于上述疾病所提出的许多优选给药方案仍使用40mg剂量的泮托拉唑钠。例如，十二指肠溃疡和反流性食管炎，一次40mg，一日一次，每日早晨口服。十二指肠疗程通常为2～4周，胃溃疡和反流性食管炎疗程通常为4～8周。

Claims (11)

1.肠溶泮托拉唑钠微丸，所述微丸由内向外含有：

a)20～60重量％的空白丸芯；

b)4～38重量％的由泮托拉唑钠和一种或多种可药用赋形剂组成的药物层；

c)2～15重量％的隔离层；

d)15～62重量％的肠溶层。

2.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述泮托拉唑钠微丸的平均粒径为0.1mm～2mm，优选0.5mm～1.5mm。

3.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述空白丸芯为乳糖丸芯、淀粉丸芯、蔗糖丸芯和/或微晶纤维素丸芯。

4.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述药物层中的一种或多种可药用赋形剂包括稀释剂、粘合剂和崩解剂。

5.根据权利要求4所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、碳酸钠、碳酸钙或L-精氨酸中的两种或几种。

6.根据权利要求4所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或纤维素类中的一种或几种。

7.根据权利要求4所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述隔离层由聚合材料和增塑剂组成，所述聚合材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素；所述增塑剂选自有机酯类、甘油酯类或柠檬酸酯类，优选醋酸甘油。

9.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述肠溶层至少由肠溶材料和增塑剂组成，所述肠溶材料选自Eudragit系列或HPMCP，优选Eudragit L-100；所述增塑剂选自有机酯类、甘油酯类或柠檬酸酯类，优选柠檬酸三丁酯和甘油三醋酸酯。

10.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，所述微丸中泮托拉唑钠的剂量是20～60mg，优选40mg。

11.根据权利要求1所述的肠溶泮托拉唑钠微丸，其特征在于，其由如下重量百分比的组分组成：

空白丸芯              30％

泮托拉唑钠            20％

碳酸钠                9.5％

玉米淀粉              6.25％

羟丙基纤维素          1.75％

羟丙基甲基纤维素      13.12％

醋酸甘油              1.38％

Eudragit L-100        14.85％

柠檬酸三丁酯          3.15％。

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