CN107007561B - 一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1‑10份、聚乳酸‑羟基乙酸10‑20份、助剂0.5‑5份；所述助剂包括以下重量份的原料：硬脂酸镁0.1‑1份、亚油酸0.1‑1份、卵磷脂0.1‑1份、3‑O‑乙基抗坏血酸0.1‑1份。本发明提供了能降低突释效应的左旋泮托拉唑钠缓释微球，其在预防突释效用方面产生了预料不到的效应。在体外释药实验中，显著降低了突释效应。本发明还提供了左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法。

Description

一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明属于药物缓释领域，具体涉及一种左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)化学名为5-二氟甲氧基-2-{[3，4-二甲氧基-2-(吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐，是一种新型的抗溃疡药，直接作用于胃壁内质子泵，抑制胃酸分泌，可治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等，与传统的抗酸剂和H2受体阻断剂相比具有疗效高，起效快，副作用小，治疗周期短等优点。
泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物。泮拉唑在弱酸性的环境下，比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定，其生物利用度比奥拉唑提高7倍，对胃的壁细胞的选择性更专一，其抗溃疡作用优于雷尼替丁，而与奥美拉唑相似，但与其他药物的相互作用少于奥美拉唑和兰索拉唑。
CN103120647A公开了用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法，在常温下将适宜的高分子阻滞剂和药物溶解在良溶剂和架桥剂的混合溶液中，再加入能改善药物分散状态的固体分散剂和药物稳定剂，将其分散均匀后，把该混合物缓慢滴加入一定温度、搅拌状态下的不良溶剂中，其中含有一定浓度的乳化剂。CN103127006A公开了一种注射用右旋兰索拉唑组合物，包括活性成分和辅剂还包括具有所述活性成分的缓释微球，缓释微球包括活性成分5％～25％；可生物降解载体材料60％～90％，稳定剂0.1％～15％。CN103222962A公开了一种注射用埃索美拉唑组合物，其包括活性成分和辅剂，还包括具有所述活性成分的缓释微球，缓释微球包括活性成分10％～30％、可生物降解载体材料60％～80％、稳定剂0.2％～10％。CN105726512A公开了一种奥美拉唑肠溶干混悬剂，包括奥美拉唑肠溶微球40％～49％、润湿剂0％～1％、矫味剂45％～58％、助悬剂1％～5％，奥美拉唑肠溶微球包括以下三个部分：(1)缓释微球A：奥美拉唑1％～40％、缓释骨架材料60％～99％；(2)隔离包衣层：由隔离包衣液干燥制得，隔离包衣层增重为缓释微球A的1％～10％，所述隔离包衣液由以下重量百分含量的组分组成：隔离包衣材料3％～10％，溶剂90％～97％；(3)肠溶包衣层：由肠溶包衣液干燥制得，肠溶包衣层增重为缓释微球A的10％～80％，所述肠溶包衣液由以下重量百分含量的组分组成：肠溶包衣材料5％～30％、增塑剂0.5％～3％、滑石粉1％～15％，余量为溶剂。CN105997900A公开了一种注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂，包含奥美拉唑钠15～30份、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)60～100份、聚乙烯醇(PVA)50～80份和表面活性剂1～2份。
微球缓释系统的突释现象一直是难以解决的问题。突释造成在短时间内释放出大量的药物，使体内的血药水平骤然升高，产生不良反应。
发明内容
本发明的发明人经过不断实验，令人惊喜的发现了一系列对左旋泮托拉唑钠缓释微球突释影响的因素，其在预防突释效用方面产生了预料不到的效应，本发明即是基于以上发现而完成。
本发明的目的在于提供能降低突释效应的左旋泮托拉唑钠缓释微球及其制备方法。
本发明的第一方面提供一种左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1-10份、聚乳酸-羟基乙酸10-20份、助剂0.5-5份；所述助剂包括以下重量份的原料：硬脂酸镁0.1-1份、亚油酸0.1-1份、卵磷脂0.1-1份、3-O-乙基抗坏血酸0.1-1份。
优选的，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5份、聚乳酸-羟基乙酸15份、硬脂酸镁0.5份、亚油酸0.5份、卵磷脂0.5份、3-O-乙基抗坏血酸0.5份。
优选的，所述微球的粒径在5-25μm。
进一步优选的，所述微球的粒径在10μm。
优选的，所述聚乳酸-羟基乙酸的分子量为20000。
本发明的第二方面提供一种左旋泮托拉唑钠缓释微球，制备所述微球的原料还包括0.1-1.0重量份的纳米颗粒；所述纳米颗粒选自纳米二氧化钛、纳米二氧化硅和纳米氧化锌的一种或多种。
优选的，制备所述微球的纳米颗粒原料为5.0重量份，包括1:1重量比的纳米二氧化钛和纳米二氧化硅。
本发明的第三方面提供一种左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(8000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S4，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
本发明的第四方面提供另一种左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(8000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S3，将S3步骤得到的微球加入到质量分数为5％的纳米颗粒水溶液中，温和搅拌(3000rpm/min)1h；
S4，将S3步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
本发明的有益效果是：
本发明提供了能降低突释效应的左旋泮托拉唑钠缓释微球，其在预防突释效用方面产生了预料不到的效应。在体外释药实验中，显著降低了突释效应。本发明还提供了左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但足本领域技术人员将会理解，下列实施例仅于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂0.5mg，其中硬脂酸镁0.1mg、亚油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-O-乙基抗坏血酸0.2mg。微球的粒径在5μm。
实施例2
实施例1左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(10000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化5min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S4，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例3
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂0.5mg，其中硬脂酸镁0.1mg、亚油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-O-乙基抗坏血酸0.2mg。微球的粒径在25μm。
实施例4
实施例3左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(6000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化30min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S4，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例5
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂0.5mg，其中硬脂酸镁0.1mg、亚油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-O-乙基抗坏血酸0.2mg。微球的粒径在10μm。
实施例6
实施例5左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(8000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S4，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例7
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠10mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂5mg，其中硬脂酸镁1mg、亚油酸1mg、卵磷脂1mg、3-O-乙基抗坏血酸2mg。微球的粒径在10μm。
实施例8
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸15mg、助剂2mg，其中硬脂酸镁0.5mg、亚油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-O-乙基抗坏血酸0.5mg。微球的粒径在10μm。
实施例9
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸15mg、助剂2mg、纳米颗粒0.1mg；所述助剂中硬脂酸镁0.5mg、亚油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-O-乙基抗坏血酸0.5mg；所述纳米颗粒中纳米氧化锌0.1mg。微球的粒径在10μm。
实施例10
实施例9左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(8000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化10min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S3，将S3步骤得到的微球加入到质量分数为5％的纳米颗粒水溶液中，温和搅拌(3000rpm/min)1h；
S4，将S3步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
实施例11
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸15mg、助剂2mg、纳米颗粒1mg；所述助剂中硬脂酸镁0.5mg、亚油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-O-乙基抗坏血酸0.5mg；所述纳米颗粒中纳米二氧化钛0.2mg、纳米二氧化硅0.2mg和纳米氧化锌0.6mg。微球的粒径在10μm。
实施例12
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸15mg、助剂2mg、纳米颗粒0.5mg；所述助剂中硬脂酸镁0.5mg、亚油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-O-乙基抗坏血酸0.5mg；其中纳米二氧化钛0.25mg、纳米二氧化硅0.25mg。微球的粒径在10μm。
对照例1
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1mg、分子量为10000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂0.5mg，其中硬脂酸镁0.1mg、亚油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-O-乙基抗坏血酸0.2mg。微球的粒径在5μm。
对照例2
对照例1左旋泮托拉唑钠缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌(10000rpm/min)下注入到质量分数为1％的明胶水溶液中，乳化5min，形成O/W乳液，温和搅拌(3000rpm/min)4h挥发二氯甲烷，固化微球；
S4，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4℃冰箱内保存。
对照例3
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1mg、分子量为30000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂0.5mg，其中硬脂酸镁0.1mg、亚油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-O-乙基抗坏血酸0.2mg。微球的粒径在5μm。
对照例4
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠10mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂5mg，其中硬脂酸镁1mg、亚油酸4mg。微球的粒径在10μm。
对照例5
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠10mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂5mg，其中卵磷脂2mg、3-O-乙基抗坏血酸3mg。微球的粒径在10μm。
对照例6
左旋泮托拉唑钠缓释微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠10mg、分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸20mg、助剂5mg，其中硬脂酸镁1mg、卵磷脂2mg、3-O-乙基抗坏血酸2mg。微球的粒径在10μm。
试验例1微球的体外释药
准确称取实施例和对照例制得的左旋泮托拉唑钠缓释微球25.0mg，置于一透析袋中，两端扎紧，加pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)3mL，然后分别放入盛有47mL pH＝7.4的PBS广口瓶中，密封后放入37℃的恒温震荡培养箱中，定时取样3mL，每次取样后须及时补加同样的PBS 3mL。用RP-HPLC法测定左旋泮托拉唑钠浓度。参照《中国药典(2015板)》标准，计算左旋泮托拉唑钠缓释微球中的左旋泮托拉唑钠释放到溶液中的释放量。以释放率来评价各个微球的突释效用。
释放率＝释放量/载药量×100％。
表1左旋泮托拉唑钠缓释微球的释放率
*和#符号数目相同表示没有显著性差异，数目不同表示有显著性差异(P＝0.05)
从表1可以看出，实施例1与对照例1、3相比，0.5h释放率显著降低，表明分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸原料制得的微球突释效应显著小于分子量为10000和30000的聚乳酸-羟基乙酸原料。实施例2、4、6不同的搅拌速率可以得到不同粒径的微球，实施例1、3、5相比，实施例5粒径为10μm的微球突释效应显著小于粒径为5μm和25μm的微球。实施例7与对照4、5、6相比突释效应显著降低，表明助剂硬脂酸镁、亚油酸、卵磷脂、3-O-乙基抗坏血酸具有组合协同作用。实施例9、11、12突释效应显著低于实施例5、7、8，表明纳米颗粒可以改善微球的外部结构，特别填补外表的孔洞，其中实施例12最优，也表明纳米颗粒纳米二氧化钛和纳米二氧化硅显著优于其他组合。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (8)

1.左旋泮托拉唑钠缓释微球，其特征在于，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠1-10份、聚乳酸-羟基乙酸10-20份、助剂0.5-5份；所述助剂包括以下重量份的原料：硬脂酸镁0.1-1份、亚油酸0.1-1份、卵磷脂0.1-1份、3-O-乙基抗坏血酸0.1-1份；所述微球的粒径在5-25μm。
2.如权利要求1所述的微球，其特征在于，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑钠5份、聚乳酸-羟基乙酸15份、硬脂酸镁0.5份、亚油酸0.5份、卵磷脂0.5份、3-O-乙基抗坏血酸0.5份。
3.如权利要求2所述的微球，其特征在于，所述微球的粒径在10μm。
4.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸的分子量为20000。
5.如权利要求1所述的微球，其特征在于，制备所述微球的原料还包括0.1-1.0重量份的纳米颗粒；所述纳米颗粒选自纳米二氧化钛、纳米二氧化硅和纳米氧化锌的一种或多种。
6.如权利要求5所述的微球，其特征在于，制备所述微球的纳米颗粒原料为5.0重量份，包括1:1重量比的纳米二氧化钛和纳米二氧化硅。
7.一种制备权利要求1-5任一所述微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸-羟基乙酸和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌下注入到质量分数为1%的明胶水溶液中，乳化10 min，形成O/W乳液，温和搅拌4 h挥发二氯甲烷，固化微球；
S3，将S2步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4 ℃冰箱内保存；
所述高速搅拌的转速为8000 rpm/min，所述温和搅拌的转速为3000rpm/min。
8.一种制备权利要求5-6任一所述微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，取左旋泮托拉唑钠、聚乳酸-羟基乙酸和助剂溶于二氯甲烷中，在超声震荡下均匀分散；
S2，把S1步骤得到的混合液在高速搅拌下注入到质量分数为1%的明胶水溶液中，乳化10 min，形成O/W乳液，温和搅拌4 h挥发二氯甲烷，固化微球；
S3，将S2步骤得到的微球加入到质量分数为5%的纳米颗粒水溶液中，温和搅拌1 h；
S4，将S3步骤得到的微球，离心，收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，在4 ℃冰箱内保存；
所述高速搅拌的转速为8000 rpm/min，所述温和搅拌的转速为3000 rpm/min。
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