CN102631327A - 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑肠溶微丸，包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，重量百分比组成如下：a．基丸：奥美拉唑30%~60%、羟丙基甲基纤维素10%~40%、二甲聚硅氧烷乳剂5%~10%、吐温800.5%~3%，b．保护性包衣：羟丙基甲基纤维素0.5%~2%、甘露醇8%~15%，c．内聚包衣：羟丙基甲基纤维素1%~3%、二乙酰甘油单酯1%~5%、滑石粉1%~3%以及d．肠溶包衣：丙烯酸树脂L30D10%~40%、柠檬酸三乙酯2%~5%、硬脂酰聚甘油酯1%~7%。该微丸具有良好的耐酸力且释放度好。本发明还公开了该微丸的制备方法，操作简单，易于控制，适于工业化生产。

Description

一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及奥美拉唑制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡是常见病。多年来对消化性溃疡的研究虽有许多发展，但对其疾病发生学仍然没有十分了解。近年来，从前列腺素与胃粘膜保护，胃泌素、生长抑素等胃肠激素，遗传因素、应激及幽门螺杆菌等方面进一步探索其发病机制，对消化性溃疡的防治将有改进。近年来胃癌的防治研究工作虽已取得了一定的成绩，但要针对胃癌病因而采取预防措施，必须深入进行胃癌病因、发病机理和胃癌前期病变的研究；还需要进一步证明硝酸盐还原菌、真菌及N-亚硝基化合物的致胃癌作用。此外，胃癌相关或特异抗原的分离，针对相应抗原的人单克隆抗体的制备等可能有助于胃癌防治。

近年开展的一些新药物或疗法如新型H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗消化性溃疡，去氧鹅胆酸与熊胆酸治疗胆结石，静脉内高营养疗法的应用等丰富了消化疾病的治疗手段，另外，消化系某些疾病或其并发症，一般须手术治疗，内外科医师的密切协作常是取得有效治疗的关键。

奥美拉唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸分泌的典型质子泵抑制剂，临床上常用于治疗胃溃疡。每日服用1次，每次用量为奥美拉唑20mg，其抑酸作用在最初3~5d不断累加，1周后基础胃酸的抑制率可达100%。目前针对奥美拉唑制剂的研究较多，由于奥美拉唑在酸性条件下不稳定因此其剂型多以肠溶剂型为主：

公开号为CN101002769A的中国发明专利申请中公开了一种奥美拉唑组合物制剂，其中含有奥美拉唑作为活性药物、缓冲物质以及药学上可接受的辅料制成制剂，该药物中缓冲物质可以中和胃酸或/和增加奥美拉唑稳定性，减缓奥美拉唑在胃酸中的降解。虽然能够控制药物有效成分的稳定性，但是由于该组合物加工复杂，成本较高，且延缓了药物的释放，影响最终的疗效。

公开号为CN101396348A的中国发明专利申请中公开了一种奥美拉唑肠溶微丸，包括由可药用赋形剂组成的空白丸芯、以奥美拉唑为活性成分的主药层、以及由共聚物类物质和其它药用赋形剂组成的肠溶层，奥美拉唑主药层包覆在空白丸芯上，由奥美拉唑活性成分和可药用赋形剂制成，不含抗酸剂和表面活性剂，奥美拉唑活性成分采用粒径为100～500纳米的粉末；所述的肠溶层与主药层之间设置有隔离层，隔离层不含疏水性物质，以羟丙基甲基纤维素或聚维酮或蔗糖粉为粘合剂，以淀粉、蔗糖和滑石粉为药用赋形剂，包覆以奥美拉唑为活性成分的主药层外。该方法以淀粉、蔗糖上粉作为隔离层或者以淀粉、蔗糖和滑石粉作为隔离层，由于蔗糖粉引湿性大，且包衣成分中大多数呈酸性，产品容易变质，即隔离层未能很好的把主药成分奥美拉唑及包衣层成分很好的分离，会导致成品在存仓过程中出现变色及霉变的现象。

公开号为CN101120930A的中国发明专利中公开了一种奥美拉唑组合物及其制备方法，此组合物是由奥美拉唑，碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊，可以随时服用，任意形式的碳酸氢钠中和胃酸达到一定的pH值时，肠溶包衣崩解释放出奥美拉唑，还能保证胃中pH值稳定；但是该组合物加工复杂且碳酸氢钠会释放出二氧化碳，引起反流、胃胀，打嗝等胃的不良反应。

公开号为CN101036633A的中国发明专利中公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法，利用隔离层将碱性的奥美拉唑活性药物层与呈酸性的肠溶材料隔离开，可以有效地保护药物活性成分，同时在隔离层增加氧化镁和钛白粉作为保护成分，通过协同作用明显的提高了药物的稳定性；但由于氧化镁容易吸收水分，会导致成品在存仓过程中出现变色及霉变的现象。

发明内容

本发明提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，具有良好的耐酸力且释放度好。

本发明还提供了一种奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，操作简单，易于控制，适于工业化生产。

一种奥美拉唑肠溶微丸，包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，重量百分比组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5%~2%

甘露醇              8%~15%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1%~3%

二乙酰甘油单酯      1%~5%

滑石粉              1%~3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      10%~40%

柠檬酸三乙酯        2%~5%

硬脂酰聚甘油酯      1%~7%。

基丸中采用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，羟丙基甲基纤维素水溶液的pH约为6，制备基丸时，能制备成大小均一、表面光滑的基丸，优于pH约为4的聚乙烯比咯烷酮（PVP）水溶液；吐温80既可以作为助溶剂也可以作为乳化剂，同时在制备的基丸时，也能达到使基丸大小均一及表面光滑的作用；二甲聚硅氧烷乳剂在基丸上是作为阻水剂，减少水对主药稳定性的影响，同时也使得保护层的包衣液能有更多的选择，再者二甲聚硅氧烷乳剂也具有一点的粘性，可以减少粘合剂的用量。

保护性包衣作为隔离层，其中采用甘露醇，是因为甘露醇是一种很好的惰性赋形剂，且没有引湿性；奥美拉唑遇到水分散体系的丙烯酸树脂L30D（因其溶解后pH值大约为3.5）或是相关性的类型会很快分解，故在进行肠溶包衣前必须对基丸进行保护性包衣，以隔离奥美拉唑与水分散体系的丙烯酸树脂L30D；相对于现有的蔗糖及高分子材料形成的保护膜不可能完全隔离必须用惰性赋形剂在含药基丸外包裹一层厚厚的保护层才能起到隔离的作用，而用蔗糖作为保护性包衣时，由于蔗糖的引湿性大，容易造成产品变质来看，本发明采用含甘露醇的保护性包衣效果更好。

内聚包衣中因为保护性包衣层较厚，为了使微丸更坚固，更好地起到隔离作用，采用羟丙基甲基纤维素作为黏合剂，高分子膜选用二乙酰甘油单酯，滑石粉作为润滑剂。

肠溶包衣层中采用肠溶的丙烯酸树脂L30D，配合柠檬酸三乙酯，适量滑石粉，同时为了防止肠溶的丙烯酸树脂受潮后呈酸性，需在肠溶的丙烯酸树脂膜中加防潮剂，通过筛选，本发明得出采用硬脂酰聚甘油酯，因其具有良好的亲水疏水平衡值，故具有很好的防潮效果。

本发明所述的原料均采用市售的药用级产品。

为了达到更好的发明效果，优选：

所述的奥美拉唑肠溶微丸，包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，重量百分比组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.0%

甘露醇              14.7%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.0%

二乙酰甘油单酯      1.5%

滑石粉              1.3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D    20.4%

柠檬酸三乙酯      2.6%

硬脂酰聚甘油酯    1.7%。

所述的奥美拉唑、二甲聚硅氧烷乳剂和吐温80的粒径均为小于等于80目。选用粒度较小的原料更利于物料的均匀混合，以便后续工序够得到均匀性更好的混合物，进一步提高混合物与羟丙基甲基纤维素水溶液的稳定性。

所述的奥美拉唑肠溶微丸可用于制备奥美拉唑肠溶微丸胶囊剂或片剂，制备时可加入合适的药用辅料也可直接制备。

所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：

1）基丸的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为3%~8%的羟丙基甲基纤维素水溶液；称取奥美拉唑、二甲聚硅氧烷乳剂和吐温80混匀得到混粉，称取占混粉总重量10%的混粉，用适量羟丙基甲基纤维素水溶液包衣造粒，制成30~50目的丸模，干燥；将干燥的丸模用适量羟丙基甲基纤维素水溶液包衣同时加入占混粉总重量10%的混粉，反复喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液并加入占混粉总重量10%的混粉多次，得到粒径为20目~35目的基丸，干燥，备用；

2）保护性包衣的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为1%~5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入甘露醇，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于基丸上，干燥，得到喷有保护性包衣的基丸；

3）内聚包衣的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为1%~5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入二乙酰甘油单酯和滑石粉，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，干燥，得到喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸；

4）肠溶包衣的制备：将硬脂酰聚甘油酯熔融后置于水中，冷却，然后加入柠檬酸三乙酯和丙烯酸树脂L30D，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，干燥，得到奥美拉唑肠溶微丸。

步骤1）中，包衣采用包衣造粒机，包衣造粒机的雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

步骤2）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

步骤3）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

步骤4）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

本发明上述流化床包衣机参数是经过多次筛选而的出来的，在筛选过程中本发明惊奇的发现上述悬浮液喷包于基丸上时参数为：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃，所得到的基丸表面光滑，外观整齐，美观，且喷包过程中不会造成基丸粘连、大小均一。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明的奥美拉唑肠溶微丸，其效果明显，采用了甘露醇及羟丙基甲基纤维素作为隔离，并且为了使主药成分的药丸更坚固，进一步做内聚包衣，本发明方法制备的肠溶微丸进行了长期试验考察，外观、鉴别、释放度、耐酸力及含量均无明显变化。本发明所提供的的奥美拉唑肠溶微丸制备方法加工方便，适合工业化大批量生产。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

本实施例为本发明所提供奥美拉唑肠溶微丸的优选处方，包括基丸处方和保护层处方两部分，具体详述如下。

奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，优选如下组成：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.8g    1.0%

甘露醇              26g     14.7%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.8g    1.0%

二乙酰甘油单酯      2.7g    1.5%

滑石粉              2.2g    1.3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      36g     20.4%

柠檬酸三乙酯        4.5g    2.6%

硬脂酰聚甘油酯      3g      1.7%。

本实施例为本发明所提供奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下几个步骤：

1）基丸的制备：

将25g羟丙基甲基纤维素溶于适量的纯化水，配置成质量百分数为5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，称取60g 80目的奥美拉唑、12g 80目的二甲聚硅氧烷乳剂和1.5g 80目的吐温80混匀得到混粉，称取占混粉总重量10%的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，制成30~50目的丸模，干燥，备用。将干燥丸模置包衣造粒机内，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，同时加入占混粉总重量10%的混粉，反复喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液并加入占混粉总重量10%的混粉多次，直至得到粒径达20~35目的基丸，取出干燥，备用。

其中，包衣造粒机的雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为10转/分钟，控制温度为30℃。

2）保护性包衣制备方法：将1.8g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入26g甘露醇，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为10转/分钟，控制温度为30℃，均匀喷于基丸上，干燥，得到喷有保护性包衣的基丸，备用。

3）内聚包衣制备方法：将1.8g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入2.7g二乙酰甘油单酯和2.2g滑石粉，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为10转/分钟，控制温度为30℃，均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，干燥，得到喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸，备用。

4）肠溶包衣制备方法：将3g硬脂酰聚甘油酯熔融后置于水中，冷却，然后加入4.5g柠檬酸三乙酯和36g丙烯酸树脂L30D，搅拌均匀使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为10转/分钟，控制温度为30℃，均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，干燥，得到奥美拉唑肠溶微丸。

实施例2

将实施例1的奥美拉唑肠溶微丸按规格量装入胶囊制成奥美拉唑肠溶胶囊剂。

实施例3

奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5g    0.5%

甘露醇              8g      8%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1g    1%

二乙酰甘油单酯      1g    1%

滑石粉              1g    1%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      10g   10%

柠檬酸三乙酯        2g    2%

硬脂酰聚甘油酯      1g    1%。

本实施例为本发明所提供奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下几个步骤：

1）基丸的制备：

将10g羟丙基甲基纤维素溶于适量的纯化水，配置成质量百分数为8%的羟丙基甲基纤维素水溶液，称取60g 80目的奥美拉唑、5g 80目的二甲聚硅氧烷乳剂和0.5g 80目的吐温80混匀得到混粉，称取占混粉总重量10%的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，制成30~50目的丸模，干燥，备用。将干燥丸模置包衣造粒机内，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，同时加入占混粉总重量10%的混粉，反复喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液并加入占混粉总重量10%的混粉多次，直至得到粒径达20~35目的基丸，取出干燥，备用。

其中，包衣造粒机的雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为8转/分钟，控制温度为28℃。

2）保护性包衣制备方法：将0.5g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入8g甘露醇，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为8转/分钟，控制温度为28℃，均匀喷于基丸上，干燥，得到喷有保护性包衣的基丸，备用。

3）内聚包衣制备方法：将1g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入1g二乙酰甘油单酯和1g滑石粉，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为8转/分钟，控制温度为28℃，均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，干燥，得到喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸，备用。

4）肠溶包衣制备方法：将1g硬脂酰聚甘油酯熔融后置于水中，冷却，然后加入2g柠檬酸三乙酯和10g丙烯酸树脂L30D，搅拌均匀使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为8转/分钟，控制温度为28℃，均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，干燥，得到奥美拉唑肠溶微丸。

实施例4

将实施例3的奥美拉唑肠溶微丸按规格量装入胶囊制成奥美拉唑肠溶胶囊剂。

实施例5

奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5g    0.5%

甘露醇              8g      8%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1g      1%

二乙酰甘油单酯      1g      1%

滑石粉              1g      1%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      10g     10%

柠檬酸三乙酯        2g      2%

硬脂酰聚甘油酯      1g    1%。

本实施例为本发明所提供奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下几个步骤：

1）基丸的制备：

将40g羟丙基甲基纤维素溶于适量的纯化水，配置成质量百分数为3%的羟丙基甲基纤维素水溶液，称取30g 80目的奥美拉唑、5g 80目的二甲聚硅氧烷乳剂和0.5g 80目的吐温80混匀得到混粉，称取占混粉总重量10%的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，制成30~50目的丸模，干燥，备用。将干燥丸模置包衣造粒机内，喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液，同时加入占混粉总重量10%的混粉，反复喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液并加入占混粉总重量10%的混粉多次，直至得到粒径达20~35目的基丸，取出干燥，备用。

其中，包衣造粒机的雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为12转/分钟，控制温度为32℃。

2）保护性包衣制备方法：将0.5g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为1%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入8g甘露醇，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为12转/分钟，控制温度为32℃，均匀喷于基丸上，干燥，得到喷有保护性包衣的基丸，备用。

3）内聚包衣制备方法：将1g羟丙基甲基纤维素溶于纯化水中配制成质量分数为1%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入1g二乙酰甘油单酯和1g滑石粉，使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为12转/分钟，控制温度为32℃，均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，干燥，得到喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸，备用。

4）肠溶包衣制备方法：将1g硬脂酰聚甘油酯熔融后置于水中，冷却，然后加入2g柠檬酸三乙酯和10g丙烯酸树脂L30D，搅拌均匀使其呈悬浮状态，设置流化床包衣机参数：雾化压力为（0.2±0.05）Mpa，转数为12转/分钟，控制温度为32℃，均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，干燥，得到奥美拉唑肠溶微丸。

实施例6

将实施例5的奥美拉唑肠溶微丸按规格量装入胶囊制成奥美拉唑肠溶胶囊剂。

实施例7

除了奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    2g     2%

甘露醇              15g    15%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    3g     3%

二乙酰甘油单酯      3g     3%

滑石粉              3g     3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      13g    13%

柠檬酸三乙酯        5g     5%

硬脂酰聚甘油酯      3g     3%。

其余操作同实施例1，制得奥美拉唑肠溶微丸。

实施例8

除了奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5g    0.5%

甘露醇              8g      8%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1g      1%

二乙酰甘油单酯      1g      1%

滑石粉              1g      1%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      40g     40%

柠檬酸三乙酯        2g      2%

硬脂酰聚甘油酯      1g      1%。

其余操作同实施例1，制得奥美拉唑肠溶微丸。

该奥美拉唑肠溶微丸按规格量装入胶囊制成奥美拉唑肠溶胶囊剂。

实施例9

除了奥美拉唑肠溶微丸包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5g    0.5%

甘露醇              10g     10%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1g    1％

二乙酰甘油单酯      3g    3％

滑石粉              2g    2％

d.肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      25g   25％

柠檬酸三乙酯        3g    3％

硬脂酰聚甘油酯      7g    7％。

其余操作同实施例1，制得奥美拉唑肠溶微丸。

该奥美拉唑肠溶微丸按规格量装入胶囊制成奥美拉唑肠溶胶囊剂。

对比例1

CN101036633A中实施例1公开的奥美拉唑肠溶胶囊(1000粒)处方及制法如下：

a蔗糖淀粉丸芯        72.0g

b活性药物层(混悬液)

c隔离层(包衣液)

d肠溶衣层(包衣液)

制备方法：

1)蔗糖淀粉丸芯的制备：采用离心式包衣造粒机或挤出滚圆机或流化床包衣制粒机（侧喷式），将蔗糖淀粉混合物（含蔗糖50%以上）制成0.6~2mm蔗糖淀粉丸芯；

2）包活性药物层：在流化床包衣造粒机或离心式包衣造粒机或无孔或有孔高效膜薄包衣锅中，将活性药物层混悬液喷包于蔗糖淀粉丸芯上；

3）包隔离层：在上述药丸上喷包上隔离层包衣液；

4）包肠溶衣层：再包上肠溶衣层；

5）干燥后按规格量装入胶囊，即得奥美拉唑肠溶微丸胶囊。

将本发明的实施例1~9制备的奥美拉唑肠溶胶囊与对比例制备的奥美拉唑肠溶胶囊进行加速试验进行比较，检验标准按照中国药典2012年版二部。

表1加速试验结果

从表1中的检验数据可知，本发明的奥美拉唑肠溶微丸胶囊稳定性明显优于对比例1中的奥美拉唑肠溶微丸胶囊。

1.奥美拉唑肠溶胶囊剂的耐酸力实验

按照“国家食品药品监督管理局标准YBH 20042004”，分别测定本发明奥美拉唑肠溶胶囊剂的耐酸力，并与对比例1中的奥美拉唑肠溶胶囊进行对比，结果如表2所示。

耐酸力的检测方法详述如下：分别取本品及对比例1产品，照溶出度测定法（附录ⅩC第一法），以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取下转蓝，用水洗转蓝内颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸缓冲液（pH=11.0）将颗粒移至100ml棕色量瓶中，照含量测定项下的方法，自“加乙醇20ml”起依法测定，按照外标法以峰面积计算，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%；如有1~2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量90%。

表2奥美拉唑肠溶微丸胶囊的耐酸力（%）

表2中的1、2、3、4、5、6表示分别表示六粒胶囊的编号。

从表2中的检验数据可知，本发明的奥美拉唑肠溶微丸胶囊耐酸力效果明显优于对比例1中的奥美拉唑肠溶微丸胶囊。

2.奥美拉唑肠溶微丸胶囊剂的释放度实验

按照“国家食品药品监督管理局标准YBH 20042004”，分别测定本发明奥美拉唑肠溶胶囊剂的释放度，并与对比例1中的奥美拉唑肠溶胶囊进行对比，结果如表3所示。

分别取本品及对比例1产品，照释放度测定法（附录ⅩD第二法），在操作容器中加预热至37℃的0.235mol／L磷酸氢二钠溶液400ml，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加0.25mol／L氢氧化钠溶液1.0ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取奥美拉唑对照品20mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml溶解后，加混合释放介质〔氯化钠的盐酸溶液和0.235mol/L磷酸氢二钠溶液（5：4，体积比）〕稀释至刻度，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)［上述氯化钠的盐酸溶液和磷酸氧二钠溶液(5∶4)]稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶（20mg规格）或（100ml规格）中，加混合释放介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，精密加0.25mol／L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液照含量测定项下的方法测定，计算每粒的释放度。限度为标示量的80%，应符合规定。

表3奥美拉唑肠溶微丸胶囊的释放度（%）

从表3中的检验数据可知，本发明的奥美拉唑肠溶微丸胶囊释放较均匀，释放度更高，效果明显优于对比例1中的奥美拉唑肠溶微丸胶囊。

Claims (9)

1.一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，包括基丸和保护层，保护层包括保护性包衣、内聚包衣和肠溶包衣，重量百分比组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    0.5%~2%

甘露醇              8%~15%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1%~3%

二乙酰甘油单酯      1%~5%

滑石粉              1%~3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      10%~40%

柠檬酸三乙酯        2%~5%

硬脂酰聚甘油酯      1%~7%。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，重量百分比组成如下：

a．基丸：

b．保护性包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.0%

甘露醇              14.7%

c．内聚包衣：

羟丙基甲基纤维素    1.0%

二乙酰甘油单酯      1.5%

滑石粉              1.3%

d．肠溶包衣：

丙烯酸树脂L30D      20.4%

柠檬酸三乙酯        2.6%

硬脂酰聚甘油酯      1.7%。

3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述的奥美拉唑、二甲聚硅氧烷乳剂和吐温80的粒径均为小于等于80目。

4.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶微丸胶囊剂或片剂。

5.根据权利要求1~3任一项所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：

1）基丸的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为3%~8%的羟丙基甲基纤维素水溶液；称取奥美拉唑、二甲聚硅氧烷乳剂和吐温80混匀得到混粉，称取占混粉总重量10%的混粉，用适量羟丙基甲基纤维素水溶液包衣造粒，制成30~50目的丸模，干燥；将干燥的丸模用适量羟丙基甲基纤维素水溶液包衣同时加入占混粉总重量10%的混粉，反复喷加适量羟丙基甲基纤维素水溶液并加入占混粉总重量10%的混粉多次，得到粒径为20目~35目的基丸，干燥，备用；

2）保护性包衣的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为1%~5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入甘露醇，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于基丸上，干燥，得到喷有保护性包衣的基丸；

3）内聚包衣的制备：将羟丙基甲基纤维素制成质量百分数为1%~5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，然后加入二乙酰甘油单酯和滑石粉，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，干燥，得到喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸；

4）肠溶包衣的制备：将硬脂酰聚甘油酯熔融后置于水中，冷却，然后加入柠檬酸三乙酯和丙烯酸树脂L30D，混合均匀形成悬浮液，均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，干燥，得到奥美拉唑肠溶微丸。

6.根据权利要求5所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，包衣采用包衣造粒机，包衣造粒机的雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

7.根据权利要求5所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

8.根据权利要求5所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤3）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于喷有保护性包衣的基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。

9.根据权利要求5所述的奥美拉唑肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤4）中，采用流化床包衣机将悬浮液均匀喷于喷有内聚包衣和保护性包衣的基丸上，设置流化床包衣机参数：雾化压力为0.2MPa±0.05MPa，转数为8转/分钟~12转/分钟，温度为28℃~32℃。