CN102805735A - 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种埃索美拉唑肠溶微丸片的制备方法，步骤包括埃索美拉唑肠溶微丸的制备以及微丸和赋形剂混合压片的制备；埃索美拉唑肠溶微丸，包含药物活性丸芯、隔离层和肠溶衣层，本发明方法制得的埃索美拉唑肠溶微丸有一定弹性、耐压，与赋形剂一起压制成片，能够使微丸隔绝空气，比微丸胶囊更加稳定，有效期达三年以上，而且具有体积小、剂量能够分割等优点，增加患者顺从性。

Description

一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑肠溶微丸片的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑，即esomeprazole,商品名Nexiumo(中文译为“耐信”)是奥美拉唑的S-旋光异构体，是由瑞典Astrazeneca(阿斯利康)公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（PPI）,奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑，从而较奥美拉唑拥有更高的生物利用度和更为一致的药代动力学，因此到达质子泵的药物增加。由于其疗效显著且用药量低。通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实，其维持胃内pH>4的时间更长，治疗胃食管反流病（GERD），抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。

埃索美拉唑不太稳定，在酸性和中性介质中很容易降解。它的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂的影响。因此通过处方工艺技术克服原料本身的弱点，制备稳定性好、生物利用度高的埃索美拉唑制剂显得至关重要。故临床上使用的均是埃索美拉唑肠溶制剂。

WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒，它包含活性物质与碱性物质相结合的层，以及由疏水性物质组成的屏障层和肠溶衣层包衣的惰性核，疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁，碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。CN1160062C 公开了包含奥美拉唑的药用制剂，其隔离层中包含抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉等。CN100490790C 公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法，采用空白丸芯，喷包活性要五层，隔离层同时含有氧化镁和钛白粉，制得肠溶微丸装入胶囊壳中，但在稳定性方面仍不十分理想，同时这种传统的方法，将肠溶微丸简单装入胶囊中，胶囊剂体积较大，患者顺应性差，特别是老年患者在吞咽中，胶囊壳变软变粘容易附在食管中。另外，胶囊剂具有不可分割性，给药剂量单一。

发明内容

为了克服上述现有技术不足，提供一种更加稳定的埃索美拉唑肠溶微丸片的新制剂，方便患者用药，本发明提供了埃索美拉唑肠溶微丸片的制备方法，在药物活性丸芯中加入碱性成份，增加药物稳定性，把肠溶微丸和赋形剂混匀压片，隔绝了肠溶微丸接触空气，增加了药物长期稳定性，片剂比胶囊剂体积小，且容易吞服，增加了患者的用药的依从性。

根据本发明制备的埃索美拉唑肠溶微丸片，于40±2℃、相对湿度75%±5%的恒温恒湿箱中加速考察6个月及在25±2℃、相对湿度75%±5%的条件下存放三年，埃索美拉唑肠溶微丸片的外观性状、有关物质、释放度及含量与0月比较均无明显变化，据此推断按照本发明的埃索美拉唑肠溶微丸片可使制剂有效期达三年以上。

本发明埃索美拉唑肠溶微丸片，按重量百分比配比如下： 

肠溶微丸：

a、药物活性丸芯               

埃索美拉唑             10-25%

粘合剂                 0.5-5%

崩解剂                 0.5-3%

填充剂                 20-60%

碱性化合物             0.2-2%

表面活性剂             0-1.5%

滑石粉                 2-8%

b、隔离层

包衣剂                 5-10%

钛白粉                 0.5-1.5%

滑石粉                 3-10%

c、肠溶衣层           

肠溶材料               20-30%

滑石粉                 5-10%

增塑剂                 1-5%

片：

肠溶微丸                50-70%

赋形剂 30-50%

本发明的埃索美拉唑肠溶微丸片，是由肠溶微丸占50-70%和赋形剂30-50%组成压片而成。

本发明的埃索美拉唑肠溶微丸中，活性药物丸芯，由埃索美拉唑、崩解剂、填充剂、粘合剂、碱性组合物、表面活性剂、滑石粉组成，埃索美拉唑原料细度优选为小于120微米，崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；粘合剂为糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合；碱性化合物为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种组合；表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或两种组合；填充剂为糖粉、糊精、微晶纤维素、淀粉中的一种或两种组合。肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种的组合；其中丙烯酸树脂优选L30D-55；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的一种或几种的组合，优选为柠檬酸三乙酯。

本发明提供的一种埃索美拉唑肠溶微丸片的制备方法，该片由埃索美拉唑肠溶微丸和赋形剂组成，肠溶微丸可采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备。具体制备方法如下所述： 

（1）药物活性丸芯的制备：采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机制备，将埃索美拉唑、崩解剂、填充剂、碱性化合物、表面活性剂、滑石粉粉碎混合均匀后，制得药物丸芯；

（2）隔离层包衣：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将包衣剂、氧化剂、钛白粉、滑石粉用纯化水配成混悬液，再喷包于活性丸芯上；

（3）包肠溶衣层：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将肠溶材料、滑石粉和增塑剂配成肠溶包衣液，喷包于已包隔离层的药丸上；

（4）压片：将肠溶微丸跟赋形剂混合均匀，按规格剂量定片重，压片即得肠溶微丸片。

根据本发明制备的埃索美拉唑肠溶微丸片，以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5ml，加水至500ml）500ml为溶出介质，转速100转，经2小时，未发现本微丸片外观上的明显变化，测得耐酸力达95%以上；照中国药典2010版释放度测定法，浆法，100转，测得45分钟释放度达90%以上。

具体实施方式  

实施例1

 本发明肠溶微丸配方由以下组份组成：（共制成1000粒，）

a、药物活性丸芯 

埃索美拉唑         20g

30%糖浆            60g

羧甲基淀粉钠       1g

糖粉               50g

碳酸氢钠          2g

吐温-80           1.5g

滑石粉            1.5g

b、隔离层

羟丙基甲基纤维素 12g

钛白粉            3g

滑石粉          6g

纯化水            240g

c、肠溶衣层

尤特奇L30D-55   110g

滑石粉            11g

柠檬酸三乙酯      5g

纯化水            120g           

d、肠溶微丸压片

    微晶纤维素          13g

预胶化淀粉          15g

交联羧甲基纤维素纳  2g

埃索美拉唑肠溶微丸  70g

制备方法：

（1）药物活性丸芯的制备：采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机制备，将埃索美拉唑、崩解剂、填充剂、碱性化合物、表面活性剂、滑石粉粉碎混合均匀后，制得药物丸芯；

（2）隔离层包衣：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将包衣剂、氧化剂、钛白粉、滑石粉用纯化水配成混悬液，再喷包于活性丸芯上；

（3）包肠溶衣层：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将肠溶材料、滑石粉和增塑剂配成肠溶包衣液，喷包于已包隔离层的药丸上；

（4）压片：将肠溶微丸跟赋形剂混合均匀，按规格剂量定片重，压片即得肠溶微丸片。  比较实施例1

将上述肠溶微丸按照规格20mg 填装胶囊，即得埃索美拉唑肠溶胶囊。

稳定性评价：

一、加速试验

对上述实施例埃索美拉唑肠溶微丸片，及比较实施例埃索美拉唑肠溶胶囊，分别置于敞口的玻璃器皿中；于光照（4500±500Lx）、40℃、RH92%条件下放置十天，考察0天、10天的微丸颜色、杂质、含量等指标，其稳定性结果如下：

结果显示：按本发明制备的实施例于光照、高温、高湿度条件下放置十天后，微丸颜色均无变化，杂质无明显增加，小于1%，耐酸力大于93%以上，而相同的肠溶微丸装填胶囊后的比较实施例，放置于光照、高温、高湿度十天后，微丸颜色有明显变化，杂质有明显增加，大于1%，有的甚至大于4%，耐酸力明显下降，有的已小于80%。

二、长期留样试验

对上述实施例埃索美拉唑肠溶微丸片模拟上市包装，和上述比较实施例埃索美拉唑肠溶胶囊模拟上市包装，置于室温条件下放置留样室3年，考察微丸颜色、杂质、含量等指标，其稳定性结果如下：

结果显示：按照本发明制备实施例“埃索美拉唑肠溶微丸片”，在室温条件下长期放置三年后，微丸颜色无变化，杂质无明显变化，小于1%，耐酸力仍大于95%。而将本发明的肠溶微丸装入胶囊中的比较实施例“埃索美拉唑肠溶胶囊”，在室温条件下长期放置三年后，微丸颜色有变化，杂质有明显增加，大于2%，耐酸力明显降低，有的小于85%

结论：采用本发明技术制备的埃索美拉唑肠溶微丸，经过于赋形剂混合后直接压片，制成的“埃索美拉唑肠溶微丸片”其稳定性比装入胶囊后的“埃索美拉唑肠溶微丸胶囊”高出很多，放置3年后，符合药用标准要求，预计其有效期可达3年以上。另外，“埃索美拉唑肠溶微丸片”具有比胶囊剂体积小，患者顺应性差，特别是老年患者吞咽顺畅，而且肠溶微丸片剂具有每片剂量可分割性，实现多种给药剂量。

Claims (9)

1.一种埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于：由埃索美拉唑肠溶微丸和赋形剂混合压片而成，按重量百分比配比如下： 

肠溶微丸：

a、药物活性丸芯               

埃索美拉唑             10-25%

粘合剂                 0.5%-5%

崩解剂                 0.5%-3%

填充剂                 20-60%

碱性化合物             0.2-2%

表面活性剂             0-1.5%

滑石粉                 2-8%

b、隔离层

包衣剂                 5-10%

钛白粉                 0.5-1.5%

滑石粉                 3-10%

c、肠溶衣层           

肠溶材料               20-30%

滑石粉                 5-10%

增塑剂                 1-5%

片：

肠溶微丸                50~70%

赋形剂 30~50%     。

2.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于具体制备方法为：

（1）药物活性丸芯的制备：采用离心式包衣造粒机、挤出滚圆机制备，将埃索美拉唑、崩解剂、填充剂、碱性化合物、表面活性剂、滑石粉粉碎混合均匀后，制得药物丸芯；

（2）隔离层包衣：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将包衣剂、氧化剂、钛白粉、滑石粉用纯化水配成混悬液，再喷包于活性丸芯上；

（3）包肠溶衣层：采用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机、高效包衣机制备，将肠溶材料、滑石粉和增塑剂配成肠溶包衣液，喷包于已包隔离层的药丸上；

（4）压片：将肠溶微丸跟赋形剂混合均匀，按规格剂量定片重，压片即得肠溶微丸片。

3.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，由50-70%质量份的肠溶微丸和30-50%质量份的赋形剂压片而成，赋形剂为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖中的一种或几种的组合。

4.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，肠溶层具有一定弹性、抗压性能。

5.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；粘合剂为糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合；碱性化合物为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种组合；表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或两种组合；填充剂为糖粉、糊精、微晶纤维素、淀粉中的一种或两种组合。

6.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，隔离层包衣为羟丙基甲基纤维素。

7.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种的组合；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的一种或几种的组合。

8.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，肠溶材料为尤特奇系列。

9.如权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸片，其特征在于，肠溶材料为尤特奇L30D-55。