CN100393359C - 根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物 - Google Patents

Abstract

本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及在根除幽门螺旋杆菌的复合治疗中的有效成份组成的多单元组合物。本发明的根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物，含有至少3种活性成份，是由至少两种颗粒制备而成，其特征在于：所述的颗粒是由核心颗粒和包衣层组成；所述的一种核心颗粒含有活性成份铋的可溶性盐和/或第一抗生素，另一种核心颗粒含有活性成份第二种抗生素。本发明的有益效果是，该组合物质量稳定，服用方便，贮存周期长。

Description

根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体地说，涉及在根除幽门螺旋杆菌的复合治疗中的有效成份组成的多单元组合物。

背景技术

幽门螺杆菌(HP)从被发现到现在已有20年的历史，随着大量的研究发现，HP感染是B型慢性胃炎的重要病因，并且与消化性溃疡的发病有密切关系。90～100％的十二指肠溃疡患者和60～100％的胃溃疡患者感染HP，而消化性溃疡的总发病率约占人口的10～20％。

目前根治幽门螺杆菌常用两类联合治疗方案，一类是铋制剂与抗生素联用；另一类是抗分泌药(质子泵抑制剂或H₁受体阻断药)与抗生素联用。常用的三联或四联疗法有：铋剂+甲硝唑+四环素+奥美拉唑；奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)；铋剂+替硝唑+克拉霉素等。上述治疗方法就需要病人在至少两周之内每天分2到4次服用不同的药物，顺应性非常差。

由于用于复合治疗的有效成份之间简单的混合会发生相互作用，影响贮存的稳定性。世界专利WO9930693揭示了一种在根治幽门螺杆菌复合治疗中给予有效成份的双层胶囊。该剂型包括两个胶囊，一个放置在另一个内，其中外部胶囊包括铋的可溶性盐和第一抗生素，内部胶囊包括第二抗生素。该专利产品已被批准在加拿大上市，商品名Helicide(或Helizide)。Helicide的优点在于它借助物理屏障克服与有效成份相互作用有关的问题，克服了需要病人在同一天多次服用多粒药物顺应性差的问题。

在WO9930693中申请人对含涂包衣的盐酸四环素、二钙柠檬酸铋、甲硝唑的单胶囊与所发明的双层胶囊(内层胶囊含未涂包衣的盐酸四环素，和外层胶囊含二钙柠檬酸铋和甲硝唑)进行了比较，证明在所发明的双层胶囊更加稳定。但该申请人未对盐酸四环素的涂包衣层的厚度进行说明。

但这种双层胶囊也存在着一些缺陷：首先外层为0+胶囊，外形巨大，吞咽较为困难。其二生产时外层胶囊灌装后，需要用手工机械(Zuma)将外层胶囊再打开，插入预先制备的小胶囊。这样不利于大规模的生产应用。因此，本领域非常需要一种既能防止有效成份之间相互作用，又服用方面，有利于大工业生产的制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是制备一种根除幽门螺杆菌的多单元组合物，该组合物质量稳定，服用方便，贮存周期长。该组合物的生产方法简便易行，有利于大工业生产。

发明人经过深入研究，最终发现对至少两种含有活性成份的颗粒涂覆有效厚度的包衣材料，能有效地解决上述问题。

本发明的根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物，含有至少3种活性成份，是由至少两种颗粒制备而成，其特征在于：所述的颗粒是由核心颗粒和包衣层组成；所述的一种核心颗粒含有活性成份铋的可溶性盐和/或第一抗生素，另一种核心颗粒含有活性成份第二种抗生素。

另外，多单元组合物还可以含有一种质子泵抑制剂或H₁受体阻断药。

所述的铋的可溶性盐选自氧化铋、胶体果胶铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、铝酸铋、次没食子酸铋、碱式水杨酸铋、胶体酒石酸铋、枸櫞酸铋、碱式枸櫞酸铋的至少一种。优选枸櫞酸铋钾。

第一抗生素选自硝基咪唑类抗生素，优选奥硝唑、替硝唑、甲硝唑、塞克硝唑的至少一种。优选甲硝唑。

第二种抗生素选自大环内酯类和四环素类抗生素的至少一种。其中大环内酯类抗生素选自阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素；四环素类抗生素优选四环素、土霉素、多西环素、美他环素、米诺环素、胍甲环素、去甲金霉素以及上述化合物的药用盐。优选盐酸四环素。

所述的颗粒包括小丸或小片，多单元组合物由颗粒制备成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

本发明所述的核心颗粒是由至少一种活性成份组成，没有药用辅料，其颗粒的粒度为0.05mm～2.5mm，优选0.2mm～2.0mm；其活性成份占颗粒总重量的25％～90％，优选45～75％，其余为包衣材料。

本发明的核心颗粒也可以是将至少一种活性成份与至少一种药学上可接受的辅料组成的。该颗粒的粒径为0.2mm～7mm，优选0.5mm～3.5mm，其包衣层的重量为被包衣颗粒总重量的2％～30％，优选5％～20％。所述的包衣材料与前面所述的包衣材料定义范围相同。

所述的核心颗粒为空白丸芯涂覆活性成份和辅料制成的小丸，或者通过制粒或研磨制成的小粒，或者通过挤压和球化制成的小丸，或通过压制形成的小片。

包衣材料包含a.成膜材料，选自丙烯酸树脂(如市售的优特奇E100，优特奇EPO，优特奇RL30D，优特奇RD100)，羟丙甲纤维素(如市售的胃溶型欧巴代)，聚维酮S-630中的一种或几种；b.增塑剂，选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油和司盘中的一种或几种。c.抗静电剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸盐中的一种或几种。另外，还可进一步包括药学上可接受的着色剂、蔽光剂、溶剂、表面活性剂、消泡剂等。包衣材料所述各成份所占的比例为现有技术的常规用量。

当核心颗粒为通过挤压和球化制成时，可以分别对每一种活性成份分别挤出滚圆制丸，也可以将铋的可溶性盐和第一抗生素混和后挤出滚圆制丸。其中活性成份占核心颗粒总重量的10％～90％，优选20％～75％。所述的药学上可接受的辅料，为惰性核芯赋型剂，如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机钙盐类、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、液体石蜡、微粉硅胶、聚乙二醇、聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、蔗糖酯等。优选淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素。制备方法是将活性成份与药用辅料混匀，以水或药学上可接受的溶剂如乙醇等润湿成团，通过细孔挤出、切断、高速滚动成圆形丸芯，烘干。

当核心颗粒为空白丸芯涂覆活性成份制成时，可以将每一种活性成份分别涂覆在不同的空白丸芯上，也可以将铋的可溶性盐和第一抗生素混和涂覆在同一空白丸芯上。该核心颗粒包含15％～90％，优选20％～75％的活性成份，5％～50％，优选10％～45％的空白丸芯。所述空白丸芯是指主要含有糖粉或微晶纤维素或淀粉、糊精的惰性核心，可以自制也可以采用市售商品如Suglets、Celshpere、Nu-pareil等，空白丸芯的粒径为0.1mm～4.0mm，优选0.5mm～1.0mm。

可以采用溶液和混悬液层积法或粉末层积法将活性成份涂覆在空白丸芯上。涂覆过程可以在包衣锅中、离心造粒机或流化床上完成。

所述溶液和混悬液层积法是指将活性成份与表面活性剂、适量的粘合剂如羟丙甲纤维素等与溶剂，如水，或其他药学上可接受的醇溶液，如乙醇等，在搅拌下制成适合浓度的溶液或混悬液。通过喷雾涂覆在空白丸芯上。上述溶液或混悬液中还可以加入适量的稀释剂，如淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素等。所述溶液或混悬液包含15％～80％，优选20％～75％的活性成份；0.1％～20％，优选0.3％～15％的表面活性剂；0.1％～15％，优选1％～10％的粘合剂；0％～80％，优选15％～75％的稀释剂。

所述粉末层积法是指先用粘合剂溶液喷湿空白丸芯表面，然后间断地加入活性成份粉末或活性成份与药学上可接受的辅料的混合粉末，烘干，重复操作直到制成含一定药量的微丸。所述药学上可接受的辅料与前面所述的药学上可接受的辅料定义范围相同。活性成份与药学上可接受的辅料比例为1∶0～1∶3。

本发明通过对活性成份的粉末或活性成份与至少一种药学上可接受的辅料组成的核心颗粒，涂覆一层能有效阻止各活性成份之间发生相互作用的有效厚度的包衣材料，克服有效成份相互作用的问题，含有上述至少两种含有活性成份的包衣颗粒的多单元组合物，分别置高温(60℃、40℃)、强光(4500lx)、高湿(RH92.5％、RH75％)条件下10天，分别于0、5、10天检测各项指标，结果：在高湿(RH 92.5％)条件下10天，除有关物质略有增加、有吸湿现象外，其余各项指标均无明显变化；高湿(RH75％)盐酸四环素略有吸湿外，其它各项质量指标均无明显变化；高温(60℃、40℃)、强光(4500lx)条件下10天，各项指标均无明显变化。说明本发明的制剂质量稳定，贮存周期长。同时本发明提供的制备上述多单元组合物的方法，简便易行，适合于机械化大生产。

本发明的有益效果是，该组合物质量稳定，服用方便，贮存周期长。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1 制备含多单元颗粒的胶囊

1.盐酸四环素小丸的处方

原辅料的名称             1000粒胶囊用量(g)

盐酸四环素               125

微晶纤维素               65

乳糖                     20

交联聚维酮               10

PEG6000                  10

聚维酮K30                5

水                       120

盐酸四环素小丸外层包衣处方

胃溶型欧巴代             24

水                       216

2.甲硝唑及枸橼酸铋钾小丸处方

原辅料的名称              1000粒胶囊用量(g)

甲硝唑             125

枸橼酸铋钾         40

微晶纤维素         40

蔗糖               10

低取代羟丙甲纤维素 10

十二烷基硫酸钠     2

聚维酮K30          13

水                 120

甲硝唑及枸橼酸铋钾小丸外层包衣处方

胃溶型欧巴代       24

水                 216

3.制备工艺

分别对盐酸四环素小丸和甲硝唑与枸橼酸铋钾小丸以下述工艺制备：

制软材：原辅料过120目筛，称取处方量的原辅料混匀，加处方量的水制软材。

挤出：软材经1.0mm筛板挤压成圆柱形挤出物。

滚圆：挤出物落在滚圆机槽板上，在离心力和摩擦力共同作用下，切断并滚圆成球形小丸。

干燥：滚圆成球形小丸在60℃下鼓风干燥3小时。

包衣：取素丸，置包衣机内，徐徐吹热风使小丸温度约50℃时，对小丸进行包衣。包衣增重率约为8％。包衣后选24目-20目之间的小丸备用。将上述制备好的盐酸四环素包衣小丸和甲硝唑及枸橼酸铋钾包衣小丸混合后灌0号胶囊。

实施例2 制备含多单元颗粒的胶囊

1.盐酸四环素小丸的处方

原辅料的名称                   1000粒胶囊用量(g)

空白小丸                       50

盐酸四环素                     125

微晶纤维素                     65

十二烷基硫酸钠                 2

2％的羟丙甲纤维素(50％乙醇)    10

1％羟丙甲纤维素                10

盐酸四环素小丸外层包衣处方

胃溶型欧巴代                   24

水                             216

2.甲硝唑与枸橼酸铋钾小丸处方

原辅料的名称                   1000粒胶囊用量(g)

空白小丸                     50

甲硝唑                       125

枸橼酸铋钾                   40

微晶纤维素                   40

PEG4000                      5.0

2％的羟丙甲纤维素(50％乙醇)  250

1％羟丙甲纤维素              适量

甲硝唑与枸橼酸铋钾小丸外层包衣处方

胃溶型欧巴代                 24

水                           216

3.制备工艺

分别对盐酸四环素小丸和甲硝唑与枸橼酸铋钾小丸以下述工艺制备：

取粒径0.5-0.8mm的空白小丸，调节包衣参数并预热至45～55℃。用1％羟丙甲纤维素溶液约50ml包固定膜，以保证小丸有足够的硬度，同时调节包衣参数主机转速140-260rpm；喷浆速度约5ml/分钟；热风温度45～55℃；气流压力0.65Mpa；喷压0.025Mpa。

称取处方量的主药，稀释剂，表面活性剂，缓慢加入到250ml的2％羟丙甲纤维素溶液(50％乙醇)中，边加边搅拌制备成均匀分散的含药混悬溶液。

按以上包衣参数进行包衣，喷完药液后，再喷1％羟丙甲纤维素溶液约50ml，以冲洗管路中的药液。干燥10-20分钟，取出小丸。

取样测小丸的包药量，控制小丸的含药量，若小丸的含药量低，应计算补喷药液，使小丸的含药量符合要求。

取素丸，置包衣机内，徐徐吹热风使小丸温度约50℃时，用胃溶型欧巴代分别对不同含药小丸进行包衣。包衣增重率约为12％。包衣后选24目-20目之间的小丸备用。将上述制备好的盐酸四环素包衣小丸和甲硝唑与枸橼酸铋钾包衣小丸混合后灌0号胶囊。

实施例3 制备多单元颗粒剂

1.制备克拉霉素包衣颗粒

原辅料的名称            1000袋用量(g)

克拉霉素                125

羟丙甲纤维素            20

优特奇EPO               124

硬脂酸镁                20

柠檬酸三乙酯            10

十二烷基硫酸钠          20

50％乙醇                1000ml

制备工艺：将处方量羟丙甲纤维素、优特奇EPO、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、十二烷基硫酸钠加入到1000ml50％乙醇中，并高速搅拌匀化成均匀分散液为止。

将上述分散液用流化床喷雾，对克拉霉素进行顶喷包衣制粒，喷雾速度为5ml/min，喷雾压力0.15Mpa，进风温度35℃。喷完50％分散液后，干燥5分钟，筛分0.2mm～0.5mm的颗粒，用流化床进行再次包衣。包衣颗粒含有约55％的克拉霉素。

2.制备替硝唑与枸橼酸铋钾颗粒

原辅料的名称                1000代用量(g)

替硝唑                      250

枸橼酸铋钾                  300

微晶纤维素                  100

5％羟丙甲纤维素             100

制备工艺：称取处方量的替硝唑、枸橼酸铋钾、微晶纤维素，用5％羟丙甲纤维素制软材，过40目筛制粒，干燥，整粒，筛分0.2mm～0.5mm的颗粒，用与上述分散液相同的包衣液进行流化床包衣。包衣增重率为约为18％。

3.将上述制备好的两种颗粒与适量稀释剂如甘露醇、矫味剂如阿斯帕坦、香精等、润滑剂如微粉硅胶等常规辅料混合后，分装成袋装颗粒剂。

实施例4 制备含多单元颗粒的片剂

采用实施例3的方法分别制备的盐酸四环素包衣颗粒与甲硝唑和枸橼酸铋钾包衣颗粒与适量填充剂、崩解剂、润滑剂混合压制成普通片或双层片：具体举例如下：

1.原辅料的名称                           1000片用量(g)

盐酸四环素包衣颗粒                       125(以实际含量计)

甲硝唑+枸橼酸铋钾包衣颗粒                125+40(以实际含量计)

乳糖                                     155

微晶纤维素                               125

聚维酮K30                                12

交联聚维酮                               15

微粉硅胶                                 15

硬脂酸镁                                 7.5

2.制备工艺：

将包衣的盐酸四环素颗粒加入30g乳糖，5g交联聚维酮，5g微粉硅胶，2.5g硬脂酸镁混合均匀后压成片，备用。

将包衣的甲硝唑和枸橼酸铋钾颗粒加入剩余量的乳糖，微晶纤维素，聚维酮K30，剩余量的交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁混合均匀，混合均匀后的颗粒同压制好的盐酸四环素片共同压制成双层片，用胃溶型欧巴代包薄膜衣即得。

实施例5 制备含多单元颗粒的胶囊

1.处方

含盐酸四环素颗粒：

原辅料名称                    单个胶囊用量

盐酸四环素                    125mg

微晶纤维素                    30mg

硬脂酸镁                      1.5mg

含甲硝唑颗粒：

甲硝唑                        125mg

微晶纤维素                    50mg

2％羟丙甲纤维素溶液           适量

羧甲基淀粉钠                  2mg

硬脂酸镁                      1.5mg

含碱式水杨酸铋颗粒：

碱式水杨酸铋                  131.2mg

乳糖                          40mg

10％淀粉浆                    适量

硬脂酸镁                      1mg

包衣液处方：

聚维酮S-630                   10g

优特奇E100                    120g

PEG4000                       28g

微粉硅胶                      25g

吐温-80                       10g

70％乙醇                      1000ml

2.制备工艺：

将盐酸四环素、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，用压片机压制成2个直径为5.5mm的小片，备用。

将甲硝唑、微晶纤维素混匀，用2％羟丙甲纤维素溶液制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，用压片机压制成2个直径为5.5mm的小片，备用。

将碱式水杨酸铋与乳糖混匀，用10％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，用压片机压制成2个直径为5.5mm的小片，备用。

将包衣液中各材料混合，并高速搅拌匀化成均匀分散液为止。

用上述配制好的分散液在高效包衣锅中分别对上述小片喷雾包衣。包衣增重率约为4％。

将包衣小片装入0号胶囊中即可。

Claims (10)

1.一种根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物，含有至少3种活性成分，是由至少两种颗粒制备而成，其特征在于：所述的颗粒是由核心颗粒和包衣层组成；所述的一种核心颗粒含有活性成份铋的可溶性盐和/或第一抗生素，另一种核心颗粒含有活性成份第二种抗生素；所述的铋的可溶性盐选自氧化铋、胶体果胶铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、铝酸铋、次没食子酸铋、碱式水杨酸铋、胶体酒石酸铋、枸橼酸铋和碱式枸橼酸铋的至少一种；

所述的第一抗生素选自硝基咪唑类抗生素，硝基咪唑类抗生素为奥硝唑、替硝唑、甲硝唑或塞克硝唑；所述的第二种抗生素选自大环内酯类的至少一种；大环内酯类抗生素为阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素或红霉素；

所述的包衣层包含a.成膜材料，选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素和聚维酮S-630中的一种或几种；b.增塑剂，选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油和司盘中的一种或几种；c.抗静电剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸盐中的一种或几种。

2.根据权利要求1的多单元组合物，其特征在于：所述的颗粒为小丸或小片，多单元组合物由颗粒制备成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

3.根据权利要求1的多单元组合物，其特征在于：所述的核心颗粒是由至少一种活性成份组成，颗粒的粒径为0.05mm～2.5mm；其活性成份占颗粒总重量的25％～90％，其余为包衣材料。

4.根据权利要求3的多单元组合物，其特征在于：所述颗粒的粒径为0.2mm～2.0mm，其活性成份占颗粒总重量的45～75％，其余为包衣材料。

5.根据权利要求1的多单元组合物，其特征在于：所述核心颗粒含有药用辅料。

6.根据权利要求5的多单元组合物，其特征在于：所述的核心颗粒为空白丸芯涂覆活性成份和辅料制成的小丸，或者通过制粒或研磨制成的小粒，或者通过挤压和球化制成的小丸，或通过压制形成的小片。

7.根据权利要求5的多单元组合物，其特征在于：所述颗粒的粒径为0.2mm～7mm，其包衣层的重量为被包衣颗粒总重量的2％～30％。

8.根据权利要求7的多单元组合物，其特征在于：所述颗粒的粒径为0.5mm～3.5mm，其包衣层的重量为被包衣颗粒总重量的5％～20％。

9.根据权利要求5所述的多单元组合物，其特征在于：其核心颗粒是通过将活性成份与药用辅料混匀，以水或药学上可接受的溶剂润湿成团，通过细孔挤出、切断、高速滚动成圆形丸芯，烘干制成，其中活性成份占核心颗粒总重量的10％～90％。

10.根据权利要求9所述的多单元组合物，其特征在于：活性成份占核心颗粒总重量的20％～75％。