CN101028281B - 纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以胶体果胶铋为原料制得的纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物，其特征在于由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油脂合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而应用微波技术制成纳米胶体果胶铋。其对受损伤胃肠粘膜上皮细胞有选择性粘附力，对幽门螺旋杆菌(HP)细胞壁有极强的破坏作用，通过多个途径根除或者清除幽门螺旋杆菌(HP)，能治愈由HP致病的消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎等疾病。

Description

纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物

技术领域

本发明涉及一种以胶体果胶铋为原料制得的纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物，其对受损伤胃肠粘膜上皮细胞有选择性粘附力，对幽门螺旋杆菌(HP)细胞壁有极强的破坏作用，通过破坏细胞壁及抑制HP细胞分裂繁殖中叶酸的合成、DNA复制、mRNA转录等多个途径根除幽门螺旋杆菌(HP)，使由HP致病的消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎得以治愈，特别是治疗临床上难医、病程长、易复发，且有癌变倾向的慢性萎缩性胃炎的安全有效的药物。属于医药领域。

背景技术

胃溃疡、十二指肠球部溃疡、慢性弥漫性胃炎、慢性萎缩性胃炎是临床上常见病和多发病，发病率高达30％。二十年前，澳大利亚科学家巴里.马歇尔、罗宾.沃伦发现了幽门螺旋杆菌(HP)是胃肠疾病的致病菌。此后，全世界科学家都在研究寻找能杀灭HP的药物。多种抗生素在体外对HP均有强力杀灭作用，但流行病学的研究表明：人类应用抗生素治疗细菌感染引起的疾病已有近100年的历史，但胃肠疾病的发生率并未下降，且呈逐年上升趋势。进一步研究表明，HP与受损伤胃肠粘膜有特殊亲和力，，只有能与潜伏在胃肠粘膜上皮细胞基底层的HP结合才能对其产生杀灭作用。研究发现铋制剂在体内外对HP均有一定的杀灭作用，应运而生的铋制剂主要有次硝酸铋及复方制剂乐得胃、偏铝酸铋及其复方制剂胃必治、胶体次枸橼酸铋及其复方制剂得乐(DeNo1)等。由于上述药物胶体特性差，对HP细胞壁粘附力差，因此不能根除HP。部分临床医师为提高对HP的根除率，采用“三联疗法”、“四联疗法”，即在铋制剂中加入抗生素、H₂-受体拮抗剂、质子泵等抑制胃酸分秘的药物。由于抗生素在体内对HP的杀菌作用不确切，且长期使用产生耐药性。胃酸抑制剂长期用于治疗慢性萎缩性胃炎可导致癌变。采用现代制剂技术，研制一种对HP亲和力强、对HP细胞壁破坏力强、能根除HP的新剂型药物势在必行。

发明内容

本发明根据有关纳米技术理论，当微粒小到纳米级时，产生小尺寸效应，处于高能级的分子、原子比例骤增，表面能增大，产生特殊的物理活性、化学活性、生物学活性。本发明首先将胶体果胶铋与单硬脂酸甘油脂合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而应用微波技术制成纳米液、纳米粒，最后制成颗粒剂供临床使用。该制剂用水冲服后，对受损伤胃肠粘膜产生高选择性粘附作用，并与潜伏在粘膜基底层的HP结合，进而破坏HP细胞壁，并在抑制叶酸合成、DNA复制、mRNA转录等细胞分裂繁殖过程中杀灭HP，提高对HP的根除率，减少治疗消化性溃疡疾病的复发率，特别是对临床上难医、疗程长、易复发、且有癌变倾向的慢性萎缩性胃炎有特殊疗效。

本发明目的之一是提供一种安全、有效的纳米胶体果胶铋，其由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油脂在脂肪酶存在下产生一个药质前体，进而制成纳米粒，最后形成一个新的能清除或者根除HP的药物。

本发明目的之二是提供一种胶体果胶铋颗粒剂药物，为临床治疗胃肠疾病，特别是慢性萎缩性胃炎提供一个安全、高效、价廉、患者易接受的新剂型。

本发明目的是通过如下方案实现的：

一种纳米胶体果胶铋，由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油脂合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而应用微波技术制成。

上述所述的纳米胶体果胶铋，由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而通过微波反应形成纳米胶体果胶铋。

一种能清除或者根除幽门螺旋杆菌(HP)的胶体果胶铋颗粒剂，其由上述的纳米胶体果胶铋为原料和药学上可接受的辅料组成。

一种通过与受损伤胃肠粘膜上皮细胞有选择性粘附作用，通过破坏幽门螺旋杆菌(HP)细胞壁、抑制HP细胞分裂繁殖过程中叶酸合成、DNA复制、mRNA转录等途径杀灭HP，最终清除或者根除幽门螺旋杆菌(HP)的胶体果胶铋颗粒剂，其由上述的纳米胶体果胶铋为原料和药学上可接受的辅料组成。

一种通过根除幽门螺旋杆菌，治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎，特别是治疗临床上难医、病程长、易复发，且有癌变倾向的慢性萎缩性胃炎的胶体果胶铋颗粒剂，其由上述的纳米胶体果胶铋为原料和药学上可接受的辅料组成。

上述所述的胶体果胶铋颗粒剂，其中所述的纳米胶体果胶铋原料是胶体果胶铋与单硬脂酸甘油脂在脂肪酶存在下合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而通过微波反应(反应温度25～35℃，优选30～35℃，反应时间25～40min)形成纳米液，经喷雾干燥成纳米粒，最终制成颗粒剂。

本发明还提供一种胶体果胶铋颗粒剂药物，由胶体果胶铋为原料，经过化学合成和/或加入药学上可接受的辅料制成。

上述胶体果胶铋颗粒剂药物，其中所述的化学合成是由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而通过微波反应形成纳米胶体果胶铋。

上述所述的胶体果胶铋颗粒剂，其中所述的辅料选自糊精、糖粉、淀粉、D-多聚半乳糖醛酸等辅料中的一种或两种以上。

本发明作用机理如下：当物质粒径达到纳米级时，则由于小尺寸效应，药物分子表面能骤增，产生特殊的物理学活性、化学活性、生物学活性。与受损伤胃肠粘膜上皮细胞产生高选择性粘附作用，与潜伏在粘膜基底层的HP产生高亲和力结合，进而对HP细胞壁产生高强度破坏作用，并在HP细胞分裂繁殖中的叶酸合成、DNA复制、mRNA转录等过程中杀灭HP，根除HP，提高疗效，降低复发率，为澳大利亚两位科学家的重大发现(该发现获2005年诺贝尔医学奖)提供了一个能根除幽门螺旋杆菌的安全、高效药物制剂。

药理试验结果：

按照徐淑云等新编著的药理实验方法学第1332-1333页的慢性胃炎试验方法，进行试验，可使兔实验性慢性胃炎病变面积由空白对照组的90.92±29.40cm缩小至1.4±0.89cm，总有效率97.84％。对实验性大鼠慢性胃溃疡面积抑制率为98.6％。

毒理试验结果

经用大白鼠、小白鼠两种动物，口服及静脉注射两种不同给药途径进行试验，无-只死亡和出现异常，LD50无意义，按照毒性等级分类本品为实际无毒。血药浓度、尿药浓度试验结果为Bi³⁺浓度低于0.5ppm，Bi³⁺中毒最低剂量为50ppm，差距很远，且无蓄积性中毒现象。

临床试验结果

多中心临床试验结果显示，对HP的根除率为91.34％。对十二指肠球部溃疡总有效率为98.31％，愈合率为92.79％。对胃溃疡的总有效率为97.97％，愈合率93.2％。对慢性萎缩性胃炎症状有效率为90.17％，病理有效率为89.94％。对慢性糜烂性胃炎总有效率为96.80％。试验用药量：每日三次，每次用量以铋计为150mg。

此外，临床试验未发现该药有明显的毒副作用及不良反应。

具体实施方式

以下实施例是为了理解和说明本发明技术方案，但不构成对本发明权利范围进行限制。

实施例1

称取胶体果胶铋细粉50克，加入100ml pH为3的醇水混合溶剂，充分搅拌使混悬。称取27克单硬脂酸甘油脂，加入50ml四氢呋喃，充分搅拌使溶解，在溶液中加入脂肪酶(经固定化处理)，搅拌下加入混悬液，在微波合成机中反应，反应条件为温度25-35℃，反应时间为30-40min，形成纳米液。将纳米液转入离心喷雾干燥机干燥成纳米粒(粒径为30-100nm)。

脂肪酶固定化处理方法：称取12g大孔吸附树脂AB-8，加入烧杯，用适量丙酮、甲醇在磁力搅拌器搅拌下洗涤、抽干；转入三角瓶，用乙醇浸泡2h，将40ml含1200mg脂肪酶的磷酸缓冲液(pH6.8)加入三角瓶，4℃下搅拌15min(300r/min磁力搅拌器搅拌)，4℃下静置2h，真空冷冻干燥，得固化脂肪酶。

实施例2

称取胶体果胶铋原料药100克，强力搅拌下加入80ml到四氢呋喃乙醇混合液中，搅拌成乳浊液。加入经包衣处理后的脂肪酶，再将54g单硬脂酸甘油酯加入，在微波合成机中搅拌反应(反应温度30-35℃，反应时间25-30min)，制成纳米液，离心喷雾干燥得纳米粒(平均粒径55nm)。

脂肪酶包衣处理方法：称取600mg表面活性剂，溶于400ml异辛烷中，超声5min，加入11g固定化脂肪酶，继续超声10min，于40℃下静置4h，抽滤瓶抽干，红外灯下烘干(水分≤6％)。

实施例3

颗粒剂处方及工艺：按100盒计，实施例1或2所制得的胶体果胶铋纳米粒96g，糊精5g，淀粉64g，糖粉40g，总量205g。将原辅料混合均匀，加入混合均匀的水、酒精、糊精(60∶50∶3)粘合后，制成软材，过16目筛，烘干，18目筛整粒，分装，即得。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种纳米胶体果胶铋，由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油酯在脂肪酶存在下合成果胶铋单硬脂酸甘油脂脂质前体，进而通过微波反应形成纳米胶体果胶铋。

2.一种通过清除或根除幽门螺旋杆菌治疗消化性溃疡、慢性糜烂性胃炎或慢性萎缩性胃炎的胶体果胶铋颗粒剂，其由权利要求1所述的纳米胶体果胶铋为原料和药学上可接受的辅料组成。

3.根据权利要求2所述的胶体果胶铋颗粒剂，其中所述的辅料选自糊精、糖粉、淀粉、D-多聚半乳糖醛酸。