CN1038226C - 胶体果胶铋药物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种胶体果胶铋药物的制造方法，包括将果胶水解成溶胶；将硝酸铋水解为氢氧化铋，将氢氧化铋滤饼悬浮于山梨醇溶液中，加入大量浓KOH搅拌使溶解；再将该溶液加入到果胶溶液中，形成碱式果胶酸铋钾胶浆，加入乙醇将水溶性碱式果胶酸铋钾沉出。该制造方法收率高，产品质量稳定优良，生产方法简单，成本低廉。

Description

胶体果胶铋药物的制造方法

本发明是关于胶体果胶铋药物的制造方法。

铋盐是治疗胃肠疾病的有效药物。最早应用于临床的铋盐制剂为次碳酸铋。该药有收敛作用，可用于胃肠功能不全，吸收不良引起的肠泻、腹胀等，对高酸性的慢性胃炎，溃疡病有制酸作用，但大量长期使用易引起便秘及碱中毒。该药及后来问世的次硝酸铋，均已列入中国及美国药典。近年来在医药工业上，发达国家对铋制剂的研究开发取得了突破性进展，治疗胃肠疾病的含铋盐药物争相问世。国内外市场上出现的和专利文献提到的主要铋盐药物如下：

(1)乐得胃(ROTER)，每片含有特制的硝酸铋300ug及碳酸镁、碳酸钠等。原由荷兰ROTER公司研制，国内北京制药厂与荷兰公司联营生产。该药适应症：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃酸过多、神经性消化不良、胃炎、胃灼热及痉挛等。

(2)胃必治(Bisuc)，由德国中央大药厂生产。每片含有偏铝酸铋200mg及碳酸氢钠等成份。该药主治胃及十二指肠溃疡、胃酸过多、神经性消化不良、胃炎、胃灼热、胃痉挛、消化不良等。

(3)胶态次枸椽酸铋(Colloidal Bismuth Subcitrate简称CBS)，商品名为De-Nol，由荷兰Gist-Brocades公司研究开发。国内广东省珠海经济特区丽珠制药厂与荷兰公司联营生产制剂，商品名为“得乐”。CBS为三价金属铋的复合物，无固定结构，其化学组成式为Bix(OH)y(C₆H₅O₇)Z。CBS极易溶于水，其水溶液为胶体溶液，呈微碱性。该药主要用于治疗胃及十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎烽慢性萎缩性胃炎。

(4)果胶酸铋铝复盐〔Neth.Appl.660915702；Inorg.Chim.Acta，〔1983，80(6)273-8〕，该药含铋23-25％、含铝0.5～1.5％，是通过果胶与硝酸铋、硝酸铝作用来制备。该药用于治疗十二指肠溃疡、肠胃炎、消化不良、痉挛性结肠炎、痢疾等。

有关铋盐的药效、毒性及临床研究，已有许多报道。药效和药理实验证明，硝酸铋制剂能在胃肠粘膜上形成一种保护膜、成为隔绝胃酸、酶及食物对溃疡粘膜侵蚀的屏障，从而使溃疡得以自行修复、愈合。而CBS在酸性条件下倾向与溃疡部位的氨基酸发生螯合作用而凝结，也能与胃蛋白酶发生螯合作用而使此酶失活，同时铋离子能促使胃肠粘膜上皮细胞分泌粘液，该粘液对胃肠粘膜具有保护作用。多种动物模型试验结果，都显示出铋盐的抗溃疡活性。大鼠的应激性溃疡约需40天才能自然愈合，但给予铋盐后可明显缩短愈合时间。用阿司匹林、可的松等进行药物性溃疡试验，结果也表明铋制剂能明显降低药物性溃疡的发病率，平均降低55％。

药动学研究结果表明，铋盐很难为消化道吸收，仅有痕量的铋被吸收。对用阿司匹林造成溃疡的犬，以20倍于人治疗剂量的CBS治疗三周，血中铋浓度低于0.5ppm，尿中铋浓度为15.3ppm，远低于铋盐的毒性浓度。

毒性试验结果表明，铋盐的LD50(半数致死剂量)无意义。曾以高于人治疗剂量315倍的CBS给予大鼠和小鼠，24小时后均无中毒现象。以高于人治疗剂量35倍的次硝酸铋给予大鼠和小鼠，连续给药30天，结果未见到对食道、胃、肠、肝、肾、肾上腺、性腺及脑的损害。

临床研究及应用情况也表明，铋盐制剂对胃及十二指肠溃疡有疗效，能缓解症状并促进溃疡愈合，且复发率低，副反应轻微。

虽然上述铋盐类胃肠疾病治疗药物均有一定疗效，但仍认为对各种胃肠病的疗效不够理想，尚待改进和提高。本发明的目的正是针对上述铋盐药物的不足之处，在全面疗效和性能上作了较大的改进。

本发明治疗胃肠病新药为胶态果胶铋(Colloidal Bismuth Pectin，拉丁文为Bismuthi Pectinum Colloidale)，其化学名为碱式果胶酸铋钾。经过质谱分析、红外光谱及紫外光谱分析，确证其化学结构如下：

质谱分析：用英国VG公司生产的ZAB-MS型高分辨GC/MS/DS联用仪上测定。图谱的高质量区有意义的高质量数峰为688和653，分别对应于〔M+3H〕⁺和〔M+K〕⁺，从而给出了样品的分子量为633n；在中等质量数区，质量数为315和353的半度较大，它们分别对应于〔M-CO₂Bi-CO₂K+H〕⁺和〔M-CO₂Bi-CO₂K+K〕⁺，这是羧酸盐最常见的裂解方式。分子离子和碎片离子加氢、加钾，是快原子轰击质谱〔FAB-MS〕的特点。在低质量数区，有质量数为207和245峰，它们分别对应于〔315-6H₂O〕⁺和〔353-6H₂O〕⁺。羟基化合物失水，是质谱中常见的裂解方式，碎片315和353中含6个羟基，失水数与羟基数一致，为确定分子结构提供了实验证据。

红外光谱(KBr压片)解析：红外光谱是在美国Perkin-Elmer 983G红外光谱仪上测定。分析测定结果，确认分子为含羟基的羧酸盐。其特征谱峰的归属如下表1。

紫外光谱分析：是在日本Shimadzu UV-260紫外光谱仪上测定。结果表明，在220nm左右均有明显的吸收峰(0.1MHCl，0.1MNaOH及0.1M甲醇溶液)，

                  表1.红外光谱主要峰的归属

基    团	振  动  类  型	波数，cm-1	强度(％T)
				羧  基	羧酸盐阴离子羰基的不对称伸缩振动羧酸盐阴离子羰基的对称伸缩振动	16071409	19.1227.81
仲醇羟基	羟基伸缩振动仲醇C-O伸缩振动	33981144	22.2226.45
				醚	C-O-C伸缩振动	1099	19.94
次甲基	C-H伸缩振动	2926	35.99

它对应于羧酸盐的n→n^※跃迁。

综合分析：上述三种图谱明确指出了分子中所含羟基、羧基、羧酸盐基、分子量及碎片质量，因此本产品对应的化学结构如前所述。质谱、红外光谱和紫外光谱的谱图附后。

本发明新药胶态果胶铋的进一步性状和化学组成如下：

胶态果胶铋的含量，以元素铋(Bi)含量计算，为14.0～16.0。0.5克含有约10.45毫升铋。钾盐含量为2～4％。

外观：为黄色粉末，粒度30～60目。比重为0.820～0.841g/ml。

本品在水中的pH值为8.5～10.5。不溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂，在水中形成胶体分散系，能粘贴于玻璃壁上，在pH小于5的酸性溶液中能形成粘度极高的溶胶。

本品的热分解点为214～217℃，变为棕黑色。

该药物的纯度及杂质含量：铅盐＜0.002％；砷盐含量＜0.0002％(＜2ppm)；硝酸盐＜0.3％；硫酸盐＜0.08％；铁盐＜0.04％；氯化物＜0.01％。

本发明的另一特征是用生物大分子果胶酸根代替现有铋盐类药物的小分子有机酸根和无机酸根，从而使其胶体特性大大增强，与溃疡面和炎症表面的结合力达到最佳状态，使铋离子对胃肠疾病重要致病因素幽门螺旋杆菌的杀灭作用进一步增强，从而使本发明药物对消化性溃疡、各类胃炎的治疗作用超过现有同类药物。同时增加了其它铋盐类药物所没有的对胃肠道出血的治疗作用。而且去除了其它铋盐类药物能引起便秘等毒副作用。例如浓度为1.5％的胶态果胶铋水溶液，在pH≤5的酸性溶液中可形成不流动凝胶，它与器官壁有极强的粘附作用。

本发明药物胶态果胶铋的另一重要技术特征在于其独特而新颖的制造方法。

本发明药物的制造总工艺流程为9步工序：(a)溶胶，(b)溶盐，(c)过滤，(d)成盐，(e)沉胶，(f)脱水，(g)精制，(h)烘干，(j)粉碎。技术路线及反应过程如下：

原料：果胶(食品级)，硝酸铋(化学纯)，KOH(化学纯)，乙醇(工业)。

反应条件：溶胶温度60～100℃，常压下搅拌半至1小时；溶盐温度为室温、常压下搅拌0.5～1.5小时；成盐反应温度20～50，常压下搅拌反应0.5～1.0小时，反应液冷却至18～25℃；沉胶温度控制在10～20℃，常压下静置0.5～1.0小时脱水。果胶成果酸，为部分酯化的多聚半乳糖醛酸，其中多个羧基能与铋离子成盐。制备过程为一步成盐反应，但在不同条件下可形成理化特性和药理作用明显不同的正盐、酸式盐或碱式盐，其中碱式盐在水中能形成凝胶，疗效最好。因果胶铋粘度高，对胃肠粘膜溃疡面保护和修复作用极好。

精制方法：在搅拌下将湿粗品加入到100℃去离子水中，形成胶浆，冷却至18℃以下，加入有机溶剂乙醇沉淀胶，离心脱水后加入80％乙醇洗涤2～3次或反复洗涤，离心脱水、干燥、粉碎、过筛、包装。有机溶剂乙醇可以代之以乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等。

原料配比和完整操作方法：先溶胶，即向果胶中加入8～12倍量的水和30～50％KOH，升高温度到60～95℃，搅拌0.5～1小时，使果胶溶解成为胶浆。搅拌下使胶浆内温降至20～50℃。然后溶盐，即在常压室温下向硝酸铋盐中加入1～5倍量的水和山梨醇，搅拌使硝酸铋盐溶解，再加入KOH溶液使pH为9～12，随之过滤。然后成盐，即将铋盐溶液加入到胶浆中在20～50℃反应0.2～2小时，使形成果胶铋胶浆，将反应液冷至18～25℃。随后向该胶浆液中加入等体积的乙醇，控制温度为18～20℃，使果胶铋盐沉淀，离心脱水，制得果胶铋粗品。然后对粗品进行精制：在搅拌下将湿粗品加入至70～100℃的去离子水中，形成胶浆，冷至18℃以下，再加入乙醇命名果胶铋沉淀，离心脱水后再加入80％的乙醇洗涤2～3次，离心脱水，在60～80℃干燥，粉碎成40目的细粉，过筛，包装。果胶为各种来源的高酸果胶和低酸果胶。铋盐为硝酸铋、金属铋、Bi₂O₃、Bi₂O₅、BiCl₃及草炭铋类。

本发明制取胶态果胶铋的收率高，以铋计算达到85％。产品质量优良、稳定，在40℃和60℃，在40℃与75％湿度下试验，以及用200Lux光照试验，结果证明产品质量和pH值均无明显变化，只有轻微的吸湿性。该药物生产方法简单、价格低廉。

药效和毒性动物试验和临床试验观察：

1.临床前动物试验：山西省医学院药理教研室曾用大鼠和家兔进行了急、慢性胃溃疡、十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，胃、肠出血的治疗观察。选用最低有效剂量50mg/100g·d作为试验剂量。由于该药不溶于水和有机溶剂，故无法进行静脉注射给药，只能口服给药。对动物是将药物配成5％的混悬剂灌胃给药。

(1)对大鼠慢性胃溃疡疗效观察：使鼠饥饿4小时，剖腹，在幽门上方0.5cm处胃浆膜下注入10％的醋酸0.05ml，便产生胃溃疡，随即缝合。空白对照组以生理盐水灌胃；已知药物得乐对照组和果胶铋组均以50mg/100g·d灌胃8天。第9天处死动物，测量胃溃疡面积并计算溃疡面积抑制率，同时测定溃疡的容积。结果表明，果胶铋和得乐治疗8天后胃溃疡面积和容积显著缩小，与空白对照组比较均有非常显著的差异。且果胶铋各项指标明显优于得乐，它们对溃疡面积的抑制率分别为97％和80.5％。

(2)对大鼠十二指肠溃疡的疗效观察：将半胱胺盐酸盐溶解于蒸馏水，配制成100g/l溶液，给动物灌肠，一次剂量为280mg/Kg，3小时共灌胃3次。自第一次给药48小时后处死动物，取近端十二指肠标本观察，并作组织切片检查组织变化。按溃疡损伤程度记分数表示，分为0～7级：0为无著变，1为粘膜充血，2为粘膜出血，3为坏死，4为粘膜糜烂，5为浅表溃疡并深入粘膜下层，6为深度溃疡累及肌层，7为肠壁全层溃疡、穿孔。

将大鼠分为三组：(a)空白对照组，以生理盐水灌胃2天，再用半胱盐酸灌胃；(b)果胶铋组，先用果胶铋50mg/100g·d灌胃2天，再经口给予半胱胺盐酸盐；(c)得乐组，先以得乐50mg/100g·d灌胃2天，再经口给予半胱胺盐酸盐。各组于第三日再给一次试药。结果：空白对照组6只大鼠十二指肠损伤记分值为5.33±1.37；果胶铋组6只大鼠为1.0±0.89；得乐组5只大鼠为3.0±1.0。果胶铋组对溃疡的抑制作用优于得乐组。

(3)对动物急性胃溃疡的疗效观察：利用利血平诱发大鼠胃溃疡。分三组：分别用生理盐水、果胶铋和得乐浓悬液灌胃二次后，腹腔注射利血平5mg/Kg，10小时后处死动物，取出胃用甲醛液处理后，检查胃粘膜溃疡数、抑制率。结果表明，果胶铋组和得乐组均能明显减少溃疡数，比空白对照有显著差异；果胶铋和得乐对溃疡的抑制率分别为58％和56％，二者无明显差别。

(4)对家兔实验性胃炎的疗效观察：将24只家兔分为4组：病理模型组，果胶铋组得乐组及生理盐水组(空白对照)。用免疫法复制兔慢性胃炎模型，即用同种动物胃粘膜匀浆加上完全Freund佐剂免疫动物10天，再观察10天后实验：分别用生理盐水、果胶铋和得乐液灌胃，治疗10天后处死动物、解剖，做胃标本观察病变范围、程度、镜检。结果：病理模型组动物胃粘膜呈弥散炎症，胃壁各层均有不同程度的充血、出血。果胶铋组和得乐组均减少了溃疡个数、缩小了溃疡面积。生理盐水组、得乐组和果胶铋的溃疡个数分别为0.5±0.55、0、0；溃疡面积(cm²)分别为80.17±33.1，11.7±7.6和2.5±3.9。

(5)对动物急性胃出血疗效观察：大鼠18只分为3组：生理盐水空白对照组、果胶铋组及得乐组，各6只。按文献方法制备胃出血动物模型。实验结果：空白对照组6只大鼠均见胃粘膜组织明显充血、水肿，部分出血；用药组胃粘膜病变程度均明显减轻，无明显充血或出血。统计学处理有非常显著性差异和显著性差异(P＜0.01和P＜0.05)。果胶铋组与得乐组比较，差别有显著性(P＜0.05)。镜检观察，空白对照组大鼠病变处粘膜糜烂、大量炎细胞浸润，并可见散在出血点，肌层水肿，部分组织肌层断裂；用药组病变明显减轻，少量炎细胞浸润、充血，水肿明显减少、减轻，出血点消失。生理盐水组、得乐组及果胶铋组的结果为：充血(只)分别为6、5、0；水肿(只)分别为6、2、1；出血点(只)分别为5、4、0。

结论：以上动物实验结果表明：胶态果胶铋是治疗胃肠溃疡、胃炎、胃肠出血等胃肠疾病的一种有显著疗效新药，对急、慢性胃炎、急性胃溃疡、胃肠出血、慢性胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗作用明显优于现有铋盐药物得乐。

(6)果胶铋药物的急性毒性试验：预备试验是用三种剂量(6.25mg/10g，12.5mg/10g，25mg/10g)对三组(空白对照、得乐和果胶铋)小白鼠进行空腹灌和腹腔注射给药，每日一次，三天72小时后证明无一动物死亡，各组小鼠活动与正常小鼠无异。正式试验，以蒸馏为对照组，果胶铋组用预备试的最大剂量25mg/10g，即药效学试验剂量的33倍，同上试验观察7天。又证明无一只动物死亡，小鼠活动与对照组相同。处死后解剖各动物肉眼观察，亦证明果胶组与对照组相同。结论：该药属实际无毒。

(7)生物对果胶铋吸收利用度试验：文献报道，属于重金属的铋离子，在生物血中的铋浓度若超过50ppm可能出现毒性反应，或对神经系统有影响。为此进行了生物体对铋吸收的试验。曾对10只家兔以20倍(0.5g)于人治疗剂量的果胶铋给药灌胃3周，每天灌胃一次，3周后测定血中铋浓度为0.53ppm。同时选择5位健康人自愿受试者，每日口服果胶铋囊3次，每次4粒(约1.53g)，3周后测得血中铋浓度为0.42ppm。结论：动物和人体对果胶铋的吸收利用量为痕量，远远低于该元素毒副作用的最低限50ppm，故认为是一种安全无毒药物。

2.果胶铋的临床疗效观察

(1)对慢性胃炎的疗效：慢性胃炎是消化道常见疾病，迄今病因未明，无特效疗法。自1983年发现幽门螺旋菌(HP)与慢性胃炎有密切关系后，发现铋盐有杀灭HP的治疗作用，引起人们重视。曾用本发明新药与现有对胃肠病疗效较好的铋盐药物“得乐”进行试验比较，均证明果胶铋为治疗慢性胃炎的有效药物，且无毒副作用。

病例：曾对66例患者经胃镜确诊为慢性胃炎，分为二组：果胶铋治疗组36例(男26，女10)；对照得乐组30例(男23，女7)。服药前均做胃镜、肝、肾功能和HP检查，记录临床治疗缓解情况。两组均按规定剂量服药。服药4周后作胃镜复查，结果如下表2：

                      表2.二组治疗慢性胃炎的效果

组别	例数	HP转阴		症状减轻		病理好转		综合指标
										例数	％	例数	％	例数	％	例数	％
		果胶铋	36	14	77	30	83	27	75									26	72
得乐	30									10	71.4	18	60	21	70	17	57

结果表明，二组在HP转阴率和病理好转方面疗效相同(P＜0.05)；在症状减轻方面，果胶铋明显优于得乐(P＜0.05)；综合指标，即症状与组织学均好转方面，果胶铋的有效率为72％，得乐为57％，二者在统计学上有显著差别，在治疗胃炎方面果胶铋优于得乐。其原因可能是果胶铋的胶体特性较强，能在胃粘膜上形成一层肉眼可见的保护膜，增强了胃粘膜与胃酸的隔离作用，阻止胃酸与胃蛋白酶进一步损害胃粘膜。

(2)对消化性溃疡的疗效：消化性溃疡是常见病，多年来一直寻求有效的治疗方法。1976年组织胺H受体阻滞剂问世，使胃肠溃疡四周治疗率达80％以上。但此药治好后的复发率半年内高达20～50％。近年来出现的洛赛克为质子泵抑制剂，有更强的抑酸作用，4～6周溃疡愈合率达80～100％，然而此制剂高度抑酸是否有致癌倾向尚在探讨之中。目前临床应用最广、疗效较好的铋盐制剂得乐，4～6周溃疡愈合率为86％，与甲氰咪哌疗效近似，而复发率较低，一年内复发率为59％，且对甲氰咪哌产生的耐药性的溃疡亦有效。本发明果胶铋临床治疗消化性溃疡病并与得乐比较如下。

经胃镜检查确诊为消化性溃疡患者75例，其中十二指肠溃疡66例，胃溃疡7例，复合性溃疡2例。分为两组：第1组45人，口服果胶铋4粒(1.33g)/次，3次/日；第2组30人，口服得乐，1g/次，4次/日。两组用药一个月后进行胃镜复查。结果：两组在症状改善时间上和治愈率上，差别均有显著性(P＜0.05)，胶态果胶铋的胃溃疡治愈率明显优于得乐。胶态果胶铋对消化性溃疡的治愈率为84.4％，总有效率100％，而得乐的治愈率为66.6％，总有效率80％，详见下表3。

                  表3.用药一个月后临床症状及镜检情况

组别	例数	腹痛缓解(天)	返酸减轻或消失(天)	气减轻或消失(天)	腹胀缓解(天)	副作用	愈合例数	有效率％	治愈率％	有效系数
											果胶铋	45	4～6平均5	4～8平均5	4～9平均4.5	3～10平均4	恶心1例	38	15.6	84.4	45例
得乐	30	2～15平均8.5	4～15平均8	3～16平均9	2～18平均8	恶心1例	18	13.4	66.6	30例

另据山西省人民医院消化科、山西医学院第二附属医院消化科和山西医学院第一附属医院，用胶态果胶铋临床试验汇总报告称，三院共完成试验组病例139例。其中胃肠道出血和消化性溃疡80例，慢性胃炎59例。胶态果胶铋与对照得乐的疗效结果如下列二表4、表5。

                 表4.果胶铋对胃炎临床疗效观察

组别	例数	HP转变		症状减轻		病理好转		综合疗效
										例数	比例％	例数	比例％	例数	比例％	例数	比例％
		果胶铋	59	14/18※	77.8	53	89.8	50	84.7									49	83.1
得  乐	39									10/14※	71.4	27	69	30	76.9	26	66.6

^※为HP阳性数

由上表4可看出，胶态果胶铋对胃炎症状减轻有效率为89.8％，病理好转有效率84.7％，与得乐比较，明显优于得乐(P＜0.05)，综合疗效也明显优于得乐(P＜0.05)。

                    表5果胶铋治疗胃肠道出血的疗效

级别	果胶铋组		得乐对照组
					例数	比例	例数	比例
	痊  愈	69	86.38％	8					25.61％
有  效					10	12.5％	4	13.33％
	无  效	1	1.25％	18					61.79％
总例数					80		30
	总有效率		98.75％						38.94％

由上表5可看出，胶态果胶铋对胃肠道出血的治愈率为86.38％，总有效率为98.75％，与得乐对照组相比P＜0.01，存在非常明显性差异。胶态果胶铋对胃肠道出血的治疗作用是其它铋盐药物所没有的。

临床验证结论：胶态果胶铋为治疗消化性溃疡、胃肠道出血及慢性胃炎的有效药物。与同类药物得乐比较，在治疗消化性溃疡和慢性胃炎方面，明显优于得乐。同时亦能治疗胃肠道出血。该药无毒副作用，无舌苔变黑及便秘等现象。该药的成本价钱明显低于得乐。

附图说明：果胶铋的化学结构已由北京医科大学药学院进行质谱、红外光谱及紫外光谱分析表征确证。其相应的有关谱图附后。附图1为质谱解析图；附图2、3、4为果胶铋羧酸盐的n——→n^※跃迁紫外吸收峰谱图；附图5为红外光谱分析谱图。

实施例一：

将10g果胶(桔皮果胶)溶解在250ml的70℃热水中，降温至30℃。另将5g山梨醇、7g硝酸铋溶解在20ml水中，加入10ml 40％的KOH溶液，搅拌使溶。将铋盐在搅拌下加入到胶液中，待内温降到25℃，加入等体积的乙醇搅拌、抽滤。将滤饼悬浮于80热水中，搅拌冷却至25℃，加入等体积乙醇，滤过，用乙醇洗至滤液无硝酸根为止，用16目尼龙网制粒，烘干，过滤。

实施例二：

将10g果胶(甜菜果胶)加入到250ml沸水中煮沸，搅拌下使溶解，降温至45℃。将铋液(制备方法同实施例一)加入到胶液中搅拌均匀，搅拌下使内温降至25℃，加入等体积乙醇，滤干，用实施例一的方法进行精制、烘干、过筛。

实施例三：

将10g果胶溶于80℃热水中，搅拌降温至30℃。将7g硝酸铋悬浮于25～50ml水中，用KOH调节pH至7，抽滤，将滤饼悬浮于10ml水中，加入5g山梨醇，在搅拌下加入5ml 40％KOH溶液，搅拌使完全溶解，加入到胶液中反应。在反应液中加入等体积的乙醇，滤干，用乙醇洗涤一次，滤干、烘干、过筛。

胶态果胶铋盐药物的用法为：加入果胶铋的辅料制成胶囊剂、片剂、冲剂、水剂、检剂、丸剂口服或灌胃肠等。

Claims (6)

1、一种胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于该制造方法包括将果胶水解成溶胶；将硝酸铋水解为氢氧化铋，将氢氧化铋滤饼悬浮于山梨醇溶液中，加入大量浓KOH搅拌使溶解；再将该溶液加入到果胶溶液中，形成碱式果胶酸铋钾胶浆，加入乙醇将水溶性碱式果胶酸铋钾沉出。

2、权利要求1所述的胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于所述的溶胶是将10g果胶溶解在250ml的水中，再加入30～50％的KOH，升高温度为60～95℃，搅拌0.5至1小时使果胶溶解成为胶浆，搅拌使胶浆内温降至20～50℃，所谓溶盐是在常压室温下向硝酸铋盐中加入1～5倍量的水和助溶剂山梨醇适量，搅拌使硝酸铋溶解，再加入KOH溶液使PH为9～12，过滤，所说的成盐是将铋盐溶液加入到果胶浆中的20～50℃下反应0.2～2小时，使形成果胶铋盐胶浆，将反应液冷至18～25℃，沉胶是向果胶铋胶浆液中加入等体积的乙醇，控制温度18～20℃使果胶铋盐沉淀，然后离心脱水，制得果胶铋粗品，所说的精制是在搅拌下将湿粗品加入到70～100℃的去离子水中形成胶浆，冷至18℃以下，再加入乙醇使果胶铋沉淀，离心脱水后加入80％的乙醇洗涤2～3次，离心脱水，然后在60～80℃烘干，粉碎成40目的细粉、过筛、包装。

3、权利要求1所述的胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于所说的果胶可以使用从各种原料中制备的高酸果胶或低酸果胶。

4、权利要求1所述的胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于铋盐为硝酸铋或金属铋、Bi₂O₃、Bi₂O₅、BiCl₃及含铋草炭及化合物。

5、权利要求1所述的胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于所说的有机溶剂乙醇为70％的乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇。

6、权利要求1所述的胶体果胶铋药物的制造方法，其特征在于该药物可以制成胶囊剂、片剂、冲剂、水剂、栓剂。