JPS63239227A - 薬剤組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、種々の病気の予防や治療のための薬剤組成物
に関する。

［従来の技術］ バナジル基を含有しているバナジウム化合物は、薬剤と
して使用することは殆んどなかった。

米国特許第２，１３５．１１　　には乳酸バナジルや他
のカルボン酸バナジルが防腐効果を持ち、特に殺虫性や
殺菌性を持つことが示唆されている。

Ｊｏｒｇｅｎ　Ｋｉｅｌｅｒ等によるｒ　Ａｃｊａ　Ｃ
ｈｉｒ、５ｃａｎ。

５ｕｐｐｌ　、　、　１９６５年、ｗ巻】５４には、バ
ナジウム塩のマウスに対する抗新生物効果が報告され°
ており、バナジウム化合物か新生物の治療に効果がある
かもしれないことが示唆されている。

Ｈｅｎｒｙ　Ｊ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ等によるｒ　Ｃａｒ
ｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｊ第５巻、６号、８４９〜８
’５１頁（１９８４年発行）には食用硫酸バナジル（Ｉ
Ｖ　）が、ラットの化学誘発性乳ガンの造ガン物質を抑
制することが報告されている。

しかしながら、上記の文献には、バナジウム化合物を上
記に述べたような用途に使用した例は何ら記載されてい
ない。

一方、硫黄およびその誘導体は、薬用として長年使用さ
れてきている。スルファ剤または硫黄以外でも、チオ硫
酸塩は、シアン化物前、アレルギー症状および、金、砒
素またはビスマス製造によって起る薬害反応の治療に薬
用効果がある。チオ硫酸マグネシウム錠剤および注射用
水溶液は、血清または特にワクチンによるショック、薬
害およびアナフィラキシ−症状の治療用として市販され
ている。

スルフイツト化合物は、ある種の寄生虫性および伝染性
の症状に対していくらかの薬理学的活性も示す。最近で
は、ドイツ特許第３，４１９，６８６号にスルフイツト
およびビスルフィット溶液を、関節炎またはてんかんの
治療に使用することか記載されており、そしてＰＣＴ　
、　Ｉｎｔ　、　Ａｐｐｌ、ＷＯ３４０２，５２７には
、アドリアマイシンおよびダウノマイシンに、スルフイ
ツト、酸スルフイツト、ピロスルフイツト、ジチオニッ
トおよび／または無水スルフイツトを添加することによ
り制ガン活性か増加するとしている。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者は、驚くべきことに、イオンバナジウムと、チ
オ硫酸塩またはスルフイツトとを組合せると、今までに
なく種々の病状の治療および予防に有効であることを発
見した。このような組合せの場合、病状のいかんによっ
てはバナジウム、チオ硫酸塩またはスルフイツトを単独
で使用した場合と、全く異なる効果を発揮する。

本発明は、イオンバナジウム化合物と、チオ硫酸塩また
はスルフイツト化合物の組合せからなる新規組成物を提
供するものである。

さらに本発明は、活性成分としての上記化合物と、不活
性担体、稀釈剤または賦形剤とを含有する薬剤組成物を
提供するものである。

本発明は、また、このような組成物の製造方法およびそ
れらの使用方法をも提供するものである。

本発明の組成物は、哺乳類の動脈硬化症、悪性腫瘍およ
び老年性の精神障害症候群のような種々の病状の治療ま
たは予防に特に有用である。

［問題点を解決するための手段］ 本発明の組成物はイオンバナジウム化合物を含有するも
のであるが、好ましくはバナジルまたはバナジン酸塩を
含有するものである。水溶性塩が好ましく、特に好まし
くは、無毒性の有機または無機酸のバナジウム塩および
乳酸バナジル、酒石酸バナジル、クエン酸バナジル、グ
ルコン酸バナジルのような糖誘導カルボン酸バナジル、
リン酸バナジルおよびバナジン酸ナトリウムのような塩
基である。

チオ硫酸塩およびスルフイツト化合物は、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩
のようなアルカリ、アルカリ土類金属塩から選択するこ
とができ、チオ硫酸塩化合物としてはチオ硫酸マグネシ
ウムが好ましい。スルフイツトとしては、亜硫酸ナトリ
ウムが好ましい。有機スルフイツトも使用することがで
きる。

本発明者等は、本発明においてスルフイツトを使用した
場合には、さらにセレニウムを添加すると効果が増すこ
とも発見した。

本発明の組成物においては、チオ硫酸塩は、バナジウム
化合物の１部当り１００〜２０，０００部からなりスル
フイツトは、バナジウム化合物の１部当り１００〜１０
，０００部からなるものである。組成物中にセレニウム
を混ぜる場合は、バナジウム化合物とほぼ同程度にする
。組成物はこれら薬剤活性成分を公知の方法でブレンド
または混合することにより製造することができる。化合
物は乾燥成分として混合してもよく、また溶媒の存在下
に混合してさらに溶媒を除去してもよい。チオ硫酸塩お
よびスルフイツトは、ｐＨに敏感であるので、チオ硫酸
塩またはスルフイツトに影響を与えるアルカリ性または
酸性状態をさけるのが好ましい。従って、チオ硫酸塩ま
たはスルフイツトと混合するに先°立って、バナジウム
化合物を６．５〜７．５のｐＨに中和しておくのが好ま
しい。中和工程においては、例えば重炭酸ナトリウム、
酸化マグネシウムおよびヒドロキシ炭酸マグネシウムの
ような適当な無毒性中和剤を使用する。同様に、スルフ
イツトも、バナジウム化合物と混合する前に、酢酸のよ
うな適当な無毒性弱酸で中和しておくとよい。

バナジウム化合物を中和してから、次の工程に行く前に
、溶液を透明化するために不溶性物質を除去しておくの
が好ましい。

ｐＨ６，５〜７．５の中和バナジウム化合物溶液を濾過
し、不溶性物質を除去してから不活性ガス雰囲気下に蒸
発させる。残留物は、長期間貯蔵安定性を示す。このバ
ナジウム化合物残留物を次にチオ硫酸塩またはスルフイ
ツトの水溶液と混合させる。必要に応じて、この最終溶
液は蒸発させて乾燥させ、固形混合物の組成物としても
よい。

このように製造された組成物は、無論医薬品の製造に使
用される公知の担体、稀釈剤または賦形剤と配合しても
よい。本発明には、このような補薬を含まない、活性成
分のみを含有している組成物をも含むものである。この
ような濃縮組成物はそのまま投与してもよいが、通常は
、適当な担体、稀釈剤または賦形剤を加えて必要投与量
にするマスターバッチとして使用してもよい。

本発明の薬剤組成物は、経口用、神経周囲用（Ｐｅｒｉ
ｎｔｅｒａｌ　）直腸用または局所投与用として適した
形態で提供してもよく、単位投与量の形態にしておいて
もよい。本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シ
ロップ、サスペンション、経口溶液、注射用溶液、特に
水溶液をも含む、筋肉内用または静脈内用として適した
注射用溶液、軟骨、座薬の形態またはその他の薬剤用と
して使用できる形態のものであってもよい。

イオンバナジウム化合物とチオ硫酸塩化合物からなる本
発明の組成物は、哺乳類の動脈硬化症および悪性腫瘍、
さらには老年期の精神障害症候群の治療に有用である。

イオンバナジウム化合物とスルフイツトからなり、必要
に応じてセレニウムを含有している、本発明の組成物は
哺乳類の悪性ｎ瘍の治療に有用である。本発明における
哺乳類という用語は、人間および人間以外の哺乳類、例
えば馬とか畜生とかをも意味する。

上記のような症状の治療に使用される投薬の際の活性成
分の量は、注射で投与する場合、−日の投与量はバナジ
ル化合物として０，３〜１８．０ｍｇのバナジウムと０
．２〜５．０ｇのチオ硫酸塩または０．２〜１．０ｇの
スルフイツトである。経口投与の場合、バナジウムの吸
収が低下するので、経口投与の際のバナジルとしてのバ
ナジウムの量はかなり増え、例えば４０ＩＩＩｇ程度ま
でであり、チオ硫酸塩の量も対応して増加し、例えば１
０．０ｇ程度まででありスルフイツトの量は５．０ｇ程
度までである。このような投与量は、痛論薬剤が投与さ
れる形態によって変化する。上記の量の活性成分を、毎
日１〜６単位投与量の形態で投与する。バナジウム−ス
ルフイツト−セレニウム組成物の場合、セレニウムは、
バナジウム化合物と同様の範囲で使用される。

本発明の組成物は、上記した病理学上の症状の悪化を予
防するか遅らせるのに有効である。このことは発明者に
よって行われた第一次臨床実験によって実証されている
。しかし、まだ起っていない病気または症状の予防を行
うことは、かかっている病気または症状を治療によって
回復させるか軽力に向かわせることよりかなり難かしい
ことは本発明の技術分野の人々には明らかである。

周知のように、予防に有効な治療薬の量は、通常症状の
治療に有効な量の一部分である。上記のような病状を予
防するのに有効な本発明の組成物中の活性成分の量は、
注射による投与の場合、通常−日投与量は、バナジル化
合物としての０．０６〜９．０ｍｇのバナジウムと、０
．０４〜２．５ｇのチオ硫酸塩または０．０４〜０，５
ｇのスルフイツト、そして必要に応じて０．０６〜９．
０ｍｇのセレニウムとなるようにする。経口投与の際に
はバナジル化合物の吸収が低下するので、経口投与の際
はバナジルとしてのバナジウムの量をかなり増やし、例
えば１３　、３１１１ｇ程度までとし、チオ硫酸塩の量
もそれに対応して増やし、例えば３．３ｇ程度までとし
、スルフイツトの量は、１．０ｇ程度までとし、セレニ
ウムの量は、１８．０ｍｇ程度までとするとよい。他の
形態での投与が行われる場合、活性成分の量をどの程度
に調節するかは本発明の技術分野の人々には自明のこと
である。本発明の組成物を治療に使用する場合、上記の
ような活性成分の量は、−日当り１〜６単位投与量の形
態で投与するのが便利である。

患者または人間以外の哺乳類に投与される本発明の組成
物の実際の一日当りの投与量は、その都度、医師または
獣医の判断によって決定される。

病気の治療または病気の予防のための一日当りの投与量
を上記の値範囲にするか、−日当りの投与量を上記範囲
以上または以下にするかは、患者または人間以外の哺乳
類の性、成熟度、体重および体のどの部分を主に治療す
るか、病状自体の特徴および重さといフた要件によるも
のである。

例えば、通常平均体重（即ち約７０ｋｇ　）の成人男子
の典型的な一日分投与量としての上記の値範囲を採用す
る場合、成人女子または子供（または平均的な男子より
も体重の少ない人間以外の哺乳類についてもであるが）
は、他の要件が等しければ、これらの範囲の低目の部分
の活性成分の一日分投与量か、これらの範囲の一方また
は両方の最低量以下を必要とするが、例えば平均男性よ
り重い人間または人間以外の哺乳類については、その逆
が予測される。

一方、これら２つの活性成分を別々に投与するのと、同
一組成物の一部としてこれらの成分を投”与するのとは
、はぼ同等でであることは本発明の技術分野の人々にと
っては自明である。また、再活性成分からなる単一タイ
プの投与量単位として使用すると便利であり、別々に投
与した場合の方が相対的に効果も劣るようである。この
ように本発明は、これらの成分が生体内でどのような理
論によって作用するかを制限するものではなく、１８つ
の成分が他の成分の活性を促進するように作用してもよ
く、または２つの成分が相乗効果的に作用してもよい。

共同作用を達成するのには、２つの成分が、互いに最適
条件濃度で存在するようにする必要があリ、別々に投与
した場合、成分の投与の間の時間のずれは、このような
最適条件濃度を達成できる可能性を最小限にしてしまい
、活性成分の投与量をさらに多くし、望ましくなく毒性
限界に近すいてしまうようになる。

本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに詳しく説
明する。いずれの場合においてもグルコン酸バナジル溶
液は、硫酸バナジルとグルコン酸カルシウム溶液を互い
に反応させ、生成した硫酸カルシウムを濾過または遠心
分離によって除去し、さらにグルコン酸バナジルを含有
している溶液または上澄み液を回収することによって得
たものである。濾液または上澄み液中にほんのわずかに
含まれている硫酸カルシウムおよび／またはグルコン酸
カルシウムの存在が、本発明の組成物に悪影響を与える
ということはない。中和工程は重炭酸ナトリウム、酸化
マグネシウムまたはヒドロキシ炭酸マグネシウムを使用
して行い必要に応じてさらに濾過または遠心分離によっ
て透明化してもよい。中和により得られた濾液または上
澄み゛液中に存在する少量のナトリウムまたはマグネシ
ウムイオンも、本発明組成物に態形１を与えることはな
い。実施例中で使用されたスルフイツトは酢酸で中和さ
れて亜硫酸ナトリウムである。

［実り’ｔｒ例］ 実施例１ 種々の様態の動脈硬化症の患者１０人に対して、１ｏＩ
ＩＩｆの１２ｔのチオ硫酸マグネシウム水溶液に、バナ
ジル基として１．５ｍｇのバナジウムを含有する中和グ
ルコン酸バナジル水溶液を加えたものを、毎日注射によ
って投与した。１〜３ケ月の治療後にすべての患者につ
いて、彼等の病状に顕著なしかも安定した回復のきざし
が認められた。８人については筋肉内注射をし、２人に
ついては静脈内注射を行った。副作用は認められなかっ
た。

実施例２ １０１１Ｉｌの１２９６のチオ硫酸マグネシウム水溶液
に、バナジル基として、３．０ｍｇのバナジウムを含有
している中和グルコン酸バナジル水溶液を加えたも　　
。

のを、種々の態様の悪性腫瘍にかかった７人の患者（そ
のうちの１人は乳ガン、３人は前立腺ガン、１人は多発
性骨髄炎、および２人は胆のうガンであった。）に毎日
注射した。すべての患者は末期または前末期症状とみな
され、それまでの治療では効果がなかった。治療後２〜
３週間後、すべての患者においてかなりの回復が認めら
れた。

４ケ月後には、４人の患者が完治した。副作用は認めら
れなかワた。

実施例３ １０ｆｆｉ１の１２亀のチオ硫酸マグネシウム水溶液に
、バナジル基として５．０ｍｇのバナジウムを含有して
いる中和グルコン酸バナジル水溶液を加えたものを、１
０人の老人性精神障害症候群にかかった患者に毎日筋肉
内注射により投与した。１ケ月の治療後、７人の場合に
顕著な効果が認められ３人についてもわずかな回復が認
められた。副作用は認められなかった。

実施例４ １０ｎｌの鴎の中和亜硫酸ナトリウム水溶液に、バナジ
ル基として３．０ｍｇのバナジウムを含有している中和
グルコン酸バナジル水溶液を加えたものを、異なる態様
の悪性腫瘍（１人は肺ガンであり、もう１人は肝臓転移
を伴う大きな前立腺ガンの患者であった。）をもつ２人
の患者に毎日筋肉内注射により投与した。これらの患者
は末期または前末期症状とみなされ、それまでの処置で
は効果が認められなかった。２〜３週間の治療で両者に
は顕著な回復が認められた。４ケ月後には完全な臨床回
復が認められた。副作用は認められなかった。

実施例５ １．２ｇのチオ硫酸マグネシウムとグルコン酸バナジル
として３ｍｇのバナジウムを含有している１０ｃｃを、
ともに真性前立腺ガンにかかった７９才および８４才の
２人の男性患者に毎日注射し４ケ月間治療した。二人と
もガンは完治し、３年後の現在も再発していない。両方
の患者の場合、従来の化学療法による治療では治らなか
フた。

真性の末期の前立腺線ガンにかかった他の２人の患者は
、同様に治療したが治療効果は認められなかった。

実施例６ 結腸のＤｕｋｅ　Ｃ腺ガンを手術した女性が、次に連続
的に成長し、出血し、放射線治療では治療できない経膣
転移へと進行してしまった。この女性に実施例５と同様
にして１．２ｇのチオ硫酸マグネシウムおよびグルコン
酸バナジルとして３ｍｇのバナジウムを含有しているｌ
０ｃｃの溶液を毎日注射し、さらに局部治療（膣座薬に
よる）を行った。２ケ月後、腫瘍は安定し、出血もとま
り、動けるように、なり、手術できるようになった。

この女性は治療後１８ケ月の今日でも生存している。

実施例７ 末期多発性骨ｉ炎にかかった８０才の男性患者は上記実
施例６のような治療を４ケ月間続けるうちに顕著に鎮静
化し、はとんど正常に活動できるようになった。

一方、腹膜様および腹膜水を伴う卵巣ガンの末期状態の
女性患者は、１．２ｇのチオ硫酸マグネシウムとグルコ
ン酸バナジルとしての３ｍｇのバナジウムを含有してい
る１ｏｃｃの溶液を毎日注射して治療したところ回復は
しなかったものの１ケ月の治療後いくらか快方に向った
。

実施例８ 肝臓およびリンパ節転移を伴う結腸線ガンの前末期の７
４才の男性患者を、７５０ｍｇの硫化ナトリウムとグル
コン酸バナジルとしての３ｍｇのバナジウムを含有して
いる溶液の１０ｃｃを１週間に３回の割で筋肉内注射し
た。この患者は、治療開始後７ケ月間生存していた。

非常に似かよフた状態の他の６７オの男性患者について
も同様に６週間治療してから、治療を停止した。患者は
治療停止後２週間口に死亡した。

実施例９ 膵臓の先端の急速進行性ガンにかかった６１才の女性患
者に、ＩＯ亀の亜硫酸ナトリウム、グルコン酸バナジル
としての３１１１ｇのバナジウムおよび亜セレン酸ナト
リウムとしての２ｍｇのセレニウムを含有している１５
ｃｃの溶液を毎日２週間注射した。この女性はＣＴスキ
ャンと超音波により完治していることが証明された。７
ケ月後の検査によって異常は認められなかった。

実施例１０’ 手術のできない胃の腺ガンにかかった７４才の男性を、
グルコン酸バナジルとしての３ｍｇのバナジウムと、亜
セレン酸ナトリウムとしての２ｍｇのセレニウムを加え
た１５９６の亜硫酸ナトリウムを含有している溶液の３
０ｍ１を、１ケ月間毎日注射し治療を行った。次にグル
コン酸バナジルの代りにバナジン酸ナトリウムを使用し
た溶液を注射した。患者はＣＴスキャンによって完治し
ていることが証明された。胃カメラ検査法は実施１棒で
ある。

実施例１１ 患部転位を原因とする肺ガン（結腸線ガン）にかかった
２人の患者は慣用の治療法では回復しなかった。ｌＯ〜
１５ｔの亜硫酸ナトリウムと、バナジン酸ナトリウムと
しての３ｍｇのバナジウムを含有している溶液２０〜３
０鳳１の注射を行い、３ケ月治療したところ、患者の様
態は回復し、放射線で安定化するか回復した。

実施例１２ 手術できず従来の化学療法では効果のない初期肺ガンに
かかった２人の患者を実施例１１におけるのと同様にし
て３ケ月間治療した。療法の患者は快方に向い、放射線
で安定化した。一方の患者は骨への転位があったが、こ
れは骨のスキャンによって消えていることが証明された
。

実施例１３ 治療できない軽度の肝臓ガン（転移）にかかった患者を
、実施例１１におけるのと同様にして毎日注射をして５
ケ月治療したところ、回復し、現在も生存している。肝
臓障害も安定化した。

一方、進行した肝臓ガンにかかった他の５人の患者につ
いてはこのような治療を行っても何ら回復が認められな
かった。このことは本発明の組合せでは進行した肝臓ガ
ン患者には効き目がないことを示している。

実施例１４ 準全胃切除術後の３９才の女性患者が胃の腺ガンに進ん
でしまフた。この患者は右葉上に肝臓転位があった。１
０％の亜硫酸ナトリウムとバナジン酸ナトリウムとして
の３ｍｇのバナジウムと亜セレン酸ナトリウムとしての
２Ｈのセレニウムを含有している２０耐の溶液を毎日注
射し２ケ月間治療したところ、肝臓肉腫が消えたことが
超音波により確認された。この女性は現在も治療中で４
ケ月後も存在している。

実施例１５ ２６ｋｇの体重の乳腺ガンにかかった雌のボクサー犬に
、１５％ｉの亜硫酸ナトリウム、グルコン酸バナジルと
しての１．５＋ｎｇのバナジウムと亜セレン酸ナトリウ
ムとしての１ｍｇのセレニウムからなる１５ｍ１の溶液
を毎日注射して治療した。１ケ月治療すると、腫瘍の３
７４以上に収縮が生じ、残りの腫瘍を調へたところ、一
連の生体組織切片鏡検法では腫瘍のほとんどが消えてお
り、乳腺の正常組織に損傷を与えていなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、イオンバナジウム化合物と、チオ硫酸塩またはスル
   フィット含有化合物からなる薬剤活性組成物。 ２、バナジウム化合物のチオ硫酸塩に対する比率が１：
   １００〜１：２０，０００である、特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３、バナジウム化合物のスルフィットに対する比率が１
   ：１００〜１：１０，０００である、特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ４、追加量のセレニウムを含有するイオンバナジウム化
   合物とスルフィット化合物からなる、特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ５、バナジウム化合物、スルフィット化合物およびセレ
   ニウムの比率が１：１００：１〜１：１０，０００：１
   である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、バナジウム化合物が、無毒性の有機酸および無機酸
   のバナジル塩およびバナジン酸塩からなる群から選択さ
   れたものである、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、バナジウム化合物が乳酸バナジル、酒石酸バナジル
   、クエン酸バナジル、糖誘導カルボン酸バナジルおよび
   バナジン酸ナトリウムから選択されたものである、特許
   請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、バナジウム化合物が、グルコン酸バナジルである、
   特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９、チオ硫酸塩およびスルフィットが、アルカリ金属塩
   またはアルカリ土類金属塩の形態である、特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 １０、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩がリチ
   ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
   シウムの塩から選択されたものである、特許請求の範囲
   第９項記載の組成物。 １１、スルフィットが、有機スルフィット化合物である
   、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １２、特許請求の範囲第１項記載の活性組成物、ならび
   に薬剤用として使用できる担体、希釈剤または賦形剤と
   からなる薬剤組成物。 １３、１以上の投与量単位を含有しており、各々の投与
   量単位が、０．０６ｍｇ〜１８．０ｍｇのバナジウム化
   合物と０．０４ｇ〜５．０ｇのチオ硫酸塩からなるもの
   である、特許請求の範囲第１２項記載の薬剤組成物。 １４、１以上の投与量単位を含有しており、各々の投与
   量単位が、０．０６ｍｇ〜１８．０ｍｇのバナジウム化
   合物と０．０５ｇ〜１．０ｇのスルフィット化合物から
   なるものである、特許請求の範囲第１２項記載の薬剤組
   成物。 １５、さらに０．０６ｍｇ〜１８．０ｍｇのセレニウム
   を含有する、特許請求の範囲第１４項記載の薬剤組成物
   。 １６、哺乳類に対して、特許請求の範囲第１２項ないし
   第１５項記載の組成物のいずれかを投与することからな
   る哺乳類の悪性腫瘍の治療法。 １７、哺乳類に対して、特許請求の範囲第１２項または
   第１３項記載の組成物のいずれかを投与することからな
   る哺乳類の動脈硬化症の治療法。 １８、特許請求の範囲第１２項または第１３項記載の組
   成物を投与することからなる、老年期の精神障害症候群
   の治療法。