RU2541092C2 - Бисглицинат-хелат железа для использования в пероральном лечении анемии у пациентов с целиакией - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и энтерологии, и касается лечения анемии у пациентов с целиакией. Для этого перорально вводят бисглицинат-хелат железа в форме шипучей таблетки, полутвердой или жидкой форме в интервале доз от 5 до 200 мг в день, что соответствует от 1 до 40 мг иона железа. Изобретение обеспечивает лечение анемии у пациентов с целиакией за счет эффективного всасывания бисглицинат-хелата железа при пероральном введении. 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 пр.

Description

Изобретение относится к бисглицинат-хелату железа для применения в лечении анемии у пациентов с целиакией.

Предпосылки изобретения

Целиакия представляет собой заболевание тонкого кишечника, имеющее иммуно-опосредованный патогенез, отличающееся постоянной непереносимостью белковых фракций пшеницы, ржи, ячменя и овса. У генетически предрасположенных субъектов такая непереносимость вызывает повреждение слизистой оболочки, которое, в свою очередь, приводит к атрофии тонкого кишечника (Farhad Zamani et al., Gluten sensitive enteropathy in patients with iron deficiency anemia of unknown origin. World J. Gastroenterol. 2008, 14(48), 7381-7385).

Целиакия затрагивает как взрослых людей, так и детей.

Фактически целиакия является одной из наиболее распространенных причин нарушения всасывания, особенно в детском возрасте, когда ее рассматривают как одно из хронических заболеваний, способных замедлять рост.

В общем, клинические проявления указанного заболевания сильно варьируют, и их единственной оценкой отчасти является степень поражения тонкого кишечника (Fernando Bermejo et al., A guide to diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in digestive diseases. World J. Gastroenterol. 2009, 15(37), 4638-4643).

По этой причине заболевание выражено крайне неоднородно, варьируя от форм с тяжелым синдромом нарушения всасывания до практически асимптоматичных форм.

В связи с этим следует отметить, что целиакия вызывает модификации как количества, так и формы кишечных ворсинок, через которые происходит всасывание экзогенных и/или питательных веществ.

Целиакия имеет разнообразные симптомы, и каждый из них имеет различную степень выраженности у субъекта с целиакией (Jason W. Harper et al., Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am. J. Hematol. 2007, 82, 996-1000).

Некоторые клинические проявления или симптомы, присутствующие у пациентов с целиакией разной степени тяжести, включают в себя: потерю веса, астению, тошноту, рвоту, изменение свертываемости крови, остеопатию с костными болями, избыточное образование слизи, в основном на языке, и неврологические расстройства периферической нервной системы (Farhad Zamani et al., Gluten sensitive enteropathy in patients with iron deficiency anemia of unknown origin. World J. Gastroenterol. 2008, 14(48), 7381-7385; Freeman H. et al., Coeliac disease. Best. Pract. Res. Clin. Gastroent. 2002, 16(1), 37-49).

Другим очевидным симптомом целиакии является диарея, этиопатогенез которой является многофакторным.

Одной из причин диареи является нарушение всасывания пищи, приводящее к увеличению межпросветного содержания каловых масс, которые благодаря высокой осмотической способности имеют больший объем относительно физиологических условий. Другой причиной, которая приводит к диарее, является плохое переваривание пищи. В действительности, у пациентов с целиакией наблюдается снижение секреции холецистокинина и секретина, которое приводит к нерасщеплению белков и липидов.

Кроме того, одним из наиболее существенных признаков, общим для примерно 50% пациентов с целиакией, является сидеропеническая анемия, наблюдаемая по снижению содержания гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в крови в гемохромоцитометрическом тесте.

Известно, что у пациентов с целиакией указанную анемию невозможно вылечить с помощью пероральных методов лечения, основанных на соединениях, содержащих ионы железа в форме солей, комплексов или других веществ, расщепляемых на желудочно-кишечном уровне. Фактически согласно литературным данным пероральное лечение с использованием соединений, содержащих железо, не вызывает повышения гемоглобина/железа в крови пациентов с целиакией (Fernandez-Banares et al., A short review of malabsorption and anemia. World J. Gastroenterol. 2009, 15(37), 4644-4652). До сих пор консолидированная терапия анемии у пациентов с целиакией состоит из парентерального введения, в частности внутривенного, солей железа, таких как, например, глюконат, терапевтическими циклами, повторяемыми каждые 4 или 6 месяцев в зависимости от тяжести анемии. До сих пор только этот способ введения позволял получить терапевтический эффект, необходимый пациентам с указанной патологией. До сегодняшнего момента пероральное лечение на основе солей железа считалось пригодным только в качестве дополнения на стадии поддержания уровня гемоглобина в крови после парентерального лечения.

Парентеральный способ введения очень часто не нравится пациентам, и особенным его недостатком является то, что он требует участия специального медицинского персонала в соответствующих медицинских учреждениях или госпитализации пациента для контроля возможных анафилактических реакций.

Поэтому остро необходимо найти терапевтическое решение, подходящее для лечения анемии у пациентов с целиакией, которое способно улучшить соблюдение пациентами режима лечения.

Описание изобретения

Неожиданно было найдено, что бисглицинат-хелат железа, вводимый перорально пациентам с целиакией, значительно повышает уровень гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в крови, и, поэтому, может эффективно использоваться при лечении анемии.

Это соединение и его структурная формула (I), приведенная ниже, являются широко известными (Ashmed S.D. The chemistry of ferrous bis-glycinate chelate. Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51(1), 7-12; Atkins P.W., Berau J.A. 1992 General Chemistry, 2nd ed. Scientific American Books W. H. Freeman New York; Coplin et al., Tolerability of iron: a comparison of bis-glycino iron II and ferrous sulfate. Clinical Therapeutics, vol. 13, n.5, 606-612, 1991).

Бисглицинат-хелат железа представляет собой достаточно растворимый хелатный комплекс, отличающийся центральным атомом металла, Fe(II), тетракоординированным двумя хелатирующими агентами (глицинами) и соответствующий следующей структурной формуле (I):

Донорно-акцепторная связь атома азота вносит вклад в стабилизацию энергии орбиталей центрального атома металла и геометрию связывающего агента, образуя пятичленное кольцо.

Это соединение также известно из-за своей переносимости, безопасности и высокой биодоступности (Jeppsen R.B. Toxicology and safety of Ferrochel and other iron amino acid chelates. Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51(1), 26-34; Opinion if the Scientific Panel on Food Additives, Flawourings, Processing Aids and materials in Contact with Food on a request from the Commission related to Ferrous bisglycinate as a source of iron for use in the manufacturing of foods and in food supplements. EFSA Journal, 2006, 299, 1-17).

Из литературных данных известно, что такой хелатный комплекс имеет более высокую биодоступность относительно минеральных солей, таких как, например, сульфат железа, поскольку он всасывается в неизмененном виде слизистой кишечника и, таким образом, не подвергается никакой модификации в желудочно-кишечной системе (Pineda O. et al., Effectiveness of iron amino acid chelate on the treatment of iron deficiency anaemia in adolescents. Journal of appl. Nutr., Vol. 46, Numbers 1-2, 1994; Pineda O., Effectiveness of treatment of iron-deficiency anaemia in infants and young children with ferrous bis-glycinate chelate, Nutrition, 2001, 17(5), 381-384).

Стабильность связи, которую доказывает факт, что продукт не гидролизуется при различных значениях рН желудочно-кишечного отдела, и невысокий молекулярный вес (204 дальтона) обеспечивают максимальное всасывание при пероральном приеме (DeWayne H.A., The absorption and metabolism of iron amino acid chelate. Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51(1), 7-12; Marchetti M. et al., Comparison of the rates of vitaminic degradation when mixed with metal sulphates or metal amino acid chelates, J. Food Comp. Anal., 2000, 13, 875-884).

Таким образом, задачей настоящего изобретения является бисглицинат-хелат железа для использования при лечении анемии у пациентов с целиакией.

Согласно настоящему изобретению, термин «пациент с целиакией» используют для указания человека как взрослого субъекта, так и ребенка, причем термин «ребенок» («дети») относится к части популяции от рождения до восемнадцати лет.

Термин «анемия» согласно настоящему изобретению включает в себя: сидеропеническую анемию, апластическую анемию, витамин- и/или фолат-дефицитную анемию (такую как, например, пернициозная анемия), анемию при хронических заболеваниях (таких как, например, СПИД, рак или гепатит) и гемолитическую анемию.

Исходя из результатов терапевтической эффективности, изложенных в настоящем изобретении (указанных далее в примерах и экспериментальной части), полученных при лечении бисглицинат-хелатом железа страдающих анемией пациентов с целиакией, можно сделать вывод о том, что физико-химические характеристики бисглицината железа, такие как низкий молекулярный вес и отсутствие электрического заряда, служат положительным фактором в отношении всасывания через измененные ворсинки кишечника, наблюдаемые у большинства пациентов с целиакией.

В отличие от обычных принимаемых перорально солей железа бисглицинат железа не разделяется на ион железа в интервале значений рН между 3 и 10.

В противоположность этому, обычные принимаемые перорально соли железа, например, сульфат двухвалентного железа, распадаются на уровне желудочно-кишечного тракта на ион железа и соответствующий анион. Fe⁺⁺, имеющий положительный заряд, плохо всасывается измененными кишечными ворсинками.

Предпочтительно использовать бисглицинат железа по изобретению для перорального лечения сидеропенической анемии у пациентов с целиакией.

Сидеропеническая анемия представляет собой форму анемии, отличающуюся заметным снижением гемоглобина в кровотоке, вызванным недостаточностью железа.

Поэтому использование бисглицината железа для перорального лечения этого типа анемии является особенно предпочтительным в том, что бисглицинат железа по настоящему изобретению можно рассматривать как препарат выбора для использования у пациентов с сидеропенической анемией, даже постоянной, и/или при безглютеновых диетах.

В частности, бисглицинат железа по настоящему изобретению, т.е. в таблетках, предпочтительно в шипучих таблетках, либо в полутвердой или жидкой форме, легче всасывается измененными кишечными ворсинками у пациента с целиакией относительно других стандартных фармацевтических форм.

Поэтому бисглицинат железа по настоящему изобретению вводят перорально, предпочтительно, в составе твердой, полутвердой или жидкой формы, причем указанная твердая форма выбрана из таблетки, гранул, микрогранул или капсулы, а указанная полутвердая или жидкая форма выбрана из суспензии или раствора.

Бисглицинат железа по изобретению можно ввести в состав вместе с, по меньшей мере, одним подсластителем и/или ароматизатором. Предпочтительно, чтобы соотношение между указанным, по меньшей мере, одним подсластителем и/или ароматизатором и бисглицинатом железа по изобретению было примерно 0,56 по весу.

Указанный, по меньшей мере, один подсластитель и/или ароматизатор по изобретению можно, предпочтительно, выбрать из ацесульфама К, сукралозы, сорбита, сахарозы, фруктозы, апельсинового ароматизатора, лимонного ароматизатора, мандаринового ароматизатора, карамельного ароматизатора или их смеси.

Более конкретно, бисглицинат железа по настоящему изобретению, предпочтительно, введен в состав совместно со смесью, содержащей ацесульфам К, сукралозу, сорбит и ароматизатор, причем весовое соотношение ацесульфам К:сукралоза:сорбит:ароматизатор составляет примерно 1:0,30-0,50:0,12-0,24;3,0-3,4, соответственно, предпочтительно - примерно 1:0,40:0,18:3,20 по весу.

Согласно изобретению бисглицинат железа дополнительно можно ввести в состав совместно с дополнительными физиологически приемлемыми наполнителями и/или добавками.

Согласно изобретению таблетка, гранулят и микрогранулят могут быть покрыты оболочкой, не покрыты оболочкой и/или представлять собой шипучую форму, предпочтительно шипучую таблетку.

Термин «шипучая» по настоящему изобретению используется для указания формы, способной выдать двуокись углерода при контакте с водой и/или при буккальном применении, в присутствии слюны.

Для получения шипучей формы по изобретению предпочтительно использовать ди, три-карбоновые кислоты или их смесь.

Более предпочтительно шипучие композиции по изобретению составлены с использованием дигидрата и моногидрата цитрата натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, натрия дигидрофосфата, альгиновой кислоты, гидроксикарбоната магния или их смеси.

В частности, в пероральных твердых формах бисглицинат железа по изобретению содержится в количестве, варьирующем от 5 до 200 мг бисглицината железа (соответствующего от 1 до 40 мг иона железа), предпочтительно от 10 до 100 мг (т.е., соответствующего от 2 до 20 мг иона железа).

Предпочтительно в шипучей таблетке бисглицинат железа содержится в количестве, равном примерно 70 мг (т.е. соответствующем примерно 14 мг иона железа).

Предпочтительный вариант осуществления изобретения включает введение бисглицината железа по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение двадцати дней.

Дополнительный вариант осуществления изобретения включает в себя введение бисглицината железа по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение двадцати дней, по одной шипучей таблетке в день, содержащей 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение дополнительных сорока дней («терапевтический цикл»).

Каждый терапевтический цикл по изобретению можно повторять каждые 3-4 месяца в течение примерно одного года.

Другой вариант осуществления изобретения включает в себя введение бисглицината железа по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение двадцати дней, по одной шипучей таблетке в день, содержащей 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение дополнительных сорока дней («терапевтический цикл») и поддерживающую терапию по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 70 мг бисглицината железа (т.е. 14 мг иона железа), в течение двадцати дней («поддерживающая терапия»).

Поддерживающую терапию по изобретению можно повторять каждые три месяца в течение общего периода времени примерно один год. Термин «поддерживающая терапия» по изобретению используют для указания продолжения терапии с возможным повышением значений гемоглобина, ферритина и сывороточного железа.

В полутвердых и жидких формах бисглицинат железа по изобретению содержится в количестве от 1 до 10 г/100 мл раствора/суспензии (соответствует от 2 до 20 мг иона железа на мл), предпочтительно - примерно 5 г/100 мл раствора/суспензии (соответствует 10 мг иона железа на мл).

Указанные полутвердые или жидкие формы по изобретению предпочтительно вводить детям, предпочтительно, в форме водного раствора.

Таким образом, дополнительный вариант осуществления изобретения включает в себя введение бисглицината железа детям в водном растворе пипеткой, калиброванной на 0,5 мл, 0,75 мл и 1 мл, позволяющей адаптировать дозировку согласно возрасту, весу субъекта и, возможно, тяжести целиакии.

Согласно дополнительному варианту осуществления изобретения бисглицинат железа по изобретению можно вводить совместно с одним или несколькими дополнительными действующими ингредиентами.

Дополнительные активные ингредиенты по настоящему изобретению могут, предпочтительно, быть выбраны из витаминов и/или минеральных солей.

Указанные витамины можно, предпочтительно, выбрать из витамина В9 (фолиевой кислоты), витамина В12 и/или витамина В6.

Указанные минеральные соли можно, предпочтительно, выбрать из солей калия, магния, йода, цинка.

Бисглицинат железа по настоящему изобретению можно вводить в качестве монотерапии или после обычной терапии как пероральной, так и парентеральной.

Следующие примеры предназначены для лучшего понимания изобретения, совершенно не ограничивая его никоим образом.

Пример 1: состав шипучей таблетки

Действующий ингредиент	мг на таблетку
Бисглицинат железа	70 мг (соответствует 14 мг иона железа)
Вспомогательные вещества для шипучести
Лимонная кислота	433
Бикарбонат натрия	307
Подсластители
Ацесульфам К	25
Сукралоза	10
Сорбит	4,5
Ароматизатор
Апельсиновый ароматизатор	80

Соотношение ацесульфам К:сукралоза:сорбит:ароматизатор в шипучей таблетке из примера 1 составляет 1:0,4:0,18:3,20.

рН раствора, приготовленного растворением шипучей таблетки из примера 1 в 150 мг воды, составляет 4,7.

Примеры 2-5: состав в водном растворе

Таблица А
КОМПОНЕНТ	РАСТВОР L1	РАСТВОР L2	РАСТВОР L3	РАСТВОР L4
Бисглицинат железа	5,0 г	5,0 г	5,0 г	5,0 г
Фруктоза	38,5 г	38,5 г	-	-
Сорбит	30,8 г	30,8 г	30,8 г	30,8 г
Лимонная кислота	1,5 г	1,5 г	1,5 г	1,5 г
Карамельный ароматизатор	1,4 г	-	1,4	-
Мандариновый ароматизатор	-	3,0 г	-	3,0 г
Сахароза	-	-	38,5 г	38,5 г
Ацесульфам К	-	-	-	0,5 г
Вода	до 100 мл	до 100 мл	до 100 мл	до 100 мл
рН	4,14	4,17	4,14	4,16

Экспериментальная часть

а) Сравнение эффективности между бисглицинатом железа, вводимым перорально по изобретению, и стандартным лечением у пациента с целиакией

В этот эксперимент были включены 12 субъектов с целиакией, имеющие сидеропеническую анемию, диагностированную по уровню гемоглобина (Hb), ферритина и железа (сывороточного железа), полученному с помощью гемохромоцитометрического теста.

Целиакию диагностировали по клиническим проявлениям и данным гистологического исследования слизистой кишечника.

Все пациенты исходно получали лечение сульфатом железа перорально (1 таблетка сульфата двухвалентного железа, соответствующая 105 мг иона железа) в течение 40 дней и/или железистым глюконатом натрия с помощью внутривенного введения в течение различных периодов времени в соответствии с тяжестью анемии.

Оба метода лечения были приостановлены, поскольку они были неэффективны и/или плохо переносимы.

В примерах 6-10 указаны клинические данные некоторых пациентов с целиакией, которым проводили лечение с использованием традиционных солей железа как с помощью перорального (р.о.), так и с помощью внутривенного (i.v.) введения. У всех пациентов диагноз целиакии был установлен в результате биопсии и с помощью серологических тестов. В ходе традиционной терапии диету указанных пациентов контролировали и корректировали безглютеновыми продуктами питания. Как доказывают вышеупомянутые примеры 6-11, следующие ниже, вне зависимости от лечения и диеты показатели гемоглобина, ферритина и сывороточного железа оставались достаточно низкими.

Затем эти пациенты получали лечение с помощью бисглицината железа по изобретению, введенного в состав шипучей таблетки из примера 1.

Для оценки рассматривали показатели гемоглобина (Hb) (таблица 1), ферритина (таблица 2) и сывороточного железа (таблица 3) для каждого получавшего лечение пациента как после традиционной терапии (пероральной и/или внутривенной), так и после перорального введения по настоящему изобретению (шипучей таблетки).

Терапевтический цикл соответствовал лечению в течение 20 дней двумя шипучими таблетками в день, содержащими 14 мг иона железа в таблетке, затем одной шипучей таблеткой в день, содержащей 14 мг иона железа в таблетке, в течение еще 40 дней.

Последующая поддерживающая терапия соответствовала лечению в течение 20 дней двумя шипучими таблетками в день, содержащими 14 мг иона железа в таблетке, каждые 3 месяца в течение примерно одного года.

В ходе лечения пациенты утверждали, что предпочитают пероральное лечение относительно парентерального лечения.

У продукта не было выявлено никаких заслуживающих внимания побочных эффектов.

Показатели гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в крови определяли после первого цикла лечения, и лечение продолжали повторяющимися циклами согласно ранее указанным способам.

Как видно из значений, указанных в таблицах 1-3, бисглицинат железа значительно повышал показатели гемоглобина, ферритина и сывороточного железа уже после одного терапевтического цикла.

Поэтому полученные экспериментальные данные показывают эффективность пероральной терапии с использованием бисглицината железа по изобретению при лечении анемии у пациентов с целиакией, состояния, при котором до сегодняшнего момента все вводимые перорально соединения были неэффективными.

Пример 6

Пациент I - женщина

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	4 года	Несколько дней время от времени	Желудочно-кишечная непереносимость и вытекающая плохая эффективность
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	3 года	15/18-дневные циклы каждые 3-4 месяца с помощью 1-2 ампул в день в 250 мл NaCl	Возникновение аллергии (сыпи на коже)

В начале терапии сульфатом железа с помощь перорального введения пациентка имела следующие показатели:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	10,2	41	32	40 дней
Конечные показатели	11,1	48	38

Цикл лечения был завершен, но возникли эпигастралгия и кишечные расстройства.

После того как другие циклы с вводимым перорально сульфатом железа были прерваны вследствие кишечной непереносимости, пациентке проводили пероральное лечение с помощью полимальтозата железа.

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	10,6	38	29	20 дней
Конечные показатели	10,8	43	25

Цикл терапии был завершен, и лечение хорошо переносилось.

В ходе терапии с некоторыми циклами перорально вводимого полимальтозата железа, чередующимися с циклами перорально вводимого сульфата железа, показатели Hb поддерживались на уровне между 9 и 10 г/дл с возникновением метроррагии и снижением Hb до 7,7.

Начало лечения с помощью трехвалентного железа, i.v.

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	7,7	19	<5	20 дней
Конечные показатели	9,8	48	30	-

Цикл лечения был завершен с дозировкой 1 ампула в день в течение 10 дней, затем 2 ампулы в день.

Пациентке продолжали внутривенное введение трехвалентного железа с циклами каждые три/четыре месяца, поддерживая показатели Hb между 11 и 13. После возникновения сыпи на коже после инфузии трехвалентного железа лечение было отменено.

Пример 7

Пациент II - женщина

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения (годы)	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	5 лет, несколько попыток	Несколько дней	Желудочно-кишечная непереносимость
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	2 года, два цикла по 10 ампул	10 дней в различные периоды	Недостаточная эффективность вследствие несоответствующей дозировки

В начале терапии перорально вводимым сульфатом железа пациентка имела следующие показатели:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	11,6	55	41	8/10 дней
Конечные показатели	12,3	68	45

40-дневный цикл лечения так и не был завершен вследствие возникновения сильной эпигастралгии через несколько дней.

Далее пациентке перорально вводили другие составы с железом со следующими результатами:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	11,0	47	29	Несколько дней
Конечные показатели	11,5	56	33

40-дневный цикл лечения так и не был завершен вследствие возникновения сильной эпигастралгии через несколько дней. Показатели Hb поддерживались на уровне примерно 11 г/дл.

Начало лечения с помощью трехвалентного железа внутривенным введением:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	10,4	18	21	Несколько дней
Конечные показатели	10,8	49	33

Цикл лечения так и не был завершен вследствие боязни инфузионной иглы и трудностей работы с пациенткой.

Пример 8

Пациент III - мужчина, вегетарианец

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения (годы)	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	5 лет	Одномесячный цикл, время от времени	Недостаточная эффективность
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	Никогда не вводили	-	Не было получено согласие пациента на внутривенное введение

В начале терапии перорально вводимым сульфатом железа пациент имел следующие показатели:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	9,1	32	19	40 дней
Конечные показатели	10	38	27

Цикл лечения был завершен с возникновением сильной эпигастралгии и кишечных расстройств.

Пациент никогда не признавал наличие заболевания, не принимал соответствующие дозы железа и не следовал четко диете.

Пример 9

Пациент IV - женщина

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения (годы)	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	Никогда не принимался	-	-
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	3 года	15/20-дневные циклы с 1 ампулой i.v.	Недостаточная эффективность вначале и затем возникшая непереносимость

Пациентка никогда не принимала перорально сульфат двухвалентного железа вследствие сильных желудочно-кишечных расстройств (язва желудка и синдром повышенной раздражимости толстой кишки).

Начало лечения с помощью трехвалентного железа внутривенным введением:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	9,7	39	21	20 дней
Конечные показатели	10,6	54	42

Цикл лечения был завершен с дозировкой 1 ампула в день в течение 10 дней, затем 2 ампулы в день.

Пациентке продолжали внутривенное введение железа с циклами каждые три/четыре месяца с показателями Hb примерно 11 г/дл. Лечение было отменено вследствие возникновения сыпи на коже и астматического приступа после инфузии железа с помощью внутривенного введения.

Пример 10

Пациент V - женщина

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения (годы)	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	-	Несколько попыток по 30/40 дней	Недостаточная эффективность и возникновение желудочно-кишечных расстройств
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	Только один цикл	Несколько дней	Лечение было отменено вследствие возникновения аллергии

После нескольких циклов терапии перорально вводимым сульфатом двухвалентного железа пациентка имела следующие показатели:

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	8,4	22	<5	40 дней
Конечные показатели	9,7	46	21

Вследствие желудочно-кишечных расстройств, наблюдаемых у пациентки, была опробована терапия с внутривенным введением железа. Она был отменена после трех инфузий вследствие возникновения аллергической реакции.

Пример 11

Пациент VI - мужчина

Предшествующие методы лечения

Тип	Время лечения (годы)	Длительность	Причина отмены
Сульфат железа, р.о.	1 год	Несколько дней	Кишечные расстройства (диарея)
Железистый глюконат натрия, i.v. (трехвалентное Fe)	2 года	3 цикла по 20 дней с 1 ампулой i.v. в 250 мл физиологического раствора	Возникновение непереносимости на третьем цикле (флебопатии)

Терапия вводимым перорально сульфатом двухвалентного железа была отменена вследствие возникновения после нескольких дней профузной диареи. Начало терапии с внутривенно вводимым железом.

	Hb	Сывороточное железо	Ферритин	Длительность лечения
Исходные показатели	10,2	41	35	20 дней
Конечные показатели	12,6	48	81

Возникновение флебопатии в ходе инфузии после третьего терапевтического цикла.

Заключение

Таким образом, как доказано в приведенных выше примерах и таблицах, только пероральная терапия с помощью бисглицинат-хелата железа по настоящему изобретению давала значительное повышение исследуемых параметров крови (сывороточного железа, ферритина, гемоглобина) у страдающих от анемии пациентов с целиакией и устраняла побочные эффекты (желудочно-кишечные и другие), возникающие вследствие приема традиционных солей железа с помощью как перорального, так и внутривенного введения.

При проведении терапии с помощью бисглицинат-хелата железа по настоящему изобретению можно было предположить (на основе известных данных) лучшую переносимость продукта, но такая значительная эффективность была полностью неожиданной.

Claims (11)

1. Применение бисглицинат-хелата железа при пероральном лечении анемии у пациентов с целиакией в форме шипучей таблетки, в полутвердой или жидкой форме.

2. Применение бисглицинат-хелата железа по п.1, где указанная таблетка содержит количество, варьирующее от 1 мг до 40 мг иона железа, предпочтительно - от 2 до 20 мг иона железа.

3. Применение бисглицинат-хелата железа по п.2, где указанная таблетка содержит количество, равное примерно 14 мг иона железа.

4. Применение бисглицинат-хелата железа по п.1, отличающееся тем, что его вводят по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 14 мг иона железа на таблетку, в течение двадцати дней.

5. Применение бисглицинат-хелата железа по п.1, отличающееся тем, что его вводят по две шипучие таблетки в день, содержащие примерно 14 мг иона железа на таблетку, в течение двадцати дней, и по одной шипучей таблетке, содержащей 14 мг иона железа, в течение дополнительных сорока дней.

6. Применение бисглицинат-хелата железа по п.1, отличающееся тем, что указанная полутвердая или жидкая форма выбрана из суспензии или раствора.

7. Применение бисглицинат-хелата железа по п.6, где указанная полутвердая или жидкая форма содержит количество, варьирующее от 6 до 12 мг иона железа/мл, предпочтительно - примерно 10 мг иона железа/мл.

8. Применение бисглицинат-хелата железа по любому из пп.1-3 и 6-7, отличающееся тем, что указанный бисглицинат-хелат железа введен в состав совместно с, по меньшей мере, одним подсластителем и/или ароматизатором.

9. Применение бисглицинат-хелата железа по пп.1-7, отличающее тем, что указанный бисглицинат-хелат железа вводят совместно с, по меньшей мере, одним дополнительным действующим ингредиентом.

10. Применение бисглицинат-хелата железа по п.8, отличающееся тем, что указанный бисглицинат-хелат железа вводят совместно с, по меньшей мере, одним дополнительным действующим ингредиентом.

11. Применение бисглицинат-хелата железа по п.1, отличающееся тем, что анемия является сидеропенической анемией.