TWI513461B - The use of a composition containing a ferrous amino acid chelate for the manufacture of a medicament for improving diabetes mellitus - Google Patents
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Description
本發明係關於含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的用途,尤指其用於製造改善糖尿病之醫藥品的用途。
代謝性症候群(metabolic syndrome)係因應現代人的生活型態(Lupatiniet al
.,2008)及飲食習慣(Espositoet al
.,2007)而生的文明病,以世界衛生組織在1998年所定義,有葡萄糖耐受不良或胰島素抗性,再加上高血壓、肥胖、血脂異常或微蛋白尿等其中兩項,就可稱其有代謝性症候群;而在台灣,只要符合以下其中3項:(1)男性腰圍大於或等於90公分,女性腰圍大於或等於80公分;(2)三酸甘油脂大於150mg/dl;(3)男性之高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)低於40mg/dl,女性之高密度脂蛋白低於50mg/dl;(4)收縮壓大於130毫米汞柱,舒張壓大於85毫米汞柱;(5)空腹血糖大於110mg/dl;即構成代謝性症候群。臺灣人患有代謝性症候群比率隨著年齡增加而逐漸上升,且十大死因中,有許多與代謝性症候群相關的疾病,代謝性症候群患者的平均壽命也較正常人短,原因在於高血壓或高血脂所導致的心血管疾病或胰島素抗性導致高血糖而引發糖尿病,進而引起一些急性併發
症。
糖尿糖可分為兩型:(1)第一型糖尿病約佔5%,常發生於青年或孩童,主要病因乃胰臟無法自行生產胰島素,病人需終生接受胰島素治療;(2)第二型糖尿病約佔95%,主要病因為病人體內對胰島素訊息傳遞不良,使得細胞無法獲得葡萄糖,所以患者會因為飢餓而不停地攝食造成高血糖,血中高濃度葡萄糖會刺激胰島細胞持續分泌胰島素,又造成了高胰島素症,最後就產生胰島素抗性,胰臟也因此衰竭。這類病人都發生在40歲以上之病人,部分病患需借助藥物或胰島素的治療。如果糖尿病沒有得到足夠的控制,會引起一些急性併發症,如心血管疾病(Vlassara,1996)、慢性腎衰竭(Monnieret al
.,1992)、視網膜病變(Yamagishiet al
.,2002)、神經病變及微血管病變。其中,微血管病變可能導致下肢壞疽,進而導致患者截肢。
目前第二型糖尿病的治療主要是運用藥物配合飲食控制,常見用藥有噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)以及二甲雙胍(Metformin),二甲雙胍是一種雙胍類(biguanide)的口服降血糖藥物,真正作用機制不明,但已知其可以減少肝臟糖質新生作用及增加肌肉的葡萄糖攝取量,有效的降低血糖,而廣泛的用在第二型糖尿病的治療上(Granberry and Fonseca,2005),其缺點是會有腹瀉、噁心等副作用。
有鑑於現有技術化學藥物治療糖尿病產生副作用之缺點,本發明之目的在於提供一種含有亞鐵胺基酸
螯合物之組合物用於製造改善糖尿病之醫藥品的用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物具有可改善糖尿病之功效。
為達到上述之目的,本發明提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造改善糖尿病之醫藥品的用途,其中醫藥品包含改善糖尿病之有效劑量的含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其醫藥學上可接受的載劑。
依據本發明,「含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物」係由無機鐵與胺基酸混合所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物(ferrous amino acid chelate)之組合物。
較佳的,所述之無機鐵包括,但不限於硫酸亞鐵、氯化亞鐵及焦磷酸亞鐵;較佳的,所述之胺基酸係甘胺酸。
更佳的,所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係含有重量百分比為95%至100%的亞鐵甘胺酸螯合物;又更佳的,重量百分比為為98%至99.9%的亞鐵甘胺酸螯合物。
較佳的,亞鐵胺基酸螯合物之組合物係將硫酸亞鐵(ferrous sulfate)與甘胺酸(glycine)經60℃至90℃加熱8小時至48小時所獲得,其中硫酸亞鐵與甘胺酸之重量比例係介於1:1.2至1:1.5之間。
依據本發明,所述的含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係包含至少一種亞鐵胺基酸螯合物,且亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1:1至1:4之間;更佳的,亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比
例係介於1:1.5至1:2.5之間。
較佳的,所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中包括還原劑,該還原劑可維持含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的亞鐵之氧化態,亦可提升含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物於受體之腸道吸收率,其中還原劑包括,但不限於抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)及丁二酸(succinic acid)。
依據本發明,「改善糖尿病」如此處所係指有效治療或舒緩糖尿病,其如本發明所例示者,改善糖尿病之病症包括,但不限於降低血糖、改善葡萄糖耐受度以及增加對胰島素之感受性。
依據本發明,「有效劑量」係指在劑量上及對於所需要之時間段而言對達成所要改善糖尿病結果有效之量;其如本發明所例示者,有效改善糖尿病之劑量可透過施予特定範圍量之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物,並於特定時間範圍內測量血糖、空腹血糖以及胰島素的變化而得。
較佳的,所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.1毫克/公斤/天(mg/kg/day)至15mg/kg/day;更佳的,有效劑量係介於0.16mg/kg/day至12mg/kg/day。
依據本發明,「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容之任意及所有溶劑、分散介質、衣料、抗菌劑
及抗真菌劑、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。藥學上可接受之載劑的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered solution,PBS)、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物的一或多種及其組合。在許多情況中,較佳的組合物包括等張劑,例如糖、諸如甘露醇、山梨糖醇之多元醇或氯化鈉。藥學上可接受之載劑可進一步包含微量輔助物質,諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。
本發明所述之醫藥品可以多種形式存在。該等形式包括,但不限於液體、半固體及固體藥劑形式,其中液體包括,但不限於分散液或懸浮液;半固體及固體包括,但不限於錠劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。較佳的形式取決於預期之投藥模式及治療應用。
較佳的,本發明之醫藥品係呈可口服或可輸注溶液形式,且較佳的投藥模式為經腸模式,諸如口服。在本發明之實施例中,有效改善糖尿病以及肥胖之劑量之包含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的醫藥品係藉由口服施予。
較佳的,所述之醫藥品更包括一賦形劑(excipient),使醫藥品適用於經腸道的或非經腸道的劑型。
較佳的,所述之經腸道的劑型係口服劑型,其包括,但不限於溶液、懸浮液、錠劑及膠囊。
本發明所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物相較於施予市售之用於治療糖尿病藥物Metformin更具有改善糖尿病之效果,且本發明所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中,由於胺基酸分子量小,可與亞鐵維持螯
合狀態通過胃,且經本發明證實施予含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物可有效降低血糖以及改善胰島素之感受性。
圖1是本發明之以高脂飲食誘發肥胖老鼠之空腹血糖柱狀圖。
圖2是本發明之組合物A1對於糖尿病鼠之口服葡萄糖耐量試驗之曲線圖,其中Met為二甲雙胍組。
圖3是本發明依據圖2之口服葡萄糖耐量試驗之曲線下的面積之柱狀圖,其中Met為二甲雙胍組。
本發明將由下列的實施例做為進一步說明,這些實施例並不限制本發明前面所揭示的內容。熟習本發明之技藝者,可以做些許之改良與修飾,但不脫離本發明之範疇。
本實施例係用以製備含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物,其係以下述方式製備。首先,將硫酸亞鐵與甘胺酸(純度98%以上)以重量比1:1.3混合並歷經60℃至90℃加熱8小時至48小時,以獲得該含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物,其中亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸螯合比例係介於1:1至1:4之間;再將所獲得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物調製成濃度為每毫升含有0.16微克(即0.16μg/ml)、0.4μg/ml、1.2μg/ml、4μg/ml及12μg/ml,並以
A1代稱該組合物。
將數隻12週大C57BL/6JNR雄鼠(50g)(購自國家動物中心)飼養於12小時光暗循環,任意給水的環境下。將上述老鼠分組如表1所示,其中控制組係給予一般飼料,對照組、實驗組1及實驗組2皆分別給予高脂飼料,且實驗組1及實驗組2分別以口服餵食0.16mg/kg/day或0.4mg/kg/day的組合物A1,持續餵食3個月,每3天測量小鼠體重,在餵食組合物A1後每4週進行血糖測量。
將數隻6週大C57BL/6J雄鼠(購自於財團法人國家實驗研究院國家動物中心)先給予一般飲食適應一週後,利用腹腔注射每公斤240毫克(mg/kg)菸鹼醯胺(nicotinamide),15分鐘後再注射100mg/kg鏈佐黴素(streptozotocin,STZ);2天後,再以同樣的劑量與方式注射一次,接著給予高脂飲食(60%脂肪);再歷經2個月後,挑選出空腹血糖高於140mg/dl及葡萄糖耐受不良(即注射葡萄糖兩小時後,血糖無法回到正常範圍)之小鼠,以形成第二型糖尿病鼠。
將小鼠分成控制組(給予磷酸鹽溶液)、二甲雙胍組(Metformin,Met)、組合物A1低劑量組(4mg/kg/day)
以及組合物A1高劑量組(12mg/kg/day),之後每3天測量小鼠體重,並每4周檢測血糖、口服葡萄糖耐受試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)、糖化血色素(glycatedhemoglobin,HbA1c)以及胰島素變化量。
其中血中葡萄糖(Glucose,Glu)係由化學分析儀(Chemistry Analyzer,購於日本Hitachi公司)進行檢測;全血HbA1c則係由糖化血红蛋白分析儀(Glycohemoglobin Analyzer,購於Tosoh公司)進行檢測;胰島素變化量係以酵素連結免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)進行檢測(購自於Mercodia公司)。
以製備例2所述之方法檢測小鼠血糖。結果如圖1所示,餵食藥物3個月後,儘管實驗組1和實驗組2皆係施予高脂飲食,但實驗組1(施予0.16mg/kg/day組合物A1)或實驗組2(施予0.4mg/kg/day組合物A1)的空腹血糖值皆相較於對照組(未施予任何藥物)來的低,且實驗組2(施予0.4mg/kg/day組合物A1)的空腹血糖值甚至低於控制組(施予一般飼料,即無高脂飲食誘導肥胖),因此由此結果可知,施予組合物A1對於高脂飲食誘導肥胖的老鼠具有降低血糖的效果。
以製備例3所述之方法檢測小鼠血糖。結果如圖2所示,二甲雙胍組及組合物A1組皆對於葡萄糖耐受度均有所改善,且經計算曲線下的面積(圖3),顯示組合物A1只需要低劑量即比高劑量的二甲雙胍組具相當的效果。
在投藥治療一個月後,如表1及表2所示,分析糖尿病鼠的糖化血色素(HbA1c)、胰島素分泌量及空腹血糖值,各組對於糖化血色素都有明顯降低的效果,且在胰島素分泌量及空腹血糖值中,以組合物A1低劑量組的治療效果最佳。
胰島素抗性(homeostasis model assessment for insulin resistance),可藉由以下公式算出HOMA-IR index=insulin(μU/ml)×glucose(mmol/L)/22.5
結果顯示,二甲雙胍組及組合物A1低劑量組之胰島素抗性結果最佳,且組合物A1低劑量組的HOMA-IR值由控制組之8.59降到2.17,甚至比二甲雙胍組的4.53更為有效;以上數據顯示組合物A1低劑量組在
空腹血糖、胰島素及HOMA-IR的表現都較二甲雙胍組更為有效,而且組合物A1所使用的劑量遠低於二甲雙胍,因此根據以上實驗的結果,我們可以合理地推論組合物A1在低劑量的治療對於糖尿病病症改善最為有效。
Claims (10)
- 一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造改善糖尿病之醫藥品的用途,其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其醫藥學上可接受的載劑,且該胺基酸係甘胺酸。
- 如請求項1所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1:1至1:4之間。
- 如請求項1所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1:1.5至1:2.5之間。
- 如請求項1所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.1mg/kg/day至15mg/kg/day。
- 如請求項1所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.16mg/kg/day至12mg/kg/day。
- 如請求項1至5任一項所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係由無機鐵與胺基酸混合並歷經60℃至90℃加熱8小時至48小時所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物,其中無機鐵與胺基酸之比例係介於1:1.2至1:1.5之間。
- 如請求項6所述之用途,其中無機鐵係硫酸亞鐵、氯化亞鐵或焦磷酸亞鐵。
- 如請求項6所述之用途,其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中包括還原劑,該還原劑係抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acctic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)或丁二酸(succinic acid)。
- 如請求項1所述之用途,其中醫藥品係經腸道的或非經腸道的劑型。
- 如請求項9所述之用途,其中該經腸道的劑型係口服劑型,其口服劑型係溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
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