TWI542345B - The use of a composition containing a ferrous amino acid chelate for the manufacture of a medicament for the regulation of fat metabolism - Google Patents
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Description
本發明係關於含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的用途，尤指其用於製造調控脂肪代謝之醫藥品的用途。
代謝性症候群(metabolic syndrome)係因應現代人的生活型態(Lupatini et al.,2008)及飲食習慣(Esposito et al.,2007)而生的文明病，以世界衛生組織在1998年所定義，有葡萄糖耐受不良或胰島素抗性，再加上高血壓、肥胖、血脂異常或微蛋白尿等其中兩項，就可稱其有代謝性症候群；而在台灣，只要符合以下其中3項：(1)男性腰圍大於或等於90公分，女性腰圍大於或等於80公分；(2)三酸甘油脂大於150mg/dl；(3)男性之高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)低於40mg/dl，女性之高密度脂蛋白低於50mg/dl；(4)收縮壓大於130毫米汞柱，舒張壓大於85毫米汞柱；(5)空腹血糖大於110mg/dl；即構成代謝性症候群。臺灣人患有代謝性症候群比率隨著年齡增加而逐漸上升，且十大死因中，有許多與代謝性症候群相關的疾病，代謝性症候群患者的平均壽命也較正常人短，原因在於高血壓或高血脂所導致的心血管疾病或胰島素抗性導致高血糖而引發糖尿病，進而引起一些急性併發
症。
有鑑於現有技術化學藥物產生副作用之缺點，本發明之目的在於提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造調控脂肪代謝之醫藥品的用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物具有調控脂肪代謝之功效。
為達到上述之目的，本發明提供一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造調控脂肪代謝之醫藥品的用途，其中醫藥品包含調控脂肪代謝之有效劑量的含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其醫藥學上可接受的載劑。
依據本發明，「含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物」係由無機鐵與胺基酸混合所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物(ferrous amino acid chelate)之組合物。
較佳的，所述之無機鐵包括，但不限於硫酸亞鐵、氯化亞鐵及焦磷酸亞鐵；較佳的，所述之胺基酸係甘胺酸。
更佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係含有重量百分比為95%至100%的亞鐵甘胺酸螯合物；又更佳的，重量百分比為為98%至99.9%的亞鐵甘胺酸螯合物。
較佳的，亞鐵胺基酸螯合物之組合物係將硫酸亞鐵(ferrous sulfate)與甘胺酸(glycine)經60℃至90℃加熱8小時至48小時所獲得，其中硫酸亞鐵與甘胺酸之重量比例係介於1：1.2至1：1.5之間。
依據本發明，所述的含有亞鐵胺基酸螯合物之
組合物係包含至少一種亞鐵胺基酸螯合物，且亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1至1：4之間；更佳的，亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1.5至1：2.5之間。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中包括還原劑，該還原劑可維持含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的亞鐵之氧化態，亦可提升含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物於受體之腸道吸收率，其中還原劑包括，但不限於抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)及丁二酸(succinic acid)。
依據本發明，「調控脂肪代謝」如此處所係指有效治療或舒緩血脂過高之病症，其中調控脂肪代謝包括，但不限於減少脂肪合成和增加脂肪酸的代謝，其如本發明所例示者，調控脂肪代謝係指控制體重、體脂肪下降以及調節三酸甘油脂。
依據本發明，「有效劑量」係指在劑量上及對於所需要之時間段而言對達成所要調控脂肪代謝結果有效之量；其如本發明所例示者，有效調控脂肪代謝之劑量可透過施予特定範圍量之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，並於特定時間範圍內測量體重、血液生化值、體脂肪。
依據本發明，「血液生化值」包括，但不限於包括三酸甘油酯(triacylglycerol,TG)、膽固醇(cholesterol)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL
以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)。
較佳的，所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.1毫克/公斤/天(mg/kg/day)至5mg/kg/day；更佳的，有效劑量係介於0.16mg/kg/day至4mg/kg/day。
依據本發明，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容之任意及所有溶劑、分散介質、衣料、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延緩劑及其類似物。藥學上可接受之載劑的實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered solution,PBS)、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物的一或多種及其組合。在許多情況中，較佳的組合物包括等張劑，例如糖、諸如甘露醇、山梨糖醇之多元醇或氯化鈉。藥學上可接受之載劑可進一步包含微量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。
本發明所述之醫藥品可以多種形式存在。該等形式包括，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，其中液體包括，但不限於分散液或懸浮液；半固體及固體包括，但不限於錠劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。較佳的形式取決於預期之投藥模式及治療應用。
較佳的，本發明之醫藥品係呈可口服或可輸注溶液形式，且較佳的投藥模式為經腸模式，諸如口服。在本發明之實施例中，有效調控脂肪代謝之劑量之包含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物的醫藥品係藉由口服施予。
較佳的，所述之醫藥品更包括一賦形劑(excipient)，使醫藥品適用於經腸道的或非經腸道的劑型。
較佳的，所述之經腸道的劑型係口服劑型，其包括，但不限於溶液、懸浮液、錠劑及膠囊。
本發明所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物具有調控脂肪代謝之效果，且本發明所述之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中，由於胺基酸分子量小，可與亞鐵維持螯合狀態通過胃，且經本發明證實施予含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物可有效控制受體之體重變化以及促進體脂肪代謝及分解。
圖1A是本發明以口服方式分別施予小鼠0.4和1.2mg/kg之組合物A1持續12週，每3天測量小鼠平均體重變化率(公克重)。
圖1B是本發明以口服方式分別施予小鼠0.4和1.2mg/kg之組合物A1持續12週，每3天測量小鼠體重平均變化率百分比。
圖2A是本發明以口服方式分別施予小鼠1.2mg/kg之組合物A1持續1個月，每3天測量小鼠平均體重變化率(公克重)。
圖2B是本發明以口服方式分別施予小鼠1.2mg/kg之組合物A1持續1個月，每3天測量小鼠體重平均變化率百分比。
圖3A是本發明以口服方式分別施予高脂飲食小鼠0.16mg/kg或0.4mg/kg之組合物A1持續12週，測量小鼠之三酸甘油酯。
圖3B是本發明以口服方式分別施予固定量或任意量高脂飲食小鼠0.4mg/kg或0.12mg/kg之組合物A1持續12週，檢測小鼠之三酸甘油酯之柱狀圖。
圖4A是本發明之糖尿病鼠之三酸甘油酯之柱狀圖，其中控制組是施予小鼠磷酸鹽溶液；treatment組係施予小鼠4mg/kg/day組合物A1；B01係施予小鼠市售之4mg/kg/day甘胺酸亞鐵；C01係施予小鼠市售之4mg/kg/day硫酸亞鐵。
圖4B是本發明之糖尿病鼠之膽固醇之柱狀圖，其中控制組是施予小鼠磷酸鹽溶液；treatment組係施予小鼠4mg/kg/day組合物A1；B01係施予小鼠市售之4mg/kg/day甘胺酸亞鐵；C01係施予小鼠市售之4mg/kg/day硫酸亞鐵。
圖4C是本發明之糖尿病鼠之高密度脂蛋白(HDL)之柱狀圖，其中控制組是施予小鼠磷酸鹽溶液；treatment組係施予小鼠4mg/kg/day組合物A1；B01係施予小鼠市售之4mg/kg/day甘胺酸亞鐵；C01係施予小鼠市售之4mg/kg/day硫酸亞鐵。
圖4D是本發明之糖尿病鼠之低密度脂蛋白(LDL)之柱狀圖，其中控制組是施予小鼠磷酸鹽溶液；treatment組係施予小鼠4mg/kg/day組合物A1；B01係施予小鼠市售之4mg/kg/day甘胺酸亞鐵；C01係施予小鼠市售之4mg/kg/day硫酸亞鐵。
圖5A至圖5D係本發明以組合物A1施予小鼠12週後犧牲並以組織化學染色分析小鼠肝臟中的脂肪堆積現象；其中圖5A係表1所述之對照組(即給予小鼠高脂固定量飼料)；圖5B係表1所述之組合物A1低劑量組(即給予小鼠
高脂固定量飼料並施予0.4mg/kg組合物A1持續12週)；圖5C係表1所述之組合物A1高劑量組(即給予小鼠高脂固定量飼料並施予1.2mg/kg組合物A1持續12週)；圖5D係表1所述之組合物A1高劑量組(即給予小鼠高脂任意量飼料並施予1.2mg/kg組合物A1持續12週)。
本發明將由下列的實施例做為進一步說明，這些實施例並不限制本發明前面所揭示的內容。熟習本發明之技藝者，可以做些許之改良與修飾，但不脫離本發明之範疇。
本實施例係用以製備含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其係以下述方式製備。首先，將硫酸亞鐵與甘胺酸(純度98%以上)以重量比1：1.3混合並歷經60℃至90℃加熱8小時至48小時，以獲得該含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其中亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸螯合比例係介於1：1至1：4之間；再將所獲得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物調製成濃度為每毫升含有1微克(即1μg/ml)、3μg/ml、10μg/ml及30μg/ml，並以A1代稱該組合物。
齊備C57BL/6JNR雄鼠[12週大、約50公克(g)]以及db/db雄鼠(14週大、約55g)(購自於財團法人國家實驗研究院國家動物中心)並飼養於12小時光暗循環且任意
給水的環境下。
將小鼠分組如表1或表2所示，每日以口服分別施予0.4mg/kg和1.2mg/kg之組合物A1持續12週，每3天測量小鼠體重，在口服施予組合物A1後每4週(weeks)，對小鼠進行血清生化值試驗，其中血清的生化值包括三酸甘油酯(triacylglycerol,TG)、膽固醇(cholesterol)皆由生化免疫全分析儀(Biochem-Immuno fully autoanalyzer)(購於美國Brea公司)或化學分析儀(Chemistry Analyzer)(購於日本Hitachi公司)進行檢測；在施予組合物A1 3個月後犧牲小鼠，觀察其腹部及肝臟脂肪的堆積情形以及體重。
犧牲經製備例2試驗之小鼠以獲得小鼠肝臟先用冷凍包埋劑(購自於德國Leica Microsystems公司)固定並包埋存於-80℃。取出冷凍之組織塊，利用冷凍切片機切成每片厚度為7μm並平貼於載玻片上，再將這些組織切片分別以蘇木素-伊紅(hematoxylin and Eosin,H&E)、油紅(oil red)或蘇丹III(Sudan III)的染色。染色方法分別如下所述：
(1)H&E染色
a.以蘇木紫溶液染樣品5分鐘；b.水洗後，浸入氨水(滴濃氨水2滴至1000ml水中)至組織呈藍色，約需數秒；c.水洗後，以0.5%伊紅Y溶液染樣品數秒；d.將樣品依次通過70%、95%、100%酒精；e.分別將樣品依序置於二甲苯-100%酒精(1：1)、二
甲苯-木餾油(4：1)、二甲苯(I)、二甲苯(II)各半分鐘；f.以二甲苯使各樣品透明，待約2分鐘後封片。
(2)Oil Red染色
a.將各樣品以蒸餾水短暫水洗；b.將各樣品浸於50%異丙醇(isopropyl alcohol)；c.分別以油紅O染色液染色樣品10分鐘至15分鐘；d.水洗各樣品；e.Mayer氏蘇木紫溶液做對比染色3分鐘；f.水洗各樣品15分鐘。
g.待各樣品半乾後，以甘油凝膠(glycerin jelly)封蓋。
(3)Sudan III染色
a.各樣品以蒸餾水清洗；b.將各樣品浸於50%酒精；c.將各樣品以37℃蘇丹第三-酒精(Sudan III-Alcohol)溶液染色1小時；d.將各樣品略以50%酒精清洗以去除殘留染色液；e.將各樣品略水洗後，以蘇木紫溶液做對比染色2分鐘至3分鐘；f.將各樣品水洗20分鐘；g.待各樣品呈半乾狀態時，以甘油或甘油凝膠封蓋。
依據製備例2之表1所示，每日以口服方式分別施予0.4和1.2mg/kg之組合物A1持續12週，每3天測量小鼠平均體重及體重平均變化率。結果如圖1A及圖1B
所示，施予組合物A1可有效降低小鼠的體重。
依據製備例2之表2所示，db/db小鼠是一種先天基因缺陷的小鼠，由於缺少瘦體素受體基因(leptin receptor gene)，使得該db/db小鼠發育至8週至10週會產生自發性的第二型糖尿病。待小鼠發病後，以口服方式分別施予小鼠1.2mg/kg之組合物A1持續12週，每3天測量小鼠平均體重及體重平均變化率。
結果如圖2A及圖2B所示，控制組(無施予任何藥物)之體重仍穩定的持續增加，而施予組合物A1之體重低於控制組之體重；且就圖2B所示之體重平均變化百分比之結果而言，控制組之體重於一個月後增加了約34%，而組合物A1之體重平均變化百分比僅22%。由此可知，組合物A1具有調控體重的效果。
依據製備例2之表3及圖3A所示，在高脂飲食的小鼠分別給予0.16mg/kg和0.4mg/kg的組合物A1與同樣餵食高脂飲食的肥胖小鼠(及對照組)分別降低33%和50%三酸甘油脂，且在高脂飲食小鼠給予0.4mg/kg的組合物A1後，該組小鼠之三酸甘油脂的程度接近於餵食一般飼料的小鼠(及控制組)之三酸甘油脂的程度，表示本案所述之組合物A1對於高脂飲食引起肥胖之小鼠具有降低三酸甘油脂的效果。
依據製備例2之表1所示，每日以口服方式分別施予0.4mg/kg或1.2mg/kg之組合物A1持續3個月，
每3天測量小鼠之血液生化值。結果如圖3B所示，高脂固定量飲食小鼠給予0.4mg/kg和1.2mg/kg的組合物A1後，相對於控制組分別可降低30%和45%三酸甘油脂；此外，高脂任意量飲食小鼠給予1.2mg/kg的組合物A1所降低三酸甘油脂的程度與高脂固定量飲食小鼠給予0.4mg/kg的組合物A1接近之三酸甘油脂程度相似。
依據製備例2之表4所示，於控制組之小鼠施予磷酸鹽溶液；於對照組1之小鼠施予市售甘胺酸亞鐵4mg/kg/day；於對照組2之小鼠施予市售硫酸亞鐵4mg/kg/day；並於實驗組施予本發明所述之4mg/kg/day組合物A1。如圖4A所示，對照組1(B01，即施予市售甘胺酸亞鐵)、對照組2(C01，即施予市售硫酸亞鐵)以及實驗組(treatment，即施予組合物A1)皆具有降低三酸甘油脂的效果。如圖4B所示，各組所示之膽固醇的濃度並不像三酸甘油脂有下降之結果。雖於圖4C效果不明顯，但如圖4D所示，實驗組相較於控制組則減少LDL約58%。
依據製備例3所述之染色方法，圖5A係對照組(即給予小鼠高脂固定量飼料)，圖5B顯示在同樣高脂固定量飲食小鼠施予0.4mg/kg的組合物A1可些許減少肝組織中脂肪油滴；而在餵食高脂固定量(即圖5C)與任意量(即圖5D)飲食的小鼠在給予1.2mg/kg的組合物A1同樣明顯減少肝組織中脂肪油滴。
Claims (10)
- 一種含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物用於製造調控脂肪代謝之醫藥品的用途，其中醫藥品含有有效劑量之亞鐵胺基酸螯合物之組合物以及其醫藥學上可接受的載劑。
- 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1至1：4之間。
- 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中的亞鐵胺基酸螯合物之亞鐵與胺基酸的螯合比例係介於1：1.5至1：2.5之間。
- 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.1mg/kg/day至5mg/kg/day。
- 如請求項1所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物之有效劑量係介於0.16mg/kg/day至4mg/kg/day。
- 如請求項1至5任一項所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物係由無機鐵與胺基酸混合並歷經60℃至90℃加熱8小時至48小時所製得之含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物，其中無機鐵與胺基酸之比例係介於1：1.2至1：1.5之間。
- 如請求項6所述之用途，其中無機鐵係硫酸亞鐵、氯化亞鐵或焦磷酸亞鐵；該胺基酸係甘胺酸。
- 如請求項6所述之用途，其中含有亞鐵胺基酸螯合物之組合物中包括還原劑，該還原劑係抗壞血酸(ascorbic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙酸(acetic acid)、丙酸(propionic acid)、丁酸(butyric acid)、乳酸(lactic acid)、羥琥珀酸(malic acid)、磺酸(sulfonic acid)或丁二酸(succinic acid)。
- 如請求項1所述之用途，其中醫藥品係經腸道的或非經腸道的劑型。
- 如請求項9所述之用途，其中該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
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