JP2014527063A - ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用するための組合せ医薬に言及する。

Description

本発明の主題は、２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬であり、該組合せ医薬は（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む。

健常人では、膵臓によるインスリンの放出は血糖濃度と厳密に連結している。食後に見られるように、血糖の増加レベルは、インスリン分泌のそれぞれの増加によって急速に平衡化される。絶食状態では、血漿中インスリン濃度は、インスリン感受性器官及び組織にグルコースの継続的な供給を確保するのに十分であり、そして夜間の低レベルの肝臓でのグルコース産生を保つのに十分な基底値まで低下する。

１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では一般にインスリンの不足はないが、多くの場合、特に進行性の症例では、インスリンによる治療が、必要に応じて経口投与の抗糖尿病薬と組合せて、最も適切な療法であると見なされている。

初期症状のない数年にわたる血中のグルコースレベルの増加は、重大な健康上のリスクを表す。慢性的に増加した血糖のレベルは糖尿病合併症の発生の主な理由であることが、アメリカ合衆国内の大規模ＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって明確に示される。糖尿病合併症の事例は、恐らく網膜症、腎症又は神経障害として現れ、そして失明、腎不全及び四肢喪失に至り、そしてそれは心臓血管疾患の高いリスクを伴う、微小及び大血管損傷である。従って、糖尿病の改善された療法は、第一に血糖を生理学的範囲に可能な限り近く保持することを目的にする必要があると結論することができる。

２型糖尿病を患っている肥り過ぎの患者、例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０の患者、には特別なリスクが存在する。これらの患者では、糖尿病のリスクは肥り過ぎのリスクと重なり合い、正常体重の２型糖尿病患者に比べて、例えば、心臓血管疾患の増加につながる。従って、過剰体重を減らしながら、これらの患者の糖尿病を治療することが特に必要である。

ピオグリタゾンのようなグリタゾン系（チアゾリジンジオン系とも呼ばれる）は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を感作することによってインスリン抵抗性を減じる抗高血糖薬である（非特許文献２）。

メトホルミンは、食事の改善に反応しないインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療に使用されるビグアナイド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善すること及びグルコースの腸管吸収を低下させることによって血糖コントロールを改善する。メトホルミンは通常、経口で投与される。しかしながら、メトホルミンによる肥満患者の２型糖尿病のコントロールは、不十分であるかもしれない。従って、これらの患者では、２型糖尿病をコントロールするためのさらなる方策が求められるかもしれない。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。リキシセナチドは、配列番号９３として特許文献１に開示されている:
配列番号１：リキシセナチド（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ₂
配列番号２：エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ₂

エキセンジンは、血糖濃度を下げることができるペプチドのグループである。エキセンジン類似体のリキシセナチドは、天然のエキセンジン−４配列のＣ−末端切断によって特徴付けられる。リキシセナチドは、エキセンジン−４には存在しない６個のＣ−末端リジン残基を含む。

国際公開公報第０１／０４１５６号

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986 Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89, Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18

本発明の関連において、リキシセナチドは、薬学的に許容されるその塩を含む。当業者はリキシセナチドの薬学的に許容される塩を周知している。本発明で用いられるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。

本発明の実施例では、リキシセナチドが、グリタゾンに対する付加療法（add-on therapy）で血糖コントロールを有意に改善させたことが、２型糖尿病患者で示される：
・ピオグリタゾンと組合せたリキシセナチド（「リキシセナチド群」）は、ピオグリタゾン群（「プラセボ群」）と比較して、ベースラインから２４週までの空腹時血漿中グルコースを有意に低下した。
・リキシセナチド群では、プラセボ群と比較して、ベースラインから２４週までのＨｂＡ_1c値が有意に低下した。
・リキシセナチド群では、２４週時にＨｂＡ_1c値≦６．５％又は≦７％に到達した患者の割合は、プラセボ群と比較して有意に高かった。
・空腹時血漿中インスリン濃度は、プラセボ群と比較して、リキシセナチド群が低かった。

本発明の１つの態様は、組合せ医薬であり、該組合せ医薬は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
を含む。

本発明の組合せ医薬は、２型糖尿病患者の治療、又は／及び２型糖尿病と関連する状態の治療のために使用できる。そのような状態としては、耐糖能の低下、食後血漿中グルコース濃度の上昇、空腹時血漿中グルコース濃度の上昇、ＨｂＡ_1c値の上昇、又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の上昇が挙げられる。

本発明の好ましい態様は、２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬であり、該組合せ医薬は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
を含む。

本発明の実施例で示されるように、本明細書に記載される組合せ医薬は、血糖コントロールを改善するために使用できる。本発明において、「血糖コントロールの改善」又は「血糖コントロール」は、特に、耐糖能の改善、食後血漿中グルコース濃度の改善、空腹時血漿中グルコース濃度の改善、ＨｂＡ_1c値の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善を言う。

特に、耐糖能の改善には、食後血漿中グルコース濃度の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善が含まれる。特に、耐糖能の改善には、食後血漿中グルコース濃度の改善が含まれる。

特に、食後血漿中グルコース濃度の改善は、食後血漿中グルコース濃度の低下である。低下とは、特に、血漿中グルコース濃度が、正常血糖値に達する又は少なくともそれらの値に近づくことを意味する。

特に、空腹時血漿中グルコース濃度の改善は、空腹時血漿中グルコース濃度の低下である。低下とは、特に、血漿中グルコース濃度が、正常血糖値に達する又は少なくともそれらの値に近づくことを意味する。

特に、ＨｂＡ_1c値の改善は、ＨｂＡ_1c値の低下である。ＨｂＡ_1c値の低下は、特に、例えば少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月又は少なくとも１年間治療した後、ＨｂＡ_1c値が６．５％又は７％未満に低減することを意味する。

特に、空腹時血漿中インスリン濃度の改善は、空腹時血漿中インスリン濃度の低下である。血漿中インスリン濃度は、血漿中グルコース濃度と連結している。本明細書に記載されるような治療のもとでは、絶食状態において、血漿中インスリンは、インスリン感受性器官及び組織に継続的なグルコース供給を確保する、又は／及び夜間の低レベルの肝臓のグルコース産出を保持する値、に到達するか又は少なくとも近づき得る。絶食状態では、インスリン濃度は、正常血糖又は正常血糖に近づく血漿中グルコース濃度に関連する値に到達するか又は近づき得る。

本発明の関連において、本明細書で用いる「グリタゾン」は、薬学的に許容されるその塩を含む。グリタゾンは、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択されればよい。

本発明において、グリタゾン、特にピオグリタゾンは、経口的に投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の治療に適切なグリタゾン、特にピオグリタゾンの製剤を承知している。ピオグリタゾンは、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンは、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、又は少なくとも４０ｍｇ／日の用量で投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンの最大１日用量は、５０ｍｇ／日又は６０ｍｇ／日であり得る。好ましい投与範囲は、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日である。より好ましい用量は、約３０ｍｇ／日である。経口投与のためには、グリタゾン、特にピオグリタゾンは、錠剤又はピルのような固体の剤形で製剤化され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。

本発明の組合せ医薬はさらに、メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む。メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアナイド（CAS Number 657-24-9）の国際的一般名である。本発明では、用語の「メトホルミン」は、薬学的に許容される如何なるその塩も含む。

本発明では、メトホルミンは、経口的に投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の治療のために適切なメトホルミンの製剤化を周知している。メトホルミンは、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与され得る。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又はピルのような固体の剤形で製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。

メトホルミンは、本発明の組合せ医薬中に存在する場合、メトホルミン及びグリタゾン、特にピオグリタゾンは、一つの製剤で、例えば錠剤又はピルのような固体の剤形で提供され得る。メトホルミン及びグリタゾン、特にピオグリタゾンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容される塩は、グリタゾン、特にピオグリタゾンの投与に対する付加療法で投与されればよい。

本発明において、用語の「付加」、「付加治療」、「付加療法」及び「に加えて（on top of）」は、グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドによる２型糖尿病の治療に関する。同様に、本明細書に開示されるように、メトホルミンによる治療が含まれ得る。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは２４時間の時間間隔以内に投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは、それぞれ１日１回投与量で投与されればよい。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは、異なる投与経路で投与されてもよい。グリタゾン、特にピオグリタゾンは経口的に投与され得て、そしてリキシセナチドは、非経口的に投与され得る。

本発明の薬剤によって治療される患者は、２型糖尿病を患っている患者であればよい。実施例は、これらの患者で、グリタゾン、特にピオグリタゾンと組合せたリキシセナチドの投与が、有利な治療をもたらすことを示している。

２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、２型糖尿病がグリタゾン、特にピオグリタゾン単独による、例えば、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、特に約３０ｍｇ／日で、少なくとも２か月又は少なくとも３か月間の治療によって適切にコントロールされない、２型糖尿病を患っている患者で有り得る。本発明では、その２型糖尿病が適切にコントロールされない患者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ_1c値を有し得る。

２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、肥満患者であり得る。本発明では、肥満患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｃｍ²の肥満度指数を有し得る。

２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、正常な体重を有し得る。本発明では、正常な体重を有する患者は、１７ｋｇ／ｃｍ²〜２５ｋｇ／ｃｍ²、１７ｋｇ／ｃｍ²〜＜３０ｋｇ／ｃｍ²、又は＜３０ｋｇ／ｃｍ²の範囲の肥満度指数を有し得る。

本発明の薬剤によって治療される患者は、成人患者であってよい。患者は、少なくとも１８歳の年齢を有する、又は１８〜８０歳、１８〜５０歳、若しくは４０〜８０歳、若しくは５０〜６０歳の範囲の年齢を有してもよい。患者は、５０歳より若くてもよい。

本発明の薬剤によって治療される患者は、好ましくは、例えばインスリン又は／及び関連化合物による抗糖尿病治療を受けていない。

本発明の薬剤によって治療される患者は、少なくとも１年間又は少なくとも２年間２型糖尿病を患っているかもしれない。特に２型糖尿病患者では、２型糖尿病が、本発明の薬剤による治療開始の少なくとも１年又は少なくとも２年前に診断されている。

２型糖尿病患者は、少なくとも約８％又は少なくとも約７．５％のＨｂＡ_1c値を有し得る。患者はまた、約７％〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有し得る。本発明の実施例は、リキシセナチドによる治療が、２型糖尿病患者において、ＨｂＡ_1c値の低下をもたらすことを示す。

本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者におけるＨｂＡ_1c値を改善させるために使用できる。

本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における耐糖能を改善させるために使用できる。

本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における食後血漿中グルコース濃度を改善させるために使用すできる。

本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における空腹時血漿中グルコース濃度を改善させるために使用できる。

本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における空腹時血漿中インスリン濃度を改善させるために使用できる。

本発明では、正常血糖値は、特に６０〜１４０ｍｇ／ｄＬ（３，３ビス７，８ｍＭ／Ｌに相当）の血糖濃度である。この範囲は、特に、絶食状態又は／及び食後状態下の血糖濃度を言う。

２型糖尿病の患者は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。

２型糖尿病の患者は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーション（glucose excurtion）を有し得る。本発明では、グルコースエクスカーションは、特に食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験前３０分の血漿中グルコース濃度の差である。

「食後の」とは、糖尿病学の当業者に良く知られた用語である。用語の「食後の」は、食事した後又は／及び実験条件下でのグルコースへの暴露の段階を述べる。健常人では、この段階は、血糖濃度の上昇そしてその後の低下によって特徴付けられる。用語の「食後の」又は「食後の段階」は、通常、食事の後又は／及びグルコースに暴露した後２時間までで終わる。

本明細書に開示されるように、２型糖尿病の患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。

化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、非経口的に、例えば注射（筋肉内又は皮下注射など）によって投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジ及び注射針を含むいわゆる「ペン」が知られている。化合物ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な量で、例えば投与量当たり１０〜１５μｇ又は投与量当たり１５〜２０μｇの範囲の量で投与され得る。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日用量が１０〜２０μｇの範囲、１０〜１５μｇの範囲、又は１５〜２０μｇの範囲で投与され得る。ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日当たり１回注射で投与され得る。

本発明では、ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物で提供され得る。当業者は、非経口投与に適切なリキシセナチドの液体組成物を周知している。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有すればよい。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、薬学的に許容される希薄な酸（一般にＨＣｌ）又は薬学的に許容される希薄な塩基（一般にＮａＯＨ）で調整され得る。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、適切な防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択され得る。好ましい防腐剤は、ｍ−クレゾールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許
容されるその塩を含む液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。適切な等張化剤は、グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グルコース、食塩、ＣａＣｌ₂などのカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択され得る。グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であればよい。食塩の濃度は、１５０ｍＭまでであればよい。好ましい等張化剤は、グリセロールである。

ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのメチオニンを含んでもよい。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。

本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載されるように、医療適用の治療の方法に言及する。例えば、その方法は、本明細書に記載されるような組合せ医薬の投与を含み得る。その方法は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病患者を治療する方法、又は／及び２型糖尿病に関連する状態を治療する方法であり得る。患者は、本明細書に定義されるような患者であればよい。

本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法であり、該方法はｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩を、グリタゾン、特にピオグリタゾンと組合せて、それを必要とする患者に投与することを含む。特に、本明細書に記載されるような組合せ医薬を投与し得る。本発明の方法では、患者は、本明細書に定義された患者であり得る。

本発明のさらにもう１つの態様は、本明細書に記載されるように、医療適用の治療のための薬剤の製造のために本明細書に記載されるような組合せ医薬の使用に言及する。例えば、本発明の組合せ医薬は、２型糖尿病患者を治療するための又は／及び２型糖尿病に関連する状態を治療するための薬剤を製造するために使用できる。特に、本発明の組合せ医薬は、血糖コントロールの改善、耐糖能の改善、食後血漿中グルコース濃度の改善、空腹時血漿中グルコース濃度の改善、ＨｂＡ_1c値の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善のための薬剤を製造するために使用できる。患者は、本明細書で定義された患者であり得る。

本発明はさらに、以下の実施例及び図面によって説明される。

治験（study）デザイン。 何らかの理由による治療中止までの時間のカプラン・マイヤープロット−無作為化集団。 来院によるベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの平均変化（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院（visit）１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値（measurements）を含む。 来院によるベースラインから２４週までの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後１日までの測定値を含む。 来院によるベースラインから２４週に至るまでの体重（ｋｇ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからのＨｂＡ１ｃの平均変化（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療（on-treatment）の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス３日以後に得た測定値は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関しては、解析は、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス１日以後に得た測定値は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関して、解析は、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後１日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからの体重（ｋｇ）の平均的変化のプロット―ｍＩＴＴの集団、を示す。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス３日以後に得た測定結果は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関して、解析には、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。

要約
実施例は、ピオグリタゾンで適切にコントロールされない２型糖尿病の患者におけるピオグリタゾンに加えたリキシセナチドの有効性及び安全を評価する、無作為、二重盲検、プラセボ対照、２治療群（2-arm）、アンバランスデザイン、並行群、多施設、多国間治験に言及する。患者あたりのおよその最低二重盲検治験期間は、７９週（２週間までのスクリーニング＋１週間のならし（run-in）＋２４週間の主要二重盲検治療＋可変延長期間＋３日間のフォローアップ）であった。

治験は、１３か国の１５０の医療施設で実施した。治験の主な目的は、ピオグリタゾンへの付加治療として、プラセボと比較した血糖コントロールについてのリキシセナチドの有効性を、２４週の期間にわたるＨｂＡ１ｃ低下（絶対変化）の観点から評価することであった。

合計４８４人の患者を、２つの治療群の１つに無作為に割り付けた（リキシセナチド群に３２３例及びプラセボ群に１６１例）。全ての無作為に割り当てられた患者を、治験治療の対象にした。人口統計及びベースライン特性は、一般に治療群間で類似していた。５人の患者（リキシセナチドについて３例及びプラセボについて２例）は、ベースライン後の有効性データが無いため、有効性解析のための修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団から除外した。全体の治験治療期間中、１３６例（２８．１％）の患者は、時期を早めて治験治療を中止した（リキシセナチドで２６．０％及びプラセボで３２．３％）。リキシセナチド群について、治療中止の主な理由は「他の理由」（１０．５％対プラセボに対して１２．４％）、続いて「有害事象」（９．０％対プラセボに対して８．７％）であった。

有効性解析は、主な２４週の二重盲検治療期間をベースにしている。ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、リキシセナチド群で−０．９０％、及びプラセボ群で−０．３４％ であった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．５６％; ｐ−値＜.０００１）。２４週時でＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＜７％に到達する患者の割合は、リキシセナチド群がプラセボ群よりも有意に高かった（ＨｂＡ１ｃ≦６．５％に関しては、リキシセナチド群の２８．９％対プラセボ群の１０．１％ ; ＨｂＡ１ｃ＜７％に関しては、リキシセナチド群の５２．３％対プラセボ群の２６．４％）。コクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いたＨｂＡ１ｃ応答者の解析（２４週時でＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＜７％）も同様に、２４週時でリキシセナチドとプラセボの間に有意な治療差（ｐ−値＜.０００１）を示した。

空腹時血糖値（ＦＰＧ）に関して、プラセボ群と比較して、ベースラインから２４週まで有意な低下がリキシセナチド群で観察された（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８４ ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ−値＜.０００１）。体重に関して、リキシセナチド群におけるＬＳ平均低下は、プラセボ群における０．２１ｋｇのＬＳ平均上昇と比較して、ベースラインから２４週時で０．２１ｋｇであり、２群間の差は有意でなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．４１ｋｇ）。体重解析では統計的有意差を示せなかったので、多重度調整のためのテスト戦略ごとに、それに続く有効性項目の推測テストは探索的（exploratory）であった。ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能で観察されたリキシセナチド群とプラセボ群の間のＬＳ平均差は−０．２５（９５％ＣＩ:［−６．５７９〜６．０７０］）であり、関連性のある差は認められない。２４週時に救援療法（rescue therapy）を必要とする患者の割合は、プラセボ群（１８例［１１．３％］）と比較して、リキシセナチド群（１２例［３．８％］）で実質的により低かった。空腹時血漿中インスリン（ＦＰＩ）に関しては、ＬＳ平均低下は、ＬＳ平均差が−９．３６ｐｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ［−１６．５８６〜−２．１２４］）であり、リキシセナチド群の方がプラセボ群より大きかった。

安全性の解析は、治験全体の治療期間をべースにしている。リキシセナチドは、良好な耐容性を示した。治療中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の比率は、リキシセナチド群で８７．９％及びプラセボ群で８３．２％であった。リキシセナチド群の患者の死亡はなかったが、プラセボ群で２名の患者が死亡した。１名は治療中に発現した急性心筋梗塞症を有して死亡に至り、もう１名は多臓器不全での呼吸不全の後、治療後ＡＥ（末期衰弱）により死亡した。重篤なＴＥＡＥがあった患者の割合は、プラセボ群（９．３％）におけるよりも、リキシセナチド群 （７．４％）で、より低かった。リキシセナチド群で最も一般に報告されたＴＥＡＥは、吐き気（２６．０対プラセボの１３．７％）、続いて鼻咽頭炎（１６．４％対プラセボの１４．９％）及び頭痛（１３．３％対プラセボの１１．８％）であった。治験全体の実治療期間の間、プロトコル定義によるの症候性低血糖症は、プラセボ群の７例（４．３％）に比べて、リキシセナチド群では２３例（７．１％）あった。症候性低血糖症のどの事象も強度が重篤ではなかった。リキシセナチド群の２２例（６．８％）の患者及びプラセボ群の８例（５．０％）は、注射部位反応ＡＥを経験した。合計１２人の患者（リキシセナチド群の９例［２．８％］及びプラセボ群の３例［１．９％］）で、アレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ）によってアレルギー反応として判断を下された１９の事象が報告された。これらのうち、リキシセナチド群の３人の患者における５つの事象（アレルギー性皮膚炎をもつ１例、じんま疹をもつ１例、並びに血管性浮腫、アナフィラキシー反応及びアレルギー性結膜炎をもつ１例）はおそらくＩＰに関連すると判断を下された。プラセボ群では、おそらくＩＰに関連すると判断を下された事象は無かった。治験の中で、膵炎又は甲状腺ガンの症例は報告されなかった。

１．目的
１．１ 主要目的
この治験の主要目的は、血糖コントロールに対するリキシセナチドの有効性を、ピオグリタゾンで治療された２型糖尿病患者においてピオグリタゾンへの付加治療としてプラセボと比較し、２４週の期間にわたる絶対ＨｂＡ１ｃ低下に関して評価することであった。

１．２ 重要な（key）一つ又は複数の副次的目的
この治験の副次的目的は：
・リキシセナチドの効果を、
−ＨｂＡ１ｃ＜７％に到達する患者の割合；
−ＨｂＡ１ｃ≦６．５％に到達する患者の割合；
−空腹時血糖値（ＦＰＧ）；
−体重；
−ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能；
−空腹時血漿中インスリン（ＦＰＩ）；
について評価すること、及び
・リキシセナチドの安全性及び耐容性を評価することであった。

２．治験デザイン（trial design）
これは、２型糖尿病患者（リキシセナチド治療群に３００例及びプラセボ治療群に１５０例）でリキシセナチド治療をプラセボと比較するアンバランス型（２：１）、無作為、二重盲検、プラセボ対照、２治療群並行群、多施設、多国間の可変延長期間を備えた治験であった。治験は、アクティブ及びプラセボ治療に関して二重盲検であった。治験薬物量（即ち、活性薬物又はマッチングプラセボ（matching placebo）の投与量)は、盲検化されなかった。患者は、ＨｂＡ１ｃのスクリーニング値（＜ ８％、≧ ８％）及びスクリーニング時のメトホルミン使用(有り、無し)により階層化された。

患者当たりのおよその最小二重盲検治験期間は、７９週（２週間までのスクリーニング＋１週間のならし＋２４週の主要二重盲検治療＋可変延長期間＋３日間のフォローアップ）であった。２４週の主要二重盲検期間を終了した患者は、最後の無作為化患者に対する７６週来院（Ｖ２５）の予定期日でおよそすべての患者に対して終了する、可変二重盲検延長期間を経験した。

治験デザインは、図１で図示する。

３. 主要及び重要な副次的エンドポイント
３．１ 主要なエンドポイント
主要有効性項目は、ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化であり、それは、２４週時の ＨｂＡ１ｃ値−ベースラインでのＨｂＡ１ｃ値として定義された。

患者が、主要２４週二重盲検治療期間中に恒久的に治療を中止したか若しくは救援療法を受けたか、又は２４週時のＨｂＡ１ｃ値を有さなかった場合、治療した期間の主要２４週二重盲検の間に最後のベースライン後ＨｂＡ１ｃ測定値を、２４週時のＨｂＡ１ｃ値として使用した（繰り越された最終観察（ＬＯＣＦ）手法）。

３．２ 重要な副次的エンドポイント
３．２．１ 重要な副次的有効性エンドポイント
副次的有効性項目に関して、見失った評価／早期中止を取り扱う同じ手順は、主要有効性項目に関するのと同じ手順を適用した。

連続項目：
・ベースラインから２４週までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
・ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化、
・ベースラインから２４週までのＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能の変化；
・ベースラインから２４週までのＦＰＩ（ｐｍｏｌ／Ｌ）の変化。

カテゴリー項目：
・２４週時にＨｂＡ１ｃ＜７％を備えた患者の割合；
・２４週時にＨｂＡ１ｃ≦６．５％を備えた患者の割合；
・主要２４週二重盲検治療期間の間に救援療法を必要とした患者の割合；
・２４週時にベースラインから≧５％の体重減少（ｋｇ）した患者の割合。

３．２．２ 安全性エンドポイント
安全性解析は、症候性低血糖症及び重度の症候性低血糖症、注射部位での局所耐容性、アレルギー性事象（ＡＲＡＣによって判断を下された)、疑似膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、１２誘導心電図及び臨床検査を含む報告されたＴＥＡＥ及び他の安全性情報をベースにした。

主要な心血管事象もまた集められ、心血管事象裁定委員会（ＣＡＣ）により盲検法で判断を下した。この治験及び他のリキシセナチドのフェーズ３治験からＣＡＣによって判断を下され及び確認された事象は、解析のためにプールされ、リキシセナチドの総合的な心疾患の評価のための統計的解析計画をベースにした別の報告書にまとめられる。ＫＲＭ／ＣＳＲは、この治験から判断を下された及び確認されたＣＶ事象の概要を提供しないだろう。

４． サンプルサイズ計算前提
サンプルサイズ／検出力計算（power calculation）は、主要項目、ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化をベースに行われた。

リキシセナチド治療の３００人の患者及びプラセボ治療治療群の１５０は、９６％（又は８６％）の検出力（power）を持ち、リキシセナチド群とプラセボ群の間でベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化に０．５％（又は０．４％）の差を検出した。この計算から、５％有意水準での両側検定で１．３％の共通標準偏差が推定された。サンプルサイズ計算は、２サンプルｔ−検定をベースにして、nQuery Advisor（登録商標）5.0を使用して行った。標準偏差は、先に実施された糖尿病の治験（同様に設計された治験の公開データ及び未発表の内部データをベースに)から保守的な方法で、早期脱落を考慮して推定された。

５ 統計的方法
５．１ 解析集団（analysis populations）
修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の二重盲検治験薬（ＩＰ）を受けた無作為の患者から成り、有効性項目のベースライン評価及び少なくとも１つのベースライン後評価の両者を有した。

安全性集団は、少なくとも１用量の二重盲検ＩＰを受領した全ての無作為の患者と定義された。

５．２ 主要有効性解析
主要有効性項目（ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの変化）は、共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用い、治療群（リキシセナチド及びプラセボ）、スクリーニングＨｂＡ１ｃの無作為化階層（＜８．０、≧８．０％）、スクリーニング時のメトホルミン使用（有り、無し）の無作為化階層、並びに固定効果としての国及び共変量としてのベースラインＨｂＡ１ｃをで解析した。リキシセナチド及びプラセボのための平均値及び補正平均値の両者、並びにリキシセナチドとプラセボの間の補正平均値差のために構築された９５％信頼区間（ＣＩ）が提供された。リキシセナチドとプラセボの間の差及び両側９５％信頼区間、並びにｐ−値は、ＡＮＣＯＶＡの枠組みの中で推定された。

主要有効性項目の主要解析は、ｍＩＴＴ集団及び有効性項目のための主要２４週二重盲検の実治療期間中に得られた測定をベースに実施した。有効性項目のための主要２４週二重盲検の実治療期間は、二重盲検ＩＰの初回投与から二重盲検ＩＰ注射のＶ１２／２４週の来院の当日又はそれ以前（又は、Ｖ１２／２４週の来院が欠落の場合はＤ１６９）の最終投与後３日まで（ＦＰＧ及びＦＰＩが１日までを除いて）、又は救援療法の導入までの、いずれか最も早い時である。ＬＯＣＦ手順は、２４週のＨｂＡ１ｃ値としてこの最後に得られるベースライン後の実治療のＨｂＡ１ｃ測定（救援療法の導入前）を取ることによって使用された。

５．３ 重要な副次的有効性解析
第一種過誤のコントロールを確実にするために、ステップダウン試験手順（step down testing procedure）を適用した。主要項目が、α＝０．０５で統計的に有意な時点で試験手順を実施し、以下の優先順位によって以下の副次的有効性項目を試験することを行った。主要項目がα＝０．０５で統計的に有意でないことが分かり次第、試験を停止した。
・ベースラインから２４週までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
・ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化、
・ベースラインから２４週までのＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能の変化、
・２４週治療期間中の救援療法を必要とした患者の割合、
・ベースラインから２４週までのＦＰＩ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化。

第３．２．１節に記載の全ての２４週時の連続的な副次的有効性項目は、主要有効性主要エンドポイントの主要解析のための第５．２節に記載されたと同様のアプローチ及びＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析した。リキシセナチドとプラセボの間の治療平均差の調整推定値及び両側９５％信頼区間が与えられた。

以下の２４週のカテゴリー別副次的有効性項目は、無作為化階層（スクリーニングＨｂＡ１ｃ［＜８．０、≧８．０％］及びスクリーニングメトホルミン使用［有り、無し］）で階層化したコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いて解析した：
・２４週時にＨｂＡ１ｃ＜７．０％を備えた患者の割合、
・２４週時にＨｂＡ１ｃ≦６．５％を備えた患者の割合、
・２４週二重盲検治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。

２４週時にベースラインから≧５％の体重減少した患者の数及び割合は、治療群によって示された。

可変延長期間中及び治療終了時の全ての有効性主要エンドポイントに対する結果は、記述統計学によってのみ評価された。

５．４ 安全性解析
安全性解析は、主として治験全体の実治療期間に基づいた。治験全体の実治療期間は、救援状況に関わらず、全治験期間中の二重盲検ＩＰの初回投与からＩＰ投与の最終投与後３日までの期間と定義した。３日の間隔は、ＩＰの半減期に基づいて選択された（半減期の約５倍）。

また、２４週の二重盲検治療期間の安全性解析は、ＣＳＲで纏められることになる。

安全性結果の要約（記述統計又は頻度表）は、治療グループによって提示される。

６． 結果
６．１ 治験患者
６．１．１ 患者に対する説明責任
治験は、１３か国（オーストリア、カナダ、フランス、ドイツ、ギリシャ、グアテマラ、インド、メキシコ、ペルー、プエルトリコ、ルーマニア、トルコ、及び米国）の１５０か所の医療施設で実施した。合計９０６人の患者をスクリーニングし、４８４例を、２つの治療群の中の１つに無作為に割り当てた。非無作為化の最も共通する理由は、スクリーニング来院時のプロトコルで規定された範囲から外れたＨｂＡ１ｃ値であった（９０６例のスクリーニングした患者のうち２８３例［３１．２％］)。

４８４例の無作為に割り当てられた患者はすべて治験治療に付され、５人の患者（リキシセナチド群の３例及びプラセボ群の２例）は、ベースライン後の有効性データが無いため有効性解析のためのｍＩＴＴ集団から除外した。表１は、各解析対象集団に含まれる患者の数を提供する。

治験責任医師の臨床プロトコル不遵守及び臨床試験実施に関する基準ＧＣＰ（Good Clinical Practice）違反のため、リキシセナチド群の１人の患者は、治験依頼者によって中止された。その患者は、１１３日間投与を受け、安全性と有効性の解析に含めた。

６．１．２ 治験の内訳
表２は、各治療群に対する患者の内訳の要約を提供する。総治療期間に、１３６例（２８．１％）の患者（リキシセナチドで２６％及びプラセボで３２．３％）が治験治療を早期に中止した。リキシセナチド群では、治療中止の主な理由は「その他の理由」（１０．５％対プラセボの１２．４％）、続いて「有害事象」（９．０％対プラセボの８．７％）であった。

同様な結果は２４週間の治療期間でも観察され、その場合、合計５９例（１２．２％）の患者（リキシセナチドで１０．８％及びプラセボで１４．９％）が治験治療を早期に中止しており、リキシセナチド群の中止の主な理由もまた「その他の理由」（４．０％対プラセボの５．０％）及び「有害事象」（４．０％対プラセボの５．６％）であった。「その他の理由」の種類は、ＡＥに関係ない事が治験責任医師によって確認され、個人的な理由、スケジュールの不一致、移動、注射の不都合、施設閉鎖などを含むがこれらに限定されなかった。総治療期間中のいずれかの理由による治療中止の開始時期は、図２に示される。プラセボ群と比較して、総治療期間中の中止の割合は、リキシセナチド群でより低かった。治験終了時のリキシセナチド群における約２５％から１００％までの中止率増加は、８７４日時に中止した、最も長く従った患者によるものであった。

表２０の「グリコシル化ヘモグロビン増加」で治療を中止したリキシセナチド群の１人の患者は、表２の有効性の不足としてカウントしたが、ＡＥのために中止したプラセボ群の２人の患者は、治療中止に至った彼らのＡＥが治療期間前又は治療期間後に起きたため、表２０にはカウントしなかった。

６．１．３ 人口統計及びベースラインの特性
人口統計及び患者のベースラインの特性は、概して安全性対象集団（表３）の治療群にわたって類似していた。年齢の中央値は５６歳、そして５２．５％は男性であった。治験集団は、主として白人（８３．７％）であり、安全性対象集団の６７．６％はＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ²を有していた。

糖尿病の病歴を含む疾患特性は、２つの治療群（表４）の間で通常同じであった。糖尿病期間の中央値は、７．２２年であり、糖尿病発症年齢の中央値は、４８歳であった。患者は、ピオグリタゾン療法期間の中央値が０．８３年であり１日用量の中央値が３０ｍｇであった。スクリーニング時に、患者の８１％は、３．３７年の中央値期間メトホルミンを使用しており、１日用量の中央値は２０００ｍｇであった。

ベースラインでのＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ及びＨＯＭＡ−βは、安全性対象集団（表５）のための治療群にわたって通常比較可能であった。ベースラインでのより高い平均体重は、リキシセナチド群（９２．９３ｋｇ）と比較して、プラセボ群（９６．７４ｋｇ）に観察された。ＦＰＩの平均値及び中央値の両者は、リキシセナチド群（それぞれ６３．３２ｐｍｏｌ／Ｌ及び４６．１４ｐｍｏｌ／Ｌ）に比べてプラセボ群（それぞれ６６．０７ｐｍｏｌ／Ｌ及び５３．７８ｐｍｏｌ／Ｌ）でより高かった。ベースラインでのＨｂＡ１ｃの平均は、８．０７％であった。

６．１．４ 投与量及び期間
平均の治療暴露は、プラセボ群における５１８．６日（７４週）と比べて、リキシセナチド群では５６０．２日（８０週）であった（表６）。３２３例のリキシセナチド治療患者のうち２８６例（８８．５％）は、ＩＰに２４週（１６９日）又はそれ以上暴露され、そして１９９例（６１．６％）は１８か月（５４７日）又はそれ以上の期間暴露された。５人の患者は、ＣＲＦの「治療の終わり」のページに最終投与日付が記録されてなく、従って彼らの受療期間は、ＳＡＰデータ取扱い規約に従って欠落とした。

二重盲検治療の終了時に、リキシセナチド群の患者の９２．３％が目標１日用量の２０μｇに到達し、プラセボ群（９７．５％）よりも低くかった（表７）。同様な結果は、２４週二重盲検治療期間の終了時にも認められた（リキシセナチドの９２．６％に対してプラセボの９８．８％）（表８）。漸増の最後の用量は表２８に示される。

６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性主要エンドポイント
主要な解析
表９は、主要有効性パラメーターの結果、ベースラインから２４週まで（ＬＯＣＦ）のＡＮＣＯＶＡ解析を用いたＨｂＡ１ｃの変化、を要約する。

事前に指定した主要解析から、リキシセナチドによるベースラインから２４週までの治療が、プラセボ群と比較して統計的に有意なＨｂＡ１ｃの低下をもたらすことが示された（プラセボ群に対するＬＳ平均差＝−０．５６％、ｐ−値＜．０００１）。

図３は、主要２４週の二重盲検治療期間中の、ＨｂＡ１ｃのベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を図示する。付録の図６は、７６週までの期間にわたるＨｂＡ１ｃのベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を図示する。ＨｂＡ１ｃの低下は、２４週を超えても維持された。

副次的解析
表１０は、２４週時にそれぞれＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＞７％の治療反応を備えた患者の比率を要約する。ＣＭＨ法を用いたＨｂＡ１ｃ応答者の解析は、リキシセナチド群とプラセボ群の間に統計的に有意な治療差を示した（ｐ−値＜．０００１）。

６．２．２ 重要な副次的有効性主要エンドポイント
ＦＰＧ、体重、ＨＯＭＡ−β及びＦＰＩのＡＮＣＯＶＡ解析は、この章に提示される。図４及び図５は、ＦＰＧ及び体重のベースラインから主要２４週二重盲検治療期間の長期にわたる平均（±ＳＥ）変化を図示する。ＦＰＧ及び体重のベースラインから７６週までの長期にわたる平均（±ＳＥ）変化は、付録の図７及び図８にそれぞれ示される。主要２４週二重盲検治療期間中に救援された患者の割合は、表１５に提示される。

ＦＰＧに関しては、ベースラインから２４週までの有意な低下が、プラセボ群と比較したリキシセナチド群に認められた（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８４ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ−値＜．０００１）（表１１）。

体重に関しては、プラセボ群で０．２１ｋｇのＬＳ平均増加と比較して、リキシセナチド群ではＬＳ平均低下は２４週時でベースラインから０．２１ｋｇであったが、２群間の差は有意でなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．４１ｋｇ）（表１２）。リキシセナチド群の約９．２％の患者及びプラセボ群の５．１％は、ベースラインから２４週までに≧５％の体重減少を有した。

体重解析では統計的有意差を示せなかった為、多重度を調整するためのテスト戦略ごとに、それに続く有効性項目の推測テストは探索的であった。

ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能に関しては、リキシセナチド群とプラセボ群の間のＬＳ平均差は−０．２５（９５％ＣＩ:［−６．５７９〜６．０７０］）であり、関連性のある差は認められなかった（表１４）。

２４週に救援療法を必要とする患者の割合は、プラセボ群（１８例［１１．３％］）と比較して、リキシセナチド群（１２例［３．８％］）で実質的により低かった（表１５）。

ＦＰＩに関しては、ＬＳ平均低下は、ＬＳ平均差が−９．３６ｐｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ［−１６．５８６〜−２．１２４］）であり、リキシセナチド群の方がプラセボ群より大きかった。

６．３ 安全性
治験全体の中で実治療期間中に観察された有害事象の概要を、表１７に提供する。治療中発生有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の割合は、リキシセナチド群で８７．９％、プラセボ群で８３．２％であった。リキシセナチド群で患者の死亡は無かったが、プラセボ群で２人の患者が死亡した。１例は治療中発生の急性心筋梗塞症を有して死亡に至り、もう１例は多臓器不全による呼吸不全の後、治療後ＡＥ（末期衰弱）のため死亡した。重大なＴＥＡＥがあった患者の割合は、プラセボ群（９．３％）におけるよりも、リキシセナチド群 （７．４％）の方がより低かった。プラセボ群（７．５％）よりもリキシセナチド群の患者（９．３％）が、高い割合で、治療中止に至るＴＥＡＥを経験した。表１８、表１９、及び表２０は、死亡に至るＴＥＡＥ，重大なＴＥＡＥ，及び治療中止に至るＴＥＡＥを、それぞれ主要ＳＯＣ、ＨＬＧＴ、ＨＬＴ、及びＰＴ別に要約する。最も一般的な治療中止に至るＴＥＡＥは、リキシセナチド群では吐き気（６例［１．９％］）であったが、一方プラセボ群では吐き気のために治療を中止した患者はなかった。

付録の表３０は、どの治療群であれ、治験全体の実治療期間中の患者の少なくとも１％に起こるＴＥＡＥの発生を示す。吐き気は、リキシセナチド群で最も高頻度に報告されたＴＥＡＥであった（８４例［２６．０％］対プラセボの２２例［１３．７％］）。リキシセナチド群で次に最も高頻度に報告されたＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（５３［１６．４％］対プラセボの２４［１４．９％］）、続いて頭痛（４３［１３．３％］対プラセボの１９［１１．８％］）、上気道感染症（４１［１２．７％］対プラセボの１８［１１．２％］）、下痢（３５［１０．８％］対プラセボの２３［１４．３％］）、及びめまい（３３［１０．２％］対プラセボの１３［８．１％］）であった。

治験全体の実治療期間中に、合計３６例（リキシセナチド群の２７例及びプラセボ群の９例)の患者が、「症候性低血糖症」について前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した。それらの中で、プラセボ群の７例（４．３％）と比較して、リキシセナチド群の２３例（７．１％）は、プロトコル規定に従った症候性低血糖症を有した（表２１）。症候性低血糖症の事象はいずれも強度が重度ではなかった。残りの６例（リキシセナチド群の４例及びプラセボ群の２例）における事象は、関連するグルコース値が≧６０ｍｇ／ｄＬであるか又は症状が報告されなかったため、プロトコル規定の症候性低血糖症定義に合致しなかっ
た。

リキシセナチド群の２２例（６．８％）の患者及びプラセボ群の８例（５．０％）の患者は、注射部位反応ＡＥを経験した（表２２）。注射部位反応ＡＥは、治験責任医師が報告した用語からコード化されたＰＴ又はアレルギー反応判定後のＡＲＡＣ診断からのＰＴの何れかにおいて、用語の「注射部位」を検索することによって確認された。これらの注射部位反応事象はいずれも強度が重大若しくは重度ではない、又はＩＰ中止に至らなかった。

治験責任医師によって、３９人の患者で合計５６の疑わしいアレルギー事象が報告され、治験全体の実治療期間中に判定するためにＡＲＡＣに送られた。これらのうち、１２人の患者（リキシセナチド群の９例［２．８％］及びプラセボ群の３例［１．９％］）の１９の事象は、ＡＲＡＣによって、リキシセナチド群の３例の５つの事象（アレルギー性皮膚炎を持つ１例、蕁麻疹を持つ１例、並びに血管性浮腫、アナフィラキシー反応及びアレルギー性結膜炎を持つ１例）を含むアレルギー反応として判定され、おそらくＩＰに関連すると判断を下された（表２３）。

・患者１２４７１３００１（リキシセナチド群）： 蕁麻疹及び複合アレルギー、同様に掻痒、の病歴を持ち、ＩＰ開始後２５８日（０７ＮＯＶ２００９）に、軽度の強度の「針由来のみみず腫れ（WELT FROM NEEDLE）」（ＰＴにコードされた「注射部位蕁麻疹」)の非重篤なＴＥＡＥを経験した。一切の矯正治療は行わず、７日後に事象は回復した。事象は、ＩＰに関連するとは考えられなかった。ＩＰ摂取の開始後２６４日から３６８日までの間に、患者は断続的に１日間のＩＰ投与を停止していた。３６９日から３８６日まで、患者は、ＩＰを投与しなかった。３８７日から３９３日まで、患者は再度、２０μｇのＩＰを毎日注射した。次に、再度、ＩＰの投与は２日間止められ、３９６日に最終回が投与された。ＩＰは、ＩＰ投与開始後３９６日に、軽度の「治験投薬再開後再発したみみず腫れ（REOCCURING WELTS AFTER RESTARTING STUDY MEDICATION）」（ＰＴにコードされた「蕁麻疹」)の重篤でないＴＥＡＥのため、永及的に停止された。この事象は、ＩＰに関係すると考えられた。事象は、何ら矯正治療を行うこと無しに、最終のＩＰ投与後１１日に解消した。両者の事象は判定のためにＡＲＡＣに送られたが、第２の事象だけが、ＡＲＡＣによって恐らくＩＰに関連したアレルギー反応の蕁麻疹(じんま疹)であると判断を下された。

・患者６４２７０１００６（リキシセナチド群）：アレルギーの既往の無いこの患者は、ＩＰ開始後１６３日（０１ＯＣＴ２００９）に軽度の強度の「アレルギー（ALLERGY）」（ＰＴにコードされた「過敏症」）の重篤でないＴＥＡＥを経験した。ＩＰ注射３０分後に、患者は全身的な掻痒及び眼の発赤を訴え、それは治療することなく自然に消失した。事象は同日に解決した。ＩＰの開始後１６９日に、中等度の強度の「アレルギー性皮膚炎（ALLERGIC DERMATITIS）」（ＰＴにコードされた「アレルギー性皮膚炎」）の重篤でないＴＥＡＥが報告された。ＩＰの投与後２５分に、患者は、全身的な掻痒、眼及び舌の腫脹、並びに注射部位の腫脹を訴えた。その事象は同日に解決した。ＩＰの開始後１６９日に経口用ロラタジン（loratadine）を開始し、矯正治療として７日間投与した。ＩＰの開始後１７０日に、中等度の強度のアレルギー性皮膚炎（ＰＴにコードされた「アレルギー性皮膚炎」）の重篤でない別のＴＥＡＥが報告され、そして同日に解決した。ＩＰ投与の直後、患者は、注射部位の腫脹、全身のかゆみ、全身性激発、眼及び舌の腫脹、吐き気を訴えた。３つの事象は全てＩＰに関係すると考えられ、ＩＰは、１７０日後の第３の事象のため永久的に中止した。３つの事象は、ＡＲＡＣによっておそらくＩＰに関連したアレルギー反応（それぞれ、アレルギー性結膜炎、血管性浮腫及びアナフィラキシー反応）と判断を下された。

・患者８４０８６４００１（リキシセナチド群）：アレルギー性鼻炎、花粉アレルギー、ほこりアレルギー、腫脹（血管性浮腫）、薬物アレルギー、激発及び皮膚炎の病歴を持ち、ＩＰ投与開始後３日目に中等度の強度の「両腕及び腹部の皮膚炎（DERMATITIS ON BILATERAL ARMS AND ABDOMEN）」（ＰＴにコードされた「皮膚炎」）の重篤でないＴＡＥＡを経験した。矯正治療として、クリンダマイシンを３日間投与した。ＩＰ投与は、一時的にＩＰ投与開始後５日から８日までの間停止した。９日から１３日までのＩＰによる再挑戦は、腹壁を悪化させた。事象は、ＩＰに関連すると考えられ、ＩＰは、１３日後永久的に中止した。事象は、ＩＰの永久的中止後１２日（２１Ｄｅｃ２００９）に解決した。この事象は、ＡＲＡＣによって、おそらくＩＰに関連したアレルギー反応（アレルギー性皮膚炎）であると判断を下された。

プラセボ群では、おそらくＩＰに関連するとしてＡＲＡＣによって判断を下された事象は無かった。

プロトコルによれば、繰り返し測定で確認されたアミラーゼ及び／又はリパーゼの正常範囲の上限値（ＵＬＮ）の２倍を上回る如何なる増加も、モニターし、「疑わしい膵炎」用の前指定ＡＥ用紙に記載されることになっている。治験全体の実治療期間中に、リキシセナチド群の２例（０．６％）の患者及びプラセボ群の２例（１．２％）の患者は、前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した（表２４）。膵炎の症例は、診断又は報告されなかった。

実治療期間中のリパーゼ又はアミラーゼの少なくとも１つの値≧３ＵＬＮを有した患者は（表２５）に要約した。合計７人の患者が、リパーゼの増加（≧３ＵＬＮ）を経験した：リキシセナチド群で５例［１．６％］、プラセボ群で２例［１．３％］。高いアミラーゼ≧３ＵＬＮを有する患者は無かった。

プロトコルによれば、繰り返し測定で確認された如何なるカルシトニン値≧２０ｐｇ／ｍＬも、モニターし、「カルシトニンの増加≧２０ｐｇ／ｍＬ」用の前指定ＡＥ用紙に記載されることになっている。治験全体の実治療期間中に、リキシセナチド群の９例（２．８％）の患者及びプラセボ群の４例（２．５％）の患者は、前指定ＡＥ用紙に血中カルシトニンの増加を報告した（表２６）。リキシセナチド群の９例中の８人の患者はカルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌを有し、そして１人の患者はカルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有したが、一方プラセボ群では４例中３人の患者はカルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌを有し、そして１人の患者はカルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有した。リキシセナチド群のさらに１人の患者は、「カルシトニンの増加≧２０ｐｇ／ｍＬ」用の前指定ＡＥ用紙に、カルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌの治療後ＡＥを報告した。リキシセナチド群の２例及びプラセボ群の１人の患者は、ＰＴにコードされた「甲状腺新生物」のＡＥを報告した。

・患者６４２７０６００１（リキシセナチド群）：非喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、ＩＰの最終投与後２４日に中等度の強度の重篤でない有害事象「甲状腺左葉結節（LEFT THYROID LOBE NODULE）」を経験した。甲状腺の薬物治療は施されなかった。その事象は、ＩＰに関係ないと考えられた。来院１５、ＩＰ開始後２５５日に、初めてカルシトニンを測定し、１６．４ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの最終投与日、カルシトニンは２２．２ｎｇ／Ｌであり、１週間後の再測定は１８．９ｎｇ／Ｌであった。

・患者８４０７３８００４（リキシセナチド群）：３５歳の元喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、ＩＰの初回摂取後３９日に中等度の強度の「６ｍｍの甲状腺結節左葉（6 mm THYROID NODULE LEFT LOBE）」の重篤でないＴＥＡＥを経験した。甲状腺の薬物治療は施されなかった。ＩＰの初回摂取後１７７日の甲状腺の超音波により、左葉に７×３ｍｍの結節を確認した。ＩＰ摂取開始時の最初のカルシトニンは１９．７ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの初回摂取後２６２日に、カルシトニン値が２０．１ｎｇ／Ｌであったため、中等度の強度の「カルシトニン上昇（ELEVATED CALCITONIN）」の重篤でないＴＥＡＥが、カルシトニン上昇用の特定のページに報告された。「カルシトニン上昇」の事象は、ＩＰの初回摂取後３７６日に治療することなく解決した。９日前に、カルシトニンは１６．３ｎｇ／Ｌであった。ＩＰ摂取の最終日のカルシトニンは、１９．４ｎｇ／Ｌであった。両者の事象は、ＩＰに関係ないと考えられた。

治験全体の実治療期間中に少なくとも１つの血清カルシトニン測定値を持つ患者は、ベースラインのカルシトニンレベルの所定の４つの分類に従って表２７にまとめてある。合計１７人の患者は、治験全体の実治療期間中に、カルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌを有した：リキシセナチド群の１１例（３．７％）、プラセボ群の６例（４．２％）。彼らのうち、１３例（リキシセナチドの９例及びプラセボの４例）は、上記の前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した。各治療群の２例は、治験全体の実治療期間中に少なくとも１つのカルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌを有したが、前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告しなかった。複数の≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌ値を有したプラセボ群の１人の患者について、これは測定が再試験を要求したプロトコル改訂４以前に行われたためであった。他の３人の患者について、これは未確認のカルシトニン上昇が理由であった：各群の1人の患者は≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌの単一の値を有し、リキシセナチド群の１例は≧５０ｎｇ／Ｌの単一の値を有したが、彼らの他の前及び／又は後の測定値は＜２０ｎｇ／Ｌであった。カルシトニン測定は、ほとんどの患者がすでにこの治験で無作為化された後、修正プロトコルに導入された。それ故、ほとんどの患者のベースラインカルシトニン値は利用できなかった。

プラセボ群の１例及びリキシセナチド群の２人の患者は、カルシトニン値＞５０ｎｇ／Ｌを有した（表２７）。

・患者８４０７８２００４（リキシセナチド群）： 非喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、初回のＩＰ投与日（０３ＡＵＧ２００９）のカルシトニンは３７．８ｎｇ／Ｌであり、中等度の強度の「カルシトニン上昇（CALCITONIN ELEVATION）」の重篤でないＴＥＡＥが１日遅れて報告された。ＩＰは継続した。矯正治療は行われなかった。甲状腺超音波検査は実施しなかった。事象は、ＩＰに関連すると考えられた。治験期間中のさらなるカルシトニン値は６４．２、１９．３、５０、３６．５であり、ＩＰ開始後２６０日（１９ＡＰＲ２０１０）の値は２９．６ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの永久中止（有効性の欠如のため）後４３日（２４ＡＵＧ２０１０）のカルシトニンは、４８．１ｎｇ／Ｌであった。

・患者０４０７０２００４（リキシセナチド群）：研究期間中の１回の来院時に１０４ｎｇ／Ｌのカルシトニン値を有した。１４日後の再検査では、カルシトニンは３ｎｇ／Ｌであった。研究期間中の初期及び後期のすべての来院におけるカルシトニン値は、＜０．６ｎｇ／Ｌと３ｎｇ／Ｌの間だったので、カルシトニンに言及するＴＥＡＥの報告は無く、そしてさらなる甲状腺の検査は行なわれなかった。

７．付録

Claims (18)

1. ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用するための組合せ医薬であって、該組合せ医薬が、
   （ａ）ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
   （ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
   を含んでなる、上記組合せ医薬。
2. 請求項１に記載の組合せ医薬であって、さらに
   （ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含んでなる、上記組合せ医薬。
3. メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、経口投与用に調製される、請求項２に記載の組合せ医薬。
4. ２型糖尿病患者が肥満である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
5. ２型糖尿病患者が少なくとも３０ｋｇ／ｍ²の肥満度指数を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
6. ２型糖尿病患者が成人患者である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
7. ２型糖尿病患者が抗糖尿病治療を受けていない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
8. ２型糖尿病患者において、治療開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に２型糖尿病と診断されていた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
9. ２型糖尿病患者が、約７％〜約１０％のＨｂＡ_1c値を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
10. ２型糖尿病患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
11. ２型糖尿病患者が、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組合せ医薬であって、２型糖尿病の患者が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーションを有し、グルコースエクスカーションは、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験より３０分前の血漿中グルコース濃度の差である、上記組合せ医薬。
13. ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に調製される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
14. ｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又は／及び薬学的に許容されるその塩が、１０μｇ〜２０μｇの範囲から選択される１日用量で投与するために調製される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
15. グリタゾン、又は／及び薬学的に許容されるその塩が経口投与用に調製される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
16. グリタゾンがピオグリタゾンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組合せ医薬を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法。
18. 患者が請求項４〜１２のいずれか１項に定義される患者である、請求項１７に記載の方法。

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