ES2607003T3 - Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria - Google Patents

Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria Download PDF

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Abstract

Un derivado de insulina para su uso en un método de tratamiento de una afección o enfermedad donde la administración de insulina será beneficiosa, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, dosis eficaces del derivado de insulina, donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil prolongado de acción, donde dicha afección o enfermedad se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia y muerte/pérdida de células beta in vivo, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 36 horas y donde dicho derivado de insulina es la insulina humana N-εB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-L-Glu) des(B30).

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyeccion inferior a la diaria
CAMPO DE LA INVENClON
La presente invencion se refiere a un programa de administracion de insulina novedoso, el cual es util en el tratamiento, entre otros, de la diabetes mellitus y la hiperglucemia, en particular de la diabetes mellitus dependiente de la insulina. La administracion de insulina e insulina implica el uso de analogos con un perfil prolongado de accion siguiendo una pauta posologica novedosa.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
La diabetes mellitus suele requerir un tratamiento con insulina para establecer un control metabolico adecuado (que comprende principalmente el control glucemico, pero otros parametros metabolicos tambien se benefician del tratamiento con insulina). La practica establecida del tratamiento con insulina consiste en administrar el producto de insulina una vez al dfa o mas a menudo, opcionalmente combinado con otras modalidades de tratamiento, segun se describe en grnas de tratamiento disponibles. En la practica clmica tambien se utiliza la infusion de insulina intravenosa y subcutanea.
Una opcion de tratamiento con insulina utilizada de forma generalizada consiste en administrar un producto de insulina de accion prolongada, que tambien se denomina insulina basal, para cubrir la necesidad de insulina del paciente de forma total o parcial. La insulina de accion prolongada se administra una vez al dfa o mas a menudo y se utiliza tanto en la diabetes de tipo 1 como de tipo 2, asf como tambien para otras formas de estados patologicos que requieren insulina (hiperglucemia de cualquier origen).
Actualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto la diabetes de tipo 1 como la diabetes de tipo 2, se basa en gran medida en el denominado tratamiento intensivo de insulina. De acuerdo con este regimen, los pacientes se tratan con multiples inyecciones de insulina al dfa que comprenden una o dos inyecciones al dfa de una insulina de accion prolongada para cubrir la necesidad de insulina basal, suplementadas con inyecciones en bolo de una insulina de accion rapida para cubrir la necesidad de insulina relacionada con las comidas.
La practica actual de la gestion de la diabetes y la hiperglucemia se expone, p. ej., en:
- IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Bruselas: Federacion Internacional de la Diabetes, 2005,
http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf,
- IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Bruselas: Federacion Internacional de la Diabetes, 2007,
http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline PMG final.pdf,
- D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin y B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1):173-175, 2008.
Se pueden consultar artfculos de revision sobre analogos basicos de insulina y sus caractensticas, asf como tambien su uso clmico actual, entre otros, en:
- T. Heise y T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007 y
- A. H. Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003.
El documento WO 2005/012347 describe una serie de derivados de insulina con un perfil prolongado de accion, incluido el derivado de insulina representado por la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(cH2)i4CO)-y-L-GIu) des(B30).
El documento WO 2007/128817 describe derivados de insulina humana que son solubles en valores de pH fisiologico y que tienen un perfil prolongado de accion.
El documento US 2004/138099 describe el tratamiento de sujetos con diabetes y, en particular, regfmenes de administracion de insulina que mejoran la calidad del control metabolico en sujetos con diabetes. Se describe un metodo para administrar una dosis diaria de insulina basal a un sujeto que necesite tal tratamiento, comprendiendo el metodo:
a) administrar al sujeto una primera dosis de insulina basal en un primer punto temporal y
b) administrar al sujeto una segunda dosis de insulina basal en un segundo punto temporal,
donde el segundo punto temporal se encuentra en un intervalo de tiempo fijo despues del primer punto temporal.
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El documento EP 1595544 describe una composicion farmaceutica para prevenir y/o tratar la diabetes, una complicacion diabetica, hiperinsulinemia, trastornos del metabolismo de la glucosa u obesidad, que comprende una combinacion de un compuesto de tres anillos fusionados, analogos o sales farmaceuticamente aceptables de este, con un agente hipoglucemico.
El documento WO 2007/135117 describe formulaciones farmaceuticas que comprenden insulina, un analogo de insulina, un derivado de insulina o una combinacion de cualquiera de los anteriores, y una sal de peptidos con carga positiva. La solicitud se refiere ademas a metodos para incrementar la estabilidad y/o solubilidad de la insulina en formulaciones que contienen insulina a un pH inferior a 7.0 anadiendo una sal de una sal de peptidos con carga positiva a las formulaciones que contienen insulina.
DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la tasa de infusion de glucosa representada en funcion del tiempo desde la administracion del farmaco de ensayo.
La Figura 2 muestra el nivel de glucosa en sangre representado en funcion del tiempo desde la administracion del farmaco de ensayo.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invencion se basa en el sorprendente descubrimiento de que es posible tratar la diabetes y la hiperglucemia mediante la administracion de insulina en intervalos cada vez mayores. Por ejemplo, se ha verificado que unos intervalos mayores de 24 horas proporcionan regfmenes de tratamiento satisfactorios para la diabetes. Se desprenden una serie de ventajas directamente de tales regfmenes de tratamiento simplificados:
Conveniencia para los pacientes gracias a una necesidad de administracion menos frecuente que la diaria.
Una administracion menos frecuente que cada dos dfas durante parte de la semana mejora adicionalmente la conveniencia.
La conveniencia mejorada aumenta potencialmente el cumplimiento del paciente con el tratamiento, lo que mejora en ultima instancia el resultado a largo plazo para el paciente.
Si se utiliza un dispositivo de administracion para administrar con una frecuencia inferior a la diaria, se puede conseguir un coste mas bajo del tratamiento como resultado de un consumo mas bajo de componentes auxiliares de los dispositivos o agujas.
En su aspecto mas general, la invencion se refiere, por lo tanto, a un derivado de insulina para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion o enfermedad donde la administracion de insulina sera beneficiosa, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, dosis eficaces del derivado de insulina, donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil prolongado de accion, donde dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia y muerte/perdida de celulas beta in vivo, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 36 horas y donde dicho derivado de insulina es la insulina humana NeB29-(N°- (HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30).
La invencion tambien se refiere al uso de tales derivados de insulina en la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de las enfermedades y afecciones discutidas en la presente.
Las enfermedades y afecciones que representan las dianas principales para este metodo son la diabetes mellitus (tipo 1 o 2) u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, pero tambien son de interes las enfermedades y afecciones metabolicas en general donde los efectos metabolicos de la insulina tienen relevancia clmica, tales como prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia y muerte/perdida de celulas beta in vivo. Se sabe o se cree que todos estos tipos de afecciones se benefician de un estado metabolico estable en el sujeto que padece la enfermedad/afeccion.
Regmenes de tratamiento de la invencion
El mejor modo de utilizar la invencion es para la conveniencia del paciente. Por consiguiente, se exploraran los intervalos de administracion espedficos para la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)i4CO)-y-L-GIu) des(B30) para implementar las pautas posologicas descritas en la presente, donde las dosis se administran con menos frecuencia que la diaria. Por lo tanto, el modo final de uso depende de la disposicion y la preferencia del paciente. Esto se debe al hecho de que el efecto de cualquier insulina depende de la necesidad de insulina del paciente individual y la sensibilidad a las acciones farmacodinamicas de la insulina y, en ultima instancia, tambien de las preferencias del paciente en una situacion determinada. Estas condiciones pueden cambiar con el tiempo, tanto en lo que se refiere a periodos mas prolongados (anos) como en el dfa a dfa.
A pesar de ello, la presente invencion proporciona una serie de realizaciones de una pauta posologica general.
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En una realizacion del metodo de la invencion, las dosis se administran en intervalos de al menos 42 horas. Los intervalos pueden ser mas prolongados. De este modo, en algunas realizaciones dichas dosis se administran en intervalos de al menos 48 horas, en otras realizaciones dichas dosis se administran en intervalos de al menos 72 horas, en una realizacion adicional dichas dosis se administran en intervalos de al menos 96 horas y en otra realizacion adicional mas dichas dosis se administran en intervalos de al menos 120 horas.
En otra realizacion, dichas dosis se administran en intervalos de al menos 144 horas, pero se pueden emplear intervalos mas prolongados de acuerdo con la invencion, lo que significa que dichas dosis se pueden administrar en intervalos de al menos 168 horas e incluso intervalos tan prolongados como de un maximo de 336 horas constituyen una realizacion de la presente invencion.
En una realizacion, dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 312 horas.
En otra realizacion, dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 288 horas.
En otra realizacion mas, dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 264 horas.
En una realizacion adicional, dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 240 horas.
En otra realizacion adicional mas, dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 216 horas.
Una realizacion implica que dichas dosis se administren en intervalos de un maximo de 192 horas y otra realizacion implica que dichas dosis se administren en intervalos de un maximo de 168 horas.
En una lmea de realizaciones de la invencion, las dosis se administran en intervalos regulares. Por ejemplo, dichas dosis en una de estas realizaciones se administran cada dos dfas. En otra de estas realizaciones dichas dosis se administran cada tres dfas y en otra mas de estas realizaciones dichas dosis se administran cada 4 dfas. Otras
realizaciones incluyen aquellas donde dichas dosis se administran cada 5 dfas, donde dichas dosis se administran
cada 6 dfas, donde dichas dosis se administran cada 7 dfas y aquellas donde dichas dosis se administran cada 14 dfas; a pesar de ello, la invencion tambien incluye aquellas realizaciones donde dichas dosis se administran cada 8, 9, 10, 11,12 o 13 dfas.
Como alternativa a la administracion en intervalos regulares, es una realizacion de la invencion el hecho de que las dosis se administren en dfas fijos de la semana. Esto supone una ventaja vista desde la perspectiva del paciente por el simple motivo de que resulta mas sencillo memorizar un esquema semanal fijo.
Por lo tanto, en una realizacion las dosis se administran en 3 dfas fijos de la semana. En otra realizacion las dosis se administran en 2 dfas fijos de la semana.
En una realizacion ninguno de dichos dfas fijos de la semana es adyacente a otro. Para un esquema de administracion que incluya 3 dfas de la semana, esto significa que son posibles los siguientes esquemas: lunes- miercoles-viernes; lunes-miercoles-sabado; lunes-jueves-sabado; martes-jueves-sabado; martes-jueves-domingo y martes-viernes-domingo.
En la realizacion que utiliza 2 dfas fijos de la semana, estos estan de acuerdo con una realizacion mas espedfica separados por 2 y 3 dfas diferentes de la semana, es decir, donde se permiten los siguientes esquemas: lunes- jueves; lunes-viernes; martes-viernes; martes-sabado; miercoles-sabado; miercoles-domingo y jueves-domingo.
El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, donde no se administra sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, analogo de insulina ni derivado de insulina de origen natural ni de analogo de insulina a dicho paciente.
Insulinas con accion prolongada utiles en la invencion
En el documento WO 2005/012347 (Novo Nordisk) se describen derivados interesantes con perfiles prolongados de accion. Uno de ellos es la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30), que se considera especialmente util para poner en practica la presente invencion.
El metodo de la invencion incluye realizaciones en las que se utiliza la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)- Y-L-Glu) des(B30) y cualesquiera complejos de Zn2+.
La insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-GIu) des(B30) se puede proporcionar en forma de un compuesto esencialmente exento de zinc o en forma de complejos de zinc. Cuando se proporcionan complejos de zinc de la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30), se pueden unir dos iones de Zn2+, tres iones de Zn2+ o cuatro iones de Zn2+ a cada hexamero de insulina. Las soluciones de complejos de zinc de la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30) contendran mezclas de tales especies.
En el documento WO 2005/012347 se exponen detalles referentes a la preparacion, formulacion, farmacologfa y otras caractensticas de relevancia para la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30).
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Analogos de insulina de accion rapida
Las realizaciones del metodo de la invencion incluyen aquellas donde la administracion de la insulina humana NeB29- (Na-(HOOC(CH2)i4CO)-Y-L-Glu) des(B30) que exhibe un perfil prolongado de accion se suplementa con administraciones mas frecuentes de una insulina de origen natural, analogo o derivado de insulina de accion rapida y/o la administracion de un farmaco antidiabetico no insulmico.
De este modo, en una realizacion la invencion proporciona un tratamiento combinado, donde la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)i4CO)-y-L-GIu) des(B30) (Ejemplo 4 en el documento WO 2005/012347)) y un analogo de insulina de accion rapida se utilizan de forma combinada, p. ej., en un producto combinado, pero tambien se administran por separado. De este modo, todas las descripciones espedficas de la presente solicitud que proporcionan detalles referentes a que la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)i4CO)-y-L-GIu) des(B30) es util en la invencion que se describe en la presente se refieren mutatis mutandis a la terapia combinada que implica el mismo compuesto junto con analogos de insulina de accion rapida. Habitualmente, la insulina de accion rapida se
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selecciona del grupo constituido por insulina humana Asp ; insulina humana Lys Pro e insulina humana LysB3GluB29. El producto combinado no muestra ninguna atenuacion. El derivado de insulina que se describe en el documento WO2005/012347 se puede formular con analogos de insulina de accion rapida como los que se describen en el documento WO2007/074133.
En una realizacion, la invencion proporciona un tratamiento combinado con insulina humana NeB29-(N°- (HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30) e insulina humana AspB28 junto con portadores y aditivos farmaceuticamente aceptables.
La insulina humana N°B29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30) y el analogo de insulina de accion rapida se pueden mezclar, si es necesario, con una proporcion de aproximadamente un 90/10%; aproximadamente un 80/20%, aproximadamente un 70/30%, aproximadamente un 60/40%, aproximadamente un 50/50%, aproximadamente un 40/60%, aproximadamente un 30/60%, aproximadamente un 20/80% o aproximadamente un 10/90%.
Otras combinaciones
En una realizacion del metodo de la invencion, la administracion de la insulina humana NeB29-(N°-(HOOC(CH2)14CO)- Y-L-GIu) des(B30) se suplementa con la administracion de un farmaco antidiabetico no insulmico tal como la metformina.
La invencion se resume en los siguientes parrafos:
1. Un derivado de insulina para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion o enfermedad donde la administracion de insulina sera beneficiosa, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, dosis eficaces del derivado de insulina, donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil prolongado de accion, donde dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia, muerte/perdida de celulas beta in vivo, apetito excesivo e inflamacion, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 36 horas y donde dicho derivado de insulina es la insulina humana NeB29-(N°- (HOOC(CH2)14CO)-y-L-GIu) des(B30).
2. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 1, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 48 horas.
3. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 2, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 72 horas.
4. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 3, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 96 horas.
5. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 4, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 120 horas.
6. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 5, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 144 horas.
7. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 6, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 168 horas.
8. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 336 horas.
9. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde dichas dosis se administran en intervalos de un maximo de 312 horas.
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10. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 288 horas.
11. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 264 horas.
12. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 240 horas.
13. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 216 horas.
14. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 192 horas.
15. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de administran en intervalos de un maximo de 168 horas.
16. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde las dosis se administran en intervalos regulares.
17. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
18. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
19. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
20. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
21. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
22. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
23. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 16, donde dichas dosis
24. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos 1-15, fijos de la semana.
25. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 24, donde las dosis se administran en 3 dfas fijos de la semana.
26. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 24, donde las dosis se administran en 2 dfas fijos de la semana.
27. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 25 o 26, donde ninguno de dichos dfas fijos de la semana es adyacente a otro.
28. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 26, donde dichos 2 dfas fijos de la semana estan separados por 2 y 3 dfas diferentes de la semana.
29. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde la administracion del derivado de insulina que exhibe un perfil prolongado de accion se suplementa con administraciones mas frecuentes de una insulina de origen natural o analogo de insulina de accion rapida y/o la administracion de un farmaco antidiabetico no insulmico.
30. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos 1-28, donde no se administra sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, analogo de insulina ni derivado de insulina de origen natural ni de analogo de insulina a dicho paciente.
31. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 30, donde la administracion del derivado de insulina que exhibe un perfil prolongado de accion se suplementa con la administracion de un farmaco antidiabetico no insulmico.
32. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde el derivado de insulina adopta la forma de un complejo de zinc, donde cada hexamero de insulina se une a dos iones de zinc, tres iones de zinc, cuatro iones de zinc, cinco iones de zinc, seis iones de zinc, siete iones de zinc, ocho iones de zinc, nueve iones de zinc o diez iones de zinc.
33. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde la enfermedad o afeccion se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia,
se administran cada dos dfas. se administran cada tres dfas. se administran cada 4 dfas. se administran cada 5 dfas. se administran cada 6 dfas. se administran cada 7 dfas. se administran cada 14 dfas. donde las dosis se administran en dfas

los parrafos precedentes, donde dichas dosis se

los parrafos precedentes, donde dichas dosis se

los parrafos precedentes, donde dichas dosis se

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prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia, muerte/perdida de celulas beta in vivo, apetito excesivo e inflamacion.
34. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 33, donde la diabetes mellitus es diabetes de tipo 1 o 2.
35. El derivado de insulina de acuerdo con el parrafo 33, donde la diabetes mellitus es diabetes de tipo 2, que no responde al tratamiento antidiabetico oral.
36. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde el derivado de insulina que exhibe el perfil prolongado de accion se administra mediante inyeccion.
37. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los parrafos precedentes, donde el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehmulo y/o diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable.
38. El uso de un derivado de insulina en la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia, muerte/perdida de celulas beta in vivo, apetito excesivo e inflamacion, que se caracteriza por que las dosis de insulina humana NEB29-(N°-(HOOC(CH2)i4CO)-Y-L-Glu) des(B30) se administran en intervalos de al menos 36 horas.
Formulacion de insulina, analogos de insulina o sus derivados
En la presente, una composicion farmaceutica que contenga una insulina de origen natural, un analogo de insulina o un derivado de una insulina de origen natural o de un analogo de insulina se denomina "una composicion de insulina". Con el fin de llevar a la practica la presente invencion, una composicion de insulina se puede administrar por via parenteral a pacientes que necesiten tal tratamiento. La administracion parenteral se puede llevar a cabo mediante inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa utilizando una jeringa, opcionalmente una jeringa en forma de bolfgrafo. Como alternativa, la administracion parenteral se puede llevar a cabo utilizando una bomba de infusion. Otras opciones consisten en administrar la composicion de insulina por via nasal o pulmonar, preferentemente en composiciones, polvos o lfquidos, espedficamente disenados para este fin.
Se pueden preparar composiciones de insulina inyectables utilizando las tecnicas convencionales de la industria farmaceutica, las cuales implican disolver y mezclar los ingredientes segun proceda para obtener el producto final deseado. De este modo, de acuerdo con un procedimiento, una insulina natural, un analogo o derivado se disuelve en una cantidad de agua que sea, en cierto modo, inferior al volumen final de la composicion que se ha de preparar. Se anade un agente isotonico, un conservante y un tampon segun sea necesario y se ajusta el valor de pH de la solucion - si procede - utilizando un acido, p. ej., acido clorddrico, o una base, p. ej., hidroxido de sodio acuoso, segun sea necesario. Finalmente, se ajusta el volumen de la solucion con agua para obtener la concentracion deseada de los ingredientes.
Normalmente, el tampon se selecciona del grupo constituido por acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, fosfato de sodio y tris(hidroximetil)aminometano, bicina, tricina, acido malico, succinato, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido aspartico o mezclas de estos. Cada uno de estos tampones espedficos constituye una alternativa util en las realizaciones de la invencion.
En una realizacion adicional de la invencion, la formulacion comprende ademas un conservante farmaceuticamente aceptable, el cual se puede seleccionar del grupo constituido por fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p- hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bendlico, clorobutanol y tiomerosal, bronopol, acido benzoico, imidurea, clorohexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de benzetonio, clorfenesina (3p-clorfenoxipropano-1,2-diol) o mezclas de estos. En una realizacion adicional de la invencion, el conservante esta presente con una concentracion de 0.1 mg/ml a 20 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el conservante esta presente con una concentracion de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el conservante esta presente con una concentracion de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el conservante esta presente con una concentracion de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservantes espedficos constituye una realizacion alternativa de la invencion. El experto estara familiarizado con el uso de un conservante en las composiciones farmaceuticas. Para su conveniencia, se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.aedicion, 1995.
En una realizacion adicional de la invencion, la formulacion comprende ademas un agente isotonico, el cual se puede seleccionar del grupo constituido por una sal (p. ej., cloruro de sodio), un azucar o un alcohol de un azucar, un aminoacido (p. ej., L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, acido aspartico, triptofano, treonina), un alditol (p. ej., glicerol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol), polietilenglicol (p. ej., PEG400) o mezclas de estos. Se puede utilizar cualquier azucar tal como mono-, di- o polisacaridos, o glucanos hidrosolubles, que incluyen, por ejemplo, fructosa, glucosa, manosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina ciclodextrina, almidon soluble, almidon hidroxiertlico y carboximetilcelulosa- Na. En una realizacion, el aditivo de azucar es sacarosa. Un alcohol de un azucar se define como un hidrocarburo
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C4-C8 que contiene al menos un grupo --OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol y arabitol. En una realizacion, el aditivo de azucar es manitol. Los azucares o alcoholes de azucares mencionados anteriormente se pueden utilizar individualmente o combinados. No existe ningun Kmite establecido para la cantidad utilizada, siempre que el azucar o alcohol de azucar sea soluble en el preparado lfquido y no afecte de forma negativa a los efectos estabilizantes conseguidos utilizando los metodos de la invencion. En una realizacion, la concentracion del azucar o alcohol de azucar esta comprendida entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el agente isotonico esta presente con una concentracion de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el agente isotonico esta presente con una concentracion de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el agente isotonico esta presente con una concentracion de 8 mg/ml a 24 mg/ml. En una realizacion adicional de la invencion, el agente isotonico esta presente con una concentracion de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotonicos espedficos constituye una realizacion alternativa de la invencion. El experto estara familiarizado con el uso de un agente isotonico en las composiciones farmaceuticas. Para su conveniencia, se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edicion, 1995.
Los agentes isotonicos habituales son cloruro de sodio, manitol, sulfona dimetflica y glicerol, y los conservantes habituales son fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo y alcohol bendlico.
Algunos ejemplos de tampones adecuados son acetato de sodio, glicilglicina, HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinetanosulfonico), TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol) y fosfato de sodio.
Una composicion para administracion nasal se puede preparar, por ejemplo, segun se describe en la Patente europea N.° 272097 (de Novo Nordisk A/S).
Las composiciones de insulina que contienen se pueden utilizar en el tratamiento de estados que sean sensibles a la insulina. Por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 e hiperglucemia, por ejemplo, como se observa en ocasiones en personas gravemente heridas y personas que se han sometido a una operacion importante. El nivel optimo de la dosis para cualquier paciente dependera de una serie de factores, que incluyen la eficacia de la insulina, analogo o derivado espedfico utilizado, la edad, el peso corporal, la actividad ffsica y la dieta del paciente, una combinacion posible con otros farmacos y la gravedad del estado que se ha de tratar. Se recomienda que la pauta posologica sea determinada para cada paciente individual por los expertos en la tecnica, de un modo similar al de las composiciones de insulina conocidas, pero teniendo en cuenta el contenido de la presente en cuanto a los intervalos de dosis.
Cuando sea conveniente, las composiciones de insulina se pueden utilizar combinadas con otros tipos de insulina, p. ej., analogos de insulina con un inicio de accion mas rapido. En las solicitudes de patente europea con N.os de publicacion EP 214826 (Novo Nordisk A/S), EP 375437 (Novo Nordisk A/S) y EP 383472 (Eli Lilly & Co.), p. ej., se describen algunos ejemplos de tales analogos de insulina.
La presente invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
DEFINICIONES
La expresion "analogo de insulina", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un polipeptido que tiene una estructura molecular que puede derivar formalmente de la estructura de una insulina de origen natural, por ejemplo, de la insulina humana, mediante la delecion y/o intercambio de al menos un residuo aminoaddico que se encuentre en la insulina de origen natural y/o mediante la adicion de al menos un residuo aminoaddico. Los residuos aminoaddicos anadidos y/o intercambiados pueden ser o bien residuos aminoaddicos que se puedan codificar u otros residuos de origen natural o puramente residuos aminoaddicos sinteticos. Los analogos de insulina pueden ser aquellos en los que se pueda haber modificado la posicion 28 de la cadena B partiendo del residuo de Pro natural para obtener uno de entre Asp, Lys o Ile. En otra realizacion, la Lys de la posicion B29 se modifica para obtener Pro. En una realizacion, B30 puede ser Lys y entonces B29 puede ser cualquier aminoacido que se pueda codificar excepto Cys, Met, Arg y Lys.
Ademas, la Asn de la posicion A21 se puede modificar para obtener Ala, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr o Val, en particular para obtener Gly, Ala, Ser o Thr y preferentemente para obtener Gly. Ademas, la Asn de la posicion B3 se puede modificar para obtener Lys o Asp. Otros ejemplos de analogos de insulina son la insulina humana des(B30); analogos de la insulina humana des(B30); analogos de insulina en los que PheB1 se ha suprimido; analogos de insulina en los que la cadena A y/o la cadena B tienen una extension N-terminal y analogos de insulina en los que la cadena A y/o la cadena B tienen una extension C-terminal. Por lo tanto, se pueden anadir una o dos Arg a la posicion B1.
En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 17 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 15 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 10 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 8 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 7 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 6 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 5 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 4 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede
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modificar un maximo de 3 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se puede modificar un maximo de 2 aminoacidos. En aspectos de la invencion, se ha modificado 1 aminoacido.
La expresion "derivado de insulina", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una insulina de origen natural o un analogo de insulina que se ha modificado qmmicamente, p. ej., introduciendo una cadena lateral en una o mas posiciones del esqueleto de insulina u oxidando o reduciendo grupos de los residuos aminoaddicos en la insulina o convirtiendo un grupo carboxflico libre en un grupo ester o acilando un grupo hidroxi o un grupo amino libre.
La expresion "insulina desB30" o "insulina humana desB30" se refiere a una insulina natural o un analogo de esta que carece del residuo aminoaddico B30. De forma similar, la expresion "insulina desB29desB30" o "insulina humana desB29desB30" se refiere a una insulina natural o un analogo de esta que carece de los residuos aminoaddicos B29 y B30.
El termino "B1", "A1" etc. se refiere al residuo aminoaddico en la posicion 1 de la cadena B de la insulina (contado a partir del extremo N-terminal) y al residuo aminoaddico en la posicion 1 de la cadena A de la insulina (contado a partir del extremo N-terminal), respectivamente. El residuo aminoaddico en una posicion espedfica tambien se puede denominar, p. ej., PheBI, lo que significa que el residuo aminoaddico en la posicion B1 es un residuo de fenilalanina.
El termino "insulina", tal como se utiliza en la presente, se refiere a insulina humana, insulina porcina o insulina bovina con puentes de disulfuro entre CysA7 y CysB7 y entre CysA20 y CysB19 y un puente de disulfuro interno entre CysA6 y CysA11.
La expresion "insulina progenitora" se refiere a una insulina de origen natural tal como insulina humana o insulina porcina. Como alternativa, la insulina progenitora puede ser un analogo de insulina.
La expresion "sin atenuacion", tal como se utiliza en la presente, se refiere a que, cuando se formulan en una formulacion tanto la insulina de accion rapida como la insulina acetilada, esta tiene un perfil de accion que es identico o sustancialmente identico al perfil de accion obtenido cuando la insulina de accion rapida y la insulina acetilada se administran en formulaciones separadas.
La expresion "un aminoacido que se puede codificar" o "un residuo aminoaddico que se puede codificar" se utiliza para indicar un aminoacido o residuo aminoaddico que se puede codificar con un triplete ("codon") de nucleotidos.
hGlu es acido homoglutamico.
a-Asp es la forma L de -HNCH(CO-)CH2COOH.
P-Asp es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CO-.
a-Glu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2COOH.
Y-Glu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CO-.
a-hGlu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2CH2COOH.
8-hGlu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO-.
P-Ala es -NH-CH2-CH2-COOH.
Sar es sarcosina (N-metilglicina).
La expresion "un residuo aminoaddico que tiene un grupo acido carboxflico en la cadena lateral" designa residuos aminoaddicos como Asp, Glu y hGlu. Los aminoacidos pueden adoptar la configuracion L o D. Si no se especifica nada, se sobreentiende que el resido aminoaddico adopta la configuracion L.
La expresion "un residuo aminoaddico que tiene una cadena lateral neutra" designa residuos aminoaddicos como Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn y Gin.
Cuando se menciona que un derivado de insulina de acuerdo con la invencion es "soluble en valores de pH fisiologicos", esto significa que el derivado de insulina se puede utilizar para preparar composiciones de insulina inyectables que se disuelven totalmente en valores de pH fisiologicos. Esta solubilidad favorable puede ser debida o bien a las propiedades inherentes del derivado de insulina solo o al resultado de una interaccion favorable entre el derivado de insulina y uno o mas ingredientes contenidos en el vedculo.
En la memoria descriptiva y los ejemplos, se han utilizado las siguientes abreviaturas:
IDA: acido iminodiacetico
Sar: Sarcosina (N-metilglicina)
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Su: Succinimidilo = 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo
EJEMPLOS
Para indicar el potencial de un producto de insulina que se ha de utilizar menos de una vez al dfa, la duracion de la accion debe ser lo suficientemente prolongada en la mayona de los sujetos que utilizan el producto. Se puede obtener una indicacion de la duracion de la accion en su uso clmico en condiciones experimentales de dosis unica, siguiendo el procedimiento de clamp euglucemico para la glucosa (L. Heinemann y J. H. Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6 (5):698-718, 2004), remftase al Ejemplo 1.
Para investigar el efecto clmico de un producto de insulina, se debe realizar un ensayo clmico en condiciones que representen el modo de uso de la invencion. Los ensayos clmicos que investigan compuestos para el tratamiento de la diabetes con el fin de obtener su aprobacion y registro estan sometidos a las directrices proporcionadas por las autoridades regionales (las directrices europeas sirven de ejemplo: Note for Guidance on Clinical Investigations of Medicinal Products in the Treatment of diabetes Mellitus, EmEa, Londres, 2002).
A modo de ejemplo que representa cualquier analogo de insulina con una duracion de accion lo suficientemente prolongada se investigo la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) correspondiente a la insulina humana NEB29-(Na-(HOOC(CH2)i4CO)-Y-L-Glu) des(B30) (Ejemplo 4 del documento WO 2005/012347; en lo sucesivo "insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30)") en relacion al efecto clmico tras inyecciones con una frecuencia inferior a la diaria.
EJEMPLO 1
Investigacion del perfil de actividad y la duracion de accion de la insulina humana LysB29(Ne-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30).
Metodologia
La investigacion se llevo a cabo como un ensayo aleatorizado, de doble enmascaramiento, centro unico y cruce de seis puntos, para comparar los perfiles de actividad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y la insulina glargina (IGlar) en sujetos con diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, respectivamente.
Los sujetos se aleatorizaron para diferentes secuencias de administracion de una unica dosis subcutanea (s.c.) de 10.4 nmol/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y 7.2 nmol/kg de IGlar en sujetos con diabetes de tipo 1 o 14.0 nmol/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y 9.6 nmol/kg de IGlar en sujetos con diabetes de tipo 2, respectivamente.
En cada visita para la dosis, los sujetos recibieron una infusion intravenosa controlada de glucosa e insulina humana soluble (Actrapid®) durante 4-6 horas antes de la administracion del farmaco del ensayo con el fin de mantener la concentracion de glucosa en sangre estable en un nivel de 90 mg/dL (5.0 mmol/L), es decir, se inicio un clamp euglucemico con un nivel de glucosa en sangre objetivo de 90 mg/dL (5.0 mmol/L). El clamp euglucemico se finalizo a las 24 horas despues de la dosis, aunque antes si los niveles de glucosa en sangre se incrementaron hasta concentraciones superiores a 160 mg/dL (8.9 mmol/L) sin infusion de glucosa durante los ultimos 30 min.
Durante el periodo de 24 a 30 horas despues de la administracion del farmaco del ensayo, los sujetos se mantuvieron en ayuno. Si la glucosa en sangre se redujo hasta un nivel inferior o cercano a 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante este periodo de 6 horas, el sujeto recibio una o mas administraciones orales de 10 g de carbohidratos.
Se tomaron muestras de sangre para medir la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en suero/ IGlar en plasma, asf como la glucosa en sangre, antes de la dosis y hasta un maximo de 96 horas despues de la dosis.
Se realizaron las evaluaciones de seguridad estandar.
Numero de sujetos
Completaron el ensayo 20 sujetos con diabetes de tipo 1 y 18 sujetos con diabetes de tipo 2.
Diagnosis y criterios principales para la inclusion
Hombres con diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2 (> 12 meses) de 18-69 anos de edad (inclusive), con hemoglobina glucosilada (HbA-ic) < 10% y tratados normalmente con insulina (< 1.2 U/kg/dfa). Los sujetos con diabetes de tipo 1 deben haber sido tratados con insulina durante un periodo > 12 meses y tener un mdice de masa corporal (BMI) de 18-27 kg/m2 (inclusive) y un peptido C en ayuno < 0.3 nmol/L. Los sujetos con diabetes de tipo 2 deben haber sido tratados con insulina durante un periodo > 3 meses y tener un BMI de 22-35 kg/m2 (inclusive) y un peptido C en ayuno < 1.0 nmol/L.
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Producto, dosis y modo de administracion de la prueba
Dosis unicas de 10.4 nmol/kg en sujetos con diabetes de tipo 1 y de 14.0 nmol/kg en sujetos con diabetes de tipo 2 de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), 1200 nmol/mL de 6 Zn2+/6 insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), suministradas en cartuchos de 1.5 mL e inyectadas por via s.c. en el muslo utilizando jeringas Becton-Dickinson MicroFineTM (1000 pL) con agujas incorporadas (29G x 12.7 mm).
Duracion del tratamiento
Se administro una dosis unica de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de IGlar en dos ocasiones diferentes con intervalos de 7-21 d^as.
Terapia, dosis y modo de administracion de referencia
Dosis unicas (7.2 nmol/kg en sujetos con diabetes de tipo 1 y 9.6 nmol/kg en sujetos con diabetes de tipo 2) de IGlar (Lantus®), 100 lU/mL, 600 nmol/mL suministradas en cartuchos de 3.0 mL e inyectadas por via s.c. en el muslo utilizando jeringas Becton-Dickinson MicroFineTM (1000 pL) con agujas incorporadas (29G x 12.7 mm).
Criterios de evaluacion - eficacia
Farmacodinamica:
- Tasa de infusion de glucosa (GIR) durante un clamp euglucemico de 24 horas tras la administracion del farmaco del ensayo.
- Concentraciones de glucosa en sangre.
- Numero de administraciones orales de carbohidratos suministradas de 24 a 30 horas tras la dosis para evitar la hipoglucemia.
Farmacocinetica:
- Concentraciones de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en suero/IGlar en plasma durante 96 horas tras una dosis unica de o bien insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) o IGlar.
Criterio de evaluacion principal:
- AUCGIR(0-24h), el area bajo la curva de la concentracion frente al tiempo (AUC) para la curva de GIR de 0 a 24 horas
Criterios de evaluacion secundarios clave:
- Administracion oral de carbohidratos: numero de administraciones orales de carbohidratos para evitar la hipoglucemia durante el periodo de 24 a 30 horas tras la dosis
- Farmacocinetica (tmax (tiempo necesario para obtener la concentracion maxima), semivida terminal) Demografia de la poblacion del ensayo
Los 20 sujetos masculinos con diabetes de tipo 1 y los 20 sujetos masculinos con diabetes de tipo 2 teman una edad media de 37 y 56 anos, respectivamente, un peso medio de 74 y 93 kg, un valor medio de HbA1c de un 7.9 y un 7.7% y una duracion media de la diabetes de 21 y 14 anos.
Resultados clave
- El AUCGIR(0-24h) para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) no capturo la accion de insulina total, ya que al finalizar el clamp segrna habiendo unos niveles pronunciados de GIR. Los niveles de GIR a las 24 horas fueron de aproximadamente 3.5 y 2.5 mg/kg/min para ambos tratamientos en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente.
- La GIRmax media fue mas elevada para IGlar (5.6 y 4.2 mg/kg/min) que para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (4.1 y 3.1 mg/kg/min), en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente.
- El tiempo GIR medio para llegar a la GIRmax fue mas prolongado para la insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (de 13 a 20 horas) que para IGlar (de 11 a 13 horas) sin ninguna diferencia aparente entre las poblaciones de tipo 1 y de tipo 2.
- El numero medio de administraciones orales de carbohidratos necesarias para mantener la glucosa en sangre por encima de 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante las primeras 6 horas tras la finalizacion del clamp euglucemico
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parecio ser mas elevado para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (7.6 y 8.3) que para IGlar (6.8 y 4.2) en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente.
- El tmax medio fue significativamente mas prolongado para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y- Glu) des(B30) (de 19 a 26 horas) que para IGlar (11-13 horas).
- La semivida terminal media fue de 18 a 19 horas para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de 13 a 25 horas para IGlar y no difirio entre la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e IGlar en sujetos con diabetes de tipo 1 y en sujetos con diabetes de tipo 2.
Resultados de seguridad clave
En general, la administracion de una dosis unica de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de IGlar, respectivamente, fue bien tolerada en sujetos con diabetes de tipo 1 y en sujetos con diabetes de tipo 2.
Conclusiones clave
Al parecer, la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tiene un perfil de accion mas prolongado y una duracion mayor de la accion en comparacion con IGlar, segun ponen de manifiesto las caractensticas del perfil de GIR (GIRmax mas tardfa e inferior y una actividad sustancial presente al finalizar el clamp) y el numero de administraciones de carbohidratos necesarias para mantener la glucosa en sangre por encima de 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante las primeras 6 horas tras la finalizacion del clamp euglucemico de 24 horas. Las conclusiones basadas en los datos de actividad (farmacodinamica) concuerdan con los datos farmacocineticos.
EJEMPLO 2
Investigacion del efecto clmico de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) administrada el lunes, miercoles y viernes.
Elementos metodologicos y resultados clave
El ensayo se diseno para evaluar la viabilidad, eficacia, seguridad y tolerabilidad de la insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) para el tratamiento de sujetos con diabetes de tipo 2 tres veces a la semana (lunes, miercoles, viernes), en todos los casos combinada con metformina, en sujetos con diabetes de tipo 2 que no respondieron al tratamiento antidiabetico oral (OAD). Se investigo la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y- Glu) des(B30) (concentracion de 900 nmol/L). Debido a la duracion prolongada de la accion de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (> 24 horas), se formulo la hipotesis de que los sujetos podnan regularse de forma suficiente con tres inyecciones a la semana combinadas con metformina.
Objetivo principal
Evaluar el control de la glucosa respecto a HbA1c despues de 16 semanas de tratamiento con la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tres veces a la semana (lunes, miercoles, viernes) o con insulina glargina una vez al dfa, en todos los casos combinada con metformina en sujetos con diabetes de tipo 2 sin tratamiento previo de insulina que no respondfan al tratamiento OAD.
Materiales y metodos
El ensayo se llevo a cabo en sujetos con diabetes de tipo 2 sin tratamiento previo de insulina, que se habfan tratado previamente con uno o dos agentes antidiabeticos orales: metformina, SU (u otro secretagogo de insulina, p. ej., repaglinida, nateglinida) e inhibidores de alfa-glucosidasas. Al empezar un periodo de preinclusion, todos los sujetos interrumpieron el tratamiento para la diabetes que segrnan en ese momento e iniciaron un periodo de ajuste ascendente de la dosis de metformina, seguido por un periodo de mantenimiento de una semana. En el momento de la aleatorizacion, los sujetos siguieron tomando la metformina y a la vez anadieron sobre la insulina basal la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) 3 veces a la semana o insulina glargina una vez al dfa.
Se aleatorizo (1:1) un total de 124 sujetos que padedan diabetes de tipo 2, con una edad media de 54 anos, una duracion media de la diabetes de 6.9 anos, un valor medio de BMI de 29.5 kg/m2, un valor medio de FPG de 10.2 mmol/L y un valor medio de HbA-ic de un 8.7% para recibir una vez al dfa insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (900 nmol/mL) (62 sujetos) o para recibir una vez al dfa insulina glargina (62 sujetos), ambas combinadas con metformina, durante un periodo de tratamiento de 16 semanas.
RESULTADOS DE EFICACIA
HbAic
Los grupos de tratamiento se comportaron de un modo similar en cuanto a los cambios medios en HbA-ic desde la lmea de base hasta el final del tratamiento (Tabla 1 y Tabla 2).
Tabla 1
Valor medio de HbAic despues de 16 semanas de tratamiento
Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) Insulina des(B30) glargina
3 veces a la semana Una vez al dia
HbAic (%) despues de 16 semanas de tratamiento1
Cambio medio desde la lmea de base (% de puntos)1
1Medias aritmeticas
Tabla 2 ANOVA de HbA1c despues de 16 semanas de tratamiento
Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) Insulina des(B30) glargina
3 veces a la semana Una vez al dia
Diferencias del tratamiento respecto a 0.10 [-0.22 ; 0.41] 0
la insulina glargina (% de puntos)
5 Resultados del modelo de ANOVA con el tratamiento, pafs, sexo y tratamiento OAD en el cribado (3 niveles de acuerdo con la estratificacion) como factores fijos, y la edad y el valor de HbA1c de la lmea de base como covariantes.
Hipoglucemia
Para ambos grupos de tratamiento, mas de un 50% de los sujetos no manifestaron ningun episodio hipoglucemico; 10 remftase a la Tabla 3. Solo se registro un evento hipoglucemico destacado durante el ensayo.
Tabla 3
7.3
7.2
-1.45
-1.50
Vision general de la hipoglucemia
Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) Insulina glargina
3 veces a la semana Una vez al dia
Numero de sujetos Exposicion total (anos) Importante Menor
Solo smtomas
62
18.1
1 (2%) 1 13 (21%) 40 20 (32%) 66
62
17.7
0 (0%) 0
14 (23%) 20
15 (24%) 56
Episodios hipoglucemicos definidos como: importante = episodio hipoglucemico en el que otra persona tuvo que administrar comida, glucagon o glucosa i.v. al sujeto debido a una disfuncion grave del sistema nervioso central 15 asociada con el episodio hipoglucemico, menor = episodio no importante y valor de glucosa en plasma inferior a 3.1 mmol/L, solo smtomas = episodio no importante y valor de glucosa en plasma superior o igual a 3.1 mmol/L o sin valor registrado. N: numero de sujetos, %: porcentaje de sujetos, E: numero de eventos
Dosis de insulina
Tabla 4
Dosis media de insulina despues de 16 semanas de tratamiento
Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) Insulina glargina
5
10
15
20
25
30
35
40
3 veces a la semana Una vez al dia
Dosis total (nmol/kg por inyeccion) 6.83 2.86
Dosis total (nmol/kg/semana) 20.5 20
Conclusiones
En sujetos con diabetes de tipo 2 sin tratamiento previo de insulina que no respondfan al tratamiento OAD, el tratamiento de 16 semanas con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tres veces a la semana (lunes, miercoles, viernes) combinada con metformina dio como resultado un control glucemico comparable al observado para la insulina glargina suministrada una vez al dfa combinada con metformina.
EJEMPLO 3
Clamp en estado estacionario - Investigacion del perfil de actividad y la duracion de accion de la insulina humana LysB29(Ne-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30).
Metodologia
La investigacion se llevo a cabo como un ensayo aleatorizado, de doble enmascaramiento, centro unico y cruce de dos puntos, para comparar los perfiles de actividad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y la insulina glargina (IGlar) en sujetos con diabetes de tipo 1.
Los sujetos se aleatorizaron para diferentes secuencias de administracion subcutanea (s.c.) de multiples dosis una vez al dfa de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de IGlar. Las dosis fueron o bien de 0.57 U/kg o 0.85 U/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de 0.4 U/kg o 0.6 U/kg de IGlar. Los sujetos se trataron durante 8 dfas para cada periodo de dosificacion. Se dejo un periodo de lavado que duro 1020 dfas entre los dos periodos de dosificacion.
El ultimo dfa de cada periodo de dosificacion, los sujetos recibieron una infusion intravenosa controlada de glucosa e insulina humana soluble (Actrapid®) durante 8-4 horas antes de la administracion del farmaco del ensayo con el fin de mantener la concentracion de glucosa en sangre estable en un nivel de 100 mg/dL (5.5 mmol/L), es decir, se inicio un clamp euglucemico con un nivel de glucosa en sangre objetivo de 100 mg/dL (5.5 mmol/L). El clamp euglucemico se finalizo a las 42 horas despues de la dosis, aunque antes si los niveles de glucosa en sangre se incrementaron hasta concentraciones superiores a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) sin infusion de glucosa durante los ultimos 30 min.
Se tomaron muestras de sangre para medir la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en suero/ IGlar en plasma, asf como la glucosa en sangre, antes de la dosis y hasta un maximo de 146 horas despues de la dosis.
Se realizaron las evaluaciones de seguridad estandar.
Numero de sujetos Completaron el ensayo 21 sujetos.
Diagnosis y criterios principales para la inclusion
Sujetos masculinos o femeninos con diabetes de tipo 1 (> 12 meses) de 18-69 anos de edad (inclusive), con hemoglobina glucosilada (HbA-ic) < 10% y tratados normalmente con insulina (< 1.2 U/kg/dfa). Los sujetos deben haber sido tratados con insulina durante un periodo > 12 meses y tener un mdice de masa corporal (bMi) de 18-28 kg/m2 (inclusive) y un peptido C en ayuno < 0.3 nmol/L.
Producto, dosis y modo de administracion de la prueba
Multiples dosis de 0.57 U/kg o 0.85 U/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), 600 nmol/ml de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), suministradas en un cartucho FIexPen® (100 DU/ml) de 3 ml utilizando agujas NovoFine® 30G de 8 mm.
Duracion del tratamiento
Se administraron multiples dosis de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de IGlar durante dos periodos de dosificacion diferentes que duraron 8 dfas (opcionalmente +1-5 dfas) en intervalos de 10-20 dfas.
Terapia, dosis y modo de administracion de referencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Multiples dosis (0.4 U/lg o 0.6 U/kg) de IGlar (Lantus®), 100 lU/mL, 600 nmol/mL, suministradas en cartuchos Optiset® de 3 mL e inyectadas por via s.c. en el muslo utilizando PenFine® 31 G de 8mm.
Criterios de evaluacion - eficacia
Farmacodinamica:
- Tasa de infusion de glucosa (GIR) durante un clamp euglucemico de 42 horas en el 8.° y el ultimo dfa de dosificacion.
- Concentraciones de glucosa en sangre.
Farmacocinetica:
- Concentraciones de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en suero/IGlar en plasma durante 144 horas tras una dosis unica de o bien insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) o IGlar.
Criterio de evaluacion principal:
- AUCGIR(0-24h), el area bajo la curva (AUC) de la curva de GIR de 0 a 24 horas Criterios de evaluacion secundarios clave:
- Nivel de glucosa en sangre durante el periodo de clamp euglucemico
- Farmacocinetica (tmax, semivida terminal)
Demografia de la poblacion del ensayo
Los 35 sujetos masculinos y los 7 sujetos femeninos con diabetes de tipo 1 teman una edad media de 40 anos, respectivamente, un peso medio de 75 kg, un valor medio de HbA1c de un 7.8% y una duracion media de la diabetes de 21 anos.
Resultados clave
- El AUCGIR(0-24h) para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) no capturo la accion de insulina total, ya que en el punto de evaluacion de 24 horas segrna habiendo unos niveles pronunciados de GIR. Los niveles de GIR a las 24 horas fueron de aproximadamente 2.0 y 3.0 mg/kg/min para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) despues de la dosis baja o alta, respectivamente. Los valores correspondientes para la insulina glargina fueron de aproximadamente 0.8 y 1.8 mg/kg/min.
- La GIRmax media fue mas elevada para IGlar (5.6 y 4.2 mg/kg/min) que para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (4.68 y 4.02 mg/kg/min, respectivamente), despues de la dosis mas elevada pero la GIRmax fue la misma despues de las dosis mas bajas (3.07 mg/kg/min).
- El tiempo GIR medio para llegar a la GIRmax fue mas prolongado para la insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (13.2 horas y 6.1 para la dosis baja y alta, respectivamente) que para IGlar (5.0 y 4.1 horas para la dosis baja y alta, respectivamente).
- Los intervalos medios desde el maximo hasta el mmimo fueron menores para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) que despues de la insulina glargina. Los valores fueron de 1.0 y 0.7 mg/kg/min despues de la dosis baja y alta, respectivamente. Para la insulina glargina, los valores correspondientes fueron de 1.6 y 1.1 mg/kg/min.
- El tiempo medio trascurrido hasta la perdida de control de la glucosa fue mas prolongado para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) que para la glargina en los dos niveles de dosis. Esto se produjo despues de aproximadamente 40 horas tras la dosis baja de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-£- Glu) des(B30) y no se observo ninguna perdida significativa de control de la glucosa (que se define como un incremento de glucosa en sangre superior a 10 mg/dl) en el punto de evaluacion de las 42 horas despues de la dosis alta de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30). Despues de la dosis de insulina glargina, la perdida de control de la glucosa se produjo despues de aproximadamente 24 horas y 26 horas cuando se administro la dosis baja y alta, respectivamente.
- El tiempo medio transcurrido hasta obtener la concentracion maxima (Cmax) fue mas corto para la insulina glargina que para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30). Para la insulina glargina, los valores fueron de 7.2 y 6.4 horas, mientras que los valores para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y- Glu) des(B30) fueron de 9.2 y 10.1 horas despues de la dosis media y alta, respectivamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
- La semivida terminal media fue de 25.2 horas (IC de un 95%, de 23 a 28 horas) para la insulina humana
LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de 13.9 horas (IC de un 95%, de 13 a 15 horas) para IGlar.
Resultados de seguridad clave
En general, la administracion de dosis multiples de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y de IGlar, respectivamente, fue bien tolerada en sujetos con diabetes de tipo 1.
Conclusiones clave
Al parecer la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tiene un perfil de accion mas plano y mas prolongado y una duracion mayor de la accion en comparacion con IGlar, segun ponen de manifiesto las caractensticas del perfil de GIR que se muestran en la Figura 1. La figura muestra que la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) presenta una GIRmax inferior para una dosis comparable, un tiempo mas prolongado hasta obtener la GIRmax para ambos niveles de dosis y un intervalo menor desde el maximo hasta el mmimo. La duracion de la accion de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en las presentes circunstancias fue de aproximadamente 40 horas o mas, segun se observa en la Figura 2, lo cual indica que la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tiene la capacidad de controlar la glucosa en sangre durante un periodo mas prolongado. Las conclusiones basadas en los datos de actividad (farmacodinamica) concuerdan con los datos farmacocineticos (un tiempo mas prolongado hasta obtener la Cmax y una semivida terminal mas prolongada).
EJEMPLO 4
Investigacion del efecto clmico de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) administrada tres veces a la semana. Ensayo para evaluar el numero de episodios hipoglucemicos y la variabilidad glucemica durante dos regmenes diferentes (una vez al d^a y tres veces a la semana) de 200 U/ml de insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en sujetos con diabetes de tipo 1.
Elementos metodologicos y resultados clave
El ensayo se diseno para evaluar la viabilidad, seguridad y tolerabilidad de la insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) para el tratamiento de sujetos con diabetes de tipo 1 tres veces a la semana.
El ensayo fue un ensayo de un unico centro, doble enmascaramiento y cruce con dos periodos de tratamiento interno, constando cada uno de ellos de 9 dfas. Se investigo la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (1200 nmol/L, concentracion = 200 U/mL). Debido a la duracion prolongada de la accion de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (> 24 horas), se formulo la hipotesis de que los sujetos podnan regularse de forma suficiente con tres inyecciones a la semana.
Objetivo principal
Evaluar la aplicabilidad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tres veces a la semana, en cuanto a la variabilidad glucemica, en sujetos con diabetes de tipo 1.
Esto se lleva a cabo comparando el numero de intervenciones hipoglucemicas durante una semana de tratamiento con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al dfa y tres veces a la semana.
Materiales y metodos
El ensayo se llevo a cabo en sujetos tratados con insulina (>12 meses antes del ensayo) que padecfan diabetes de tipo 1, la cual se les diagnostico con una anterioridad >12 meses. Los sujetos se aleatorizaron para una de entre dos posibles secuencias de tratamiento con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) inyectada tres veces a la semana y una vez al dfa. Los dos periodos de tratamiento interno se separaron por un periodo de lavado de 5-9 dfas. La dosis de una vez al dfa de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) se fijo durante el ensayo, determinandose segun la dosis individual utilizada al entrar en el ensayo. Cuando se utilizo la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tres veces a la semana, la dosis por inyeccion fue un tercio de la dosis semanal obtenida durante el uso una vez al dfa. El tratamiento con la insulina humana LysB29(N£- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) se suplemento con insulina Aspart (Novorapid ®) para cubrir la insulina prandial.
Se midieron los niveles de glucosa en sangre de los participates regularmente mediante procedimientos de automonitorizacion. Si se detectaba hipoglucemia (glucosa en plasma < 71 mg/dl), el personal del ensayo debfa garantizar la intervencion con la ingesta de carbohidratos hasta que la glucosa en plasma se estabilizara de nuevo por encima de 71 mg/dl. El flujo del ensayo se muestra en la Figura 3.
Para cada secuencia de tratamiento, se aleatorizo (1:1) un total de 18 sujetos masculinos con diabetes de tipo 1, con una edad media de 43 anos, una duracion media de la diabetes de 18 anos, un valor medio de BMI de 26 kg/m2 y un valor medio de HbA-ic de un 8.3%.
5
10
15
20
25
RESULTADOS CLAVE Eventos hipoglucemicos
Tabla 3
Vision general de los eventos hipoglucemicos
Tres veces a la semana Una vez al dfa
N (%) E R N (%) E R
Todos los episodios
17 (94) 156 1.2 17 (94) 165 1.3
Grave
0 (0) 0 0 0 (0) 0 0
Sintomatico registrado
9 (50) 26 0.2 11 (61) 35 0.3
Asintomatico
17 (94) 129 1.0 17 (94) 130 1.0
Relativo
1 (6) 1 0.0 0 (0) 0 0
Probable
0 (0) 0 0 0 (0) 0 0
N: numero de sujetos, E: numero de eventos, R: numero de eventos al dfa. Clasificacion de los eventos - Grave = requirio la asistencia de un 3.°, sintomatico documentado = smtomas + glucosa en plasma < 71 mg/dl, asintomatico = sin smtomas + glucosa en plasma < 71 mg/dl, relativo = smtomas + glucosa en plasma >= 71 mg/dl, probable = smtomas + sin valor de glucosa en plasma.
Glucosa en plasma
La glucosa en plasma en ayuno fue similar despues del tratamiento de tres veces a la semana y el de una vez al dfa, 8.05 y 7.33 mM, respectivamente.
Dosis de insulina
Las dosis de insulina en bolo diarias totales fueron similares despues del tratamiento de tres veces a la semana y el de una vez al dfa, 27.4 y 26.3 U, respectivamente. La variacion media de la dosis en bolo diaria total de un dfa para el otro durante el tratamiento de tres veces a la semana fue superior a la observada durante el periodo de una vez al dfa, un 41.8 y un 30.3 %, respectivamente.
Conclusiones
En los sujetos con diabetes de tipo 1, el tratamiento de dosis fijas cada 7 dfas con la insulina humana LysB29(Ne- hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) como insulina basal tres veces a la semana no dio como resultado ninguna diferencia significativa respecto al numero total de eventos hipoglucemicos en comparacion con un regimen de inyeccion de una dosis fija una vez al dfa. Las dosis de insulina prandial y glucosa en plasma en ayuno (dosis en bolo) fueron similares en los dos periodos de tratamiento, aunque se observo una variacion mayor de un 11.5% en la dosis en bolo diaria total en el periodo de tratamiento de tres veces a la semana. Probablemente, esta mayor variacion fue provocada por la necesidad compensatoria de insulina debida a la diferencia en el cubrimiento de insulina basal entre los dos regfmenes de tratamiento. En conjunto, este ensayo ha demostrado que el uso de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tres veces a la semana es viable en sujetos con diabetes de tipo 1.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de insulina para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion o enfermedad donde la administracion de insulina sera beneficiosa, que comprende administrar, a un paciente que lo necesite, dosis eficaces del derivado de insulina, donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil prolongado de accion, donde dicha afeccion o enfermedad se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia y muerte/perdida de celulas beta in vivo, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 36 horas y donde dicho derivado de insulina es la insulina humana NEB29-(N°-(HOOC(CH2)i4CO)-Y-L-Glu) des(B30).
  2. 2. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dichas dosis se administran en intervalos de al menos 48 horas, 72 horas o 96 horas.
  3. 3. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las dosis se administran en intervalos regulares.
  4. 4. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde las dosis se administran en dfas fijos de la semana.
  5. 5. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde las dosis se administran en 3 dfas fijos de la semana.
  6. 6. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde las dosis se administran en 2 dfas fijos de la semana.
  7. 7. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la administracion del derivado de insulina que exhibe un perfil prolongado de accion se suplementa con administraciones mas frecuentes de una insulina de origen natural o analogo de insulina de accion rapida y/o la administracion de un farmaco antidiabetico no insulmico.
  8. 8. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde no se administra sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, analogo de insulina ni derivado de insulina de origen natural ni de analogo de insulina a dicho paciente.
  9. 9. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la diabetes mellitus es diabetes de tipo 1 o 2.
  10. 10. El derivado de insulina para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehmulo y/o diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. El uso de la insulina humana NEB29-(Na-(HOOC(CH2)14CO)-Y-L-Glu) des(B30) en la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus u otras afecciones caracterizadas por hiperglucemia, prediabetes, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico, obesidad, caquexia y muerte/perdida de celulas beta in vivo, que se caracteriza por que las dosis de insulina humana NEB29-(Na-(HOOC(CH2)14CO)-Y-L-Glu) des(B30) se administran en intervalos de al menos 36 horas.
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