ES2749382T3

ES2749382T3 - Tratamiento de la diabetes mellitus mediante el uso de inyecciones de insulina administradas con intervalos de inyección variables

Info

Publication number: ES2749382T3
Application number: ES11776766T
Authority: ES
Inventors: Thue Johansen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2020-03-20
Anticipated expiration: 2031-10-27
Also published as: PT2632478T; HUE045586T2

Abstract

El derivado de una insulina presente de manera natural o de un análogo de insulina para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, que comprende administrar, a un paciente que lo necesita, dosificaciones eficaces del derivado, en donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde dichas dosificaciones se administran en intervalos, en donde al menos uno de dichos intervalos tiene una longitud de iii. al menos 1,3 veces la media de dichos intervalos, o iv. no más de 0,85 veces la media de dichos intervalos en donde la media de dichos intervalos es al menos 12 horas y menos de 36 horas, en donde dicha dosificación no se ajusta entre las administraciones y en donde dicho derivado de dicha insulina de origen natural o dicho análogo de insulina es la insulina humana LysB29(Nε-hexadecandioil-γ-Glu) des(B30).

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de la diabetes mellitus mediante el uso de inyecciones de insulina administradas con intervalos de inyección variables

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un esquema de administración de insulina novedoso, que es entre otras cosas, útil en el tratamiento de la diabetes mellitus e hiperglucemia, en particular de la diabetes mellitus dependiente de insulina. La administración de insulina e insulina implica el uso de análogos que tienen un perfil de acción prolongado en un régimen de dosificación novedoso.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus frecuentemente requiere tratamiento con insulina para establecer un control metabólico adecuado (que comprende principalmente el control de la glucemia, pero otros parámetros metabólicos también se benefician del tratamiento con insulina). La práctica establecida del tratamiento con insulina es administrar el producto de insulina con una frecuencia de una o más veces al día, opcionalmente en combinación con otras modalidades de tratamiento, como se describe en las directrices de tratamiento disponibles. La infusión intravenosa y subcutánea de insulina también se usa en la práctica clínica.

Una opción de tratamiento con insulina ampliamente usada es administrar un producto de insulina de acción prolongada, también denominada insulina basal, para cubrir total o parcialmente la necesidad de insulina del paciente. La insulina de acción prolongada se administra con una frecuencia de una o más veces al día, a la misma hora cada día, y se usa tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2 así como también para otras formas de estados patológicos que requieren insulina (hiperglucemia de cualquier causa).

Actualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto de la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2, depende en una medida creciente del llamado tratamiento intensivo con insulina. De acuerdo con este régimen, los pacientes se tratan con múltiples inyecciones de insulina al día que comprenden una o dos inyecciones al día de una insulina de acción prolongada, proporcionadas a la misma hora cada día, para cubrir el requerimiento de insulina basal suplementada por inyecciones en bolo de una insulina de acción rápida para cubrir el requerimiento de insulina relacionado con las comidas.

La práctica actual en el control de la diabetes y la hiperglucemia se expone, por ejemplo, en:

- Grupo de trabajo sobre Directrices clínicas de la IDF. Directrices globales para la Diabetes Tipo 2. Bruselas: Federación Internacional de Diabetes, 2005, http://www.idf.orci/webdata/docs/IDF%20GGT2D.Ddf.

- Grupo de trabajo sobre Directrices clínicas de la IDF. Directriz para el control de la glucosa . Bruselas: Federación Internacional de Diabetes, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline PMG final.pdf

- D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, y B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: una declaración consenso de la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes. Diabetes care 31 (1):173-175, 2008.

Las reseñas relacionadas con análogos de insulina basal y sus características y uso clínico actual pueden encontrarse, entre otros, en:

- T. Heise y T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007, y

- A. H. Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la velocidad de infusión de glucosa graficada contra el tiempo desde la administración del fármaco del ensayo.

La Figura 2 muestra el nivel de glucosa en sangre graficado contra el tiempo desde la administración del fármaco del ensayo.

Descripción de la invención

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que es posible tratar una afección o enfermedad donde la administración de insulina será beneficiosa, tal como diabetes o hiperglicemia, mediante la administración de insulina a intervalos de longitud variable. Por ejemplo, se ha verificado que los intervalos de administración que varían de tan solo 8 horas y hasta 40 horas mediante el uso de una dosificación que en intervalos regulares se habrían administrado a intervalos de 24 horas proporcionan regímenes de tratamiento satisfactorios para la diabetes. Los regímenes de tratamiento flexibles de este tipo generan directamente una serie de ventajas:

Mejora la comodidad de los pacientes por la posibilidad de una administración flexible. Por ejemplo, los pacientes pueden adaptar la administración a su estilo de vida en lugar de depender de la dosificación en puntos de tiempo fijos, lo que puede ser ventajoso en casos de incumplimiento o distracción en los que una dosis se administra antes o después de la hora de inyección prevista; si el paciente está, por ejemplo, de viaje, es un niño o un adolescente, está haciendo deporte o es un trabajador por turnos; o por cualquier otro motivo tiene un estilo de vida irregular o para el cual se producen o no pueden evitarse irregularidades en las rutinas diarias. Otro ejemplo donde la administración flexible es ventajosa es si el paciente vive en un hogar de ancianos o si de otra manera el paciente depende de la administración asistida de la insulina. La mayor comodidad mejora potencialmente el cumplimiento del paciente lo que en última instancia mejora el resultado a largo plazo para el paciente.

En un aspecto la presente invención proporciona un derivado de una insulina de origen natural o de un análogo de insulina para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, que comprende administrar, a un paciente que lo necesita, dosificaciones eficaces del derivado, en donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde dichas dosificaciones se administran en intervalos, en donde al menos uno de dichos intervalos tiene una longitud de

i. al menos 1,3 veces la media de dichos intervalos, o

ii. no más de 0,85 veces la media de dichos intervalos

en donde la media de dichos intervalos es al menos 12 horas y menos de 36 horas, en donde dicha dosificación no se ajusta entre las administraciones y en donde dicho derivado de dicha insulina de origen natural o dicho análogo de insulina es la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30).

En una modalidad el método de la presente invención permite el uso de intervalos de administración flexibles, es decir intervalos de administración de longitud variable, sin comprometer el control glucémico o el perfil de seguridad. Puede determinarse una indicación del control glucémico, tal como la glucosa en sangre o el nivel de HbA1c, como se muestra en el Ejemplo 2, 3 o el Ejemplo 4. Puede determinarse una indicación del perfil de seguridad como se muestra en el Ejemplo 2, 3 o el Ejemplo 4.

Regímenes de tratamiento de la invención

La invención se usa mejor a conveniencia del paciente. Por lo tanto, se explorarán intervalos de administración para permitir los regímenes de dosificación descritos en la presente. El modo final de uso depende de la disposición y la preferencia del paciente. Esto se debe al hecho de que el efecto de cualquier insulina depende de la necesidad de la insulina del paciente individual y la sensibilidad a las acciones farmacodinámicas de la insulina y por último, además, a las preferencias del paciente en una situación dada. Estas condiciones pueden cambiar con el tiempo, tanto en términos de períodos más largos (años) y de día a día. Desde una perspectiva farmacológica, los intervalos de dosificación óptimos podrían definirse como los intervalos que dan lugar a la menor variación en los niveles de concentración en sangre de un producto de insulina particular, lo que da lugar a la consistencia óptima en el efecto. Invariablemente, tal enfoque apuntará al uso de intervalos fijos entre las dosis. La base teórica para la presente invención es que la variación introducida mediante el cambio de los intervalos de dosificación durante el tratamiento es despreciable en comparación con otros factores que afectan la variabilidad en la seguridad y la eficacia.

Sin embargo, la presente invención proporciona una serie de modalidades de un régimen de dosificación general. Aunque se ha identificado un intervalo de administración pretendido u óptimo de la misma longitud la presente invención proporciona la posibilidad de usar intervalos de administración de dosificaciones de longitud variable.

Debido a que los intervalos de administración flexibles entre las dosificaciones tendrán una longitud variable y por lo tanto los intervalos se describen en la presente descripción como la media aritmética de los intervalos. La expresión “media aritmética” como se usa en la presente descripción designa la suma de ai's dividido por n, donde se proporcionan n números y cada número se denota por ai, donde i = 1, ..., n. En una modalidad la media de los intervalos se determina durante un período de al menos 4 días, tal como durante un período de al menos 1 semana o durante un período de al menos 2 semanas. En una modalidad la media de los intervalos se determina durante un período de al menos 3 semanas, tal como durante un período de 6 semanas o durante un período de 12 semanas. En una modalidad la media de los intervalos se determina durante un período de al menos 20 semanas, tal como durante un período de 26 semanas o durante un período de 32 semanas.

En una modalidad no más de 4, tal como no más de 3 o no más de 2, los intervalos que son adyacentes entre sí son no más de 0,9 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad no más de 4, tal como no más de 3 o no más de 2, los intervalos que son adyacentes entre sí son al menos 1,1 veces la media de dichos intervalos.

En una modalidad la invención se refiere a un derivado de insulina para usar de acuerdo con la invención, en donde al menos uno de dichos intervalos es no más de 0,80 veces la media de dichos intervalos, tal como no más de 0,75 veces la media de dichos intervalos o tal como no más de 0,70 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad la dosificación no se ajusta entre las administraciones. En una modalidad la dosificación es sustancialmente la misma en cada administración.

En una modalidad dichos intervalos se producen durante un período de al menos 3 semanas, tal como al menos 10 semanas o al menos 26 semanas. En una modalidad dichos intervalos se producen durante un período de 3 semanas, tal como durante un período de 10 semanas o durante un período de 26 semanas.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 1/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 1,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 2/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 2,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 3/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 3,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 4/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos la media de dichos intervalos más 5/24 veces la media de dichos intervalos.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 1/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 1,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 2/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 2,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 3/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 3,5/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 4/24 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que la media de dichos intervalos menos 5/24 veces la media de dichos intervalos.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,1 veces, tal como al menos 1,15 veces, la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,2 veces, tal como al menos 1,25 veces, la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,3 veces, tal como al menos 1,35 veces, la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,4 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,45 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,5 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,55 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,6 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,65 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,7 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es al menos 1,75 veces la media de dichos intervalos.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,95 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,90 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,85 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,80 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,75 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,70 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,65 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,60 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,55 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,50 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,45 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,40 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,35 veces la media de dichos intervalos. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,30 veces la media de dichos intervalos.

En una modalidad la media de dichos intervalos es menor que 30 horas, tal como menor que 24 horas o menor que 18 horas. En una modalidad la media de dichos intervalos es al menos 12 horas o al menos 16 horas. En una modalidad la media de dichos intervalos es al menos 20 horas, tal como al menos 24 horas o al menos 28 horas.

En una modalidad la media de dichos intervalos es al menos 12 horas, tal como al menos 16 horas o al menos 20 horas. En una modalidad la media de dichos intervalos es al menos 24 horas. En una modalidad la media de dichos intervalos es al menos 28 horas, tal como al menos 32 horas.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos está entre 13 y 20 horas, tal como entre 14 y 20 horas o entre 15 y 20 horas. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos está entre 16 y 20 horas, tal como entre 17 y 20 horas o entre 18 y 20 horas. En una modalidad al menos uno de dichos intervalos está entre 16 y 22 horas, tal como entre 16 y 20 horas o entre 16 y 18 horas.

En una modalidad al menos uno de dichos intervalos está entre 16 y 16 horas, tal como entre 16 y 14 horas o entre 16 y 12 horas. En una modalidad, no se administra sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de la insulina de origen natural o análogo de la insulina a dicho paciente.

Por “análogo de insulina” como se usa en la presente descripción se refiere a un polipéptido que tiene una estructura molecular que puede derivarse formalmente de la estructura de una insulina de origen natural, por ejemplo, la de la insulina humana, mediante la deleción y/o el intercambio de al menos un residuo de aminoácido que aparece en la insulina de origen natural y/o la adición de al menos un residuo de aminoácido. Los residuos de aminoácidos añadidos y/o intercambiados pueden ser residuos de aminoácidos codificables u otros residuos de origen natural o puramente residuos de aminoácidos sintéticos. Los análogos de insulina pueden ser tales en donde la posición 28 de la cadena B puede modificarse del residuo natural Pro a uno de Asp, Lys, o Ile. En otra modalidad la Lys en la posición B29 se modifica a Pro. En una modalidad B30 puede ser Lys y después B29 puede ser cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Met, Arg y Lys.

Además, la Asn en la posición A21 puede modificarse a Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr o Val, en particular a Gly, Ala, Ser, o Thr y preferentemente a Gly. Además, la Asn en la posición B3 puede modificarse a Lys o Asp. Otros ejemplos de análogos de insulina son la insulina humana des(B30); análogos de insulina humana des(B30); análogos de insulina en donde PheB1 se ha eliminado; análogos de insulina en donde la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión N-terminal y análogos de insulina en donde la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión C-terminal. Por lo tanto puede añadirse una o dos Arg a la posición B1.

Por “derivado de insulina” como se usa en la presente descripción quiere decir una insulina de origen natural o un análogo de insulina que se ha modificado químicamente, por ejemplo, mediante la introducción de una cadena lateral en una o más posiciones de la cadena principal de insulina o mediante la oxidación o reducción de grupos de los residuos de aminoácidos en la insulina o mediante la conversión de un grupo carboxílico libre a un grupo éster o la acilación de un grupo amino libre o un grupo hidroxi.

Con “ insulina desB30”, “insulina humana desB30” se refiere a una insulina natural o un análogo de la misma que carece del residuo de aminoácido B30. De manera similar, “insulina desB29desB30” o “insulina humana desB29desB30” se refiere a una insulina natural o un análogo de la misma que carece de los residuos de aminoácidos B29 y B30.

Con “B1”, “A1” etc. se refiere al residuo de aminoácido en la posición 1 en la cadena B de insulina (contado desde el extremo N terminal) y el residuo de aminoácido en la posición 1 en la cadena A de insulina (contado desde el extremo N terminal), respectivamente. El residuo de aminoácido en un posición específica puede denotarse además como por ejemplo PheB1 lo que significa que el residuo de aminoácido en la posición B1 es un residuo de fenilalanina.

Con "insulina" como se usa en la presente descripción se refiere a insulina humana, insulina porcina o insulina bovina con puentes disulfuro entre CysA7 y CysB7 y entre CysA20 y CysB19 y un puente disulfuro interno entre CysA6 y CysA11.

Por “insulina parental” se refiere a una insulina de origen natural tal como insulina humana o insulina porcina. Alternativamente, la insulina parental puede ser un análogo de insulina.

El término “sin reducción” como se usa en la presente significa que cuando se formula en una formulación tanto la insulina de acción rápida como la insulina acilada tiene un perfil de acción que es idéntico o sustancialmente idéntico al perfil de acción, cuando se administra la insulina de acción rápida y la insulina acilada en formulaciones separadas.

La expresión "un aminoácido codificable" o "un residuo de aminoácido codificable" se usa para indicar un aminoácido o residuo de aminoácido que puede codificarse mediante un triplete ("codón") de nucleótidos.

hGlu es ácido homoglutámico.

a-Asp es la forma L de -HNCH(CO-)CH2COOH.

P-Asp es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CO-.

a-Glu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2COOH.

Y-Glu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CO-.

a-hGlu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2CH2COOH.

6-hGlu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO-.

P-Ala es -NH-CH2-CH2-COOH.

Sar es sarcosina (N-metilglicina).

La expresión "un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena lateral" indica residuos de aminoácidos como Asp, Glu y hGlu. Los aminoácidos pueden estar en la configuración L o D. Si no se especifica nada se entiende que el residuo de aminoácido está en la configuración L.

La expresión "un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral neutra" indica residuos de aminoácidos como Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn y Gln.

Cuando se indica que un derivado de insulina es "soluble a valores de pH fisiológicos" significa que el derivado de insulina puede usarse para preparar composiciones inyectables de insulina que se disuelven completamente a valores de pH fisiológicos. Tal solubilidad favorable puede deberse a las propiedades inherentes del derivado de insulina solo o ser un resultado de una interacción favorable entre el derivado de insulina y uno o más ingredientes contenidos en el vehículo.

Las siguientes abreviaturas se han usado en la descripción y los ejemplos:

IDA: Ácido iminodiacético,

Sar: Sarcosina (N-metilglicina),

Su: succinimidil= 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo.

insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) pueden proporcionarse en la forma de compuestos esencialmente libres de zinc o en forma de complejos de zinc. Cuando se proporcionan complejos de zinc de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), dos iones Zn2+, tres iones Zn2+ o cuatro iones Zn2+ pueden unirse a cada hexámero de insulina. En una modalidad el derivado de insulina está en forma de un complejo de zinc, en donde cada hexámero de insulina se une a dos iones de zinc, tres iones de zinc, cuatro iones de zinc, cinco iones de zinc, seis iones de zinc, siete iones de zinc, ocho iones de zinc, nueve iones de zinc o diez iones de zinc. Las soluciones de complejos de zinc de los derivados de insulina contendrán mezclas de tales especies.

Los detalles relativos a la preparación, formulación, farmacología y otras características de relevancia para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) se exponen en el documento WO 2005/012347, el cual se incorpora en la presente descripción por referencia.

En una modalidad no se administra sustancialmente otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado a dicho paciente.

Análogos de insulina de acción rápida

Las modalidades del derivado de insulina para usar de acuerdo con la invención, en donde la administración del derivado de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado se complementa con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural de acción rápida, análogo de insulina o derivado y/o la administración de un fármaco antidiabético que no es insulina.

Por lo tanto, una modalidad de la invención proporciona un derivado de insulina para usar de acuerdo con la invención, en donde dicha insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado y/o la administración de un fármaco antidiabético que no es insulina es insulina humana AspB28. insulina humana (LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) = insulina degludec (Ejemplo 4 en el documento núm. WO 2005/012347)). Por lo tanto, todas las descripciones específicas en la presente solicitud que proporcionan los detalles relacionados con las insulinas útiles en la invención descrita en la presente descripción se relacionan con los mutantes mutandis a la terapia de combinación que involucra los mismos compuestos junto con análogos de insulina de acción rápida. Típicamente, la insulina de acción rápida se selecciona del grupo que consiste en insulina humana AspB28; insulina humana LysB28ProB29 e insulina humana LysB3GluB29. El producto combinado no muestra reducción. El derivado de insulina descrito en el documento WO2005/012347 puede formularse con análogos de insulina de acción rápida como se describe en el documento WO2007/074133.

En una modalidad la invención proporciona un derivado de insulina para usar de acuerdo con la presente invención, en donde el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable .

El derivado de insulina de acuerdo con la invención y el análogo de la insulina de acción rápida pueden, si es necesario, mezclarse en una relación de aproximadamente 90/10 %; aproximadamente 80/20 %, aproximadamente 70/30 %, aproximadamente 60/40 %, aproximadamente 50/50 %, aproximadamente 40/60 %, aproximadamente 30/60 %, aproximadamente 20/80 % o aproximadamente 10/90 %.

Otras combinaciones

En una modalidad la administración de la insulina de origen natural, el análogo de insulina o el derivado que presenta un perfil de acción prolongado se complementa con la administración de un fármaco antidiabético que no es insulina, tal como metformina, sulfonilurea y/o tiazoledinodiona o tal como un agonista de GLP-1.

Formulación de insulina, análogos de insulina o sus derivados

En una modalidad la insulina de origen natural, el análogo de insulina o el derivado se formula junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En la presente descripción una composición farmacéutica que contiene una insulina de origen natural, un análogo de insulina, o un derivado de una insulina de origen natural o de un análogo de insulina se denomina "una composición de insulina". Para hacer uso de la presente invención una composición de insulina puede administrarse por vía parenteral a los pacientes que necesitan dicho tratamiento. La administración parenteral puede realizarse por inyección, tal como inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo lapicera. En una modalidad la administración es por inyección s.c. En una modalidad la administración es por inyección i.m. En una modalidad la administración es por inyección i.v. Alternativamente, la administración parenteral puede realizarse por medio de una bomba de infusión. Otras opciones son administrar la composición de insulina por vía nasal o pulmonar, preferentemente en composiciones, polvos o líquidos, diseñadas específicamente para el propósito.

Las composiciones inyectables de insulina pueden prepararse con el uso de las técnicas convencionales de la industria farmacéutica que implican disolver y mezclar los ingredientes según sea adecuado para proporcionar el producto final deseado. Por lo tanto, de acuerdo con un procedimiento, una insulina natural, un análogo o un derivado se disuelve en una cantidad de agua que es algo menor que el volumen final de la composición a preparar. Se añade un agente isotónico, un conservante y un tampón según se requiera y el valor de pH de la solución se ajusta - si es necesario -con el uso de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, o una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso según sea necesario. Por último, el volumen de la solución se ajusta con agua para proporcionar la concentración deseada de los ingredientes.

El tampón se selecciona típicamente del grupo que consiste en acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de sodio y tris(hidroximetil)-aminometano, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o sus mezclas. Cada uno de estos tampones específicos constituye una alternativa útil en las modalidades de la invención.

En una modalidad adicional de la invención la formulación comprende además un conservante farmacéuticamente aceptable que puede seleccionarse del grupo que consiste en fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol, y tiomersal, bronopol, ácido benzoico, imidaurea, clorohexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de bencetonio, clorfenesina (3p-clorfenoxipropano-1,2-diol) o sus mezclas. En una modalidad adicional de la invención, el conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservante está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservante está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un conservante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na Edición, 1995.

En una modalidad adicional de la invención la formulación comprende además un agente isotónico que puede seleccionarse del grupo que consiste en una sal (por ejemplo, cloruro sódico), un azúcar o azúcar alcohólico, un aminoácido (por ejemplo, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina), un alditol (por ejemplo, glicerol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol) polietilenglicol (por ejemplo, PEG400), o sus mezclas. Puede usarse cualquier azúcar tal como mono-, di-, o polisacáridos, o glucanos solubles en agua, que incluyen, por ejemplo, fructosa, glucosa, manosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, hidroxietil almidón y carboximetilcelulosa de Na. En una modalidad el aditivo de azúcar es sacarosa. El azúcar alcohólico se define como un hidrocarburo C4-C8 que tiene al menos un grupo -OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol y arabitol. En una modalidad, el aditivo de azúcar alcohólico es manitol. Los azúcares o azúcares alcohólicos mencionados anteriormente pueden usarse individualmente o en combinación. No hay un límite fijo para la cantidad usada, siempre que el azúcar o el alcohol de azúcar sean solubles en la preparación líquida y no afecten adversamente los efectos estabilizantes alcanzados mediante el uso de los métodos de la invención. En una modalidad, la concentración del azúcar o el azúcar alcohólico está entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 8 mg/ml a 24 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na Edición, 1995.

Los agentes isotónicos típicos son cloruro sódico, manitol, dimetil sulfona y glicerol y los conservantes típicos son fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo y alcohol bencílico.

Los ejemplos de tampones adecuados son acetato de sodio, glicilglicina, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico), TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol), y fosfato de sodio.

Una composición para la administración nasal puede prepararse, por ejemplo, como se describe en la patente europea núm. 272097 (concedida a Novo Nordisk A/S).

Las composiciones que contienen insulina pueden usarse en el tratamiento de estados que son sensibles a la insulina. Por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y la hiperglucemia, por ejemplo, como se observa en ocasiones en personas gravemente lesionadas y personas que se han sometido a cirugía mayor. El nivel de dosis óptimo para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la eficacia de la insulina, el análogo o el derivado específico empleado, la edad, el peso corporal, la actividad física, y la dieta del paciente, de una posible combinación con otros fármacos, y de la severidad del estado a tratar. Se recomienda que los expertos en la técnica determinen el régimen de dosificación para cada paciente individual de manera similar a la de las composiciones de insulina conocidas, teniendo en cuenta sin embargo las presentes enseñanzas relacionadas con los intervalos de dosificación.

Cuando sea oportuno, las composiciones de insulina pueden usarse en combinación con otros tipos de insulina, por ejemplo, análogos de insulina con una aparición de la acción más rápida. Los ejemplos de tales análogos de insulina se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente europea que tienen los núms. de publicación EP 214826 (Novo Nordisk A/S), EP 375437 (Novo Nordisk A/S) y EP 383472 (Eli Lilly & Co.).

En una modalidad la composición de la invención es como se define en los documentos núms. WO 2007/074133 o WO2008/152106.

Uso como un medicamento

En una modalidad, la presente invención se usa en la enfermedad o afección seleccionada de diabetes mellitus tipo 1 o 2 diabetes mellitus. En una modalidad la diabetes mellitus es la diabetes tipo 2, que fracasa con el tratamiento antidiabético oral.

En una modalidad la presente invención se refiere a una insulina de origen natural, un análogo de insulina, o un derivado de una insulina de origen natural o análogo de insulina para usar en un método como se define en la presente descripción. En una modalidad la presente invención se refiere al uso de una insulina de origen natural, un análogo de insulina, o un derivado de una insulina de origen natural o análogo de insulina en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, en donde el tratamiento es como se define en la presente descripción.

La presente invención se ilustra, además, mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Para investigar el efecto clínico de un producto de insulina, debe realizarse un ensayo clínico en condiciones que representen el modo de uso de la invención. Los ensayos clínicos que investigan compuestos para el tratamiento de la diabetes con el propósito de obtener su aprobación y registro están sujetos a las directrices proporcionadas por las autoridades regionales (la directriz europea sirve como ejemplo: Nota para la Guía sobre investigaciones clínicas de productos medicinales en el tratamiento de la diabetes mellitus, EMEA, Londres, 2002).

Como un ejemplo que representa cualquier análogo de insulina con una duración de acción suficientemente larga, la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) correspondiente a insulina humana N£B29-(N a-(HOOC(CH)2)i4CO)-Y-L-Glu) des(B30) (Ejemplo 4 en el documento núm. WO 2005/012347; en la siguiente “ insulina humana LySbsB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30)”) se investigó con respecto al efecto clínico con intervalos de inyección variables.

Ejemplo 1

Pinza de estado de equilibrio - Investigación del perfil de actividad y la duración de la acción de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30).

Metodología

La investigación se realizó como un ensayo cruzado de dos períodos, unicéntrico, doble ciego, aleatorizado, para comparar los perfiles de actividad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y la insulina glargina (IGlar) en sujetos con diabetes tipo 1.

Los sujetos se aleatorizaron a diferentes secuencias de administración de múltiples dosis subcutáneas (s.c.) una vez al día de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e IGlar. Las dosis fueron 0,57 U/kg o 0,85 U/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y 0,4 U/kg o 0,6 U/kg de IGlar. Los sujetos se trataron durante 8 días por cada período de dosificación. Hubo un período de reposo farmacológico que duró 10-20 días entre los dos períodos de dosificación.

El último día de cada período de dosificación los sujetos recibieron una infusión intravenosa controlada de glucosa e insulina humana soluble (Actrapid®) durante 8-4 horas antes de la administración del fármaco del ensayo para mantener estable la concentración de glucosa en sangre a un nivel de 100 mg/dl (5,5 mmol/L), es decir, se inició una pinza euglucémica con un nivel de glucosa en sangre objetivo de 100 mg/dl (5,5 mmol/L). La pinza euglucémica se terminó a las 42 horas después de la dosificación pero antes si los niveles de glucosa en sangre aumentaban hasta concentraciones por encima de 200 mg/dl (11,1 mmol/L) sin infusión de glucosa durante los últimos 30 min.

Las muestras de sangre para la medición de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) sérica/IGlar en plasma, y glucosa en sangre se extrajeron antes de la dosificación y hasta durante 146 horas después de la dosificación.

Se realizaron las evaluaciones de seguridad estándar.

Número de sujetos

21 sujetos completaron el ensayo.

Diagnóstico y Criterios Principales para la Inclusión

Sujetos hombres o mujeres con diabetes tipo 1 (> 12 meses) con edades de 18-69 años (incluidas), con hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 10 % y tratados normalmente con insulina (< 1,2 U/kg/día). Los sujetos deben haberse tratado con insulina > 12 meses y tener un índice de masa corporal (BMI) de 18-28 kg/m2 (incluidos) y un péptido C en ayunas < 0,3 nmol/L.

Producto de Prueba, Dosis y Modo de Administración

Múltiples dosis de 0,57 U/kg o 0,85 U/kg de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), 600 nmol/ml, insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), suministradas en cartucho FlexPen® de 3 ml (100 DU/ml) con el uso de agujas NovoFine® 30G, de 8 mm.

Duración del Tratamiento

Múltiples dosis de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e IGlar se administraron con el uso de durante dos períodos de dosificación diferentes de 8 días de duración (opcionalmente 1-5 días) a intervalos de 10 20 días.

Terapia de Referencia, Dosis y Modo de Administración

Múltiples dosis (0,4 U/lg o 0,6 U/kg) de IGlar (Lantus®), 100 lU/ml, 600 nmol/ml suministradas en 3,0 ml con cartuchos Optiset® de 3 ml e inyectadas por vía s.c. en el muslo con el uso de PenFine® 31G, de 8 mm.

Criterios para la Evaluación - Eficacia

Farmacodinámica:

- Tasa de infusión de glucosa (GIR) durante una pinza euglucémica de 42 horas durante el 8vo y último día de dosificación.

- Concentraciones de glucosa en sangre.

Farmacocinética:

- Concentraciones de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) sérica/IGlar en plasma durante 144 horas después de una dosis única de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) o IGlar. Criterio de valoración principal:

- AUCGIR(0-24h), el área bajo la curva (AUC) de la curva de GIR de 0 a 24 horas

Criterios de valoración secundarios fundamentales:

- Nivel de glucosa en sangre durante el período de la pinza euglucémica

- Farmacocinética (tmáx, semivida terminal)

Demografía de la Población del Ensayo

Los 35 sujetos hombres y 7 mujeres con diabetes tipo 1 tenían una edad promedio de 40 años, respectivamente, el peso promedio fue de 75 kg, la HbA1c media fue 7,8 %, y tenían una duración media de la diabetes de 21 años. Resultados fundamentales

- El AUCGIR(0-24h) para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), no captó la acción insulínica total, dado que todavía estaban presentes niveles pronunciados de GIR en el punto de tiempo de 24 horas. Los niveles de GIR a las 24 horas fueron aproximadamente 2,0 y 3,0 mg/kg/min para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) después de la dosis baja o alta, respectivamente. Los valores correspondientes para la insulina glargina fueron aproximadamente 0,8 y 1,8 mg/kg/min.

- La GIRmáx media fue mayor para IGlar (5,6 y 4,2 mg/kg/min) que para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (4,68 y 4,02 mg/kg/min, respectivamente), después de la dosis más alta pero GIRmáx fue igual después de las dosis más bajas (3,07 mg/kg/min).

- El tiempo de GIR medio hasta GIRmáx fue mayor para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (13,2 horas y 6,1 para dosis baja y alta respectivamente) que para IGlar (5,0 y 4,1 horas para dosis baja y alta, respectivamente)

- El pico medio respecto a los intervalos de valores más bajos fue menor para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) que después de la insulina glargina. Los valores fueron 1,0 y 0,7 mg/kg/min después de la dosis baja y alta, respectivamente. Para la insulina glargina los valores correspondientes fueron 1,6 y 1,1 mg/kg/min.

- El tiempo promedio hasta la pérdida del control de la glucosa fue mayor para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) que para glargina a ambos niveles de dosis. Esto se produjo después de aproximadamente 40 horas después de la dosis baja de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y no se observó pérdida significativa del control de la glucosa (definida como un aumento de la glucosa en sangre de más de unos 10 mg/dl) en el punto de tiempo de 42 horas después de la dosis alta de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30). Después de la dosificación de la insulina glargina se produjo la pérdida del control de la glucosa después de aproximadamente 24 horas y 26 horas cuando se administró la dosis baja y alta, respectivamente.

- El tiempo medio hasta la concentración máxima (Cmáx) fue menor para la insulina glargina que para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30). Para la insulina glargina los valores fueron 7,2 y 6,4 horas mientras que los valores para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) fueron 9,2 y 10,1 horas después de la dosis intermedia y alta, respectivamente.

- La semivida terminal media fue de 25,2 horas (CI de 95 % 23 a 28 horas) para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y 13,9 horas (CI de 95 % 13 a 15) para IGlar.

Resultados de seguridad fundamentales

En general, la administración de múltiples dosis de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e IGlar, respectivamente, se toleró bien en los sujetos con diabetes tipo 1.

Conclusiones fundamentales

La insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) pareció tener un perfil de acción más plano y más prolongado y una mayor duración de la acción en comparación con IGlar como se evidencia por las características del perfil de GIR mostradas en la Figura 1. La Figura 1 muestra que la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tiene una GIRmáx menor a una dosis comparable, un tiempo mayor hasta GIRmáx a ambos niveles de dosis y un pico menor respecto al intervalo de valores más bajos. La duración de la acción de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) en las presentes circunstancias fue aproximadamente 40 horas o más como se observa en la Figura 2, lo que muestra que la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) tiene la capacidad de controlar la glucosa en sangre durante un período más largo. Las conclusiones basadas en los datos de actividad (farmacodinámica) están respaldadas por los datos farmacocinéticos (tiempo mayor hasta la Cmáx y semivida terminal media mayor).

Ejemplo 2

Investigación del efecto clínico de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) administrada una vez al día con intervalos variables.

Elementos metodológicos y resultados fundamentales

El ensayo se diseñó para evaluar la viabilidad, eficacia, seguridad y tolerabilidad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (600 nmol/ml) para el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2 una vez al día con intervalos de inyección variables (inyección flexible). El tratamiento consistió en la administración de insulina con o sin metformina y/o sulfonilurea y/o pioglitazona, en sujetos con diabetes tipo 2 que fracasaron en el tratamiento con insulina o el tratamiento con antidiabéticos orales (OAD) o la combinación de tratamiento con insulina y OAD. La viabilidad de los intervalos de inyección variables (es decir, inyección flexible) con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) se investigó haciendo que los sujetos participantes se inyectaran en la mañana (entre el despertar y el desayuno) los lunes, miércoles y viernes, mientras que los martes, jueves, sábados y domingos se inyectaban en la noche (entre la comida nocturna y la hora de acostarse) como se muestra en la Tabla A.

Tabla A. Régimen de dosificación para inyección flexible

Objetivo principal

Evaluar el control de la glucosa con respecto a la HbA1 c después de 26 semanas de tratamiento con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con intervalos de inyección variables (inyección flexible), insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con la comida nocturna o insulina glargina una vez al día proporcionada a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta aprobada), todas en combinación con metformina y/o sulfonilurea y/o pioglitazona en sujetos con diabetes tipo 2 que fracasaron en el tratamiento con insulina o el tratamiento con antidiabéticos orales (OAD) o la combinación de tratamiento con insulina y OAD.

Materiales y Métodos

El ensayo se realizó en sujetos con diabetes tipo 2, tratados previamente con uno o más de los agentes antidiabéticos orales: metformina, sulfonilurea, pioglitazona o con cualquier tratamiento con insulina basal o la combinación de los OAD especificados y cualquier tratamiento con insulina basal. En el momento de la aleatorización, los sujetos continuaron su tratamiento con OAD (si hubiera alguno), a la vez que añadieron, iniciaron o cambiaron a la insulina basal insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con intervalos de inyección variables o insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con la comida nocturna o insulina glargina una vez al día a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta).

Un total de 687 sujetos con diabetes tipo 2, de 56 años de edad, duración media de la diabetes de 10,6 años, BMI medio de 29,6 kg/m2, FPG media de 8,9 mmol/L, y HbA1c media de 8,4 % se aleatorizaron (1:1:1) para recibir insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con intervalos de inyección variables (229 sujetos) o insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con la comida nocturna (228 sujetos) o insulina glargina una vez al día (230 sujetos), solas o en combinación con metformina y/o SU y/o pioglitazona, durante un período de tratamiento de 26 semanas.

Las combinaciones específicas de OAD y el tratamiento con insulina antes de la aleatorización pueden observarse en la Tabla B. Los tipos de insulina usados antes de la aleatorización para el estudio de los productos de insulina se muestran en la Tabla C. En la Tabla D se muestran los OAD usados antes y durante el experimento.

Tabla B - Régimen de Tratamiento Antidiabético en el momento del Cribado - Grupo Completo de Análisis

IDeg OD FF IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) N (%) Número de Sujetos 229 228 230 687

Sólo OAD 133 (58,1) 131 (57,5) 134 (58,3) 398 (57,9) Un OAD 26 (11,4) 44 (19,3) 33 (14,3) 103 (15,0) Dos OAD 98 (42,8) 79 (34,6) 89 (38,7) 266 (38,7) Tres OAD 9 (3,9) 8 (3,5) 11 (4,8) 28 (4,1) Cuatro OAD 1 (0,4) 1 (0,1)

Sólo Insulina basal 7 (3,1) 8 (3,5) 6 (2,6) 21 (3,1) Insulina basal 7 (3,1) 8 (3,5) 6 (2,6) 21 (3,1)

Insulina basal al menos un OAD 89 (38,9) 88 (38,6) 89 (38,7) 266 (38,7) Basal un OAD 39 (17,0) 31 (13,6) 34 (14,8) 104 (15,1) Basal dos OAD 48 (21,0) 55 (24,1) 53 (23,0) 156 (22,7) Basal tres OAD 2 (0,9) 2 (0,9) 2 (0,9) 6 (0,9)

Otro 1 (0,4) 1 (0,4) 2 (0,3) Premezcla un OAD 1 (0,4) 1 (0,1) Bolo basal 1 (0,4) 1 (0,1) Ideg OD FF - Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) administrada flexiblemente una vez al día,

IDeg OD - Insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) administrada al mismo tiempo una vez al día,

IGLar OD - Insulina glargina administrada al mismo tiempo una vez al día

N: Número de sujetos

%: Proporción de Sujetos_____________________________________________________________________

Tabla C - Insulina en el momento del cribado - Resumen - Grupo completo de análisis

Insuklina basal 96 (41,9) 96 (42,1) 96 (41,7) 288 (41,9) IDet 19 (8,3) 21 (9,2) 21 (9,1) 61 (8,9) IGlar 43 (18,8) 41 (18,0) 30 (13,0) 114 (16,6) Insulina NPH 34 (14,8) 34 (14,9) 45 (19,5) 113 (16,4)

Insulina en bolo 1 (0,4) 1 (0,1) IAsp 1 (0,4) 1 (0,1) Premezcla 1 (0,4) 1 (0,1) N: Número de sujetos

%: Proporción de Sujetos

Los sujetos pueden usar más de un tipo de insulina dentro de cada grupo de Insulina NPH: Neutral Hagedorn Protamina

Tabla D - Tipo de tratamiento con OAD al inicio y al final del ensayo

IDeg IGlar

Inicio Final del Inicio Final del

Ensayo Ensayo

N (%) N (%) N (%) N (%)

3668 (26) FF

Biguanida 207 (90,4) 206 (90,0) 211 (91,7) 212 (92,2) Metformina 207 (90,4) 206 (90,0) 211 (91,7) 212 (92,2)

DPP-4 Inhibidor 1 (0,4) 1 (0,4) Sitagliptina 1 (0,4) 1 (0,4)

Glinida 10 (4,4) 10 (4,4) 8 (3,5) 7 (3,0) Repaglinida 10 (4,4) 10 (4,4) 8 (3,5) 7 (3,0)

Sulfonilurea 159 (69,4) 156 (68,1) 157 (68,3) 155 (67,4) Glibenclamida 55 (24,0) 54 (23,6) 57 (24,8) 55 (23,9) Gliclazida 43 (18,8) 41 (17,9) 39 (17,0) 39 (17,0) Glimepirida 56 (24,5) 56 (24,5) 54 (23,5) 54 23,5) Glipizida 5 (2,2) 5 (2,2) 7 (3,0) 7 (3,0)

Tiazolidinodiona 13 (5,7) 12 (5,2) 17 (7,4) 16 (7,0) Pioglitazona 13 (5,7) 12 (5,2) 16 (7,0) 15 (6,5) Rosiglitazona 1 (0,4) 1 (0,4)

3668 (26)

(continuación)

3668 (26)

Biguanida 205 (89,9) 205 (89,9)

Metformina 205 (89,9) 205 (89,9)

Glinida 14 (6,1) 13 (5,7)

Repaglinida 14 (6,1) 13 (5,7)

Sulfonilurea 136 (59,6) 136 (59,6)

Glibenclamida 51 (22,4) 50 (21,9)

Gliclazida 37 (16,2) 37 (16,2)

Glimepirida 44 (19,3) 44 (19,3)

Glipizida 4 (1,8) 4 (1,8)

Gliburida 1 (0,4)

Tiazolidinodiona 17 (7,5) 17 (7,5)

Pioglitazona 17 (7,5) 17 (7,5)

Ideg - insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30)

IGlar - insulina glargina,

FF: Inyección fija

Final del ensayo: la última visita del ensayo de un sujeto con exclusión de la

visita de seguimiento

IGlar (3579, 3672, 3586, 3668) y Sita (3580)

Un sujeto puede tratarse con más de un OAD

Resultados de Eficacia

HbAic

La HbA1c al final del ensayo y el cambio en la HbA1c respecto al valor inicial al final del ensayo se proporcionan en la tabla 1.

El intervalo de confianza del contraste entre tratamientos cuando se compara la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada con intervalos de inyección variables con los otros grupos de tratamiento estuvo dentro del límite de no inferioridad 0,4), que está dentro del límite de no inferioridad aceptado por la FDA (Guía para la industria Diabetes Mellitus: Desarrollo de fármacos y productos biológicos terapéuticos para el tratamiento y prevención, Guía preliminar, Departamento de servicios de salud y humanos del Centro de Administración de alimentos y fármacos para la investigación y evaluación de fármacos (CDER) Febrero de 2008) Por lo tanto, el grupo que recibió la insulina humana LysB29(N-hexadecandioil--Glu) des(B30) proporcionada con intervalos de inyección variables fue similar a los otros dos grupos de tratamiento con respecto a los cambios medios en la HbA1c respecto al valor inicial al final del tratamiento (Tabla 1 y Tabla 2).

Tabla 1. HbAic media después de 26 semanas de tratamiento

Tabla 2. ANOVA1 de HbAic después de 26 semanas de tratamiento

Hipoglucemia

Solo se informaron seis eventos hipoglucémicos severos durante el ensayo cf. Tabla 3.

Tabla 3. Perspectiva general de la hipoglucemia

Dosis de insulina

Tabla 4. Dosis media diaria de insulina1 después de 26 semanas de tratamiento

Conclusiones

Se descubrió sorprendentemente que con el uso de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), que tiene una duración prolongada de la acción y un perfil de actividad sin picos y estable, los sujetos con diabetes tipo 2 se regularon lo suficiente con una dosificación una vez al día administrada con intervalos de inyección variables sola o en combinación con tratamiento con OAD.

En sujetos con diabetes tipo 2 que fracasan en el tratamiento con OAD y/o insulina, un tratamiento de 26 semanas con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada de manera flexible (con intervalos de inyección variables) con o sin metformina y/o sulfonilurea y/o pioglitazona, dio como resultado un control de la glucemia comparable (no inferior) y una incidencia de episodios hipoglucémicos comparable a lo observado para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada con la comida nocturna y al control de la glucemia y la incidencia de episodios hipoglucémicos observados para la insulina glargina proporcionada una vez al día a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta aprobada).

Ejemplo 3

Elementos metodológicos y resultados fundamentales

El ensayo se diseñó para evaluar la viabilidad, eficacia, seguridad y tolerabilidad de la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) (600 nmol/ml) para el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 1 una vez al día con intervalos de inyección variables (inyección flexible). El tratamiento consistió en la administración de la insulina basal insulina humana (LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) o insulina glargina) en combinación con inyecciones separadas de insulina en bolo, (insulina humana AspB28). La viabilidad de los intervalos de inyección variables (es decir, inyección flexible) con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) se investigó haciendo que los sujetos participantes se inyectaran en la mañana (entre el despertar y el desayuno) los lunes, miércoles y viernes, mientras que los martes, jueves, sábados y domingos se inyectaban en la noche (entre la comida nocturna y la hora de acostarse) como se muestra en la Tabla B.

Tabla B - Régimen de dosificación para inyección flexible

Objetivo principal

Evaluar el control de la glucosa con respecto a la HbA1 c después de 26 semanas de tratamiento con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con intervalos de inyección variables (inyección flexible), insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con la comida nocturna o insulina glargina una vez al día proporcionada a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta aprobada), todas en combinación con insulina humana AspB28 en sujetos con diabetes tipo 1.

Materiales y Métodos

El ensayo se realizó en sujetos con diabetes tipo 1, tratados previamente con insulina durante al menos 12 meses. En el momento de la aleatorización, los sujetos cambiaron a la insulina basal insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con intervalos de inyección variables o insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día con la comida nocturna o insulina glargina una vez al día a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta) todas en combinación con la insulina humana AspB28.

Un total de 490 sujetos con diabetes tipo 1, de 56 años de edad, duración media de la diabetes de 10,6 años, BMI promedio de 29,6 kg/m2, FPG media de 8,9 mmol/L, y HbA1c media de 8,4 % se aleatorizaron (1:1:1) para recibir insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con intervalos de inyección variables (164 sujetos) o insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) una vez al día proporcionada con la comida nocturna (165 sujetos) o insulina glargina una vez al día, proporcionada de acuerdo con la etiqueta, (161 sujetos) durante un período de tratamiento de 26 semanas.

El tratamiento específico con insulina antes de la aleatorización puede observarse en la Tabla C. Los tipos de insulina usados antes de la aleatorización para el estudio de los productos de insulina se muestran en la Tabla D.

Tabla C - Régimen de Tratamiento Antidiabético en el momento del Cribado - Grupo Completo de Análisis

IDeg OD FF IDeg OD IGlar OD Total N (%) N (%) N (%) N (%) Número de Sujetos 164 165

Terapia de bolo basal 163 (99,4) 165 (100,0) 164 (100,0) 492 (99,8) basal TID bolo TID o más 1 (0.6) 1 (0.2) basal BID bolo TID o más 50 (30,5) 48 (29,1) 44 (26,8) 142 (28,8) basal OD bolo TID o más 112 (68,3) 117 (70,9) 119 (72,6) 348 (70,6) basal OD Premezcla TID 1 (0,6) 1 (0,2)

Otro 1 (0,6) 1 (0,2) Premezcla BID 1 (0,6) 1 (0,2) N: Número de sujetos

%: Proporción de Sujetos

OD: Una vez al día

FF: Inyección flexible

IDeg: insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30)

TID: tres veces al día

BID: dos veces al día

Premezcla TID: Cualquier insulina bifásica tres veces al día

Premezcla BID:: Cualquier insulina bifásica dos veces al día

Tabla D - Insulina en el momento del cribado - Resumen - Grupo completo de análisis

Resultados de Eficacia

HbAic

La HbA1c al final del ensayo y el cambio en la HbA1c respecto al valor inicial al final del ensayo se proporcionan en la tabla 3. El intervalo de confianza del contraste entre tratamientos cuando se compara la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada con intervalos de inyección variables con los otros grupos de tratamiento estuvo dentro del límite de no inferioridad de 0,4 (Tabla 4).

Tabla 3. HbAic media después de 26 semanas de tratamiento

Tabla 4. ANOVA1 de HbA^{i c}después de 26 semanas de tratamiento

Hipoglucemia

La Tabla 5 muestra los eventos hipoglucémicos informados durante el ensayo.

Tabla 5. Perspectiva general de la hipoglucemia

Dosis de insulina

Tabla 6. Dosis media diaria de insulina1 después de 26 semanas de tratamiento

Conclusiones

Se descubrió sorprendentemente que con el uso de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), que tiene una duración prolongada de la acción y un perfil de actividad sin picos y estable, los sujetos con diabetes tipo 1 se regularon lo suficiente con una dosificación una vez al día administrada con intervalos de inyección variables en combinación con insulina en bolo.

En sujetos con diabetes tipo 1, el tratamiento de 26 semanas con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada de manera flexible (con intervalos de inyección variables) en combinación con insulina humana AspB28, dio como resultado un control de la glucemia no inferior y una incidencia de episodios hipoglucémicos comparable a lo observado para la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) proporcionada con la comida nocturna y al control de la glucemia y la incidencia de episodios hipoglucémicos observados para la insulina glargina proporcionada una vez al día a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta aprobada).

Ejemplo 4

Investigación del efecto clínico del producto de combinación coformulado de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 administrado con relación a las comidas con la opción de cambiar entre comidas de un día a otro durante el período de tratamiento.

Elementos metodológicos y resultados fundamentales

El ensayo se diseñó para evaluar la viabilidad, eficacia, seguridad y tolerabilidad del producto de combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 (600 nmol/ml) para el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 1 proporcionado una vez al día con relación a una comida con la opción de cambiar de un día a otro la hora de inyección del producto de combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 a una comida diferente. El tratamiento consistió en la administración del producto de combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 en una comida e insulina humana Asp28 proporcionada con relación a las comidas restantes que requieren insulina en sujetos con diabetes tipo 1.

Objetivo principal

Evaluar el control de la glucosa con respecto a la HbA1c después de 26 semanas de tratamiento con un producto de combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 con relación a una comida seleccionada (con la opción de variar la comida de un día a otro) o insulina detemir una vez al día (con la opción de optimizar a dos veces al día en sujetos no controlados de manera óptima), ambos brazos de tratamiento en combinación con la insulina humana Asp28 con las comidas restantes que requieren insulina en sujetos con diabetes tipo 1.

Materiales y Métodos

El ensayo se realizó en sujetos con diabetes tipo 1 diagnosticada al menos un año antes de ingresar al ensayo con una HbA1c entre 7 y 10 %. En el momento de la aleatorización, los sujetos se asignaron a cualquiera de dos productos de insulina basal:

1. la combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 una vez al día con cualquier comida (hora de inyección variable de un día a otro) o

2. insulina detemir una vez al día (o dos veces al día) a la misma hora cada día (de acuerdo con la etiqueta). Ambos grupos de tratamiento recibieron insulina humana AspB28 como insulina a la hora de la comida en las comidas restantes.

Un total de 548 sujetos con diabetes tipo 1, de 41 años de edad, duración media de la diabetes de 17 años, BMI promedio de 26,4 kg/m2, FPG media de 10,5 mmol/L, y HbA1c media de 8,3 % se aleatorizaron (2:1 en favor de la combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 durante un período de tratamiento de 26 semanas.

Resultados de Eficacia

HbAic

El intervalo de confianza del contraste entre tratamientos cuando se compara insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 con el otro grupo de tratamiento estuvo dentro del límite de no inferioridad de 0,4. Por lo tanto, los dos grupos fueron similares con respecto a los cambios medios en la HbA1c respecto al valor inicial al final del tratamiento (Tabla 5 de análisis estadístico).

Tabla 5. Diferencia entre tratamientos entre los grupos de tratamiento en HbA1c (%) al final del ensayo

Hipoglucemia

Los episodios hipoglucémicos se registraron durante el ensayo de acuerdo con las definiciones de la Asociación americana de la diabetes, cf. Tabla 6.

Tabla 6. Perspectiva general de la hipoglucemia. La aleatorización fue 2:1 insulina humana (LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) e insulina humana AspB28 : insulina detemir)

Dosis de insulina

Tabla 7. Dosis media diaria total de insulina1 después de 26 semanas de tratamiento

Conclusiones

Se descubrió sorprendentemente que el componente basal del producto de combinación, la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30), que tiene una duración prolongada de la acción y un perfil de actividad sin picos y estable, permitió que los sujetos se regularan lo suficiente con la dosificación una vez al día incluso cuando variaban los intervalos de inyección como resultado de cambiar la comida en la que se administró la inyección del producto de combinación.

En sujetos con diabetes tipo 1, el tratamiento con insulina de 26 semanas con insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) combinada con insulina humana AspB28 proporcionada una vez al día con relación a una comida seleccionada (con la opción de variar la hora de inyección a una comida diferente de un día a otro) dio como resultado un control de la glucemia comparable (no inferior) al de la insulina detemir proporcionada dos veces al día de acuerdo con la etiqueta, ambos tratamientos se combinaron con insulina humana AspB28 para las comidas restantes. La combinación de insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) dio como resultado un menor uso de insulina y una menor incidencia de episodios hipoglucémicos en comparación con lo observado para la insulina detemir.

El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”) proporcionado en la presente, está destinado meramente a ilustrar mejor la invención y no constituye una limitación sobre el alcance de la invención a menos que se indique de cualquier otra manera. Ningún lenguaje en la descripción debe interpretarse como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

La cita e incorporación de los documentos de patente en la presente descripción se realiza solo por conveniencia y no refleja ningún punto de vista sobre la validez, patentabilidad y/o exigibilidad de los documentos de patente.

Claims

REIVINDICACIONES

El derivado de una insulina presente de manera natural o de un análogo de insulina para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, que comprende administrar, a un paciente que lo necesita, dosificaciones eficaces del derivado, en donde dicho derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde dichas dosificaciones se administran en intervalos, en donde al menos uno de dichos intervalos tiene una longitud de

iii. al menos 1,3 veces la media de dichos intervalos, o

iv. no más de 0,85 veces la media de dichos intervalos

en donde la media de dichos intervalos es al menos 12 horas y menos de 36 horas, en donde dicha dosificación no se ajusta entre las administraciones y en donde dicho derivado de dicha insulina de origen natural o dicho análogo de insulina es la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30).

El derivado de insulina para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos uno de dichos intervalos tiene una longitud de al menos 1,35 veces la media de dichos intervalos, tal como al menos 1,4 veces la media de dichos intervalos o tal como al menos 1,45 veces la media de dichos intervalos.

Los derivados de insulina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos uno de dichos intervalos es no más que 0,80 veces la media de dichos intervalos, tal como no más que 0,75 veces la media de dichos intervalos o tal como no más que 0,70 veces la media de dichos intervalos.

El derivado de insulina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la administración del derivado de insulina que presenta un perfil de acción prolongado se complementa con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural de acción rápida, análogo de insulina o derivado y/o administración de un fármaco antidiabético que no es insulina.

El derivado de insulina para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado y/o la administración de un fármaco antidiabético que no es insulina es insulina humana AspB28.

El derivado de insulina para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la insulina humana LysB29(N£-hexadecandioil-Y-Glu) des(B30) y la insulina humana AspB28 se mezclan en una relación de 70/30 %.

El derivado de insulina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde no se administra sustancialmente otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado a dicho paciente.

El derivado de insulina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.