JP2011513212A - 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
− IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf
− IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf
− D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, and B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1):173-175, 2008,
− T. Heise and T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007
− A. H. Barnett. A review of basal insulins. Diabet Med 20 (11):873-885, 2003。
毎日の投与より少ない投与でよいので患者にとって簡便性が改善される
週の一部における毎日二回より少ない投与は簡便性を更に改善する
改善された簡便性は患者のコンプライアンスを潜在的に改善し、患者の長期の治療成績を最終的に改善する
投与装置が毎日より少ない回数使用されるならば、針や装置の補助成分の消費が少なくなるため治療コストがより低くなりうる。
本発明は患者の都合に合わせて最も良好に使用される。従って、特定の投与間隔は、投薬量が毎日より少ない頻度で投与されるここに開示される投薬計画を可能にするために十分に長い作用プロファイルを示す各インスリン剤に対して探求される。よって、最終の使用態様は製品の効能と患者の素質及び好みの双方に依存する。これは、如何なるインスリンの効果も個々の患者のインスリン必要性及びインスリンの薬力学的作用に対する感受性と最後にはまた与えられた状況下での患者の好みにも依存するためである。これらの条件は、より長い期間(年)でも毎日の点からでも、経時的に変化しうる。
本発明の方法の一実施態様では、投薬量は少なくとも36時間の間隔で投与される。本発明の方法の一実施態様では、投薬量は少なくとも42時間の間隔で投与される。該間隔は、とりわけ、使用されるインスリン、アナログ又は誘導体の持続作用の期間に依存して、更に長くなりうる。よって、ある実施態様では、上記投薬量は少なくとも48時間の間隔で投与され、他の実施態様では、上記投薬量は少なくとも96時間の間隔で投与され、更に別の一実施態様では、上記投薬量は少なくとも120時間の間隔で投与される。
他の実施態様では上記投薬量は最大限288時間の間隔で投与される。
また別の実施態様では上記投薬量は最大限264時間の間隔で投与される。
更なる実施態様では上記投薬量は最大限240時間の間隔で投与される。
また別の更なる実施態様では、上記投薬量は最大限216時間の間隔で投与される。
一実施態様は、上記投薬量が最大限192時間の間隔で投与されることを必要とし、他の実施態様は、上記投薬量が最大限168時間の間隔で投与されることを必要とする。
よって、一実施態様では、投薬量は固定された3週日に投与される。他の実施態様では、投薬量は、固定された2週日に投与される。
固定された2週日を使用する実施態様では、これらは、2及び3の他の週日だけ離れているより特定の実施態様によるものであり、つまり次の計画が可能である:月曜日−木曜日; 月曜日−金曜日;火曜日−金曜日;火曜日−土曜日;水曜日−土曜日;水曜日−日曜日;及び木曜日−日曜日。
持続型作用プロファイルを有する興味深い誘導体は国際公開第2005/012347号(ノボ・ノルディスク)に開示されており、これらは全て本発明を実施するために特に有用であると考えられ、以下、これらを「’347誘導体」と言う。
本発明の方法は誘導体が’347誘導体である実施態様を含む。つまり、天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖は、一般式:
−W−X−Y−Z
[上式中、Wは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミド結合を介して一緒に連結されている2、3又は4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に連結しており、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり;あるいは、
・Xから親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−COCH(COOH)CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;もしくは
・−CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−であり、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・式−(CH2)vC6H4(CH2)W −(該式中、vとwは、vとwの合計が6から30の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである)の二価の炭化水素鎖
であり;
Zは、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
である]
のものであるものとそのZn2+錯体であり、但し、Wが共有結合でXが−CO−であるとき、Zは−COOHとは異なる。
本発明の他の実施態様では、側鎖−W−X−Y−Zは親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様のより特定の一態様では、側鎖−W−X−Y−ZはB鎖の28位に存在するLys残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様の更により特定の一態様では、側鎖−W−X−Y−ZはB鎖の29位に存在するLys残基のε−アミノ基に結合している。この実施態様の更により特定の態様では、側鎖−W−X−Y−ZはB鎖の30位に存在するLys残基のε−アミノ基に結合している。
更なる実施態様では、Wは4から10の炭素原子を独立して有する四つのα−アミノ酸残基からなる鎖であって、該鎖のアミノ酸残基は、鎖が側鎖にカルボン酸基を有する少なくとも一の残基を有するように側鎖にカルボン酸基を有する残基及び中性側鎖を有する群から選択される。一実施態様では、アミノ酸残基はコード可能な残基である。
一実施態様では、WはB鎖中のLys残基のε−アミノ基にウレア誘導体を介して連結されうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Xは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又はWが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−CH(COOH)CO−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Xは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又はWが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Xは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又はWが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−の基でありうる。
更なる実施態様では、側鎖の部分構造Xは、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基と、又はWが共有結合であるとき、親インスリンのB鎖のN末端α−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成する式−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−の基でありうる。
他の実施態様では、Yは、1、2又は3の−CH=CH−基と6から32、10から32、12から20、又は12−16の範囲の全数の炭素原子を鎖中に付与するのに十分な数の−CH2−基を含む二価炭化水素鎖である。
他の実施態様では、Yは式−(CH2)vC6H4(CH2)W−(該式中、v及びwは、vとwの合計が6から30、10から20、又は12−16の範囲であるように整数であるかそれらの一つがゼロである)の二価炭化水素鎖である。
一実施態様では、側鎖−W−X−Y−Zの部分構造Zは−COOHであるが、但し、Wが共有結合であり、Xが−CO−である場合、Zが−COOHとは異なる。
他の実施態様では、Zは−CO−Gluである。
他の実施態様では、Zは−CO−Glyである。
他の実施態様では、Zは−CO−Sarである。
他の実施態様では、Zは−CH(COOH)2である。
他の実施態様では、Zは−N(CH2COOH)2である。
他の実施態様では、Zは−SO3Hである。
他の実施態様では、Zは−PO3Hである。
一グループの親インスリンアナログでは、A21位のアミノ酸残基がAsnである。
親インスリンアナログの他のグループでは、A21位のアミノ酸残基はGlyである。このグループのアナログからの特定の例は、GlyA21ヒトインスリン、GlyA21des(B30)ヒトインスリン;及びGlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、B30位のアミノ酸残基が欠失されている。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はdes(B30)ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、B28位のアミノ酸残基がLysであり、B29位のアミノ酸残基がProである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はLysB28ProB29ヒトインスリンである。
他のグループの親インスリンアナログでは、B3位のアミノ酸残基はLysであり、B29位のアミノ酸残基はGluである。このグループの親インスリンアナログからの特定の例はLysB3GluB29ヒトインスリンである。
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;及び
NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリン。
本発明の方法の実施態様は、持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁な投与及び/又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充されるものを含む。
本発明に係るインスリン誘導体及び速効型インスリンアナログは、必要ならば、約90/10%;約80/20%、約70/30%、約60/40%、約50/50%、約40/60%、約30/60%、約20/80%又は約10/90%の比で混合することができる。
本発明の方法の一実施態様では、持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、メトホルミンのような非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される。
特許請求の範囲
1. 効果的な投薬量のインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患の治療のためのインスリン誘導体であって、該インスリン誘導体が持続型作用プロファイルを示し、該投薬量が24時間よりも長い間隔で投与されるインスリン誘導体。
2. 上記投薬量が少なくとも36時間の間隔で投与されるパラグラフ1に記載のインスリン誘導体。
3. 上記投薬量が少なくとも48時間の間隔で投与されるパラグラフ2に記載のインスリン誘導体。
4. 上記投薬量が少なくとも72時間の間隔で投与されるパラグラフ3に記載のインスリン誘導体。
5. 上記投薬量が少なくとも96時間の間隔で投与されるパラグラフ4に記載のインスリン誘導体。
6. 上記投薬量が少なくとも120時間の間隔で投与されるパラグラフ5に記載のインスリン誘導体。
7. 上記投薬量が少なくとも144時間の間隔で投与されるパラグラフ6に記載のインスリン誘導体。
8. 上記投薬量が少なくとも168時間の間隔で投与されるパラグラフ7に記載のインスリン誘導体。
9. 上記投薬量が最大限でも336時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
10. 上記投薬量が最大限でも312時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
11. 上記投薬量が最大限でも288時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
12. 上記投薬量が最大限でも264時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
13. 上記投薬量が最大限でも240時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
14. 上記投薬量が最大限でも216時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
15. 上記投薬量が最大限でも192時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
16. 上記投薬量が最大限でも168時間の間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
17. 上記投薬量が規則的な間隔で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
18. 上記投薬量が一日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
19. 上記投薬量が二日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
20. 上記投薬量が三日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
21. 上記投薬量が四日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
22. 上記投薬量が五日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
23. 上記投薬量が六日おきに投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
24. 上記投薬量が14日毎に投与されるパラグラフ17に記載のインスリン誘導体。
25. 投薬量が、固定された週日に投与されるパラグラフ1から16の何れか一に記載のインスリン誘導体。
26. 投薬量が、固定された3週日に投与されるパラグラフ25に記載のインスリン誘導体。
27. 投薬量が、固定された2週日に投与されるパラグラフ25に記載のインスリン誘導体。
28. 上記固定された週日の何れも互いに近接していないパラグラフ26又は27に記載のインスリン誘導体。
29. 上記固定された2週日が2及び3の他の週日だけ離れているパラグラフ27に記載のインスリン誘導体。
30. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁の投与及び/又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
31. 他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は実質的に何も上記患者には投与されないパラグラフ1から29の何れか一に記載のインスリン誘導体。
32. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充されるパラグラフ31に記載のインスリン誘導体。
33. 上記天然に生じるインスリン又は上記インスリンアナログの誘導体が投与され、上記誘導体が、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式:
−W−X−Y−Z
[上式中、Wは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミド結合を介して一緒に連結されている2、3又は4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に連結しており、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり;あるいは、
・Xから親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−COCH(COOH)CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;もしくは
・−CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−であり、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・式−(CH2)vC6H4(CH2)W −(該式中、vとwは、vとwの合計が6から30の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである)の二価の炭化水素鎖
であり;及び
Zは、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
である]
のものであるものとそのZn2+錯体であり、但し、Wが共有結合でXが−CO−であるとき、Zは−COOHとは異なる、先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
34. 側鎖−W−X−Y−Zが親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基に結合しているパラグラフ33に記載のインスリン誘導体。
35. 側鎖−W−X−Y−Zが親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合しているパラグラフ33に記載のインスリン誘導体。
36. Wが共有結合であるパラグラフ33から35の何れか一に記載のインスリン誘導体。
37. Wが4から10の炭素原子を有するα−アミノ酸残基であるパラグラフ33から35の何れか一に記載のインスリン誘導体。
38. Wが、α−Asp、β−Asp、α−Glu、γ−Glu、α−hGlu及びδ−hGluからなる群から選択されるパラグラフ37に記載のインスリン誘導体。
39. Wが、一つが4から10の炭素原子と遊離カルボン酸基を有し、他方が2から11の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基は含まない二つのα−アミノ酸残基からなる鎖であるパラグラフ33から35の何れか一に記載のインスリン誘導体。
40. Wが、α−Asp−Gly;Gly−α−Asp;β−Asp−Gly;Gly−β−Asp;α−Glu−Gly;Gly−α−Glu;γ−Glu−Gly;Gly−γ−Glu;α−hGlu−Gly;Gly−α−hGlu;δ−hGlu−Gly;及びGly−δ−hGluからなる群から選択されるパラグラフ39に記載のインスリン誘導体。
41. Wが、4から10の炭素原子を独立して有し、共に遊離カルボン酸基を有する二つのα−アミノ酸残基からなる鎖であるパラグラフ33から35の何れか一に記載のインスリン誘導体。
42. Wが、α−Asp−α−Asp;α−Asp−α−Glu;α−Asp−α−hGlu;α−Asp−β−Asp;α−Asp−γ−Glu;α−Asp−δ−hGlu;β−Asp−α−Asp;β−Asp−α−Glu;β−Asp−α−hGlu;β−Asp−β−Asp;β−Asp−γ−Glu;β−Asp−δ−hGlu;α−Glu−α−Asp;α−Glu−α−Glu;α−Glu−α−hGlu;α−Glu−β−Asp;α−Glu−γ−Glu;α−Glu−δ−hGlu;γ−Glu−α−Asp;γ−Glu−α−Glu;γ−Glu−α−hGlu;γ−Glu−β−Asp;γ−Glu−γ−Glu;γ−Glu−δ−hGlu;α−hGlu−α−Asp;α−hGlu−α−Glu;α−hGlu−α−hGlu;α−hGlu−β−Asp;α−hGlu−γ−Glu;α−hGlu−δ−hGlu;δ−hGlu−α−Asp;δ−hGlu−α−Glu;δ−hGlu−α−hGlu;δ−hGlu−β−Asp;δ−hGlu−γ−Glu;及びδ−hGlu−δ−hGluからなる群から選択されるパラグラフ41に記載のインスリン誘導体。
43. Xが−CO−又は−CH(COOH)CO−であるパラグラフ33から42の何れか一に記載のインスリン誘導体。
44. Xが、
・ −CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;又は
・ −CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−
であるパラグラフ33から43の何れか一に記載のインスリン誘導体。
45. Yが−(CH2)m−(ここで、mが6から32、8から20、12から20又は12−16の範囲の整数である)であるパラグラフ33から44の何れか一に記載のインスリン誘導体。
46. Zが−COOHであるパラグラフ33から45の何れか一に記載のインスリン誘導体。
47. Zが−CH(COOH)2であるパラグラフ33から45の何れか一に記載のインスリン誘導体。
48. Zが−N(CH2COOH)2であるパラグラフ33から45の何れか一に記載のインスリン誘導体。
49. Zが−SO3Hであるパラグラフ33から45の何れか一に記載のインスリン誘導体。
50. Zが−PO3Hであるパラグラフ33から45の何れか一に記載のインスリン誘導体。
51. 親インスリンがA21位にAsn又はGlyを有しているパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
52. 親インスリンがdes(B1)アナログであるパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
53. 親インスリンがdes(B30)アナログであるパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
54. 親インスリンのB29位がCys、Met、Arg及びLysを除く任意のコード可能なアミノ酸であり、B30位のアミノ酸がLysであるパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
55. 親インスリンがB29位にThrを、B30位にLysを有するパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
56. 親インスリンが、ヒトインスリン;des(B1)ヒトインスリン;des(B30)ヒトインスリン;GlyA21ヒトインスリン;GlyA21des(B30)ヒトインスリン;AspB28ヒトインスリン;ブタインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン;及びLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択されるパラグラフ33から50の何れか一に記載のインスリン誘導体。
57. インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;及びNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンからなる群から選択されるパラグラフ33に記載のインスリン誘導体。
58. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
59. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
60. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
61. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
62. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
63. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
64. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
65. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
66. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
67. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
68. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
69. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
70. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
71. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
72. インスリン誘導体が(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
73. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
74. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
75. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
76. NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン。
77. インスリン誘導体がNεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
78. インスリン誘導体がNεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
79. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
80. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
81. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンであるパラグラフ57に記載のインスリン誘導体。
82. インスリン誘導体が亜鉛錯体の形態であり、各インスリンヘキサマーが2つの亜鉛イオン、3つの亜鉛イオン又は4つの亜鉛イオンに結合するパラグラフ33から57の何れか一に記載のインスリン誘導体。
83. 疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
84. 真性糖尿病が1又は2型糖尿病であるパラグラフ83に記載のインスリン誘導体。
85. 真性糖尿病が、経口抗糖尿病薬治療が失敗する2型糖尿病であるパラグラフ83に記載のインスリン誘導体。
86. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、アナログ又は誘導体が注射で投与される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
87. インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び/又はビヒクル及び/又は希釈剤及び/又は賦形剤と共に製剤化される先のパラグラフの何れか一に記載のインスリン誘導体。
88. 真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製におけるインスリン誘導体の使用であって、インスリン誘導体がパラグラフ1−87の何れか一に記載の通りである使用。
天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体を含む薬学的組成物はここでは「インスリン組成物」と称される。本発明を実施するために、インスリン組成物は、このような治療が必要な患者に非経口的に投与されうる。非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン状シリンジにより、皮下、筋肉内又は静脈内注射により実施されうる。あるいは、非経口投与は、輸液ポンプにより実施することもできる。更なる選択肢は、好ましくは特にその目的に対して設計された組成物、粉末又は液体で、インスリン組成物を経鼻的に又は経肺的に投与することである。
適切なバッファーの例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、TRIS(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)及びリン酸ナトリウムである。
ここで使用される「インスリンアナログ」とは、天然インスリン中に生じる少なくとも一つのアミノ酸残基を欠失させ、及び/又は置換することにより、及び/又は少なくとも一つのアミノ酸残基を付加することによって、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリンの構造から形式的には誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加された及び/又は置換されたアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じるアミノ酸残基又は純粋に合成のアミノ酸残基の何れかでありうる。インスリンアナログは、B鎖の28位が、天然Pro残基から、Asp、Lys又はIleの一つに修飾されうるようなものでありうる。他の実施態様では、B29位のLysがProに修飾される。一実施態様では、B30はLysであり得、その場合、B29はCys、Met、Arg及びLys以外の任意のコード可能なアミノ酸でありうる。
「親インスリン」とは、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンを意味する。あるいは、親インスリンはインスリンアナログでありうる。
hGluはホモグルタミン酸である。
α−Aspは−HNCH(CO−)CH2COOHのL型である。
β−Aspは−HNCH(COOH)CH2CO−のL型である。
α−Gluは−HNCH(CO−)CH2CH2COOHのL型である。
γ−Gluは−HNCH(COOH)CH2CH2CO−のL型である。
α−hGluは−HNCH(CO−)CH2CH2CH2COOHのL型である。
δ−hGluは−HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO−のL型である。
β−Alaは−NH−CH2−CH2−COOHである。
Sarはサルコシン(N−メチルグリシン)である。
「中性側鎖を有するアミノ酸残基」なる表現はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Pro、Ser、Thr、Cys、Met、Tyr、Asn及びGlnのようなアミノ酸残基を意味する。
IDA: イミノ二酢酸
Sar: サルコシン(N−メチル−グリシン)
Su: スクシンイミジル=2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル
1. 効果的な投薬量の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患を治療する方法であって、上記天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は誘導体が持続型作用プロファイルを示し、上記投薬量が24時間よりも長い間隔で投与される方法。
2. 上記投薬量が少なくとも36時間の間隔で投与される請求項1に記載の方法。
3. 上記投薬量が少なくとも48時間の間隔で投与される請求項2に記載の方法。
4. 上記投薬量が少なくとも72時間の間隔で投与される請求項3に記載の方法。
5. 上記投薬量が少なくとも96時間の間隔で投与される請求項4に記載の方法。
6. 上記投薬量が少なくとも120時間の間隔で投与される請求項5に記載の方法。
7. 上記投薬量が少なくとも144時間の間隔で投与される請求項6に記載の方法。
8. 上記投薬量が少なくとも168時間の間隔で投与される請求項7に記載の方法。
9. 上記投薬量が最大限でも336時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
10. 上記投薬量が最大限でも312時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
11. 上記投薬量が最大限でも288時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
12. 上記投薬量が最大限でも264時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
13. 上記投薬量が最大限でも240時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
14. 上記投薬量が最大限でも216時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
15. 上記投薬量が最大限でも192時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
16. 上記投薬量が最大限でも168時間の間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
17. 上記投薬量が規則的な間隔で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
18. 上記投薬量が一日おきに投与される請求項17に記載の方法。
19. 上記投薬量が二日おきに投与される請求項17に記載の方法。
20. 上記投薬量が三日おきに投与される請求項17に記載の方法。
21. 上記投薬量が四日おきに投与される請求項17に記載の方法。
22. 上記投薬量が五日おきに投与される請求項17に記載の方法。
23. 上記投薬量が六日おきに投与される請求項17に記載の方法。
24. 上記投薬量が14日毎に投与される請求項17に記載の方法。
25. 投薬量が、固定された週日に投与される請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
26. 投薬量が、固定された3週日に投与される請求項25に記載の方法。
27. 投薬量が、固定された2週日に投与される請求項25に記載の方法。
28. 上記固定された週日の何れも互いに近接していない請求項26又は27に記載の方法。
29. 上記固定された2週日が2及び3の他の週日だけ離れている請求項27に記載の方法。
30. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体のより頻繁の投与及び/又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
31. 他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体は実質的に何も上記患者には投与されない請求項1から29の何れか一項に記載の方法。
32. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体の投与に、非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される請求項31に記載の方法。
33. 上記天然に生じるインスリン又は上記インスリンアナログの誘導体が投与され、上記誘導体が、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式:
−W−X−Y−Z
[上式中、Wは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミド結合を介して一緒に連結されている2、3又は4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に連結しており、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり;あるいは、
・Xから親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−CH(COOH)CO−;
・−N(CH2COOH)CH2 CO−;
・−N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−NHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−N(CH2CH2COOH)CH2 CO−;もしくは
・−N(CH2COOH)CH2CH2 CO−であり、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・式−(CH2)vC6H4(CH2)W−(該式中、vとwは、vとwの合計が6から30の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである)の二価の炭化水素鎖
であり;及び
Zは、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
である]
のものであるものとそのZn2+錯体であり、但し、Wが共有結合でXが−CO−であるとき、Zは−COOHとは異なる、先の請求項の何れか一項に記載の方法。
34. 側鎖−W−X−Y−Zが親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基に結合している請求項33に記載の方法。
35. 側鎖−W−X−Y−Zが親インスリンのB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合している請求項33に記載の方法。
36. Wが共有結合である請求項33から35の何れか一項に記載の方法。
37. Wが4から10の炭素原子を有するα−アミノ酸残基である請求項33から35の何れか一項に記載の方法。
38. Wが、α−Asp、β−Asp、α−Glu、γ−Glu、α−hGlu及びδ−hGluからなる群から選択される請求項37に記載の方法。
39. Wが、一つが4から10の炭素原子と遊離カルボン酸基を有し、他方が2から11の炭素原子を有するが遊離カルボン酸基は含まない二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である請求項33から35の何れか一項に記載の方法。
40. Wが、α−Asp−Gly;Gly−α−Asp;β−Asp−Gly;Gly−β−Asp;α−Glu−Gly;Gly−α−Glu;γ−Glu−Gly;Gly−γ−Glu;α−hGlu−Gly;Gly−α−hGlu;δ−hGlu−Gly;及びGly−δ−hGluからなる群から選択される請求項39に記載の方法。
41. Wが、4から10の炭素原子を独立して有し、共に遊離カルボン酸基を有する二つのα−アミノ酸残基からなる鎖である請求項33から35の何れか一項に記載の方法。
42. Wが、α−Asp−α−Asp;α−Asp−α−Glu;α−Asp−α−hGlu;α−Asp−β−Asp;α−Asp−γ−Glu;α−Asp−δ−hGlu;β−Asp−α−Asp;β−Asp−α−Glu;β−Asp−α−hGlu;β−Asp−β−Asp;β−Asp−γ−Glu;β−Asp−δ−hGlu;α−Glu−α−Asp;α−Glu−α−Glu;α−Glu−α−hGlu;α−Glu−β−Asp;α−Glu−γ−Glu;α−Glu−δ−hGlu;γ−Glu−α−Asp;γ−Glu−α−Glu;γ−Glu−α−hGlu;γ−Glu−β−Asp;γ−Glu−γ−Glu;γ−Glu−δ−hGlu;α−hGlu−α−Asp;α−hGlu−α−Glu;α−hGlu−α−hGlu;α−hGlu−β−Asp;α−hGlu−γ−Glu;α−hGlu−δ−hGlu;δ−hGlu−α−Asp;δ−hGlu−α−Glu;δ−hGlu−α−hGlu;δ−hGlu−β−Asp;δ−hGlu−γ−Glu;及びδ−hGlu−δ−hGluからなる群から選択される請求項41に記載の方法。
43. Xが−CO−又は−CH(COOH)CO−である請求項33から42の何れか一項に記載の方法。
44. Xが、
・ −N(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −N(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−
・ −N(CH2CH2COOH)CH2 CO−;又は
・ −N(CH2COOH)CH2CH2 CO−
である請求項33から43の何れか一項に記載の方法。
45. Yが−(CH2)m−(ここで、mが6から32、8から20、12から20又は12−16の範囲の整数である)である請求項33から44の何れか一項に記載の方法。
46. Zが−COOHである請求項33から45の何れか一項に記載の方法。
47. Zが−CH(COOH)2である請求項33から45の何れか一項に記載の方法。
48. Zが−N(CH2COOH)2である請求項33から45の何れか一項に記載の方法。
49. Zが−SO3Hである請求項33から45の何れか一項に記載の方法。
50. Zが−PO3Hである請求項33から45の何れか一項に記載の方法。
51. 親インスリンがA21位にAsn又はGlyを有している請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
52. 親インスリンがdes(B1)アナログである請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
53. 親インスリンがdes(B30)アナログである請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
54. 親インスリンのB29位がCys、Met、Arg及びLysを除く任意のコード可能なアミノ酸であり、B30位のアミノ酸がLysである請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
55. 親インスリンがB29位にThrを、B30位にLysを有する請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
56. 親インスリンが、ヒトインスリン;des(B1)ヒトインスリン;des(B30)ヒトインスリン;GlyA21ヒトインスリン;GlyA21des(B30)ヒトインスリン;AspB28ヒトインスリン;ブタインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン;及びLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される請求項33から50の何れか一項に記載の方法。
57. インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;及び NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンからなる群から選択される請求項33に記載の方法。
58. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
59. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
60. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
61. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
62. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
63. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
64. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
65. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
66. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
67. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
68. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
69. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
70. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
71. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
72. インスリン誘導体が(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
73. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
74. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
75. インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
76. NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン。
77. インスリン誘導体がNεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
78. インスリン誘導体がNεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
79. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
80. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
81. インスリン誘導体がNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンである請求項57に記載の方法。
82. インスリン誘導体が亜鉛錯体の形態であり、各インスリンヘキサマーが2つの亜鉛イオン、3つの亜鉛イオン又は4つの亜鉛イオンに結合する請求項33から57の何れか一項に記載の方法。
83. 疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
84. 真性糖尿病が1又は2型糖尿病である請求項83に記載の方法。
85. 真性糖尿病が、経口抗糖尿病薬治療が失敗する2型糖尿病である請求項83に記載の方法。
86. 持続型作用プロファイルを示す天然に生じるインスリン、アナログ又は誘導体が筋肉内注射で投与される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
87. 天然に生じるインスリン、インスリンアナログ又は誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び/又はビヒクル及び/又は希釈剤及び/又は賦形剤と共に製剤化される先の請求項の何れか一項に記載の方法。
88. 先の請求項の何れか一項に記載の方法において使用される天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリンもしくはインスリンアナログの誘導体。
89. 真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製における天然に生じるインスリン、インスリンアナログ、又は天然に生じるインスリンもしくはインスリンアナログの誘導体の使用であって、治療が請求項1から87の何れか一項に記載の通りである使用。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの活性プロファイルと作用期間の研究
方法
1型糖尿病及び2型糖尿病にそれぞれ罹患した患者におけるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンとインスリングラルギン(IGlar)の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検6期間単一施設クロスオーバー治験として研究を実施した。
1型糖尿病の患者での10.4nmol/kgのLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及び7.2nmol/kgのIGlar、あるいは2型糖尿病の患者での14.0nmol/kgのLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及び9.6nmol/kgのIGlarの、皮下(s.c.)単一用量投与の異なった列に患者を無作為化した。
血清中LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン/血漿中IGlar、及び血糖の測定のための血液試料を、投薬前と投薬後96時間まで採取した。
標準的な安全性評価を実施した。
1型糖尿病の20名の患者と2型糖尿病の18名の患者が治験を完了した。
年齢18−69歳(組み入れ)で、グリコシル化血色素(HbA1c)≦10%で、通常はインスリン(≦1.2U/kg/日)で治療された1型糖尿病又は2型糖尿病(≧12ヶ月)の男性。1型糖尿病の患者はインスリン≧12ヶ月で治療され、18−27kg/m2(組み入れ)のボディマス指数(BMI)と<0.3nmol/Lの空腹時Cペプチドを有していなければならない。2型糖尿病の患者は、インスリン≧3ヶ月で治療され、22−35kg/m2(組み入れ)のBMIと<1.0nmol/Lの空腹時Cペプチドを有していなければならない。
単一用量(1型糖尿病の患者に10.4nmol/kg及び2型糖尿病の患者に14.0nmol/kg)のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン,1200nmol/mL,6Zn2+/6のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを、1.5mLのカートリッジに入れ、Becton−DickinsonマイクロファインTMシリンジ(1000μL)を使用し付属の針(29G×12.7mm)で大腿に皮下注射した。
一回の単一用量のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びIGlarを7−2一日の間隔で2つの異なった時期に投与した。
単一用量(1型糖尿病の患者に7.2nmol/kgと2型糖尿病の患者に9.6nmol/kg)のIGlar(Lantus(登録商標)),100IU/mL,600nmol/mLを3.0mLのカートリッジに入れ、Becton−DickinsonマイクロファインTMシリンジ(1000μL)を使用し付属の針(29G×12.7mm)で大腿に皮下注射した。
薬力学:
− 治験薬投与後24時間の正常血糖クランプ試験中における糖注入率(GIR)。
− 血糖濃度。
− 低血糖を避けるために投薬後24から30時間で与えられた経口炭水化物投与の数。
薬物動態:
− LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンか又はIGlarの単一投薬後96時間の血清中LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン/血漿中IGlar濃度
− AUCGIR(0−24時間)、つまり0から24時間のGIR曲線の濃度−時間曲線下の面積(AUC)
− 経口炭水化物投与:低血糖を避けるために投薬後24から30時間で与えられた経口炭水化物投与の数
− 薬物動態(tmax(最大濃度までの時間),終末半減期)
20名の1型糖尿病の男性患者と20名の2型糖尿病の男性患者はそれぞれ平均で37歳及び56歳で、平均体重は74kg及び93kgで、平均HbA1cは7.9%及び7.7%で、彼らは21年及び14年の平均糖尿病期間を有していた。
− クランプ試験終了時に顕著なレベルのGIRが尚も存在していたので、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンのAUCGIR(0−24時間)は全インスリン作用を捕獲しなかった。24時間でのGIRレベルは1型及び2型双方に対してそれぞれおよそ3.5及び2.5mg/kg/分であった。
− 平均GIRmaxは、1型及び2型双方において、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対して(4.1及び3.1mg/kg/分)よりもIGlarに対して高かった(5.6及び4.2mg/kg/分)。
− GIRmaxへの平均GIR時間は、1型及び2型集団の間に明らかな差はなく、IGlar(11から13時間)に対してよりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(13から20時間)に対してより長かった。
− 正常血糖クランプ試験後の最初の6時間の間、血糖を70mg/dL(3.9mmol/L)より高く維持するのに必要な経口炭水化物投与の平均数は、1型及び2型においてそれぞれIGlar(6.8及び4.2)よりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(7.6及び8.3)に対してより高いようであった。
− 平均tmaxは、IGlar(11−13時間)に対してよりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(19から26時間)に対して顕著により長かった。
− 平均終末半減期は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対して18から19時間で、IGlarに対して13から25時間であり、1型糖尿病の患者と2型糖尿病の患者において、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンとIGlarの間に差はなかった。
一般に、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びIGlarそれぞれの単一用量投与は、1型糖尿病の患者と2型糖尿病の患者において、良好に許容された。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンは、IGlarと比較して、GIRプロファイル特性(クランプ試験終了時に存在する遅く低いGIRmax及び実質的活性)及び24時間の正常血糖クランプ試験の終了後の最初の6時間において70mg/dL(3.9mmol/L)を越える血糖を維持するのに必要な炭水化物投与の数によって裏付けて、より遅延性の作用プロファイルと、より長い期間の作用を有していたようであった。活性データ(薬力学)に基づく結論は薬物動態データによって裏付けられている。
月曜、水曜、金曜に投与されたLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの臨床効果の研究
経口抗糖尿病薬(OAD)治療に失敗した2型糖尿病の患者において、全てメトホルミンとの併用で、週3回(月曜、水曜、金曜)の2型糖尿病の患者の治療に対してLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの実行性、効能、安全性及び耐容性を評価するための治験を設計した。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(900nmol/L濃度)を研究した。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの長い作用期間(>24時間)のため、メトホルミンとの併用で週三回の注射で患者を十分に制御できると仮定した。
OAD治療に失敗した2型糖尿病のインスリン治療未経験の患者において、全てメトホルミンとの併用で、週三回(月曜、水曜、金曜)のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンでの、又は毎日一回のインスリングラルギンでの、16週の治療後のHbA1cに関してグルコース制御性を評価すること。
治験は、過去に一又は二種の経口抗糖尿病薬:メトホルミン、SU(又は他のインスリン分泌促進物質、例えばレパグリニド、ナテグリニド)、及びαグルコシダーゼ阻害剤で治療されたインスリン治療未経験の患者で実施した。導入期間の始めに全患者はその現在の糖尿病治療を中止し、2週間のメトホルミンの増量を開始した後に1週間の維持期間をとった。無作為化して、患者は週三回、基礎インスリンLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを加えるか又は毎日一回インスリングラルギンを加えながらメトホルミンを続けた。
双方の治療アームに対して、50%を越える患者は低血糖症状の発現を報告しなかった。表3参照。主要な低血糖事象はひとつだけ治験中に報告された。
OAD治療で失敗した2型糖尿病のインスリン治療未経験の患者において、メトホルミンとの併用で週三回(月曜、水曜、金曜)、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを用いて16週治療した結果は、メトホルミンとの併用で毎日一回投与したインスリングラルギンに対して観察された結果に匹敵する血糖制御が達成された。
定常状態クランプ−LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの活性プロファイル及び作用期間の研究。
方法
1型糖尿病患者においてLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びインスリングラルギン(IGlar)の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検単一施設2期間クロスオーバー治験として研究を実施した。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びIGlarの皮下(s.c.)複数用量の毎日一回の投与の異なった列に患者を無作為化した。用量は0.57U/kgか又は0.85U/kgのLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、及び0.4U/kgか又は0.6U/kgのIGlarであった。患者はそれぞれの投薬期間に対して8日間治療した。2つの投薬期間の間に10−20日続く休薬期間があった。
血清中LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン/血漿中IGlar、及び血糖の測定のための血液試料を、投薬前と投薬後146時間まで採取した。
標準的な安全性評価を実施した。
21名の患者が治験を完了した。
年齢18−69歳(組み入れ)で、グリコシル化血色素(HbA1c)≦10%で、通常はインスリン(≦1.2U/kg/日)で治療された1型糖尿病(≧12ヶ月)の男性又は女性の患者。患者はインスリン≧12ヶ月で治療され、18−28kg/m2(組み入れ)のボディマス指数(BMI)と<0.3nmol/Lの空腹時Cペプチドを有していなければならない。
複数用量の0.57U/kg又は0.85U/kgのLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン,600nmol/ml,LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを3mlのFlexPen(登録商標)(100DU/ml)カートリッジに入れ、NovoFine(登録商標)30G,8mm針を使用した。
複数用量のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びIGlarを、10−20日の間隔で、8日(場合によっては+1−5日)続く2つの異なった投薬期間を使用して投与した。
複数用量(0.4U/lg又は0.6U/kg)のIGlar(Lantus(登録商標)),100IU/mL,600nmol/mLを3.0mL 3mLのOptiset(登録商標)カートリッジに入れ、PenFine(登録商標)31G,8mmを使用し大腿に皮下注射した。
薬力学:
− 8回目と最後の投薬日の間の42時間の正常血糖クランプ試験中における糖注入率(GIR)。
− 血糖濃度。
薬物動態:
− LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンか又はIGlarの単一投薬後144時間の血清中LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン/血漿中IGlar濃度
− AUCGIR(0−24時間)、つまり0から24時間のGIR曲線の濃度−時間曲線下の面積(AUC)
− 正常血糖値クランプ期間中の血糖値
− 薬物動態(tmax,終末半減期)
1型糖尿病の35名の男性患者と7名の女性患者はそれぞれ平均で40歳で、平均体重は75kgで、平均HbA1cは7.8%で、彼らは21年の平均糖尿病期間を有していた。
− 24時間の時点で顕著なレベルのGIRが尚も存在していたので、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンのAUCGIR(0−24時間)は全インスリン作用を捕獲しなかった。24時間でのGIRレベルは低用量又は高用量後にそれぞれおよそ2.0及び3.0mg/kg/分であった。インスリングラルギンに対する対応値はおよそ0.8及び1.8mg/kg/分であった。
− 平均GIRmaxは、最も高い用量の後は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対して(それぞれ4.68及び4.02mg/kg/分)よりもIGlarに対して高かった(5.6及び4.2mg/kg/分)が、低い用量後はGIRmaxは等しかった(3.07mg/kg/分)。
− GIRmaxへの平均GIR時間は、IGlar(低用量及び高用量に対してそれぞれ5.0時間及び4.1時間)に対してよりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(低用量及び高用量に対してそれぞれ13.2時間及び6.1時間)に対してより長かった。
− 平均トラフ対ピーク範囲は、インスリングラルギン後よりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの場合に少なかった。値は低用量及び高用量後にそれぞれ1.0及び0.7mg/kg/分であった。インスリングラルギンの場合、対応する値は1.6及び1.1mg/kg/分であった。
− グルコース制御喪失までの平均時間は、双方の用量レベルで、グラルギンの場合よりもLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの場合により長かった。これは、低いLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン用量後、およそ40時間で発生し、高いLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン用量後の42時間の時点ではグルコース制御の有意な喪失(10mg/dlより多い血糖の増加として定義)は見られなかった。インスリングラルギン投与後は、低用量及び高用量をそれぞれ投与する場合、およそ24時間及び26時間後にグルコース制御の喪失が発生した。
− 最大濃度(Cmax)までの平均時間は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対してよりもインスリングラルギンに対してより短かった。それぞれ中用量及び高用量後に、インスリングラルギンでは、値は7.2及び6.4時間であり、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対する値は9.2及び10.1時間であった。
− 平均終末半減期は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンに対して25.2時間(95%CI 23から28時間)で、IGlarに対して13.9時間(95%CI 13から15)であった。
一般に、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン及びIGlarの複数用量投与は、それぞれ1型糖尿病の患者において良好に許容された。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンは、図1に示されるGIRプロファイル特性によって裏付けられているように、IGlarと比較して、より平坦でより持続的な作用プロファイルとより長い作用期間を有しているようであった。該図は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンが匹敵する用量でより低いGIRmaxを有し、双方の用量レベルでより長いGIRmaxへの時間を有し、少ないトラフ対ピーク範囲を有していることを示している。現在の状況下でのLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの作用期間は、図2に見られるように、およそ40時間又はそれ以上であり、これは、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンがより長い期間にわたって血糖を制御する能力を有していることを示している。活性データ(薬力学)に基づく結論は薬物動態データ(より長いCmaxまでの時間及びより長い終末半減期)によって裏付けられている。
週三回投与されるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの臨床効果の研究。1型糖尿病の患者におけるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン200U/mlの二つの異なった治療計画(毎日一回と毎週三回)における低血糖症発現数及び糖血症変動性を評価する治験。
週三回の1型糖尿病の患者の治療に対してLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの実行性、効能、安全性及び耐容性を評価するための治験を設計した。治験は、それぞれ9日からなる2の院内治療期間での単一施設二重盲検クロスオーバー治験であった。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(1200nmol/L濃度=200U/ml))を調査した。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの長い作用期間(>24時間)のため、患者は週三回の注射で十分に制御できると仮定した。
1型糖尿病の患者において、血糖変動性の点で、週三回のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの適用性を評価すること。
これは、毎日一回及び週三回、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを用いて一週間治療する間における低血糖介入の数を比較することによって実施する。
診断後≧12ヶ月の1型糖尿病のインスリン治療された(治験前>12ヶ月)患者において治験を実施した。患者を、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンが毎週三回及び毎日一回注射される2つの可能な治療列の一つに無作為化した。2つの院内治療期間を5−9日の休薬期間によって分離した。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの毎日一回用量を、治験に入るときに使用した個々の用量によって決定して、治験中、固定した。週三回LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを使用する場合、注射当たりの用量は毎日一回使用の間に得られた毎週の用量の三分の一であった。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンでの治療に、食事インスリンカバーのためのインスリンアスパルト(Novorapid(登録商標))を補充した。
平均年齢43歳、平均糖尿病期間18年、26kg/m2の平均BMI、及び8.3%の平均HbA1cの全体で18名の男性患者を各治療列(1:1)に無作為化した。
空腹時血漿グルコースは、毎週三回及び毎日一回治療後に同様であり、それぞれ8.05及び7.33mMであった。
毎日のボーラスインスリン全用量は毎週三回及び毎日一回治療後に同様であり、それぞれ27.4及び26.3Uであった。毎週三回の治療中の日ごとの毎日の全ボーラス用量は毎日一回の期間よりも多く、それぞれ41.8及び30.3%であった。
1型糖尿病の患者では、毎週三回の基礎インスリンLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンでの7日の固定用量治療は、毎日一回の固定用量の注射計画と比較した場合、低血糖事象の全数に関して有意な差はなかった。空腹時血漿グルコース及び食事のインスリン用量(ボーラス用量)は2つの治療期間において同様であったが、毎日の全ボーラス用量に11.5%の大きな変動が週三回の治療期間で観察された。この高い変動は、2回の治療計画間の基礎インスリンカバーの差による代償的インスリン必要性によって引き起こされている蓋然性が高い。総合して、この治験は、毎週三回のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの使用が1型糖尿病の患者に実施可能であることを示している。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解すべきではない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解すべきではない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される場合、ここに添付される特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変更物及び均等物を含む。
Claims (15)
- 効果的な投薬量のインスリン誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含むインスリン投与が有益である症状又は疾患の治療のためのインスリン誘導体であって、持続型作用プロファイルを示し、上記投薬量が24時間よりも長い間隔で投与されるインスリン誘導体。
- 上記投薬量が少なくとも36時間、42時間、48時間、72時間又は96時間の間隔で投与される請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 投薬量が、規則的な間隔で投与される請求項1又は2に記載のインスリン誘導体。
- 投薬量が、固定された週日に投与される請求項1から3の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
- 投薬量が、固定された3週日に投与される請求項4に記載のインスリン誘導体。
- 投薬量が、固定された2週日に投与される請求項4に記載のインスリン誘導体。
- 持続型作用プロファイルを示すインスリン誘導体の投与に、速効型の天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの投与及び/又は非インスリン抗糖尿病薬の投与が補充される請求項1から6の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
- 他の天然に生じるインスリン、インスリンアナログあるいは天然に生じるインスリン又はインスリンアナログの誘導体が実質的に何も上記患者に投与されない請求項1から6の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
- 上記誘導体が、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に結合した側鎖を有し、該側鎖が、一般式:
−W−X−Y−Z
[上式中、Wは、
・残基がそのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基;
・アミド結合を介して一緒に連結されている2、3又は4のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介した該鎖は親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基に連結しており、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基及び側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択されるものであり;あるいは、
・Xから親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは、
・−CO−;
・−COCH(COOH)CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・−CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・−CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;もしくは
・−CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−であり、
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、W中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
b)Wが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのB鎖のN末端アミノ酸残基のα−アミノ基又はB鎖中に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは、
・mが6から32の範囲の整数である−(CH2)m−;
・1、2もしくは3の−CH=CH−基と、鎖中に10から32の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−CH2−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖;
・式−(CH2)vC6H4(CH2)W−(該式中、vとwは、vとwの合計が6から30の範囲になるような整数であるか又はそれらの一つはゼロである)の二価の炭化水素鎖
であり;及び
Zは、
・−COOH;
・−CO−Asp;
・−CO−Glu;
・−CO−Gly;
・−CO−Sar;
・−CH(COOH)2;
・−N(CH2COOH)2;
・−SO3H;もしくは
・−PO3H
である]
のものであるものとそのZn2+錯体であり、但し、Wが共有結合でXが−CO−であるとき、Zは−COOHとは異なる、請求項1から8の何れか一項に記載のインスリン誘導体。 - インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;及びNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンからなる群から選択される請求項1又は9に記載のインスリン誘導体。
- インスリン誘導体がNεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−L−Glu)des(B30)ヒトインスリンである請求項1又は9に記載のインスリン誘導体。
- 疾患又は症状が、真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症からなる群から選択される請求項1から11の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
- 真性糖尿病が1又は2型糖尿病である請求項12に記載のインスリン誘導体。
- インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体及び/又はビヒクル及び/又は希釈剤及び/又は賦形剤と共に製剤化される請求項1から13の何れか一項に記載のインスリン誘導体。
- 真性糖尿病又は高血糖症によって特徴付けられる他の症状、糖尿病前症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム、肥満症、カヘキシー、インビボβ細胞減少/死滅、過剰食欲、及び炎症の治療のための薬学的組成物の調製におけるインスリン誘導体の使用であって、インスリン誘導体が請求項1から14の何れか一項に記載のものである使用。
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