UA65636C2 - Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені - Google Patents

Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені Download PDF

Info

Publication number
UA65636C2
UA65636C2 UA2001042148A UA01042148A UA65636C2 UA 65636 C2 UA65636 C2 UA 65636C2 UA 2001042148 A UA2001042148 A UA 2001042148A UA 01042148 A UA01042148 A UA 01042148A UA 65636 C2 UA65636 C2 UA 65636C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
insulin
composition
human
human insulin
molecules
Prior art date
Application number
UA2001042148A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Свен Хавелунн
Original Assignee
Ново Нордіск А/С
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордіск А/С, Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордіск А/С
Publication of UA65636C2 publication Critical patent/UA65636C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Винахід відноситься до медицини, а саме до концентрованої водної композиції інсуліну, придатної для доставки через легені, якій властива висока фізична та хімічна стабільність. Водна композиція інсуліну містить 3-20 мМ інсуліну людини, його аналога або похідної, менше ніж 50 мМ хлориду, менше ніж 10 мМ будь яких інших аніонів, ніж хлорид і ацетат, 2-5 іонів Zn2+ на шість молекул інсуліну і щонайменше 3 молекули фенолу на шість молекул інсуліну.

Description

Цей винахід стосується концентрованих водних композицій інсуліну високої фізичної та хімічної стабільності, що є придатними для доставки через легені.
Рівень техніки
Діабет - це загальний термін хвороб людини, що має надлишкову екскрецію сечі, як за цукрового діабету, так і нецукрового діабету. Цукровий діабет -- це метаболічна хвороба, за якої здатність використовувати глюкозу повністю втрачена. Приблизно 295 усього людства страждає на діабет.
З часу введення інсуліну в 1920 проводилися безперервні дослідження з метою покращення лікування цукрового діабету. Щоби запобігти надвисокій глікемії, пацієнти, що страждають на діабет, часто використовують багатоін'єкційну терапію, за допомогою якої інсулін уводять з кожним споживанням їжі.
У розчині самозбирання інсуліну є складною функцією концентрації білка, іонів металів, рН, іонної сили й складу розчину. Для розчинних препаратів, що містять 100 одиниць інсуліну, іони цинку, ізотонічний агент і фенольний консервант, потрібно розглядати наступну рівновагу: б ІпеЗ по
Зіпо-27 п єІпе(Тв)
ТеєТзАзе» Ав
До відомих зразків деградації інсуліну належать а) утворення фібрил; б) дезамідування в положеннях А18,
А21 і В3; в) димеризація трансамідування або утворення основи Шифа; г) реакції обміну між дисульфідними групами.
Згідно з Вгапде (5їарійу ої Іпецїп, Кішжег Асадетіс Ргев5, 1994) кожна з цих реакцій деградації відбувається набагато швидше в мономерному стані, ніж в гексамерному стані. Таким чином, найбільш ефективним засобом стабілізування препаратів інсуліну є зміщення вищезгаданої рівноваги якомога більше праворуч. Крім цього загального закону діючих мас реактивність певних залишків піддають подальшій модифікації залежно від їх безпосередньої участі в конформаційних Т-ж»8 переходах. Таким чином, реактивність ВЗАзп є набагато нижчою в Н-стані (коли залишок знаходиться в о-спіралі), ніж у Т-стані.
Взаємоперетворення між Тв, ТзАз і Нє конформаціями двох цинк-інсулін гексамерів модулюється зв'язуванням лігандів з ТзАз і Ре-формами. Аніони, такі як хлорид, мають афінність до четвертого координаційного положення в іонах металів ТзАз і Нє, тоді як консерванти, такі як фенол, зв'язуються з гідрофобними "кишенями", розташованими біля поверхонь ТзАз і Не-форм (Оеєгежмепада, Маїште 338, 594, 1989, і Вг2оміс,
Віоспетізігу 33, 130557, 1994). Використовуючи Со?" -інсулін, було показано, що спільний ефект зв'язування аніону й фенолу є особливо ефективним у стабілізації Ве-стану. (Вгадег, Ттепав Віоспет. 5сі. 30, 6636, 1991, і
Віоот, у. Мої. ВіоЇ. 245, 324, 1995). Крім того, як для 7пе-, так і Со2-інсуліну було показано, що фенол є набагато більш ефективним, ніж м-крезол у викликанні В-стану в гексамері інсуліну (УМоїІтег, Віо!Ї. Спет.
Норре-5еуїег 368, 903, 1987, і Спої, Віоспетівігу 32,11638, 1993). До похідних фенолу, що мають високу афінність, які викликають В-стан, належать 7-гідроксі-індол (ЮОсодзоп, РпЇї. Тгапв. В. бос. І опа. А 345, 153, 1993) резорцинол і 2,6- і 2,7-дигідрокси-нафталін (Вісот, 9. Мої. Віої, 245, 324,1995). Фізична денатурація інсуліну відома як фібриляція. У фібрилярному стані пептидні ланцюги, що простираються, лежать паралельно або антипаралельно стосовно один одного й зв'язані водневими зв'язками один до одного, так звана В-структура або В-складчасті шари. Фібрили представляють, як правило, найнижчий енергетичний стан білка, і лише несприятливі умови, такі як сильна основа, можуть сприяти регенерації з цього стану в природній стан вірно складеного білка. До факторів, що сприяють швидкості утворення фібрил, належать: підвищення температури, збільшення площі поверхні між рідиною та повітряною фазою, і, для інсуліну, що не містить цинк, підвищення концентрації. Для гексамерного цинк-інсуліну швидкість утворення фібрил зменшується з підвищенням концентрації. Утворення фібрил відбувається через мономеризацію інсуліну. Фібрили інсуліну мають вигляд гелів або преципітатів.
Похідні інсуліну, що мають скорочення на С-кінці В-ланцюга, наприклад, дезпентапептид (826-830) інсулін і дезоктапептид (823-830) інсулін, є більш схильними до утворення фібрил, ніж інсулін людини. Аналоги інсуліну, які легко дисоціюють з гексамерної одиниці в мономерну форму, наприклад, АзрвВа8-інсулін людини і
І узв28-РгоВ29-інсулін людини, є вірогідно більш схильними до утворення фібрил, ніж інсулін людини.
Природний стан інсуліну стабілізується створенням умов, що стабілізують гексамерну одиницю, тобто присутність іонів цинку (2-4 цинк/гексамер), фенолу (0,1-0,590г/л) та хлориду натрію (5-150ММ).
Додавання агентів, що зменшують поверхневий натяг на поверхні повітря-рідина, ще більше зменшують схильність до утворення фібрил. Таким чином, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, а також їх співполімери з середньою молекулярною масою приблизно 1800 використовуються як стабілізатори в концентрованих розчинах інсуліну для інфузійних насосів (Ста, 1982. Іп: Мене Іпзціпе (Едз. Реїегзеп, Зспіїйег 5 Кегр),
Егеіригдег Стгарпізспе Веїпере, рр.411-419 і Тнпигом,1981: патент ОЕ2952119А1). Заради більш докладного огляду фізичної стабільності інсуліну див. Вгапде 1994, Згаріїйу ої Іпзцп, Кішмег Асадетіс Рибіїзпег, рр.18-23.
Більшість випадків хімічної деградації інсуліну в препаратах відбуваються завдяки реакціям, що включають карбоксамідну групу залишків аспарагіну, зокрема залишків ВЗ і А21. Гідроліз амідних груп приводить до утворення дезамідних похідних, а трансамідування, що включає аміногрупу з іншої молекули, приводить до утворення ковалентно-зв'язаних димерів, а після подібних послідовних реакцій до тримерів і вищих полімерів.
У кислому розчині АзпА21 є найбільш реактивним, що приводить до утворення АврАг1-інсуліну (Зипарбу, «4.
Віої. Спет. 237, 3406, 1962). У сирому інсуліні бика й свині, одержаному з допомогою кислої екстракції етанолом, найбільш поширеними виділеними димерами були зв'язані АзрАг21-С1УуАЇ! і АзрАг21-Рнев! (Неїбід 1976, Іпзцйпайїтеге айв дег В-Котропепіє моп Іпецїпргарагайопеп, ТПезіз аї (Ше АПеїпізсп-У/ез(Наїїзснпеп
Тесппізснеп Носиз5спиціе, Ааспеп). У нейтральному розчині, що є кращим втіленням препаратів інсуліну для терапії шляхом ін'єкції, АзпВ3 є найбільш сприйнятливим залишком. До продуктів деградації належать АзрВв3- інсулін, АзрВ3-СіІпВ4 ізопептид інсуліну, димери та вищі полімери, де А5рВЗ3 надає карбонільну складову пептидного зв'язку з аміногрупою іншої молекули. Заради докладного огляду хімічної стабільності інсуліну дивіться Вгапде 1994, Іпзшііп еїарійу, Кішжшег Асадетіс Рибіїєнег, рр.23-36. Що стосується фізичної стабільності, умови, що стабілізують гексамерну одиницю, тобто присутність іонів цинку (2-4 цинк/гексамер),
фенолу (0,1-0,595 г/л) і хлориду натрію (5-150мММ), зменшують швидкість утворення продуктів деградації протягом зберігання за нейтрального рн.
Інший тип реакції полімеризації спостерігається за недотримання умов, що стабілізують гексамерну одиницю. Таким чином, за відсутності цинку, фенолу й хлориду натрію, а також використання температури 50"С дисульфід-зв'язані димери та високомолекулярні полімери є переважними продуктами, що утворюються.
Механізмом утворення є реакція взаємообміну дисульфідними зв'язками внаслідок В-елімінації дисульфідів (Вгетв, Ргоївіп Епдіпеегіпд 5, 519, 1992).
Розчинність інсуліну є функцією рнН, концентрації іонів металів, іонної сили, фенольних речовин, складу розчинника (поліоли, етанол та інші розчинники), чистоти, а також виду (бик, свиня, людина та інші аналоги).
Заради огляду див. Вгапде: СаІепісз ої Іпзиїїп, Зргіпдег-Мепад 1987, р.18 і 46.
Розчинність інсуліну є низькою за значень рнН біля його ізоелектричного рн, тобто в діапазоні рН 4,0 -7,0.
Висококонцентровані розчини інсуліну свині (5000Од/мл - ЗОММ) були створені за кислого рН (СаїІожау,
Оіабеїез Саге 4, 366, 1981), але інсулін у композиції є дуже нестабільним завдяки дезамідуванню по АзпАг1.
За нейтрального рН можуть бути одержані висококонцентровані безцинкові розчини інсуліну, але вони є нестабільними завдяки високій швидкості полімеризації та дезамідування по АзпВ5. Розчини цинк-інсуліну свині за нейтрального рН, що містять фенол, є фізично стабільними за концентрацій 1000Од/мл та підвищеної температури, але стають наднасиченими, коли температуру знижують до 4"С. (Вгапде апа Намеїшпа іп Апійсіа!
Зузіє тв ог Іп5цп Оеєїїмегу, Вгипейі єї а). ед5, Вамеп Ргезз 1983).
Для того, щоби зменшити незручність ін'єкцій інсуліну, багато уваги було приділено альтернативним шляхам уведення (заради огляду див. Вгапде і І апоКіаєг іп Ргоїєїп Оеєїїмегу: РНузісаІ бувіетв, Запаегз5 і
Непагеп, єд5, Ріепит Ргевз 1997). Доставка через легені є найбільш перспективною з них (5егмісе, 5сієпсе 277,1199,1997). Інсулін може бути одержаний як аерозоль у формі сухого порошку або як розпилені краплини з розчину інсуліну. Ефективність може бути підвищена тренованим вдиханням (Сюпда, патент США
Ме5743250) і додаванням підсилювача абсорбції (Ваєквігоєт, патент США Ме5747445) або інгібіторів протеаз (ОКитига, Іпі. 9. Ріатпт. 88, 63, 1992).
Біодоступність розпиленого концентрованого розчину інсуліну (500Од/мл) становила 20-2595 порівняно з підшкірною ін'єкцією (Бої, А!цві. Раєдіаїг. 9. 23, 293, 1987). Використовуючи 30-50мкл розчину інсуліну на одну порцію, розчин інсуліну повинен бути в 5-20 разів більше концентрований, ніж звичайна концентрація 0,6мМ.
Використовуючи контейнер з одиночною дозою, наприклад, блістерний пакунок (Сбопда, патент США
Мо5743250), зникає потреба в консерванті. Більшість композицій інсуліну містять консерванти, що є токсичними, подразнюють слизову оболонку та мають неприємний запах, наприклад, фенол і м-крезол. Проте, відсутність фенолів викликатиме проблеми зі стабільністю. Окрім бактеріостатичної ефективності феноли діють як фізико-хімічні стабілізатори інсуліну разом з іонами цинку. Отже, краще, якщо композиції інсуліну для інгаляції одержують з мінімальним вмістом фенолу або так, що фенол заміщують на більш прийнятні замісники.
Опис винаходу
Визначення "Аналог інсуліну людини" (і подібні вирази), як використано в цьому винаході, означає інсулін людини, в якому одна або кілька амінокислот були видалені та/"або заміщені на інші амінокислоти, включаючи амінокислоти, що не кодуються, або інсулін людини, що містить додаткові амінокислоти, тобто більш ніж 51 амінокислоту. "Похідні інсуліну людини" (і подібні вирази), як використано в цьому винаході, означає інсулін людини або його аналог, в якому щонайменше один органічний замісник приєднаний до однієї або кількох амінокислот. "Фенольна молекула", як використано в цьому винаході, означає фенол або будь-які його похідні, такі як м-крезол або хлор-крезол.
Короткий опис винаходу
Об'єктом цього винаходу є створення концентрованої композиції інсуліну для доставки через легені, що має прийнятну фізичну та хімічну стабільність.
Цієї мети досягали, створюючи композицію інсуліну, в якій концентрація хлориду підтримується нижче 5ОММ, і в якій концентрація інших аніонів, таких як фосфат, є зменшеною до мінімуму.
Таким чином, цей винахід стосується водної композиції інсуліну, що містить: 3-20ММ інсуліну людини, його аналога або похідної, менш ніж 50мМ хлориду, менш ніж 10мМ будь-яких інших аніонів, ніж хлорид і ацетат, 2- іонів 7п2: на шість молекул інсуліну, і щонайменше 3 фенольних молекули на шість молекул інсуліну.
Кращі втілення
Краще, якщо композиція інсуліну згідно з цим винаходом містить 3-15, ще краще 4-15мММ, найкраще 5- 15мМ, якнайкраще 6-15мМ інсуліну людини, його аналога або похідної.
У певних кращих втіленнях композиція винаходу містить приблизно ЗмМ, приблизно бмМ, приблизно 9мММ, приблизно 12мМ або приблизно 15мМ інсуліну людини, його аналога або похідної.
Якщо композицію інсуліну винаходу вводять з багатодозових контейнерів, ефект консервантів є бажаним і, таким чином, краще, якщо композиція містить до 50МмМ фенольних молекул. Проте, потрібну стабільність одержують, використовуючи відносно низьку концентрацію фенольних молекул, наприклад 3-12 фенольних молекул на шість молекул інсуліну, краще, якщо 3-9 молекул фенолу на шість молекул інсуліну. Низька концентрація молекул фенолу може бути використана, якщо не потрібна або потрібна незначна дія консерванту, наприклад, у контейнерах з одиночним дозуванням. Іншою перевагою використання низької кількості фенольних молекул є поліпшена зручність для пацієнта.
Краще, якщо композиція інсуліну згідно з винаходом містить менш ніж 40МмМ, ще краще менш ніж ЗОмММ хлориду, найкраще 5-20мМ хлориду для того, щоб створити оптимальну стабільність.
У певному втіленні інсулін може містити низьку кількість фосфатного буфера, краще, якщо до 5мММ фосфату.
Композиції інсуліну згідно з винаходом, що містять 2-4 іонів 7п--, краще, якщо 2,2-3,2 іонів 7п2" на шість молекул інсуліну, є дуже стабільними.
Композиції інсуліну згідно з винаходом, що містять 3-5 іонів 7п", краще, якщо 3,5-5 іонів 7п27 на шість молекул інсуліну, є також придатними.
Існує можливість додавати відносно високі концентрації цвітеріонів, таких як гліцилгліцин і гліцин, до композицій інсуліну згідно з винаходом без зменшення розчинності інсуліну. Гліцилгліцин діє як буфер за нейтрального рн і, крім того, підвищує швидкість дисоціації цинк-інсуліну за нейтрального до основного рн завдяки незначному цинкхелатуючому ефекту. Також гліцилгліцин може діяти як акцептор для реакцій з використанням аміногруп протягом періоду зберігання. Таким чином, у кращому втіленні композиція інсуліну винаходу також містить 5-150ММ цвітеріонного аміну, краще, якщо гліцилгліцину або гліцину.
У кращому втіленні композиція інсуліну винаходу також містить 5-50ММ трисгідроксиметиламінометану, який діє як буфер за нейтрального рн і як акцептор амінреактивних сполук.
В іще одному кращому втіленні композиція інсуліну згідно з винаходом містить іони натрію як катіони. Іон натрію має низький ефект висолювання.
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить калій або суміш калію та іонів натрію як катіони. Іони калію за концентрації вище, ніж концентрація в плазмі 4-5ММ, підвищують транспорт інсуліну через легені.
В іншому кращому втіленні іон калію за концентрації більш, ніж 4-5ММ використовується разом з легким бронходилататором, таким як ментол.
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить між 0,00195 за масою і 195 за масою неіонної поверхнево-активної речовини, краще їмеєп 20 або Роїох 188. Неіонний детергент може бути доданий для стабілізації інсуліну проти фібриляції протягом зберігання та розпилення.
В іншому кращому втіленні композиція інсуліну винаходу містить 1-10мММ аніонної поверхнево-активної речовини, краще, якщо таурохолат натрію, для того, щоби більше підвищувати біодоступність інсуліну.
У кращому втіленні використовуваний інсулін є інсуліном людини.
В іншому кращому втіленні використовуваний інсулін є аналогом інсуліну людини, де положення В28 - це
Авр, Гуз, Геи, Ма! або Ага, а положення В29 - це І уз чи Рго; або дез(В28-830), дев(В27) чи дев(В30) інсулін людини.
Кращими аналогами інсуліну людини є такі аналоги, в якому положення В28 - це Агр або Гуз, а положення
В29 - це І уз або Рго, краще, якщо Азрег8 інсуліну людини або І ув828 Ргоб2з інсулін людини.
В іншому кращому втіленні інсулін вибирається з групи розчинних довгодіючих похідних інсуліну, таких як похідні інсуліну людини, що мають один або кілька ліпофільних замісників, краще, якщо ацильованих інсулінів.
Краще, якщо похідні інсуліну згідно з цим втіленням вибрані з групи, що складається з В29-Ме-міристоїл- дез(В30)-інсуліну людини, В829-М"-пальмітоїл-дез(В30)-інсуліну людини, В829-Ме-міристоїл-інсуліну людини,
В29-Ме-пальмітоїл-інсуліну людини, В28-Ме-Міристоїл І увзв8Ргов2з-інсуліну людини, В28-Ме-пальмітоїл-
І узв28Ргов29-інсуліну людини, В30-Ме-міристоїл- ТАг2294| увб30-інсуліну людини, В30-Ме-пальмітоїл- Тиг229| уєв30. інсуліну людини, 829-М2-(М-пальмітоїл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, В29-М2-(М-літохоліл-у-глутаміл)- дез(В30)-інсуліну людини, В29-Ме-(о-карбоксигептадеканоїл)-дез(В30)-інсуліну людини та В29-Ме-(о- карбоксигептадеканоїл)-інсуліну людини.
Найкращими похідними інсуліну є В29-Ме-міристоїл-дез(В30)-інсулін людини або В29-М2-(М-літохоліл-у- глутаміл)-дез(В30)-інсулін людини.
Вищезгадані розчинні похідні інсуліну тривалої дії є альбумін-зв'язуючими й були створені з метою забезпечення постійного базального постачання інсуліну (Магкивзеп, Оіабейіодіа 39, 281, 1996). Підшкірне введення один раз або двічі на день забезпечує потрібну базальну доставку інсуліну, де для введення через легені рекомендовано кілька інгаляцій на день, краще разом з їжею.
Похідні інсуліну мають уповільнений початок дії й можуть, таким чином, компенсувати дуже швидке підвищення інсуліну плазми, зазвичай пов'язане з уведенням через легені. Обираючи належним чином тип інсуліну, цей винахід дає можливість регулювати час дії для того, щоби одержати бажану фармакокінетику інсуліну.
У певному втіленні цього винаходу композиція інсуліну містить аналог інсуліну або інсулін людини, а також похідну інсуліну.
Краще, якщо фенольні молекули в композиції інсуліну вибрані з групи, що складається з фенолу, м- крезолу, хлор-крезолу, тимолу або будь-якої їх суміші.
Краще, якщо композиція інсуліну цього винаходу має значення рН в діапазоні 7-8,5, ще краще, якщо 7,4- 7,9.
Цей винахід проілюстрований наступними прикладами, які не обмежують винахід.
Приклад 1
Одержували 2,5мл 21мМ вихідного розчину інсуліну, розчиняючи 337мг інсуліну людини, що не містить цинку, у 1237мкл води й додаючи 263Змкл 0,1М 7псі» і 637мкл води перед приведенням рН у відповідність за допомогою Замкл 0,2М Маон, і нарешті додаючи воду до об'єму 2,5мл, підраховуючи об'єм інсуліну як 0,7мкл/мг. Потім одержували композицію 15мММ додаванням З35Омкл 0,16М м-крезолу, 175мкл 0,32М фенолу й солі або детергенту до концентрацій, наведених в Таблиці 1, розводили середовищем до 12,9,6,310,6мМ і зберігали за 507С.
Приклад 2
Цинк-інсулін диспергували у воді (1:10) на льодяній бані, додавали еквівалент гліцилгліцину (7/15) й гідроксид натрію (еквівалент 3,1), перемішували повільно протягом ночі за 5"7С. Потім додавали 0,1 еквівалент хлориду цинку й детергент, рН підводили до 7,5 0,8 еквівалентами соляної кислоти й об'єм доводили перед додаванням фенолу й води й нарешті розводячи 15мММ композицію середовищем, що містить хлорид натрію, гліцилгліцин і детергент з метою одержання 12, 9, 6 і ЗмММ інсуліну людини. (Таблиця 2 і 3). Результати представлені в наступних Таблицях 1-3.
Дані Таблиці 1 показують, що навіть мала кількість фосфату (наприклад, 5мММ) зменшує стабільність інсуліну, а заміщення хлориду натрію гідрохлоридом тригідроксиметиламінометану також зменшує розчинність інсуліну. На відміну від солей, цвітеріони -- гліцилгліцин і гліцин підвищували розчинність інсуліну, і ставало можливим додавати несподівано високі концентрації цвітеріонів -- гліцилгліцину й гліцину без погіршення стабілізуючого впливу на інсулін. Гліцилгліцин діє як буфер за нейтрального рН і, крім того, підвищує швидкість дисоціації цинк-інсуліну за нейтрального до основного рН завдяки помірного цинк- хелатуючого ефекту. Гліцилгліцин може також діяти як акцептор для реакцій за участю аміногруп протягом зберігання. Додавання неіонних детергентів ймеєп 20 і роїохатег 188 до 195 за масою і ЗмМ аніонного детергенту таурохолату натрію не зменшувало стабільність за 507С зберігання.
Оцінка ефекту фенольної речовини, доданої еквімолярно до інсуліну, наведена в Таблиці 2. Троє з фенольних молекул підвищують фізичну стабільність з 6 до 15мМ інсуліну або більш за низької температури й зменшують утворення полімерів за підвищеної температури на фактор 2-3 (за низької концентрації хлориду).
В інших експериментах (Таблиця 3) відносна кількість фенолу або хлор-крезолу змінювалась від 0 до 2 на молекулу інсуліну за підвищеної хімічної стабільності.
Приклад З 441мг В29-М2-(М-літохоліл-у-глутаміл)-дез(830)-інсуліну людини (14Знмоль/мг) суспендували в 5мл води за 0"С і додавали 220мкл 1М Маон. Після розчинення аналога інсуліну додавали 295мкл 0,1М 2псі» і розчин перемішували доки не розчинявся короткочасний осад. З15мкл 0,32МмМ фенолу, 98мкл 0,5М гліцилгліцину й послідовно додавали 7Омкл 195 Гуееп 20 і рН встановлювали 7,60. Зрештою додавали 693Змкл води й розчин пропускали через стерильний 0,22мкм МіПехб-2М фільтр з метою одержання 7мл 9мММ В29-М2-(М-літохоліл-у- глутаміл)-дез(В830)-інсуліну людини. Розчин залишався стабільним після З місяців за 57С.
Таблиця 1
Стабільність розчинів інсуліну людини за загальноприйнятих концентрацій фенолу/крезолу (що використовували для багатодозових контейнерів) як функція концентрації солі, заряду іону, а також концентрації детергенту
Наповнювач 0,5 7п/Інсулін фенол і крезол 16 Фізична стабільність розчину за 5 Максимальна .
ММ рН 7,5 і доданий (ММ): концентрація без преципітації протягом 4 місяців. Тестові розчини містили 0,6, 3, 6, 9, 12 і 15мМ інсуліну, відповідно. порівняння (низька іонна сила) 12 1 Ммабієб11С1111111111111161111111111111 000 МаняРОї5 Її жк мМасіго///СЇ711111111111111111111111111116111111111111111111 ж Ммасі25///СЇ1111111111111111111111111116111111111111111 ж Ммасі876СЇ71111111111111111111111111111611111111111111111 ж Ммасіво 11111116 триста 11111119 трис?і/С1СЇ111111111111111111111119111111111111111 11111111 таурохолатнатріюї5д//// ЇЇ 77777777777711111111111111198111111111111111111111сСсСсС х) додавання 1мкл 1М соляної кислоти на мг інсуліну відповідає приблизно 6 еквівалентам хлориду. ях) нейтралізували соляною кислотою.
Таблиця 2
Стабільність інсуліну людини за еквімолярних концентрацій фенольних консервантів
Наповнювач Фізична стабільність розчину за 57 и ня о 0,5 7пе-інсулін, Масі 15мМ, Максимальна стабільна концентрація Хімічна стабільність за 377
Я й соді т, 7о полімер/тиждень гліцилгліцин 7мММ, Ммєєп 20 0,019, (без преципітації протягом З місяців за Зі 15ММ інсулін рН 7,5 і еквімолярний: 3, 6, 9, 12, 15ММ інсуліну уліну 0,55 0,56 0,37 0,39 0,51 0,40 лтимол////1111111111111110181 0,85 1,25 порівняння (без фенолів) 116111 0,94 1,49
Таблиця З
Стабільність інсуліну людини за різних концентрацій фенольних консервантів 00010110 Наповнювач | 77771711 | Хімічна стабільністьза 37 0,5 пе /нсулін, Масі 15мМ, : . о ! гліцилгліцин 7ММ,м'єепго 0,0195, Еквівалент фенольної сполуки на 7о полімер / тиждень он 7,5 та молекулу інсуліну З і 9УММ інсуліну опорівняннядГ 77777770 11111099. | Ю.Б 143 щЮщК« фенол//////7777777777777111Ї717171717171717171717171710093.7777777777 711069 | щ-ХБ 096.ЙЙЙС:СИЯ/ 21733 охлор-крезол./////77777777771Ї77771717171717171717117110093.7777777777 1711066 | 2 -:((Х (093 2 ЮД Б-

Claims (20)

1. Водна композиція інсуліну, що містить 6-15 мМ інсуліну людини, його аналога або похідної, менше ніж 50 мМ хлориду, менше ніж 10 мМ будь-яких інших аніонів, ніж хлорид і ацетат, 2-5 іонів 7п2: на шість молекул інсуліну й щонайменше 3 фенольних молекули на шість молекул інсуліну.
2. Композиція інсуліну за п. 1, яка відрізняється тим, що містить приблизно 6 мМ, приблизно 9 мМ, приблизно 12 ММ або приблизно 15 мМ інсуліну людини, його аналога або похідної.
3. Композиція інсуліну за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить до 50 мМ молекул фенолу, краще, якщо 3- 12 молекул фенолу на шість молекул інсуліну, ще краще, якщо 3-9 фенольних молекули на шість молекул інсуліну.
4. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить менше ніж 40 мМ, краще, якщо менше ніж 30 мМ хлориду, ще краще, якщо 5-20 мМ хлориду.
5. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить до 5 ММ фосфату.
6. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить 2-4 іони 7п2", краще, якщо 2,2-3,2 іона 7п2: на шість молекул інсуліну.
7. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить 5-150 мМ цвітеріонного аміну, краще, якщо гліцилгліцину або гліцину.
8. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить 5-50 мМ трисгідроксиметиламінометану.
9. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить іони натрію, іони калію або їх суміш як катіони.
10. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить між 0,00190 за масою і 195 за масою неіонної поверхнево-активної речовини, краще, якщо Тмеєп 20 або Роїох 188.
11. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що, крім того, містить 1-10 мМ аніонної поверхнево-активної речовини, краще, якщо таурохолату натрію.
12. Композиція інсуліну за будь-якими попередніми пп., яка відрізняється тим, що містить інсулін людини.
13. Композиція інсуліну за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну людини, де положення В28 - це Агр, І ув, І еи, Ма! або Ага, а положення В29 - це І уз або Рго; або де5(В28-830), аез(В27) чи де5(830) інсулін людини.
14. Композиція інсуліну за п. 13, яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну людини, де положення В28 - це Авр або Гуз, а положення В29 - це Гуз або Рго, краще, якщо Авре28-інсулін людини або І увзвг8Ргов29-інсулін людини.
15. Композиція інсуліну за будь-яким одним з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що містить похідну інсуліну людини, що містить одне або кілька ліпофільних заміщень, краще, якщо це ацильований інсулін.
16. Композиція інсуліну за п. 15, яка відрізняється тим, що похідні інсуліну вибираються з групи, що складається з В29-М--міристоїл-дез(В30)-інсуліну людини, В29-М--пальмітоїл-дез(В30)-інсуліну людини, В29-М--міристоїл- інсуліну людини, В29-Ме-пальмітоїл-інсуліну людини, В28-Ме-міристоїл-І ув828Ргов2з-інсуліну людини, В28-Ме- пальмітоїл-І уз828Ргов2з-інсуліну людини, В30-Ме-пальмітоїл- ТНге29| уєв30-інсуліну людини, В30-Ме-пальмітоїл- Тпг829| увв30-інсуліну людини, В29-М--(М-пальмітоїл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, В29-М-(М-літохоліл-у- глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини, 8В29-М'-(0-карбоксигепта-деканоїл)-дез(В30)-інсуліну людини та В29-М--(0- карбоксигептадеканоїл)-інсуліну людини.
17. Композиція інсуліну за п. 16, яка відрізняється тим, що похідні інсуліну - це В29-М--міристоїл-дез(В30)- інсуліну людини або В29-М-(М-літохоліл-у-глутаміл)-дез(В30)-інсуліну людини.
18. Композиція інсуліну за будь-яким одним з попередніх пп., яка відрізняється тим, що містить аналог інсуліну або інсулін людини, а також похідну інсуліну.
19. Композиція інсуліну за будь-яким одним з попередніх пп. де молекули фенолів вибрані з групи, що складається з фенолу, м-крезолу, хлор-крезолу, тимолу або будь-якої їх суміші.
20. Композиція інсуліну за будь-яким одним з попередніх пп., що має значення рН в діапазоні 7-8,5, краще, якщо 7,4-7,9.
UA2001042148A 1998-10-16 1999-10-15 Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені UA65636C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801327 1998-10-16
PCT/DK1999/000556 WO2000023098A1 (en) 1998-10-16 1999-10-15 Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65636C2 true UA65636C2 (uk) 2004-04-15

Family

ID=8103620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001042148A UA65636C2 (uk) 1998-10-16 1999-10-15 Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1121144B1 (uk)
JP (1) JP4212240B2 (uk)
KR (1) KR100617286B1 (uk)
CN (1) CN1210058C (uk)
AT (2) ATE277630T1 (uk)
AU (1) AU758146B2 (uk)
BR (1) BR9914585A (uk)
CA (1) CA2346969A1 (uk)
CZ (1) CZ20011134A3 (uk)
DE (2) DE69920767T2 (uk)
DK (2) DK1121144T3 (uk)
ES (2) ES2177323T3 (uk)
HU (1) HUP0104111A3 (uk)
IL (2) IL142011A0 (uk)
NO (1) NO323365B1 (uk)
PL (1) PL197504B1 (uk)
PT (2) PT1121144E (uk)
RU (1) RU2218935C2 (uk)
TW (1) TWI223597B (uk)
UA (1) UA65636C2 (uk)
WO (1) WO2000023098A1 (uk)
ZA (1) ZA200102105B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783556A (en) * 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
NZ519403A (en) * 2001-06-21 2005-03-24 Pfizer Prod Inc Use of insulin in a medicament to reduce weight gain in a diabetic patient who is using exogenous insulin to control blood sugar levels
ES2360182T3 (es) * 2002-05-07 2011-06-01 Novo Nordisk A/S Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada.
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP4607010B2 (ja) 2003-02-28 2011-01-05 中外製薬株式会社 タンパク質含有安定化製剤
WO2004080480A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
EP2264065B1 (en) 2003-08-05 2017-03-08 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
CN101389650B (zh) 2005-12-28 2012-10-10 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含酰化胰岛素和锌的组合物以及制备所述组合物的方法
EP2049149B1 (en) 2006-07-31 2015-04-15 Novo Nordisk A/S Pegylated extended insulins
JP5864834B2 (ja) 2006-09-22 2016-02-17 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ耐性のインスリンアナログ
US20100120660A1 (en) * 2007-04-30 2010-05-13 Per Balschmidt Highly concentrated insulin solutions and compositions
US9387176B2 (en) 2007-04-30 2016-07-12 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
JP5552046B2 (ja) * 2007-06-13 2014-07-16 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体を含有する薬学的製剤
JP5762001B2 (ja) 2008-03-14 2015-08-12 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化インスリンアナログ
PT2254906T (pt) 2008-03-18 2017-01-03 Novo Nordisk As Análogos de insulina acilados, estabilizados contra proteases
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
AU2011235959C1 (en) * 2008-06-13 2013-10-10 Eli Lilly And Company PEGylated insulin lispro compounds
KR101820024B1 (ko) 2008-10-17 2018-01-18 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
ES2534191T3 (es) 2009-11-13 2015-04-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
HUE037735T2 (hu) 2009-11-13 2018-09-28 Sanofi Aventis Deutschland DesPro36exendin-4(1-39)-Lys6-NH2-t és metionint tartalmazó gyógyszerkészítmény
BR112013004756B1 (pt) 2010-08-30 2020-04-28 Sanofi Aventis Deutschland uso de ave0010 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da diabetes melito tipo 2
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
CA2870313A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Novo Nordisk A/S Insulin formulations
MX2015006997A (es) * 2012-12-26 2015-09-23 Wockhardt Ltd Composicion farmaceutica.
DK2983697T3 (en) 2013-04-03 2019-02-25 Sanofi Sa TREATMENT OF DIABETES MELLITUS WITH LONG-EFFECTIVE FORMULATIONS OF INSULIN
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
AU2014333979B2 (en) 2013-10-07 2018-02-15 Novo Nordisk A/S Novel derivative of an insulin analogue
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
CN110087674B (zh) 2016-12-16 2023-01-03 诺和诺德股份有限公司 含胰岛素的药物组合物
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
CN114096269B (zh) * 2019-07-12 2024-06-11 诺和诺德股份有限公司 高浓度胰岛素制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI78616C (fi) * 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5504188A (en) * 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
ATE369146T1 (de) * 1996-06-20 2007-08-15 Novo Nordisk As Insulinpreparation mit mannitol
ATE220555T1 (de) * 1997-03-20 2002-08-15 Novo Nordisk As Verfahren zur herstellung eines therapeutischen puders durch copräzipitation von insulin und einem absorptionsverstärker
AU6611998A (en) * 1997-03-20 1998-10-20 Novo Nordisk A/S Therapeutic powder formulation for pulmonary administration, containing crystalline insulin

Also Published As

Publication number Publication date
IL142011A (en) 2007-07-04
WO2000023098A1 (en) 2000-04-27
DK1121144T3 (da) 2002-09-23
DK1172114T3 (da) 2005-01-24
NO20011842L (no) 2001-06-15
DE69901726T2 (de) 2002-12-19
CN1323219A (zh) 2001-11-21
EP1121144A1 (en) 2001-08-08
DE69901726D1 (de) 2002-07-11
EP1121144B1 (en) 2002-06-05
EP1172114B1 (en) 2004-09-29
NO323365B1 (no) 2007-04-10
CN1210058C (zh) 2005-07-13
JP4212240B2 (ja) 2009-01-21
DE69920767D1 (de) 2004-11-04
PL197504B1 (pl) 2008-04-30
DE69920767T2 (de) 2006-02-02
TWI223597B (en) 2004-11-11
HUP0104111A3 (en) 2002-05-28
CA2346969A1 (en) 2000-04-27
BR9914585A (pt) 2001-07-03
HUP0104111A2 (hu) 2002-04-29
ATE218364T1 (de) 2002-06-15
AU758146B2 (en) 2003-03-13
ATE277630T1 (de) 2004-10-15
AU6188999A (en) 2000-05-08
ES2228728T3 (es) 2005-04-16
IL142011A0 (en) 2002-03-10
PT1172114E (pt) 2005-02-28
RU2218935C2 (ru) 2003-12-20
NO20011842D0 (no) 2001-04-10
CZ20011134A3 (cs) 2001-08-15
PT1121144E (pt) 2002-11-29
EP1172114A3 (en) 2003-07-23
ES2177323T3 (es) 2002-12-01
EP1172114A2 (en) 2002-01-16
JP2002527487A (ja) 2002-08-27
ZA200102105B (en) 2001-10-12
KR20010075631A (ko) 2001-08-09
PL347210A1 (en) 2002-03-25
KR100617286B1 (ko) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65636C2 (uk) Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені
US6211144B1 (en) Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
EP1131089B1 (en) Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
EP0884053B1 (en) Stable insulin formulations
JP2002532557A (ja) グルカゴン様ペプチド−１の貯蔵安定性製剤
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
UA67798C2 (uk) Препарати інсуліну, які містять ментол, для доставки через легені
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
US6635617B1 (en) Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
MXPA01003694A (es) Preparaciones de insulina concentrada estable para suministro pulmonar
MXPA01003777A (en) Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
GB2417202A (en) Pharmaceutical preparation comprising calcitonin
MXPA01005648A (en) Shelf-stable formulation of glucagon-like peptide-1