JP4212240B2 - 肺送達のための安定に濃縮されたインスリン製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、物理学的且つ化学的に高安定性であり、且つ肺送達に適切な濃縮された水溶性インスリン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、真性糖尿病および尿崩症におけるような過度の尿排出を有するヒトにおける疾患を示す一般的な用語である。真性糖尿病は、グルコースを利用する能力が殆ど完全に喪失される代謝性疾患である。全人間の約２％が糖尿病に罹患している。
【０００３】
１９２０年代におけるインスリンの導入からの継続的な研究は、真性糖尿病の治療を改善した。異常な血糖値を予防するために、糖尿病患者は、頻繁に複数回注射治療(マルチプルインジェクションセラピー)を行い、それによりインスリンが各食事に伴って投与される。
【０００４】
溶液中でのインスリンの自己会合様式は、タンパク質濃度、金属イオン、ｐＨ、イオン強度および溶媒組成物が複合した相関関係である。Ｕ１００インスリン、亜鉛イオン、等張剤およびフェノール防腐剤を含有する、現在使用される可溶性製剤には、以下の平衡が考慮されるべきである：
【数１】
【０００５】
インスリンの公知の分解様式は、
ａ）微小繊維の形成；
ｂ）Ａ１８、Ａ２１およびＢ３での脱アミド化；
ｃ）アミド基転移またはシッフ塩基形成を経る二量体化；
ｄ）ジスルフィド交換反応、を含む。
【０００６】
ブレンジに従うと、これらの各分解反応は、６量体の状態にあるよりも単量体の状態にある方が、非常により早く進行する(Brange,Stability of Insulin,Kluwer Academic Press,1994)。そのため、インスリン製剤の安定化の最も効果的な手段は、上記平衡を可能なだけ右側に押し進めることである。この質量作用の一般的な効果に加えて、選択された残基の反応性は、Ｔ→Ｒの配座変化におけるそれらの直接的な関係に依存して更に変更される。従って、Ｂ３Ａｓｎの反応性は、Ｔ状態にあるよりも、Ｒ状態（当該残基がα−ヘリックスに存在する場合）にある方がかなり低いものとなる。
【０００７】
２つの亜鉛インスリン６量体のＴ６、Ｔ３Ｒ３およびＲ６配座間の相互転換は、Ｔ３Ｒ３とＲ６フォームとに対して結合しているリガンドによって調節される。クロライド(chloride)等の陰イオンは、Ｔ３Ｒ３とＲ６の金属イオンにおける第４の配位位置に対して親和性を有しており、同時にフェノールのような防腐剤はＴ３Ｒ３およびＲ６フォームの表面の近くに位置する疎水性のポケットに結合する(Derewenda,Nature 338,594,1989,およびBizovic,Biochemistry 33,130557,1994)。Ｃｏ２＋インスリンの使用により、陰イオンとフェノールの結合を組合わせた効果が、Ｒ６状態の安定化において特に効率がよいことが示されている(Brader,Trends Biochem.Sci.16,341,1991およびBloom,J.Mol.Biol.245,324,1995)。更に、Ｚｎ２＋およびＣｏ２＋インスリンの両方にとって、インスリン６量体におけるＲ状態を誘導することにおいて、フェノールはｍ−クレゾールよりも更に効率的であることが示されている(Wollmer,Biol.Chem.Hoppe-Seyler 368,903,1987およびChoi,Biochemistry 32,11638,1993)。Ｒ状態を誘導する高親和性フェノール誘導体は７−ヒドロキシ−インドール(Dodson,Phil.Trans.R.Soc.Lond.A345,153,1993)、レソルシノールおよび２，６−および２，７−ジヒドロキシ−ナフタレン(Bloom,J.Mol.Biol.245,324,1995)である。インスリンの物理的分解は、微小繊維化として知られている。微小繊維化状態においては、伸長されたペプチド鎖が平行にまたは非平行に存在し、且つ互いに水素結合されており、所謂β−構造またはβ−プリーツシート(β-pleated sheets)と呼ばれている。微小繊維は、一般的にはタンパク質の最も低いエネルギー状態を示し、強塩基によりこの状態から本来の正しく折り畳まれたタンパク質の状態に再生され得るような、単なる粗い状態を表す。微小繊維の形成速度を助長する因子は、温度の上昇、液体相と空気相との間の表面積の増加、亜鉛非含有インスリンでは濃度の上昇である。６量体亜鉛インスリンでは、微小繊維形成の速度は濃度の上昇により減少する。微小繊維の形成は、インスリンの単量体化を経て進行すると考えられる。インスリンの微小繊維は、ゲルまたは沈殿物の外観を呈する。
【０００８】
Ｂ鎖のＣ末端におけるトランケーションを有するインスリン誘導体、例えば、デス−ペンタペプチド（Ｂ２６−Ｂ３０）インスリンおよびデス−オクタペプチド（Ｂ２３−Ｂ３０）インスリンは、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する傾向が強い。６量体ユニットから単量体形態に容易に解離するインスリン類似体、例えば、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンおよびＬｙｓＢ２８−ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンも同様に、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する傾向が強い。インスリンの天然の状態は、当該６量体ユニットが安定化される条件の周辺に導くことによって安定化され、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-0.5% w/v)および塩化ナトリウム(5-150mM)の存在によって安定化される。
【０００９】
空気−液体界面での表面張力を減少する薬剤の添加は、更に、微小繊維形成の傾向を減少する。従って、約１８００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそのコポリマーを、注射用ポンプのための濃縮インスリン溶液における安定化剤として使用することが見出された(Grau,1982,In:Neue Insuline,(Eds.Petersen,Schluter & Kerp),Freiburger Graphische Betriebe,pp.411-419 およびThurow,1981:patent DE2952119A1)。インスリンの物理的安定化に関する総括的な説明は、ブレンジの「インスリンの安定性」を参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insulin,Kluwer Academic Publisher,pp.18-23)。製剤中のインスリンの化学的分解の殆どは、アスパラギン残基、特に残基Ｂ３およびＡ２１、のカルボキシアミド基に関連する反応に起因する。アミド基の加水分解は、脱アミド誘導体を導き、もう１つの分子からのアミノ基に関連するアミド基転移は、共有結合された二量体を導き、引き続く同様の反応の後には三量体およびそれ以上の重合体が導かれる。
【００１０】
酸溶液では、ＡｓｎＡ２１が最も反応性が高く、ＡｓｐＡ２１インスリンが導かれる(Sundby,J.Biol.Chem.237,3406,1962)。酸エタノール抽出により得られたウシおよびブタ起源の粗インスリンにおいて、単離される最も豊富な二量体は、結合されたＡｓｐＡ２１−ＧｙａＡ１とＡｓｐＡ２１−ＰｈｅＢ１であった(Helgig 1976,Insulindimere aus der B-Komponente von Insulinpraparationen,Thesis at the Rheinisch-Westfalischen Technischen Hochschule, Aachen)。注射療法のためのインスリン製剤の好ましい態様である中性溶液では、ＡｓｎＢ３が最も影響を受けやすい残基である。分解産物は、ＡｓｐＢ３インスリン、ＡｓｐＢ３−ＧｌｎＢ４イソペプチドインスリン、並びに二量体およびそれ以上のポリマーを含み、ＡｓｐＢ３は、他の分子のアミノ基と結合したペプチドのカルボニルモイエティを提供する。インスリンの化学的安定化の総括的な説明は、ブレンジの「インスリンの安定性」を参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insulin,Kluwer Academic Publisher,pp.23-36)。物理的安定性に関して、６量体ユニットを安定化する条件、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-5% w/v)および塩化ナトリウム(5-150mM)の存在する条件は、中性ｐＨでの保管における分解産物の形成の速度を減少する。
【００１１】
該６量体ユニットを安定化する条件が軽視される場合に、異なる種類の重合化反応が観察される。従って、亜鉛、フェノールおよび塩化ナトリウムが不在であり、且つ５０℃の温度が使用される場合、ジスルフィド結合された二量体および高分子量ポリマーが主な形成産物である。形成のメカニズムは、ジスルフィド交換反応であり、ジスルフィドのβ脱離から生じる(Brems,Protein Engineering 5,519,1992)。
【００１２】
インスリンの溶解度は、ｐＨ、金属イオン濃度、イオン強度、フェノール物質類、溶媒組成物(ポリオール類、エタノールおよび他の溶媒類)、純度および種(ウシ、ブタ、ヒト、他の類似体)の相関関係である。概説としてブレンジの文献を参照されたい(Brange:Galenics of Insulin,Springer-Verlag 1987,p.18および46)。
【００１３】
インスリンの溶解度は、その等電点のｐＨに近いｐＨ値、即ち、４．０−７．０のｐＨ範囲において低い。高度に濃縮されたブタインスリンの溶液(5000U/mL〜30mM)は、酸性ｐＨ付近に導かれるが(Galloway,Diabetes Care4, 366,1981)、当該組成物におけるインスリンは、ＡｓｎＡ２１での脱アミド化のために極めて不安定である。中性ｐＨで亜鉛非含有インスリンの高度に濃縮された溶液は作られるが、これらは、ＡｓｎＢ３での早い速度の重合化と脱アミド化のために不安定である。フェノールを含有する中性ｐＨでのブタ亜鉛インスリン溶液は、高い温度で１０００Ｕ／ｍＬの濃度での物理的安定性が報告されているが、その温度が４℃まで下げられる場合には過飽和になる(Brange and Havelund in Artificial Systems for Insulin Delivery,Brunetti et al.eds,Raven Press 1983)。
【００１４】
インスリン注射の不都合を減らすために、代替え可能な投与経路に対して多くの注意が注がれてきている(大要は以下を参照されたい；Brange and Langkjaer in Protein Delivery:Physical Systems,Sanders and Hendren,eds.,Plenum Press 1997)。肺送達(pulmonary delivery)は、これらのうちでも最も前途有望のように思われる(Service,Science 277,1199.1997)。インスリンは乾燥粉末の形態で空気化されて、またはインスリン溶液から霧状にされた小滴として与えられ得る。その有効性は、呼吸の指導(Gonda,US Patent5,743,250)、および吸収強化剤(Baekstroem,US Patent 5,747,445)またはプロテアーゼインヒビター(Okumura,Int.J.Pharm.88,63,1992)の添加によって高めることが可能である。
【００１５】
霧状化された濃縮インスリン溶液(500U/mL)の生物学的利用能は、皮下注射と比較すると２０−２５％であることが示されている(Elliot,Aust.Paediatr.J.23,293,1987)。１吹き当たり３０−５０μＬのインスリン溶液を使用することにより、当該インスリン溶液は、慣例の０．６ｍＭの濃度よりも５−２０倍に更に濃縮される必要がある。単回投与量の容器、例えば、ブリスターパック(blister pack, Gonda,US Patent 5,743,250)等を使用することにより、保存剤の必要性はなくなる。毒性と粘膜刺激性があり且つ不愉快な臭いのフェノールおよびｍ−クレゾールによって、大抵のインスリン組成物は保存される。しかしながら、フェノールを省くことは、安定性の問題をもたらすであろう。静菌効果に加え、亜鉛イオンとの組合せにおいて、フェノール類はインスリンの物理化学的安定剤として機能する。そのため、吸入用のインスリン組成物が最低限の濃度のフェノールを用いて製造されるか、または、フェノールがもっと許容性の高い代替物により置き換えられることが好ましい。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
発明の簡単な説明
本発明の目的は、許容され得る物理学的および化学的安定性を有する肺送達のための濃縮されたインスリン組成物を提供することである。
【００１７】
予期しないことであったが、この目的は、クロライドの濃度が５０ｍM未満に維持され、且つホスフェート等の他の陰イオンの濃度が最小化されたインスリン組成物が提供されることにより達成された。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、３から２０ｍMのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体、５０ｍM未満のクロライド、クロライドおよびアセテート以外の１０ｍM未満の何れかの陰イオン、６分子のインスリン当たり２から５のＺｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり少なくとも３のフェノール分子を含有する水溶性インスリン組成物に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
定義
ここで使用される「ヒトインスリンの類似体」（および同様な表現）により、１以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化の不可能なアミノ酸も含む）により置換されているヒトインスリン、または更なるアミノ酸を含む、即ち、５１アミノ酸以上のヒトインスリンが意味される。
【００２０】
ここで使用される「ヒトインスリンの誘導体」（および同様な表現）により、少なくとも１の有機の置換基が該アミノ酸の１以上に対して結合しているヒトインスリンまたはその類似体が意味される。
【００２１】
ここで使用される「フェノール分子類」により、フェノールまたはその誘導体、例えばｍ−クレゾール若しくはクロロ−クレゾール等、が意味される。
【００２２】
好ましい態様
本発明に従うインスリン組成物は、好ましくは３から１５、より好ましくは４から１５ｍM、更により好ましくは５から１５ｍM、更により好ましくは６から１５ｍMのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体を含有する。
【００２３】
ある有利な態様において、本発明の組成物は、約３ｍＭ、約６ｍＭ、約９ｍＭ、約１２ｍＭ、または約１５ｍＭのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体を含有する。
【００２４】
本発明のインスリン組成物が複数回分の投与量用の容器から投与されるべき時には、保存効果が要求され、従って、それは５０ｍＭまでのフェノール分子類を都合良く含み得る。しかしながら、驚いたことに、十分な安定性は、比較的低濃度のフェノール分子類、例えば、６分子のインスリン当たり３から１２のフェノール分子類、好ましくは６分子のインスリン当たり３から９のフェノール分子類を使用することにより得られる。単回投与量用容器のように、保存料活性を必要としない、またはほんの少しの保存料活性を必要とする場合、低濃度のフェノール分子類が使用される。低容量のフェノール分子類の使用の更なる利点は、患者の利便性が増すことである。本発明に従うインスリン組成物は、好ましくは４０ｍＭ未満、更に好ましくは３０未満のクロライド、更に好ましくは５から２０ｍＭのクロライドが含有され、最適な安定性が確保される。
【００２５】
本発明の詳細な態様において、該インスリンは、少量のホスフェート緩衝剤、好ましくは５ｍＭまでのホスフェートを含有し得る。
【００２６】
６分子のインスリン当たり２から４のＺｎ２＋イオン、好ましくは２．２から３．２のＺｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物は非常に安定である。
【００２７】
６分子のインスリン当たり３から５のＺｎ２＋イオン、好ましくは３．５から５のＺｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物も、また安定である。
【００２８】
驚いたことに、インスリンの溶解度を低下させることなく、本発明のインスリン組成物に対してグリシルグリシンおよびグリシンのような両性イオンを比較的高濃度で添加することが可能である。グリシルグリシンは、中性のｐＨで緩衝剤として機能し、更に、適度な亜鉛のキレート作用のために、中性から塩基性のｐＨでは、亜鉛インスリンの分解速度が増加する。また、グリシルグリシンは、貯蔵時におけるアミン反応のためのスカベンジャーとしても機能し得る。従って、好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から１５０ｍＭの両性イオン性アミン、好ましくはグリシルグリシンまたはグリシンを含有する。
【００２９】
好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から５０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有し、これは中性のｐＨで緩衝剤として機能し、且つアミン反応性化合物のためのスカベンジャーとして機能する。
【００３０】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、陽イオンとしてナトリウムイオンを含有する。該ナトリウムイオンは、弱い塩析作用を有する。
【００３１】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、カリウムまたはカリウムとナトリウムイオンとの混合物を陽イオンとして含有する。４−５ｍＭの血漿濃度よりも高濃度のカリウムイオンは、肺を経てのインスリン輸送を増加する。
【００３２】
もう１つの好ましい態様において、４−５ｍＭ以上の濃度のカリウムイオンは、メントール等の穏やかな気管支拡張薬との組合せにおいて使用される。
【００３３】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、０．００１重量％から１重量％の非イオン性界面活性剤、好ましくはトゥイン２０(tween 20)またはポロックス１８８(Polox 188)を含有する。非イオン性の洗浄剤を添加し、貯蔵および霧状化の間の微小繊維化に対してインスリンを安定化することが可能である。
【００３４】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、インスリンの生物学的利用能を更に上昇させるために、１ｍＭから１０ｍＭの陰イオン性界面活性剤、好ましくはタウロコール酸ナトリウムを含有する。
【００３５】
好ましい態様において、該インスリンはヒトインスリンが使用される。
【００３６】
もう１つの好ましい態様において、使用されるインスリンは、ヒトインスリンの類似体であり、ここで、Ｂ２８位はＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、Ｂ２９位はＬｙｓ若しくはＰｒｏであり；またはデス（Ｂ２８−Ｂ３０）、デス（Ｂ２７）若しくはデス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３７】
ヒトインスリンの好ましい類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐまたはＬｙｓであり、およびＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏであり、好ましくはＡｓｐＢ２８ヒトインスリンまたはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである類似体である。
【００３８】
もう１つの好ましい態様において、該インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体のように、可溶性で長時間作用型のインスリン誘導体類の群から選択され、好ましくはアシル化インスリン類である。
【００３９】
この態様に従う該インスリン誘導体は、好ましくは、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群より好ましく選択される。
【００４０】
最も好ましいインスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンまたはＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４１】
上述の可溶性長時間作用型インスリン誘導体は、アルブミン結合性であり、一定した最小量のインスリンを提供するように設計されている(Markussen,Diabetologia 39,281,1996)。１日に１回または２回の皮下投与がインスリンの所望の最小量の送達を保証するのに対しても、好ましくは食事に関連した、肺投与を用いた１日数回の吸入は推奨されるものである。
【００４２】
該インスリン誘導体は作用の開始が延長されているので、それにより、通常の肺投与に関連する血漿インスリンの非常に迅速な増加を補い得る。インスリンの種類を慎重に選択することにより、本発明は、該タイミングを調整することが可能でなり、所望のインスリンプロファイルを得ることが可能になる。
【００４３】
本発明の詳細な態様において、インスリン組成物は、インスリン類似体またはヒトインスリン、並びにインスリン誘導体を含有する。
【００４４】
本インスリン組成物におけるフェノール分子類は、好ましくはフェノール、ｍ−クレゾール、クロロ−クレゾール、チモールまたはその何れかの混合物からなる群より選択される。
【００４５】
本発明のインスリン組成物は、好ましくは、７から８．５、より好ましくは７．４から７．９の範囲にｐＨ値を有する。
【００４６】
更に、本発明は、以下の例により説明されるが、これは本発明を制限するものであると解釈されるべきではない。
【００４７】
【実施例】
例１
３３７ｍｇの亜鉛非含有インスリンを１２３７μＬの水に溶解し、２６３μＬの０．１ＭのＺｎＣｌ２および６３７μＬの水を添加し、３８μＬの０．２ＭのＮａＯＨによりｐＨを調整し、最後に２．５ｍＬの水を添加し、インスリンの比体積を０．７μＬ／ｍｇとして算出することにより、２．５ｍＬの２１ｍＭのインスリンストック溶液を作った。次に、３５０μｌの０．１６Ｍのｍ−クレゾール、１７５μＬの０．３２Ｍのフェノール、および塩または洗浄剤を表１に示す濃度まで添加して１５ｍＭの調製物を作成し、その後、１２、９、６、３および０．６ｍＭまで媒体により希釈し、５℃で貯蔵した。
【００４８】
例２
氷浴上において、亜鉛インスリンを水(1:10(w/w))に分散し、グリシルグリシン(7/15当量)と水酸化ナトリウム(3.1当量)を添加し、５℃でゆっくりと一晩撹拌した。次に、０．１当量の塩化亜鉛と洗浄剤を添加し、０．８当量の塩酸によってｐＨを７．５に調整し、その容量を調整し、更に、フェノール(インスリン当たり0、0.67、1および1.33当量)および水を添加し、塩化ナトリウム、グリシルグリシンおよび洗浄剤を含有する媒体を用いて、１５ｍＭの製剤を希釈して、最終的に１２、９、６および３ｍＭのヒトインスリンを得た(表２および３)。結果は、以下の表１から３に示す。
【００４９】
表１のデータは、少量のホスフェート(例えば、5mM)であってさえも、インスリンの安定性を低下させ、且つトリヒドロオキシメチルアミノメタンハイドロクロライドによる塩化ナトリウムの置換も、インスリンの溶解性を減少させる傾向があることを示している。塩類に反して、両性イオン性のグリシルグリシンおよびグリシンはインスリンの安定性を増強し、且つインスリンにおける安定化効果を低下することなく、予想外に高濃度の両性イオン性のグリシルグリシンおよびグリシンを添加することが可能であった。グリシルグリシンは、中性のｐＨで緩衝剤として機能し、更に、適度な亜鉛のキレート作用のために、中性から塩基性のｐＨでは、亜鉛インスリンの分解速度が増加する。また、グリシルグリシンは、貯蔵時におけるアミン反応のためのスカベンジャーとしても機能し得る。１％までの非イオン性洗浄剤トゥイーン２０(tween 20)およびポロキサマー１８８(poloxamer 188)並びに３ｍＭの陰イオン性洗浄剤に加えて、タウロコール酸ナトリウムは５℃の貯蔵での安定性を低下させない。
【００５０】
インスリンに対して等モルで添加されたフェノール物質の効果の評価を表２に示す。３つのフェノール分子類は、低温度での６から１５ｍＭ以上のインスリンの物理学的な安定性を増加し、且つ(低クロライド濃度での)２−３の因子による上昇した温度でのポリマー形成を減少した。もう１つの実験セットにおいて(表３)、化学的な安定性の増加における、フェノールまたはクロロ−クレゾールの相対量は、インスリン当たり０から２に変更される。
【００５１】
例３
４１１ｍｇのＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン(143nmol/mg)を５ｍＬの水に０℃で懸濁し、２２０μＬの１ＮのＮａＯＨが添加された。該インスリン類似体の溶解の後、２９５μＬの０．１ＭのＺｎＣｌ２を添加し、一時の沈殿物が溶解するまで、該溶液を撹拌した。３１５μＬの０．３２ｍＭのフェノール、９８μＬの０．５Ｍグリシルグリシンおよび７０μＬの１％トゥイーン２０を続いて添加し、ｐＨを７．６０に調整した。最後に、６９３μＬの水を加え、当該溶液を滅菌済み０．２２μｍのミレックス−ＧＶフィルターユニット(Millex(登録商標)-GV filter unit)を通過させ、７ｍＬの９ｍＭのＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンを得た。５℃での３ヶ月の後、当該溶液は安定性を維持していた。
【００５２】
表１
塩濃度、イオン電荷および洗浄剤濃度の相関関係としての（複数回投与量用の容器を使用した）従来のフェノール／クレゾール濃度でのヒトインスリンの溶液の安定性。
【００５３】
【表１】
【００５４】
＊）クロライド約６当量に相当する、ｍｇインスリンあたり１μLの１Nの塩酸の添加。
＊＊）塩酸により中性化。
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【発明の属する技術分野】
本発明は、物理学的且つ化学的に高安定性であり、且つ肺送達に適切な濃縮された水溶性インスリン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、真性糖尿病および尿崩症におけるような過度の尿排出を有するヒトにおける疾患を示す一般的な用語である。真性糖尿病は、グルコースを利用する能力が殆ど完全に喪失される代謝性疾患である。全人間の約２％が糖尿病に罹患している。
【０００３】
１９２０年代におけるインスリンの導入からの継続的な研究は、真性糖尿病の治療を改善した。異常な血糖値を予防するために、糖尿病患者は、頻繁に複数回注射治療(マルチプルインジェクションセラピー)を行い、それによりインスリンが各食事に伴って投与される。
【０００４】
溶液中でのインスリンの自己会合様式は、タンパク質濃度、金属イオン、ｐＨ、イオン強度および溶媒組成物が複合した相関関係である。Ｕ１００インスリン、亜鉛イオン、等張剤およびフェノール防腐剤を含有する、現在使用される可溶性製剤には、以下の平衡が考慮されるべきである：
【数１】
インスリンの公知の分解様式は、
ａ）微小繊維の形成；
ｂ）Ａ１８、Ａ２１およびＢ３での脱アミド化；
ｃ）アミド基転移またはシッフ塩基形成を経る二量体化；
ｄ）ジスルフィド交換反応、を含む。
【０００６】
ブレンジに従うと、これらの各分解反応は、６量体の状態にあるよりも単量体の状態にある方が、非常により早く進行する(Brange,Stability of Insulin,Kluwer Academic Press,1994)。そのため、インスリン製剤の安定化の最も効果的な手段は、上記平衡を可能なだけ右側に押し進めることである。この質量作用の一般的な効果に加えて、選択された残基の反応性は、Ｔ→Ｒの配座変化におけるそれらの直接的な関係に依存して更に変更される。従って、Ｂ３Ａｓｎの反応性は、Ｔ状態にあるよりも、Ｒ状態（当該残基がα−ヘリックスに存在する場合）にある方がかなり低いものとなる。
【０００７】
２つの亜鉛インスリン６量体のＴ６、Ｔ３Ｒ３およびＲ６配座間の相互転換は、Ｔ３Ｒ３とＲ６フォームとに対して結合しているリガンドによって調節される。クロライド(chloride)等の陰イオンは、Ｔ３Ｒ３とＲ６の金属イオンにおける第４の配位位置に対して親和性を有しており、同時にフェノールのような防腐剤はＴ３Ｒ３およびＲ６フォームの表面の近くに位置する疎水性のポケットに結合する(Derewenda,Nature 338,594,1989,およびBizovic,Biochemistry 33,130557,1994)。Ｃｏ２＋インスリンの使用により、陰イオンとフェノールの結合を組合わせた効果が、Ｒ６状態の安定化において特に効率がよいことが示されている(Brader,Trends Biochem.Sci.16,341,1991およびBloom,J.Mol.Biol.245,324,1995)。更に、Ｚｎ２＋およびＣｏ２＋インスリンの両方にとって、インスリン６量体におけるＲ状態を誘導することにおいて、フェノールはｍ−クレゾールよりも更に効率的であることが示されている(Wollmer,Biol.Chem.Hoppe-Seyler 368,903,1987およびChoi,Biochemistry 32,11638,1993)。Ｒ状態を誘導する高親和性フェノール誘導体は７−ヒドロキシ−インドール(Dodson,Phil.Trans.R.Soc.Lond.A345,153,1993)、レソルシノールおよび２，６−および２，７−ジヒドロキシ−ナフタレン(Bloom,J.Mol.Biol.245,324,1995)である。インスリンの物理的分解は、微小繊維化として知られている。微小繊維化状態においては、伸長されたペプチド鎖が平行にまたは非平行に存在し、且つ互いに水素結合されており、所謂β−構造またはβ−プリーツシート(β-pleated sheets)と呼ばれている。微小繊維は、一般的にはタンパク質の最も低いエネルギー状態を示し、強塩基によりこの状態から本来の正しく折り畳まれたタンパク質の状態に再生され得るような、単なる粗い状態を表す。微小繊維の形成速度を助長する因子は、温度の上昇、液体相と空気相との間の表面積の増加、亜鉛非含有インスリンでは濃度の上昇である。６量体亜鉛インスリンでは、微小繊維形成の速度は濃度の上昇により減少する。微小繊維の形成は、インスリンの単量体化を経て進行すると考えられる。インスリンの微小繊維は、ゲルまたは沈殿物の外観を呈する。
【０００８】
Ｂ鎖のＣ末端におけるトランケーションを有するインスリン誘導体、例えば、デス−ペンタペプチド（Ｂ２６−Ｂ３０）インスリンおよびデス−オクタペプチド（Ｂ２３−Ｂ３０）インスリンは、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する傾向が強い。６量体ユニットから単量体形態に容易に解離するインスリン類似体、例えば、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンおよびＬｙｓＢ２８−ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンも同様に、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する傾向が強い。インスリンの天然の状態は、当該６量体ユニットが安定化される条件の周辺に導くことによって安定化され、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-0.5% w/v)および塩化ナトリウム(5-150mM)の存在によって安定化される。
【０００９】
空気−液体界面での表面張力を減少する薬剤の添加は、更に、微小繊維形成の傾向を減少する。従って、約１８００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそのコポリマーを、注射用ポンプのための濃縮インスリン溶液における安定化剤として使用することが見出された(Grau,1982,In:Neue Insuline,(Eds.Petersen,Schluter & Kerp),Freiburger Graphische Betriebe,pp.411-419 およびThurow,1981:patent DE2952119A1)。インスリンの物理的安定化に関する総括的な説明は、ブレンジの「インスリンの安定性」を参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insulin,Kluwer Academic Publisher,pp.18-23)。製剤中のインスリンの化学的分解の殆どは、アスパラギン残基、特に残基Ｂ３およびＡ２１、のカルボキシアミド基に関連する反応に起因する。アミド基の加水分解は、脱アミド誘導体を導き、もう１つの分子からのアミノ基に関連するアミド基転移は、共有結合された二量体を導き、引き続く同様の反応の後には三量体およびそれ以上の重合体が導かれる。
【００１０】
酸溶液では、ＡｓｎＡ２１が最も反応性が高く、ＡｓｐＡ２１インスリンが導かれる(Sundby,J.Biol.Chem.237,3406,1962)。酸エタノール抽出により得られたウシおよびブタ起源の粗インスリンにおいて、単離される最も豊富な二量体は、結合されたＡｓｐＡ２１−ＧｙａＡ１とＡｓｐＡ２１−ＰｈｅＢ１であった(Helgig 1976,Insulindimere aus der B-Komponente von Insulinpraparationen,Thesis at the Rheinisch-Westfalischen Technischen Hochschule, Aachen)。注射療法のためのインスリン製剤の好ましい態様である中性溶液では、ＡｓｎＢ３が最も影響を受けやすい残基である。分解産物は、ＡｓｐＢ３インスリン、ＡｓｐＢ３−ＧｌｎＢ４イソペプチドインスリン、並びに二量体およびそれ以上のポリマーを含み、ＡｓｐＢ３は、他の分子のアミノ基と結合したペプチドのカルボニルモイエティを提供する。インスリンの化学的安定化の総括的な説明は、ブレンジの「インスリンの安定性」を参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insulin,Kluwer Academic Publisher,pp.23-36)。物理的安定性に関して、６量体ユニットを安定化する条件、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-5% w/v)および塩化ナトリウム(5-150mM)の存在する条件は、中性ｐＨでの保管における分解産物の形成の速度を減少する。
【００１１】
該６量体ユニットを安定化する条件が軽視される場合に、異なる種類の重合化反応が観察される。従って、亜鉛、フェノールおよび塩化ナトリウムが不在であり、且つ５０℃の温度が使用される場合、ジスルフィド結合された二量体および高分子量ポリマーが主な形成産物である。形成のメカニズムは、ジスルフィド交換反応であり、ジスルフィドのβ脱離から生じる(Brems,Protein Engineering 5,519,1992)。
【００１２】
インスリンの溶解度は、ｐＨ、金属イオン濃度、イオン強度、フェノール物質類、溶媒組成物(ポリオール類、エタノールおよび他の溶媒類)、純度および種(ウシ、ブタ、ヒト、他の類似体)の相関関係である。概説としてブレンジの文献を参照されたい(Brange:Galenics of Insulin,Springer-Verlag 1987,p.18および46)。
【００１３】
インスリンの溶解度は、その等電点のｐＨに近いｐＨ値、即ち、４．０−７．０のｐＨ範囲において低い。高度に濃縮されたブタインスリンの溶液(5000U/mL〜30mM)は、酸性ｐＨ付近に導かれるが(Galloway,Diabetes Care4, 366,1981)、当該組成物におけるインスリンは、ＡｓｎＡ２１での脱アミド化のために極めて不安定である。中性ｐＨで亜鉛非含有インスリンの高度に濃縮された溶液は作られるが、これらは、ＡｓｎＢ３での早い速度の重合化と脱アミド化のために不安定である。フェノールを含有する中性ｐＨでのブタ亜鉛インスリン溶液は、高い温度で１０００Ｕ／ｍＬの濃度での物理的安定性が報告されているが、その温度が４℃まで下げられる場合には過飽和になる(Brange and Havelund in Artificial Systems for Insulin Delivery,Brunetti et al.eds,Raven Press 1983)。
【００１４】
インスリン注射の不都合を減らすために、代替え可能な投与経路に対して多くの注意が注がれてきている(大要は以下を参照されたい；Brange and Langkjaer in Protein Delivery:Physical Systems,Sanders and Hendren,eds.,Plenum Press 1997)。肺送達(pulmonary delivery)は、これらのうちでも最も前途有望のように思われる(Service,Science 277,1199.1997)。インスリンは乾燥粉末の形態で空気化されて、またはインスリン溶液から霧状にされた小滴として与えられ得る。その有効性は、呼吸の指導(Gonda,US Patent5,743,250)、および吸収強化剤(Baekstroem,US Patent 5,747,445)またはプロテアーゼインヒビター(Okumura,Int.J.Pharm.88,63,1992)の添加によって高めることが可能である。
【００１５】
霧状化された濃縮インスリン溶液(500U/mL)の生物学的利用能は、皮下注射と比較すると２０−２５％であることが示されている(Elliot,Aust.Paediatr.J.23,293,1987)。１吹き当たり３０−５０μＬのインスリン溶液を使用することにより、当該インスリン溶液は、慣例の０．６ｍＭの濃度よりも５−２０倍に更に濃縮される必要がある。単回投与量の容器、例えば、ブリスターパック(blister pack, Gonda,US Patent 5,743,250)等を使用することにより、保存剤の必要性はなくなる。毒性と粘膜刺激性があり且つ不愉快な臭いのフェノールおよびｍ−クレゾールによって、大抵のインスリン組成物は保存される。しかしながら、フェノールを省くことは、安定性の問題をもたらすであろう。静菌効果に加え、亜鉛イオンとの組合せにおいて、フェノール類はインスリンの物理化学的安定剤として機能する。そのため、吸入用のインスリン組成物が最低限の濃度のフェノールを用いて製造されるか、または、フェノールがもっと許容性の高い代替物により置き換えられることが好ましい。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
発明の簡単な説明
本発明の目的は、許容され得る物理学的および化学的安定性を有する肺送達のための濃縮されたインスリン組成物を提供することである。
【００１７】
予期しないことであったが、この目的は、クロライドの濃度が５０ｍM未満に維持され、且つホスフェート等の他の陰イオンの濃度が最小化されたインスリン組成物が提供されることにより達成された。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、３から２０ｍMのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体、５０ｍM未満のクロライド、クロライドおよびアセテート以外の１０ｍM未満の何れかの陰イオン、６分子のインスリン当たり２から５のＺｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり少なくとも３のフェノール分子を含有する水溶性インスリン組成物に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
定義
ここで使用される「ヒトインスリンの類似体」（および同様な表現）により、１以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化の不可能なアミノ酸も含む）により置換されているヒトインスリン、または更なるアミノ酸を含む、即ち、５１アミノ酸以上のヒトインスリンが意味される。
【００２０】
ここで使用される「ヒトインスリンの誘導体」（および同様な表現）により、少なくとも１の有機の置換基が該アミノ酸の１以上に対して結合しているヒトインスリンまたはその類似体が意味される。
【００２１】
ここで使用される「フェノール分子類」により、フェノールまたはその誘導体、例えばｍ−クレゾール若しくはクロロ−クレゾール等、が意味される。
【００２２】
好ましい態様
本発明に従うインスリン組成物は、好ましくは３から１５、より好ましくは４から１５ｍM、更により好ましくは５から１５ｍM、更により好ましくは６から１５ｍMのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体を含有する。
【００２３】
ある有利な態様において、本発明の組成物は、約３ｍＭ、約６ｍＭ、約９ｍＭ、約１２ｍＭ、または約１５ｍＭのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体を含有する。
【００２４】
本発明のインスリン組成物が複数回分の投与量用の容器から投与されるべき時には、保存効果が要求され、従って、それは５０ｍＭまでのフェノール分子類を都合良く含み得る。しかしながら、驚いたことに、十分な安定性は、比較的低濃度のフェノール分子類、例えば、６分子のインスリン当たり３から１２のフェノール分子類、好ましくは６分子のインスリン当たり３から９のフェノール分子類を使用することにより得られる。単回投与量用容器のように、保存料活性を必要としない、またはほんの少しの保存料活性を必要とする場合、低濃度のフェノール分子類が使用される。低容量のフェノール分子類の使用の更なる利点は、患者の利便性が増すことである。本発明に従うインスリン組成物は、好ましくは４０ｍＭ未満、更に好ましくは３０未満のクロライド、更に好ましくは５から２０ｍＭのクロライドが含有され、最適な安定性が確保される。
【００２５】
本発明の詳細な態様において、該インスリンは、少量のホスフェート緩衝剤、好ましくは５ｍＭまでのホスフェートを含有し得る。
【００２６】
６分子のインスリン当たり２から４のＺｎ２＋イオン、好ましくは２．２から３．２のＺｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物は非常に安定である。
【００２７】
６分子のインスリン当たり３から５のＺｎ２＋イオン、好ましくは３．５から５のＺｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物も、また安定である。
【００２８】
驚いたことに、インスリンの溶解度を低下させることなく、本発明のインスリン組成物に対してグリシルグリシンおよびグリシンのような両性イオンを比較的高濃度で添加することが可能である。グリシルグリシンは、中性のｐＨで緩衝剤として機能し、更に、適度な亜鉛のキレート作用のために、中性から塩基性のｐＨでは、亜鉛インスリンの分解速度が増加する。また、グリシルグリシンは、貯蔵時におけるアミン反応のためのスカベンジャーとしても機能し得る。従って、好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から１５０ｍＭの両性イオン性アミン、好ましくはグリシルグリシンまたはグリシンを含有する。
【００２９】
好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から５０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有し、これは中性のｐＨで緩衝剤として機能し、且つアミン反応性化合物のためのスカベンジャーとして機能する。
【００３０】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、陽イオンとしてナトリウムイオンを含有する。該ナトリウムイオンは、弱い塩析作用を有する。
【００３１】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、カリウムまたはカリウムとナトリウムイオンとの混合物を陽イオンとして含有する。４−５ｍＭの血漿濃度よりも高濃度のカリウムイオンは、肺を経てのインスリン輸送を増加する。
【００３２】
もう１つの好ましい態様において、４−５ｍＭ以上の濃度のカリウムイオンは、メントール等の穏やかな気管支拡張薬との組合せにおいて使用される。
【００３３】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、０．００１重量％から１重量％の非イオン性界面活性剤、好ましくはトゥイン２０(tween 20)またはポロックス１８８(Polox 188)を含有する。非イオン性の洗浄剤を添加し、貯蔵および霧状化の間の微小繊維化に対してインスリンを安定化することが可能である。
【００３４】
もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、インスリンの生物学的利用能を更に上昇させるために、１ｍＭから１０ｍＭの陰イオン性界面活性剤、好ましくはタウロコール酸ナトリウムを含有する。
【００３５】
好ましい態様において、該インスリンはヒトインスリンが使用される。
【００３６】
もう１つの好ましい態様において、使用されるインスリンは、ヒトインスリンの類似体であり、ここで、Ｂ２８位はＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、Ｂ２９位はＬｙｓ若しくはＰｒｏであり；またはデス（Ｂ２８−Ｂ３０）、デス（Ｂ２７）若しくはデス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３７】
ヒトインスリンの好ましい類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐまたはＬｙｓであり、およびＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏであり、好ましくはＡｓｐＢ２８ヒトインスリンまたはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである類似体である。
【００３８】
もう１つの好ましい態様において、該インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体のように、可溶性で長時間作用型のインスリン誘導体類の群から選択され、好ましくはアシル化インスリン類である。
【００３９】
この態様に従う該インスリン誘導体は、好ましくは、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群より好ましく選択される。
【００４０】
最も好ましいインスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンまたはＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４１】
上述の可溶性長時間作用型インスリン誘導体は、アルブミン結合性であり、一定した最小量のインスリンを提供するように設計されている(Markussen,Diabetologia 39,281,1996)。１日に１回または２回の皮下投与がインスリンの所望の最小量の送達を保証するのに対しても、好ましくは食事に関連した、肺投与を用いた１日数回の吸入は推奨されるものである。
【００４２】
該インスリン誘導体は作用の開始が延長されているので、それにより、通常の肺投与に関連する血漿インスリンの非常に迅速な増加を補い得る。インスリンの種類を慎重に選択することにより、本発明は、該タイミングを調整することが可能でなり、所望のインスリンプロファイルを得ることが可能になる。
【００４３】
本発明の詳細な態様において、インスリン組成物は、インスリン類似体またはヒトインスリン、並びにインスリン誘導体を含有する。
【００４４】
本インスリン組成物におけるフェノール分子類は、好ましくはフェノール、ｍ−クレゾール、クロロ−クレゾール、チモールまたはその何れかの混合物からなる群より選択される。
【００４５】
本発明のインスリン組成物は、好ましくは、７から８．５、より好ましくは７．４から７．９の範囲にｐＨ値を有する。
【００４６】
更に、本発明は、以下の例により説明されるが、これは本発明を制限するものであると解釈されるべきではない。
【００４７】
【実施例】
例１
３３７ｍｇの亜鉛非含有インスリンを１２３７μＬの水に溶解し、２６３μＬの０．１ＭのＺｎＣｌ２および６３７μＬの水を添加し、３８μＬの０．２ＭのＮａＯＨによりｐＨを調整し、最後に２．５ｍＬの水を添加し、インスリンの比体積を０．７μＬ／ｍｇとして算出することにより、２．５ｍＬの２１ｍＭのインスリンストック溶液を作った。次に、３５０μｌの０．１６Ｍのｍ−クレゾール、１７５μＬの０．３２Ｍのフェノール、および塩または洗浄剤を表１に示す濃度まで添加して１５ｍＭの調製物を作成し、その後、１２、９、６、３および０．６ｍＭまで媒体により希釈し、５℃で貯蔵した。
【００４８】
例２
氷浴上において、亜鉛インスリンを水(1:10(w/w))に分散し、グリシルグリシン(7/15当量)と水酸化ナトリウム(3.1当量)を添加し、５℃でゆっくりと一晩撹拌した。次に、０．１当量の塩化亜鉛と洗浄剤を添加し、０．８当量の塩酸によってｐＨを７．５に調整し、その容量を調整し、更に、フェノール(インスリン当たり0、0.67、1および1.33当量)および水を添加し、塩化ナトリウム、グリシルグリシンおよび洗浄剤を含有する媒体を用いて、１５ｍＭの製剤を希釈して、最終的に１２、９、６および３ｍＭのヒトインスリンを得た(表２および３)。結果は、以下の表１から３に示す。
【００４９】
表１のデータは、少量のホスフェート(例えば、5mM)であってさえも、インスリンの安定性を低下させ、且つトリヒドロオキシメチルアミノメタンハイドロクロライドによる塩化ナトリウムの置換も、インスリンの溶解性を減少させる傾向があることを示している。塩類に反して、両性イオン性のグリシルグリシンおよびグリシンはインスリンの安定性を増強し、且つインスリンにおける安定化効果を低下することなく、予想外に高濃度の両性イオン性のグリシルグリシンおよびグリシンを添加することが可能であった。グリシルグリシンは、中性のｐＨで緩衝剤として機能し、更に、適度な亜鉛のキレート作用のために、中性から塩基性のｐＨでは、亜鉛インスリンの分解速度が増加する。また、グリシルグリシンは、貯蔵時におけるアミン反応のためのスカベンジャーとしても機能し得る。１％までの非イオン性洗浄剤トゥイーン２０(tween 20)およびポロキサマー１８８(poloxamer 188)並びに３ｍＭの陰イオン性洗浄剤に加えて、タウロコール酸ナトリウムは５℃の貯蔵での安定性を低下させない。
【００５０】
インスリンに対して等モルで添加されたフェノール物質の効果の評価を表２に示す。３つのフェノール分子類は、低温度での６から１５ｍＭ以上のインスリンの物理学的な安定性を増加し、且つ(低クロライド濃度での)２−３の因子による上昇した温度でのポリマー形成を減少した。もう１つの実験セットにおいて(表３)、化学的な安定性の増加における、フェノールまたはクロロ−クレゾールの相対量は、インスリン当たり０から２に変更される。
【００５１】
例３
４１１ｍｇのＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン(143nmol/mg)を５ｍＬの水に０℃で懸濁し、２２０μＬの１ＮのＮａＯＨが添加された。該インスリン類似体の溶解の後、２９５μＬの０．１ＭのＺｎＣｌ２を添加し、一時の沈殿物が溶解するまで、該溶液を撹拌した。３１５μＬの０．３２ｍＭのフェノール、９８μＬの０．５Ｍグリシルグリシンおよび７０μＬの１％トゥイーン２０を続いて添加し、ｐＨを７．６０に調整した。最後に、６９３μＬの水を加え、当該溶液を滅菌済み０．２２μｍのミレックス−ＧＶフィルターユニット(Millex(登録商標)-GV filter unit)を通過させ、７ｍＬの９ｍＭのＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンを得た。５℃での３ヶ月の後、当該溶液は安定性を維持していた。
【００５２】
表１
塩濃度、イオン電荷および洗浄剤濃度の相関関係としての（複数回投与量用の容器を使用した）従来のフェノール／クレゾール濃度でのヒトインスリンの溶液の安定性。
【００５３】
【表１】
＊）クロライド約６当量に相当する、ｍｇインスリンあたり１μLの１Nの塩酸の添加。
＊＊）塩酸により中性化。
【００５５】
【表２】
【表３】
Claims (33)
- 以下を具備する水性インスリン組成物；
３から２０ｍＭの
（１）ヒトインスリン、または
（２）Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、Ｂ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏである、またはデス（Ｂ２８−３０）、デス（Ｂ２７）若しくはデス（Ｂ３０）であるヒトインスリンの類似体、または
（３）、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイルＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群より選択されるインスリン誘導体、
並びに、５０ｍＭ未満のクロライド、クロライドおよびアセテート以外の１０ｍＭ未満の何れかの陰イオン、６分子のインスリン当たり２から５のＺｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり少なくとも３のフェノール分子類、および５から１５０ｍＭの両性イオン性アミンを含有する水性インスリン組成物。 - 前記両性イオン性アミンがグリシルグリシンまたはグリシンである請求項１に記載の水性インスリン組成物。
- ３から５ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ４から１５ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項３に記載のインスリン組成物。
- ５から１５ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項３に記載のインスリン組成物。
- ６から１５ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項３に記載のインスリン組成物。
- ３ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ６ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ９ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- １２ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- １５ｍＭの（１）のインスリン、（２）のインスリン類似体または（３）のインスリン誘導体を含有する請求項１または２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ６分子のインスリン当たり５０ｍＭまでのフェノール分子類を含有する請求項１から１１の何れか１に記載のインスリン組成物。
- ６分子のインスリン当たり３から１２のフェノール分子類を含有する請求項１から１１の何れか１に記載のインスリン組成物。
- ６分子のインスリン当たり３から９のフェノール分子類を含有する請求項１から１１の何れか１に記載のインスリン組成物。
- ４０ｍＭ未満のクロライドを含有する請求項１から１４の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ３０ｍＭ未満のクロライドを含有する請求項１から１４の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ５から２０ｍＭのクロライドを含有する請求項１から１４の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ５ｍＭまでのホスフェートを含有する請求項１から１７の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ６分子のインスリン当たり２から４のＺｎ２＋イオンを含有する請求項１から１８の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ６分子のインスリン当たり２．２から３．２のＺｎ２＋イオンを含有する請求項１から１８の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ５から５０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタンを更に含有する請求項１から２０の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ナトリウムイオン、カリウムイオンまたはその混合物を陽イオンとして含有する請求項１から２１の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ０．００１重量％から１重量％の非イオン性界面活性剤を更に含有する請求項１から２２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ０．００１重量％から１重量％のトゥイーン２０（登録商標）またはポロックス１８８（登録商標）を更に含有する請求項１から２２の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- 更に、１ｍＭから１０ｍＭの陰イオン性界面活性剤を含有する請求項１から２４の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- 更に、１ｍＭから１０ｍＭのタウロコール酸ナトリウムを含有する請求項１から２５の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- （１）のヒトインスリンを含有する請求項１から２６の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- （２）のインスリン類似体を含有する請求項１から２６に記載されるインスリン組成物であって、前記（２）のインスリンはＢ２８位がＡｓｐまたはＬｙｓ、およびＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏである（１）のインスリンであるインスリンの組成物。
- （２）のインスリン類似体を含有する請求項１から２６に記載されるインスリン組成物であって、前記（２）のインスリン類似体はＡｓｐＢ２８ヒトインスリンまたはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンであるインスリンの組成物。
- 前記インスリンとして（１）または（２）のインスリン類似体を含み、更に（３）のインスリン誘導体も含有する請求項１から２９の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- 請求項１から３０の何れか１項に記載のインスリン組成物であって、前記フェノール分子類が、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロ−クレゾール、チモールまたはその何れかの混合物からなる群より選択されるインスリン組成物。
- ７から８．５の範囲のＰＨ値を有する請求項１から３１の何れか１項に記載のインスリン組成物。
- ７．４から７．９の範囲のＰＨ値を有する請求項１から３１の何れか１項に記載のインスリン組成物。
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