CN107206058A - 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 - Google Patents

甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107206058A
CN107206058A CN201580075896.2A CN201580075896A CN107206058A CN 107206058 A CN107206058 A CN 107206058A CN 201580075896 A CN201580075896 A CN 201580075896A CN 107206058 A CN107206058 A CN 107206058A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
compound
treatment
pharmaceutical composition
insulin glargine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580075896.2A
Other languages
English (en)
Inventor
E·苏阿米
L·西尔维斯特里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54848560&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107206058(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of CN107206058A publication Critical patent/CN107206058A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物组合物，其包含(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中所述化合物(b)和化合物(a)以固定比率存在。

Description

甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
本发明的主题是药物组合物，其包含：(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖的浓度严格相关。升高的血液葡萄糖水平(如在餐后出现)被胰岛素分泌的相应增加快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感器官和组织的连续供应并且在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。
与糖尿病1型形成对比，糖尿病2型中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法，若需要的话，与口服施用的抗糖尿病药物组合。
没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(loss ofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。
对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30kg/m2的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重迭，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
二甲双胍是一种在治疗不回应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可能需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)衍生物。利西拉来在WO 01/04156中作为SEQ ID NO：93公开：
SEQ ID NO：1：AVE0010(44个胺基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：毒蜥外泌肽-4(39个胺基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽类(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。
在本发明的上下文中，利西拉来包括其药物上可接受的盐。本领域技术人员已知利西拉来的药物上可接受的盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药物上可接受的盐是乙酸盐。
甘精胰岛素是31B-32B-Di-Arg人胰岛素(人胰岛素的一种类似物)，在A21位中的天冬酰胺被甘氨酸进一步取代。甘精胰岛素又称为Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素。在本发明中，甘精胰岛素包括其药物上可接受的盐。
US 5 656 722中公开了甘精胰岛素。
是一种含有甘精胰岛素的胰岛素产品，在单剂皮下注射后提供24小时基础胰岛素供应。
一剂100U甘精胰岛素需要注射1mLU100，每mLU100含有100U甘精胰岛素。100U甘精胰岛素对应于3.6378mg甘精胰岛素。
WO 2011/147980公开了一种现场混合物(on-site mixture)，其包含固定浓度的甘精胰岛素和可变浓度的利西拉来。此文献还公开了一种例示性的现场混合制剂，其含有100U/mL甘精胰岛素和66,67μg/mL(或800/300*25μg/mL)利西拉来、60.6μg/mL(或800/330*25μg/mL)利西拉来、55.56μg/mL(或800/360*25μg/mL)利西拉来、51.28μg/mL利西拉来(或800/390*25μg/mL利西拉来)、47.62μg/mL(或800/420*25μg/mL)利西拉来、44.44μg/mL(或800/450*25μg/mL)利西拉来、41.67μg/mL(或800/480*25μg/mL)利西拉来、39.22μg/mL(或800/510*25μg/mL)利西拉来、37.04μg/mL(或800/540*25μg/mL)利西拉来、35.09μg/mL(或800/570*25μg/mL)利西拉来、或33.33μg/mL(或800/600*25μg/mL)利西拉来。
实施例1描述了一项随机化的、30周、活性对照的、开放标签、2治疗分组、平行组、多中心研究，其在具有T2DM的患者中在用或不用二甲双胍的情况下与甘精胰岛素比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。在此研究中，使用(I)包含100U/ml甘精胰岛素和50μg/mL利西拉来的药物组合物和(II)包含100U/ml甘精胰岛素和33μg/mL利西拉来的药物组合物。此外，使用(I)和(II)的组合。
实施例2描述了一项随机化的、3治疗分组临床研究，其在2型糖尿病患者中在二甲双胍基础上与单独的甘精胰岛素以及单独的利西拉来比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
实施例2证明与甘精胰岛素相比固定比率组合在HbA1c变化上的统计学优越性以及与利西拉来相比固定比率组合的统计学优越性(实施例2的表9)。
实施例2证明与那些接受甘精胰岛素或利西拉来的患者相比，显著更多的用固定比率组合治疗的患者达到HbA1c<7％和HbA1c≤6.5％(实施例2的表10)。
实施例2证明用固定比率配制剂的治疗显著改善餐后血糖控制。与用甘精胰岛素治疗相比，2小时葡萄糖偏移得到显著改善(实施例2的表11)。与利西拉来和甘精胰岛素相比，还观察到固定剂量比率配制剂改善餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)(表12)。
体重在固定比率组合组和利西拉来组中降低，而在甘精胰岛素组中增加。在固定比率组合组和甘精胰岛素组之间找到体重变化的统计学显著差异(表13)。
空腹血浆葡萄糖(FPG)的降低在固定比率组合组和甘精胰岛素组中相似，并且它在利西拉来组中显著更低(表14)。
分别与用甘精胰岛素治疗的患者和用利西拉来治疗的患者相比，用固定比率组合治疗的患者具有统计学显著更大的平均7点SMPG概况(average7-point SMPG profile)的降低(表15)。
在实施例2中描述的临床试验中，与甘精胰岛素组和利西拉来组相比，在固定比率组合组中，更高比例的患者达到HbA1c<7.0％与无体重增加的复合终点(表16)。分别与甘精胰岛素组和利西拉来组相比，在固定剂量比率组合物组中，更多的患者在研究期间达到HbA1c<7.0％与无体重增加及与无记录在案的(血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL[3.9mmol/L])症状性低血糖症的三重复合终点(表17)。
总之，对于在用或不用第二口服抗糖尿病药物(OAD)的情况下用二甲双胍没有完全控制的患者，对二甲双胍添加的固定比率组合与甘精胰岛素相比显著改善HbA1c，并且降低2小时葡萄糖偏移和2小时PPG、平均7点SMPG和体重。与利西拉来相比，该组合也显著改善HbA1c、FPG和平均7点SMPG。
因此，基于相对于甘精胰岛素在HbA1c和体重方面以及与利西拉来相比在HbA1c、FPG和胃肠耐受性方面证明的优点，证明了在依靠口服抗糖尿病药物没有完全控制的患者中，用固定比率组合开始优于用单独的每种组分开始。
实施例3描述了一项随机化的、2治疗分组临床研究，其在2型糖尿病患者中在用或不用二甲双胍的情况下与甘精胰岛素比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
对于在用或不用口服抗糖尿病药物的情况下用基础胰岛素没有充分控制的患者，在用或不用二甲双胍的情况下的固定比率组合与甘精胰岛素相比显著改善HbA1c(实施例3的表8)，容许更多的患者达到HbA1c治疗目标(表9)，降低2小时葡萄糖偏移(表10)和2小时PPG(表11)、平均7点SMPG(表13)和体重(表12)。
本发明的第一个方面是药物组合物，其包含：(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约2.8至约3.2U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约2.9至约3.1U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约3U的化合物(b)的比率存在。
如本文中描述的药物组合物中的化合物(b)与化合物(a)的浓度比率是固定比率。
在本发明中，在单一组合物中以预先确定的固定比率提供化合物(a)和化合物(b)。要以如本文中定义的固定比率对如本文中定义的有此需要的患者施用的两种不同的组合物(包含化合物(a)的第一组合物和包含化合物(b)的第二组合物)也在本发明的范围内。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：66,67μg/mL、60.6μg/mL、55.56μg/mL、51.28μg/mL、47.62μg/mL、44.44μg/mL、41.67μg/mL、39.22μg/mL、37.04μg/mL、和35.09μg/mL。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/300*25μg/mL、800/330*25μg/mL、800/360*25μg/mL、800/390*25μg/mL、800/420*25μg/mL、800/450*25μg/mL、800/480*25μg/mL、800/510*25μg/mL、800/540*25μg/mL和800/570*25μg/mL。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在25-40μg/mL的范围。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在2.6至3.4U/μg、2.8至3.2U/μg、2.9至3.1U/μg或约3U/μg的范围。
在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度可以在65-136U/ml、70-128U/ml、72.5-124U/ml或75-120U/ml的范围。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在25-40μg/mL的范围，并且化合物(b)的浓度可以在65-136U/mL、70-128U/mL、72.5-124U/mL或75-120U/mL的范围。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在25-38μg/mL的范围。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg或约3U/μg的范围。
在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度可以在65-129.2U/ml、70-121.6U/ml、72.5-117.8U/ml或75-114U/ml的范围。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在25-38μg/ml的范围，并且化合物(b)的浓度可以在65-129.2U/ml、70-121.6U/ml、72.5-117.8U/ml或75-114U/ml的范围。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在30-35μg/ml的范围。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg或约3U/μg的范围。
在本发明的组合物中，化合物(b)的浓度可以在78-119U/mL、84-112U/mL、87-108.5U/mL或90-105U/mL的范围。
在本发明的组合物中，化合物(a)的浓度可以在30-35μg/mL的范围，并且化合物(b)的浓度可以在78-119U/mL、84-112U/mL、87-108.5U/mL或90-105U/mL的范围。
在药物组合物中，化合物(a)的浓度也可以是约33μg/mL或约33.3μg/mL。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg、或约3U/μg的范围。化合物(b)的浓度可以在85.8-112.2U/mL、92.4-105.6U/mL、95.7-102.3U/mL的范围，或者可以是约100U/mL。
特别地，化合物(b)与化合物(a)的浓度比率是约3U/μg。更特别地，在具有约3U/μg的化合物(b)与化合物(a)的浓度比率的组合物中，化合物(a)的浓度是约33μg/mL或约33.3μg/mL，并且化合物(b)的浓度是约100U/mL。
如果如本文中描述的药物组合物包含浓度范围为25-40μg/mL的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：39.22μg/mL、37.04μg/mL和35.09μg/mL。在25-40μg/mL的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/510*25μg/mL、800/540*25μg/mL、800/570*25μg/mL。
如果如本文中描述的药物组合物包含浓度范围为25至38μg/mL的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：37.04μg/mL和35.09μg/mL。在25-38μg/mL的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/540*25μg/mL、800/570*25μg/mL。
本发明的另一个方面是一种组合，其包含：(I)药物组合物，该药物组合物包含：(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)药物组合物，该药物组合物包含：(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
在组合中，组合物(II)可以是如本文中描述的以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率涵盖的组合物。
可以在治疗本文中描述的任何疾病或状况中使用本发明的组合。
在组合物(I)中，化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约1.8-约2.2U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约1.9约2.1U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)约2U的化合物(b)的比率存在。
在组合物(I)中，化合物(b)与化合物(a)的浓度比率是固定比率。
在组合物(I)中，化合物(a)的浓度可以在40-60μg/mL的范围。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或约2U/μg的范围。
在组合物(I)中，化合物(b)的浓度可以在64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml或80-120U/ml的范围。
在组合物(I)中，化合物(a)的浓度可以在40-60μg/mL的范围，并且化合物(b)的浓度可以在64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml或80-120U/ml的范围。
在组合物(I)中，化合物(a)的浓度可以在45-55μg/mL的范围。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或约2U/μg的范围。
在组合物(I)中，化合物(b)的浓度可以在72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml的范围。
在组合物(I)中，化合物(a)的浓度可以在45-55μg/mL的范围，并且化合物(b)的浓度可以在72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml的范围。
在组合物(I)中，化合物(a)的浓度也可以是约50μg/mL。化合物(b)与化合物(a)的浓度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或约2U/μg的范围。化合物(b)的浓度可以在80-120U/ml、90-110U/ml、95-105U/ml的范围，或者可以是约100U/ml。
特别地，在组合物(I)中，化合物(a)的浓度是约50μg/mL，并且化合物(b)的浓度是约100U/ml。
如果药物组合物(I)包含浓度范围为40至60μg/mL的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：55.56μg/mL、51.28μg/rmL、47.62μg/mL、44.44μg/mL和41,67μg/mL。在40至60μg/mL的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/360*25μg/mL、800/390*25μg/mL、800/420*25μg/mL、800/450*25μg/mL和800/480*25μg/mL。
如果药物组合物(I)包含浓度范围为45至55μg/mL的化合物(a)，那么化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：51.28μg/mL和47.62μg/mL。在45至55μg/mL的浓度范围中，化合物(a)的浓度优选不是选自下组的浓度：800/390*25μg/mL和800/420*25μg/mL。
优选地，如本文中描述的药物组合物不是现场混合组合物或配制剂。现场混合组合物或配制剂“现场”制备，例如在施用前不久(例如小于10min，小于20min或小于30min)或/和在存在待治疗的受试者的情况下。在此背景中，现场混合组合物或配制剂可以是从至少两种不同的组合物(每种包含利西拉来和甘精胰岛素中的至少一种)制备的组合物或配制剂。特别地，现场混合配制剂或组合物是从两种不同组合物制备的组合物，第一组合物包含利西拉来和甘精胰岛素，而第二组合物包含甘精胰岛素。更特别地，在此背景中，从含有800μg/mL利西拉来和100U/mL甘精胰岛素的第一组合物和含有100U/ml甘精胰岛素的第二组合物制备现场混合配制剂或组合物。在此背景中，现场混合组合物或配制剂可以包含固定体积的第一组合物和可变体积的第二组合物。
特别地，(I)如本文中描述的包含每μg利西拉来2U甘精胰岛素或者(II)每μg利西拉来3U甘精胰岛素的药物组合物不是现场混合的组合物。
本发明的组合物或组合可以用于治疗1或/和2型糖尿病患者，或/和治疗与1或/和2型糖尿病有关的状况。
特别地，本发明的组合物或组合可以用于治疗2型糖尿病患者，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况。此类状况包括与例如未患2型糖尿病的人或与正常血糖状况相比，葡萄糖耐受性的降低、餐后血浆葡萄糖浓度增加、空腹血浆葡萄糖浓度增加、或/和HbA 1c值增加。
本发明的组合物或组合可以在对2型糖尿病患者的血糖控制中使用。在本发明中，“血糖控制的改善”或“血糖控制”特别指葡萄糖耐受性的改善、餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和HbA1c值的改善。
特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善、餐后血浆葡萄糖偏移的改善或/和空腹血浆葡萄糖浓度的改善。更特别地，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善。
特别地，餐后血浆葡萄糖浓度的改善是餐后血浆葡萄糖浓度的降低。降低特别意指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或者至少逼近这些数值。
特别地，餐后血浆葡萄糖偏移的改善是餐后血浆葡萄糖偏移的降低。特别地，降低意味着血浆葡萄糖偏移达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
特别地，空腹血浆葡萄糖浓度的改善是空腹血浆葡萄糖浓度的降低。特别地，降低意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或至少逼近这些数值。
特别地，HbA1c值的改善是HbA1c值的降低。特别地，降低意味着HbA1c值的降低到低于6.5％或7％，例如在治疗至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年后。
如本文中描述的药物组合物或组合可以与二甲双胍或/和其药物上可接受的盐组合施用，特别是作为用二甲双胍或/和其药物上可接受的盐治疗的附加(add-on)。二甲双胍是1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)的国际非专有名称。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药物上可接受的盐。
在本发明中，可以口服施用二甲双胍。技术人员已知适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用二甲双胍。二甲双胍可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用。对于口服施用，二甲双胍可以配制成固体剂量形式，如片剂或丸剂。二甲双胍可以用合适的药物上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质配制。
在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”、"附加疗法”和“在...基础上(on top of)”指用二甲双胍和本发明的组合物治疗2型糖尿病，如本文中描述的。本发明的组合物和二甲双胍可以通过不同施用路径施用。二甲双胍可以口服施用，并且本发明的组合物可以胃肠外施用。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是患有2型糖尿病的患者。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制，例如通过用二甲双胍治疗至少2或至少3个月，例如以至少1.0g/天或至少1.5g/天二甲双胍的剂量。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物或组合治疗时通过仅用二甲双胍治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用甘精胰岛素治疗不能充分控制，例如通过用甘精胰岛素治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物或组合治疗时通过仅用甘精胰岛素治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用利西拉来治疗不能充分控制，例如通过用利西拉来治疗至少2或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物或组合治疗时通过仅用利西拉来治疗不能充分控制。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通过仅用至少一种口服抗糖尿病药物和甘精胰岛素(如仅二甲双胍和甘精胰岛素)或者仅用至少一种口服抗糖尿病药物和利西拉来(如仅二甲双胍和利西拉来)治疗不能充分控制，例如通过治疗至少2个月或至少3个月。特别地，2型糖尿病在开始用本发明的组合物或组合治疗时通过仅用至少一种口服抗糖尿病药物和甘精胰岛素(如仅二甲双胍和甘精胰岛素)或仅用至少一种口服抗糖尿病药物和利西拉来(如仅二甲双胍和利西拉来)治疗不能充分控制。口服抗糖尿病药物可以选自下组：二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂(钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)和格列奈类(glinides)及其组合。优选的组合包括这些口服抗糖尿病药中的两种，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂。
口服抗糖尿病药物可以是单一口服抗糖尿病药物，如仅二甲双胍、仅磺脲、仅DPP-4抑制剂(二肽基-肽酶4抑制剂)、仅SGLT-2抑制剂、或仅格列奈。
在本发明中，本文中描述下述患者，若描述血液葡萄糖浓度的至少一种生理学参数(即HbA1c值、餐后血浆葡萄糖浓度、餐后血浆葡萄糖偏移、或/和空腹血浆葡萄糖浓度)超过正常血糖值，那么其2型糖尿病没有充分控制。特别地，其2型糖尿病没有充分控制的患者可以具有：(i)范围为7％至10％或甚至更大的HbA1c值，(ii)至少2mmol/L或甚至更大的餐后葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，(iii)至少10mmol/L或甚至更大的餐后血浆葡萄糖浓度，特别是餐后2小时葡萄糖浓度，或/和(iv)至少7.0mmol/L或至少8.0mmol/L或甚至更大的空腹血浆葡萄糖。
在开始用本发明的治疗前，待治疗的患者可以已经接受至少一种口服抗糖尿病药物(OAD)，如二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂(钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂)或/和格列奈，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。在开始用本发明的治疗前，待治疗的患者可以已经接受这些口服抗糖尿病药中的至少两种的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。在开始用本发明的治疗前，待治疗的患者还可以已经接受单一口服抗糖尿病药物(OAD)，如仅二甲双胍、仅磺脲、仅DPP-4抑制剂(二肽基-肽酶4抑制剂)、仅SGLT-2抑制剂、或仅格列奈，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。在开始根据本发明的治疗时，可以中断用口服抗糖尿病药物的治疗，特别地不是二甲双胍的口服抗糖尿病药物。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是肥胖患者。在本发明中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的体重指数。优选的是至少30kg/m2或至少31kg/m2的体重指数。
要通过本发明的组合物治疗的患有2型糖尿病的患者可以具有正常体重。在本发明中，具有正常体重的患者可以具有在17kg/m2-25kg/m2、17kg/m2-<30kg/m2或<30kg/m2的范围的体重指数。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是成年患者。患者可以具有至少18岁的年龄或者可以具有在18至80岁、18至50岁、或40至80岁、或50至60岁、或50至64岁或65至74岁、或至少75岁的范围的年龄。患者可以是至少50岁龄。患者可以小于50岁。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以是下述患者，其没有接受抗糖尿病治疗，例如通过胰岛素或/和相关化合物、二甲双胍或GLP-1激动剂，如利西拉来，特别是在开始本发明的治疗时。特别地，待治疗的患者没有接受GLP-1受体激动剂(如利西拉来)或/和胰岛素。
要通过本发明的组合物治疗的患者可以患有2型糖尿病达至少1年或至少2年。特别地，在2型糖尿病患者中，在开始用本发明的组合物或组合治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
2型糖尿病患者可以具有至少约9％、至少8.5％、至少8％、至少约7,5％或至少7.0％的HbA1c值，或者患者可以具有约7％-约10％的HbA1c值，特别是(I)当仅用(a)二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或/和格列奈，或其组合，任选与利西拉来或甘精胰岛素一起，(b)二甲双胍，(c)二甲双胍和利西拉来，(d)甘精胰岛素或(e)仅二甲双胍和甘精胰岛素治疗患者时或(II)没有抗糖尿病治疗。特别地，在开始用本发明的组合物或组合治疗时，或者在此类治疗前，例如在此类治疗前1个月内达到这些HbA1c值。口服抗糖尿病药的组合可以是至少两种口服抗糖尿病药的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。优选的是至少约8％或至少约8.5％的HbA1c值。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1c值，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的葡萄糖耐受性，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血浆葡萄糖偏移，特别是餐后2小时葡萄糖偏移，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善平均7点SMPG概况。如本文中使用的，“自身监测血浆葡萄糖(SMPG)”特别指“7点自身监测血浆葡萄糖”。“7点自身监测血浆葡萄糖”特别指一天测量血浆葡萄糖7次，并且从中计算平均血浆葡萄糖浓度。“7点自身监测血浆葡萄糖”值特别是平均血浆葡萄糖浓度，包括空腹和餐后条件。特别地，在早餐前、早餐后(例如早餐后2小时)、午餐前、午餐后(例如午餐后2小时)、晚餐前、晚餐后(例如晚餐后2小时)和上床睡觉时进行血浆葡萄糖浓度的测量。如本文中描述的通过本发明的组合治疗可以改善自身监测血浆葡萄糖。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合物或组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的体重，如本文中描述的。
在本发明中，正常血糖值是特别地60-140mg/dl(对应于3,3到7,8mM)的血液葡萄糖浓度。特别地，此范围指空腹条件或/和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
2型糖尿病患者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少14.5mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L、或至少17mmol/L的餐后血浆葡萄糖，特别是餐后2小时血浆葡萄糖浓度，特别是(I)当仅用(a)二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或/和格列奈，或其组合，任选与利西拉来或甘精胰岛素一起，(b)二甲双胍，(c)二甲双胍和利西拉来，(d)甘精胰岛素或(e)仅二甲双胍和甘精胰岛素治疗患者时或(II)没有抗糖尿病治疗。特别地，在开始用本发明的组合物或组合治疗时，或者在此类治疗前，例如在此类治疗前1个月内达到这些血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。口服抗糖尿病药的组合可以是至少两种口服抗糖尿病药的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。优选的是至少14mmol/L、至少14.5mmol/L或至少15mmol/L的餐后血浆葡萄糖，特别是餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
2型糖尿病患者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L、至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的葡萄糖偏移(特别是餐后2小时葡萄糖偏移)，特别是(I)当仅用(a)二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或/和格列奈，或其组合，任选与利西拉来或甘精胰岛素一起，(b)二甲双胍，(c)二甲双胍和利西拉来，(d)甘精胰岛素或(e)仅二甲双胍和甘精胰岛素治疗患者时或(II)没有抗糖尿病治疗。特别地，在开始用本发明的组合物或组合治疗时，或者在此类治疗前，例如在此类治疗前1个月内达到这些血浆葡萄糖偏移。这些血浆葡萄糖偏移超出正常血糖状况。口服抗糖尿病药的组合可以是至少两种口服抗糖尿病药的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。优选的是至少5mmol/L或至少7mmol/L的葡萄糖偏移。
在本发明中，葡萄糖偏移特别是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差(2-小时餐后葡萄糖偏移)。在本发明中，葡萄糖偏移也可以以餐后30分钟或1小时的血浆葡萄糖浓度与进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差(餐后30分钟或1小时葡萄糖偏移)计算。优选的是葡萄糖偏移是餐后2小时葡萄糖偏移。
“餐后”是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了在进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后最长至2小时结束。在本发明中，术语“餐后血浆葡萄糖”特别指餐后30分钟、1小时或2小时血浆葡萄糖，即在摄取膳食或/和暴露于葡萄糖后30分钟、1小时或2小时测定的餐后血浆葡萄糖。特别地，餐后血浆葡萄糖浓度是餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
如本文中公开的2型糖尿病患者可以具有至少7mmol/L，至少8mmol/L，至少9mmol/L、至少9.5mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度，特别是(I)当仅用(a)二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或/和格列奈，或其组合，任选与利西拉来或甘精胰岛素一起，(b)二甲双胍，(b)二甲双胍和利西拉来，(c)甘精胰岛素或(d)仅二甲双胍和甘精胰岛素治疗患者时或(II)没有抗糖尿病治疗。特别地，在开始用本发明的组合物或组合治疗时，或者在此类治疗前，例如在此类治疗前1个月内达到这些血浆葡萄糖浓度。这些空腹血浆葡萄糖浓度超出正常血糖状况。口服抗糖尿病药的组合可以是至少两种口服抗糖尿病药的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。优选的是至少7mmol/L、至少9mmol/L或至少9.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
如本文中公开的2型糖尿病患者可以具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身监测血浆葡萄糖浓度，特别是当仅用(a)二甲双胍、磺脲、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂或/和格列奈，或其组合，任选与利西拉来或甘精胰岛素一起，(b)二甲双胍，(c)二甲双胍和利西拉来，(d)甘精胰岛素或(e)仅二甲双胍和甘精胰岛素治疗患者时或(II)没有抗糖尿病治疗。特别地，在开始用本发明的组合物或组合治疗时，或者在此类治疗前，例如在此类治疗前1个月内达到这些血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。口服抗糖尿病药的组合可以是至少两种口服抗糖尿病药的组合，例如二甲双胍加磺脲、二甲双胍加DPP-4抑制剂、二甲双胍加格列奈、二甲双胍加SGLT-2抑制剂、磺脲加DPP-4抑制剂，任选地与利西拉来或甘精胰岛素组合。优选的是至少9mmol/L或至少l0mmol/L的自身监测血浆葡萄糖浓度。
在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用如本文中描述的组合物。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以包含合适的药物上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质中的至少一种。
如本文中描述的组合物可以胃肠外，例如通过注射(如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔含有包含活性成分的药筒和注射针。
如本文中描述的药物组合物可以在如本文中描述的容器(例如，安瓿、管形瓶或“笔”)内提供以给患者使用。例如，可以在管形瓶内提供作为液体配制剂的药物组合物。对于此类管形瓶，患者可以将需要的剂量吸到注射器(特别是一次性注射器)中。特别地，可以在笔中提供本发明的组合。
如本文中描述的组合物的剂量可以由要施用的组合物的活性剂之一，即由甘精胰岛素的量或者由利西拉来的量决定。涵盖的是在此情况中，以由组合物的固定剂量比率限定的量施用组合物的第二活性剂。
如本文中描述的组合物的剂量可以由要施用的利西拉来的量决定。
在本发明中，如本文中描述的组合物或组合可以以范围为每剂10至15μg利西拉来或每剂15至20μg利西拉来的量施用。
在本发明中，如本文中描述的组合物或组合可以以范围为10至20μg利西拉来，范围为10至15μg利西拉来，或范围为15至20μg利西拉来的日剂量施用。
如本文中描述的组合物可以通过每天注射一次施用。
如本文中描述的药物组合物可以以0.05-0.5μg/kg体重利西拉来的剂量施用。
本发明的组合物的剂量也可以由需要的甘精胰岛素的量决定。例如，要注射的甘精胰岛素剂量可以是40U或以下，或者在10-40U甘精胰岛素或20U-40U甘精胰岛素的范围。要注射的甘精胰岛素剂量也可以是60U或以下，或者在10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰岛素的范围。要注射的甘精胰岛素日剂量可以是40U或以下，或在10-40U甘精胰岛素或20U-40U甘精胰岛素的范围。要注射的甘精胰岛素日剂量也可以是60U或以下，或者在10U-60U甘精胰岛素或30U-60U甘精胰岛素的范围。
本发明的组合物可以以0.25-1.5U/kg体重甘精胰岛素的剂量施用。
在本发明中，如本文中描述的组合物可以是液体组合物。技术人员已知适合于胃肠外施用的利西拉来的液体组合物。技术人员还已知适合于胃肠外施用的甘精胰岛素的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理学pH。优选地，酸性pH的范围为pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5。优选地，生理学pH的范围为pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH6.0-8.5。可以通过药物上可接受的稀释酸(通常为HCl)或药物上可接受的稀释碱(通常为NaOH)调节pH。
本发明的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂是间甲酚。
本发明的液体组合物可以包含张力剂。合适的张力剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围。NaCl的浓度可以达150mM。优选的张力剂是甘油。
本发明的液体组合物可以包含0.5μg/mL-20μg/mL，优选1μg/ml-5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
本发明的又一个方面涉及治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况的方法。例如，方法可以包括施用如本文中描述的组合物。方法可以是治疗2型糖尿病患者，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中定义的患者。
本发明的又一个方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用本发明的组合物。在本发明的方法中，患者可以是本文中定义的患者。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合物用于制备用于治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况的用途。例如，本发明的组合物可以用于制备用于治疗2型糖尿病患者，或/和用于治疗与2型糖尿病有关的状况的组合物。特别地，本发明的组合物可以用于制备用于改善血糖控制、改善葡萄糖耐受性、改善餐后血浆葡萄糖浓度、改善餐后血浆葡萄糖偏移、改善空腹血浆葡萄糖浓度、或/和改善HbA1c值的组合物。患者可以是如本文中定义的患者。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合用于制备用于治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况，特别是1或/和2型糖尿病的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合，其用于治疗如本文中描述的医学适应症、疾病或状况，特别是用于治疗1或/和2型糖尿病。
本发明的又一个方面是治疗1或/和2型糖尿病的方法，其包括施用：(I)药物组合物，该药物组合物包含：(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)药物组合物，该药物组合物包含：(a)利西拉来(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
在此方法中，可以使用由组合物(I)或/和(II)涵盖的如本文中描述的具体组合物。
要通过此方法治疗的患者可以是如本文中描述的任何患者。
特别地，在本发明的方法中，施用组合物(I)或组合物(II)。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于40U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要超过40U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至40U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过40U直到60U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
通过此方法，可以避免利西拉来或/和甘精胰岛素的过度给药(over-dosing)。特别地，可以避免利西拉来的过度给药。若施用组合物(I)，则利西拉来剂量可以在约15.4至约25μg，或约16.7-约25μg的范围，或如本文中描述的范围，此时施用40U剂量的甘精胰岛素。若施用组合物(II)，则利西拉来剂量可以在约17.6至约23.1μg的范围，或如本文中描述的范围，此时施用60U剂量的甘精胰岛素。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于30U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要超过30U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至30U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过30U直到60U的甘精胰岛素剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，甘精胰岛素剂量特别是甘精胰岛素每日剂量。
在此方法中，利西拉来剂量特别是利西拉来每日剂量。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于40U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要超过40U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至40U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过40U直到60U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于30U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要超过30U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至30U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(I)的药物组合物，并且若1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过30U直到60U的甘精胰岛素每日剂量，则可以施用(II)的药物组合物。
在此方法中，待治疗的患者可以是如本文中定义的患者。
本发明通过附图和实施例进一步例示。
图注(实施例2)
图1：根据访视的均值HbA1c(％)-mITT群体。S＝筛选(周-6)，R＝导入(Run-in)(周-1)，B＝基线，LOCF＝末次观测值(Last observation carried forward)。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。
注意：图包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图2：根据访视的自基线的HbA1c(％)均值变化-mITT群体。B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。注意：图包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图3：均值体重(kg)。B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图4：根据访视的均值空腹血浆葡萄糖(mmol/L/[mg/dL])-mITT群体。S＝筛选(周-6)，R＝导入(周-1)，B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图5：根据访视的距基线的均值空腹血浆葡萄糖(mmol/L/[mg/dL])-mITT群体。B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图6：基线和30周时的均值7点SMPG(mmol/L/[mg/dL])。SMPG＝自身监测血浆葡萄糖。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图7：根据访视的均值平均每日甘精胰岛素剂量(U)。LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素，LIXI＝利西拉来。分析包括直到IMP的最后一次注射日期为止获得的安排的测量，包括那些在引入挽救治疗后获得的那些测量。
图8：实施例2的图形研究设计。
*V2将停止磺酰脲，格列奈脲，SGLT-2i或DPP4抑制剂；
二甲双胍每日剂量在导入期将增加至每日至少2000mg的最终剂量或达到耐受剂量。
**甘精胰岛素将在第一周以10U开始，随后在整个研究中进行优化并单独滴定，以达到并维持空腹SMPG：80-100mg/dL(4.4-5.6mmol/L)，无低血糖。
***甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合治疗将由笔A开始。治疗第一周期间施用的甘精胰岛素的初始日剂量为10U：根据笔A中使用的2U/1μg的固定比率这对应于5μg利西拉来的初始相关剂量。后续剂量将在整个研究中单独滴定以达到并保持空腹SMPG：80-100mg/dL(4.4-5.6mmol/L)而没有低血糖。
图9：根据访视的均值HbA1c(％)的图-mITT群体。S＝筛选(周-8)，R＝导入(周-1)，B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。注意：图包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图10：根据访视的自基线的HbA1c(％)均值变化的图-mITT群体。B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。注意：图包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图11：根据访视的自基线的体重(kg)均值变化的图-mITT群体。B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图12：基线和30周时的均值7点SMPG的图-mITT群体。SMPG＝自身监测血浆葡萄糖。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图13：根据访视的均值每日甘精胰岛素剂量(U)的图-mITT群体。周-6＝导入的第一周，B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。分析包括直到IMP的最后一次注射日期为止获得的安排的测量，包括那些在引入挽救治疗后获得的那些测量。
图14：根据访视的均值空腹血浆葡萄糖的图-mITT群体。S＝筛选(周-8)，R＝导入(周-1)，B＝基线，LOCF＝末次观测值。INS/LIXI＝固定比率组合，INS＝甘精胰岛素。分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救治疗后获得的那些测量。
图15：实施例1的图形研究设计
1甘精胰岛素应每天皮下注射一次。注射时间(一天中的任何时间，每天同一时间)将在访视2确定，并且在整个研究期间(在所有患者的导入期以及在随机化至甘精胰岛素治疗组的患者的随机治疗期间)保持大致相同。
2甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合应每日一次在早餐前1小时内注射。
3如果之前服用，在访视2将终止除二甲双胍外的任何口服抗糖尿病治疗。
实施例1
一项随机化的、30周、活性对照的、开放标签、2治疗分组、平行组、多中心研究，其在具有2型糖尿病的患者中在用或不用二甲双胍的情况下与甘精胰岛素比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
临床试验概述
1.流程图
1.1图像研究设计
图像研究设计示于图15中。
2缩写表
ADA 美国糖尿病协会
AE 不利事件
AESI 特别感兴趣的不利事件
ALP 碱性磷酸酶
ALT 丙氨酸氨基转移酶
ANCOVA 协方差分析
ARAC 变应性反应评估委员会
AST 天冬氨酸氨基转移酶
BID bis in die＝每日两次
BMI 体重指数
bpm 每分钟心跳
CAC 心血管事件判定委员会
CRF 病例报告表
CSR 临床研究报告
CI 置信区间
CMH Cochran-Mantel-Haenszel
CMPC 专利医药产品委员会
CT 电脑化断层摄影术
D 天
DBP 舒张血压
dL 分升
DNA 去氧核糖核酸
DMC 数据监测委员会
DRF 差异解析表(Discrepancy resolution form)
eg 例如
EASD 欧洲糖尿病研究协会
ECG 心电图
e-CRF 电子病例报告表
EQ-5D EuroQol五维
EDTA 乙二胺四乙酸
ELISA 酶联免疫吸附测定法
FPG 空腹血浆葡萄糖
FSH 促卵泡激素
FU 随访
GCP 良好临床实践
G-GT gamma-谷氨酰胺转肽酶
GI 胃肠
GLP-1 胰高血糖素样肽-1
GSO 全域安全性官员
HbA1c 糖化血红蛋白A1c
HBsAg 乙肝表面抗原
HCAb 丙肝抗体
HDL 高密度脂蛋白
HLGT 高水平组项
HLT 高水平项
HRQoL 健康相关生活品质
ICH 国际协调委员会
Ie 即＝也就是说
IEC 独立伦理委员会
IMP 调查医药产品
IND 调查新药物
INR 国际标准化比率
IRB 机构审查委员会
ITT 意图治疗
IVRS/IWRS 交互声音/网路应答系统
IWQOL-lite 重量对生活品质的影响
Kg 千克
LDL 低密度脂蛋白
LOCF 末次观测值结转
LLOQ 量化下限
LLT 较低水平项
MTC 甲状腺髓样癌
MedDRA 药物管理事务医学字典
Met 二甲双胍
MMRM 重复测量混合效应模型
MRI 磁共振成像
μg 微克
mITT 改良的意图治疗
mL 毫升
mmHg 毫米汞
mmol 毫摩尔
ms 毫秒
N 数目
NGSP 国家糖血红蛋白标准化项目
OAD 口服抗糖尿病药
OC 观察到的病例
PCSA 潜在有临床意义的异常
pg 皮克
PK 药动学
pmol 皮摩尔
PPG 餐后血浆葡萄糖
PRO 患者报告结果
PSAC 胰腺安全性评估委员会
PT 优先项
PTC 产品技术抱怨
QD 每天一次
QoL 生活品质
RBC 红细胞计数
s 秒
s.c. 皮下
SAE 严重不利事件
SAS 统计学分析系统
SBP 收缩血压
SD 标准差
SMPG 自身测量血浆葡萄糖
SOC 系统器官类别
SU 磺酰脲
T2DM 2型糖尿病
TEAE 治疗紧急不利事件
TRIM-D 用于糖尿病的治疗相关影响测量
TSH 甲状腺刺激激素
ULN 正常范围的上限
V 访视
VAS 视觉类比量表(Visual analogue scale)
WBC 白细胞计数
WHO 世界卫生组织
WHO-DD 世界卫生组织-药物字典
3前言和原理
本实施例会在依靠基础胰岛素没有充分控制的T2DM患者中评估基础甘精胰岛素和GLP-l受体激动剂利西拉来的组合的效力和安全性。
利西拉来(AVE0010)是一种具有显著GLP-l激动活性的多肽，其在2013年已经在欧盟、日本、墨西哥和澳大利亚(在商标下)得到批准，并且已经在几个其它国家提交。EU目前批准的Lyxumia适应症是治疗具有2型糖尿病的成人以与口服葡萄糖降低医药产品和/或基础胰岛素(当这些与饮食和锻炼一起没有提供足够的血糖控制时)组合实现血糖控制。
甘精胰岛素(HOE901或)(人胰岛素的类似物)在单剂皮下注射后提供24小时基础胰岛素供应。已经从2000年6月起在欧洲上市，并且在美国和世界上的其它部分从2001年5月起上市。指示用于治疗具有T1DM的成人和儿科患者或T2DM的成年患者，其需要基础(长效)胰岛素来控制高血糖症。
由于利西拉来和甘精胰岛素两者在每天一次给予时是有效的，并且具有相似的物理化学特征，如在低pH的良好溶解度，这两种组分可以混合为要通过一次单一注射投递的限定固定比率配制剂。
2型糖尿病(T2DM)的特征在于葡萄糖控制的逐渐恶化。即使用多种口服抗糖尿病药物(OAD)，相当大比例的患者最终需要添加胰岛素疗法来实现并维持糖化血红蛋白(HbA1c)靶标。一般地，从OAD转变成胰岛素通过将基础胰岛素添加到现有的OAD进行，并且通常是在控制空腹血浆葡萄糖(FPG)水平中的有效步骤，此时β细胞仍然具有足以以内在胰岛素合成或分泌覆盖各餐的功能。约60％的用基础胰岛素治疗的T2DM患者没有达到HbA1c靶标<7％。进一步增加基础胰岛素的剂量或者添加也靶向FPG的其它药剂经常与重量增加和低血糖事件有关。这些和其它因素导致相当大比例的患者对治疗的较差的持久性和坚持。
对于不能用基础胰岛素实现良好血糖控制的患者，基础胰岛素与GLP-l受体激动剂(GLP-1RA)的组合可以相对于现有治疗强化形式提供相当大的优点。除了在已经用基础胰岛素治疗的患者中改善血糖控制外，两者的联合可以最大化其它益处，并且同时最小化每一种的一些限制。虽然至今为止进行的研究在它们的设计上是异质的，但是一般来说，该组合有希望以最小的重量增加或甚至重量减轻增加目标患者的数目，同时维持可管理的低血糖症概况。因此，基础胰岛素与GLP-l受体激动剂的组合在与个别使用的每一种相比可以提供益处/风险的改善。
由于基础胰岛素产品主要但不仅靶向空腹高血糖症，并且经常每天给予一次，最期望的组合会是与GLP-1RA，如利西拉来，其在每天给予一次时由于减缓胃排空即使在恢复葡萄糖敏感性胰岛素分泌的能力是耗尽或有限时仍对餐后血糖有效起作用。
尽管有基础胰岛素，具有不受控制的2型糖尿病的患者中仍然有未满足的需要。非常大比例的患者能够实现FPG目的而非HbA1c目的。靶向HbA1c的FPG和PPG组分两者的治疗策略会有助于解决此未满足的医学需要。本实施例意图对甘精胰岛素和利西拉来的组合证明这点。
利西拉来独立产品已经得到开放，并且在EU以20μg QD的固定剂量批准。组合中的利西拉来的给药会是可变的，并且范围为5至20μg QD。
在此组合中，甘精胰岛素和利西拉来会在由预装药一次性笔注射器投递的两种固定比率溶液中混合。根据患者的胰岛素需要，会将组合的剂量从10U甘精胰岛素/5μg利西拉来滴定到60U甘精胰岛素/20μg利西拉来。提出2种固定的组分比率以在建立的可耐受性限制内获得良好药理学效果。利西拉来的给药范围的下端以效力的最小剂量限定，上端以可用的安全性数据库限定。源自T2DM患者和健康受试者中的研究的数据证明了5-10μg利西拉来的剂量可以提供足以刺激葡萄糖敏感性胰岛素释放的浓度，并且已经证明了对HbA1c的效力，而10μg的剂量还已经证明了对胃排空抑制的有力影响。
基于上述考虑，会在本实施例中使用具有2种不同组合强度的下述两个笔：笔A会投递10U甘精胰岛素/5μg利西拉来至40U甘精胰岛素/20μg利西拉来[2(个单位)比1(μg)比率]的剂量，而笔B会投递30U甘精胰岛素/10μg利西拉来至60U甘精胰岛素/20μg利西拉来[3(个单位)比1(μg)比率]的剂量。
会根据患者的甘精胰岛素需要，滴定组合的剂量。仅甘精胰岛素剂量出现在笔给药窗中。利西拉来的剂量(μg)不出现在剂量窗中，尽管利西拉来在药筒中预混合。利西拉来剂量与任何甘精胰岛素剂量变化伴随地增加或减少，并且也取决于组合产品的甘精胰岛素/利西拉来固定比率。笔A意图用于需要介于10和40U之间的甘精胰岛素剂量的患者，笔B意图用于需要介于40和60U之间的甘精胰岛素剂量的患者。在启动治疗时或在治疗阶段期间，它还可以用于介于30和40U之间的甘精胰岛素剂量，以容许短暂(≤5天)剂量降低，例如在低血糖症的情况下，没有必要返回到笔A。
本实施例的主要目的是在依靠基础胰岛素±口服抗糖尿病治疗没有充分控制的患者中在30周里证明甘精胰岛素/利西拉来组合相对于甘精胰岛素(对于这儿两种治疗，±二甲双胍)在HbA1c降低上的优越性。
次要目的是评估甘精胰岛素/利西拉来组合相对于甘精胰岛素对达到HbA1c靶标的患者的百分比、标准化进餐测试期间的血糖控制、体重、达到HbA1c靶标(<7％)且没有重量增加和/或具有记录在案的症状性低血糖症的患者的百分比的复合终点、7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况、甘精胰岛素剂量和空腹血浆葡萄糖的影响。其它终点包括健康相关生活品质。
认为不仅聚焦于葡萄糖降低效果和HbA1c，而且还聚焦于其它参数，如重量和低血糖症的这些终点适合于证明来自甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的预期益处。
满足所有进入标准的筛选患者会进入6周导入阶段，以导入和/或调节甘精胰岛素剂量(基于空腹SMPG水平的结果根据调查人员的判断个别改编)。除了二甲双胍外的抗糖尿病治疗会在导入阶段中在进入时停止。会继续二甲双胍治疗，若先前服用的话。
在此导入阶段结束时，具有HbA1c≥7％且≤10％、从在随机化访视前自身测量7天计算的均值空腹SMPG≤140mg/dL(7.8mmol/L)和每日甘精胰岛素剂量≥20U或≤50U的患者会进入30周开放标签随机化治疗期，其比较固定比率组合与甘精胰岛素。认为此治疗期持续时间足以容许对HbA1c、血浆葡萄糖水平、体重和其它次要终点的影响的适当评估。
在随机化时具有每日甘精胰岛素剂量<30U的患者会开始以剂量20U甘精胰岛素/10μg利西拉来用笔A的组合治疗，那些接受30U或更高的患者会开始以剂量30U甘精胰岛素/10μg利西拉来用笔B的组合治疗。在治疗的前4周期间的转变阶段后(参见7.2.4节)，将一周一次滴定剂量以实现血糖靶标[范围为80至100mg/dL(4.4至5.6mmol/L)的空腹自身监测血浆葡萄糖(SMPG)]而没有低血糖症。为了不超过20μg每日剂量的利西拉来，可以在固定比率组合治疗分组中施用的甘精胰岛素的最大每日剂量是60U。因此，单独的甘精胰岛素分组中容许的甘精胰岛素的最大剂量也会是60U/天，以最佳调查甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的利西拉来组分对葡萄糖控制的额外影响。
应当通过深皮下注射每日一次施用这两种治疗。甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合要在早餐前1小时内注射。甘精胰岛素可以在一天的任何时间(但是大致在每天的相同时间)注射。注射时间会在访视2时确定。此注射时间应当贯穿整个研究(对于所有患者在导入阶段期间以及对于随机化到甘精胰岛素治疗组的患者也在随机化治疗期期间)保持相同。随机化到固定比率组合组并且先前在一天中除早晨外的另一时间接受甘精胰岛素的患者将必须转换成在早餐前1小时内施用。用于转变施用时间的方法在7.2.4节中提出。
急性胰腺炎的潜在安全性信号已经在其它GLP-l受体激动剂的上市后经验中得到鉴定(要用GSO Elisabete确认)。因此，应当对本研究中登记的患者追踪任何疑似胰腺炎，例如通过急性腹部疼痛的症状和/或体征或胰腺酶的异常水平。在筛选、基线时常规监测并且在研究治疗期期间周期性监测血清淀粉酶和脂肪酶浓度。由于此监测在已经具有较高的淀粉酶或脂肪酶值的患者中可能是困难的，研究中不会包括在筛选时具有高于正常范围的上限的3倍的数值的患者。在方案中规定了关于疑似胰腺炎随访的调查人员指南。另外，选择的胰腺事件(包括胰腺炎、胰腺新生物和淀粉酶或脂肪酶的异常水平)会由一组不知情外部专家(胰腺安全性评估委员会)审阅。
来自临床前致癌性研究的信息已经提出了甲状腺C细胞增生和新生物的潜在增加风险的问题。在关于用GLP-l受体激动剂进行的比3个月更长的任何临床研究的健康当局请求后，会在本实施例中监测血清降血钙素作为甲状腺C细胞增生和新生物的标志物，对具有数值≥20pg/mL(5.9pmol/L)的患者进行特定监测。由于此监测在已经具有高数值的患者中可能是困难的，研究中不会包括那些在筛选时具有等于或高于20pg/mL(5.9pmol/L)的降钙素值的患者。
在此研究中关于益处风险评估的结论：
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合是具有记录在案的葡萄糖降低特性并且在欧洲批准用于治疗具有T2DM的成年患者以改善血糖控制的两种产品的组合。
在涵盖多达60μg的每日剂量的先前利西拉来临床研究中，以及具有多达60U甘精胰岛素/30μg利西拉来的每日剂量的实施例1的甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合2期阶段中观察到的不利事件的类型和发生没有揭示排除继续临床开发的发现或忧虑。鉴于完成的研究中观察到的安全性概况，可以认为固定比率溶液中的甘精胰岛素和利西拉来的组合治疗是耐受良好的，并且尚未对要在本实施例中包括的群体鉴定出特定的风险。因此，认为参与此研究(使用多达60U甘精胰岛素/20μg利西拉来的每日剂量)的患者的风险概况是有限的。
进入此研究的所有患者会接受用甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素的治疗，这应当改善其血糖控制。另外，所有患者会受益于其T2DM的紧密管理。
对于其血糖症受到较差控制的患者，在临床研究方案中计划并描述了挽救疗法。
鉴于代谢控制的预期改善和改善糖尿病管理的别的措施，认为这些益处胜过与甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合药物有关的有限风险。因此，认为参与本实施例的患者的益处-风险比率是有利的。
4研究目的
4.1主要
本研究的主要目的是在用或不用二甲双胍的2型糖尿病患者中在30周里证明甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合相对于甘精胰岛素在HbA1c降低上的优越性。
4.2次要
本研究的次要目的是：
·在30周里评估甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合相对于甘精胰岛素对下述各项的影响：
-达到HbA1c靶标的患者的百分比；
-与进餐有关的血糖控制，如通过标准化进餐测试期间的葡萄糖偏移和餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)评估。
-体重；
-7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况；
-达到HbA1c靶标且没有体重增加和/或具有记录在案的症状性低血糖症的患者的百分比；
-甘精胰岛素剂量；
-空腹血浆葡萄糖(FPG)。
·为了在每个治疗组中评估安全性和可耐受性；
·为了评估抗胰岛素抗体和抗利西拉来抗体的形成(对于后者为固定比率组合治疗组)；
·为了评估注射之前和之后的利西拉来总共和活性血浆浓度(固定比率组合治疗组)；
·为了评估每个治疗组对通过下述问卷测量的患者报告结果(PRO)的治疗影响：
-治疗相关影响测量-糖尿病(TRIM-D)，
-EuroQol-5D(EQ-SD)，
-重量对生活品质的影响-简化(IWQoL-Lite)。
·为了对每个治疗组评估患者对治疗的总体响应，使用患者评价和内科医生评价的全域治疗效率评估量表进行。
5研究设计
5.1方案的描述
这是一项开放标签、1：1随机化、活性对照、2分组、30周治疗持续时间、平行组多国和多中心III期研究。
研究会招募具有T2DM的门诊患者。在基线访视时，会将患者随机化到下述两个治疗组之一：
·甘精胰岛素l利西拉来固定比率组合组
·甘精胰岛素组
患者会根据访视5(周-1)时的HbA1c值(<8％，≥8％)和筛选时的二甲双胍使用(Y,N)分层。
研究会包含3个时段：
·长达8周筛选期，其包括：
-长达2周筛选阶段：若可得到实验室数据，则可以在筛选访视后小于2周进行导入访视。
-6周导入阶段：转换成(若适当的话)和/或剂量优化甘精胰岛素，继续二甲双胍(若适当的话)并停止磺脲、格列奈、SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂(若先前在V2时服用的话)。
·30周开放标签随机化治疗期
-在筛选期结束时，其HbA1c≥7％且≤10％，其从随机化访视前自身测量7天计算的均值空腹自身监测血浆葡萄糖(SMPG)≤140mg/dL(7.8mmol/L)以及其甘精胰岛素每日剂量≥20U或≤50U的患者会进入30周、开放标签随机化治疗期，其比较利西拉来/甘精胰岛素固定比率组合与甘精胰岛素(对于这两种治疗，±二甲双胍)。
·治疗后3天安全性随访期，其在永久IMP中断后对于所有患者(除了过早中断研究治疗的患者外；那些患者应当在研究中继续，直至研究完成的安排日期为止)。
5.2研究参与的持续时间
5.2.1每名患者的研究参与的持续时间
每名患者的最大研究持续时间会是约39周：长达8周筛选期(具有长达2周筛选阶段和6周导入阶段)、30周随机化治疗期和治疗后3天安全性随访期。
5.2.2确定临床试验的结束(所有患者)
研究的结束定义为用方案计划的“最后一名患者的随后一次访视”，包括随访访视。
5.3中间分析
请参见10.5节。
5.4研究委员会
5.4.1数据监测委员会
具有独立于发起人和调查人员的成员的数据监测委员会(DMC)会用于做出关于进行临床试验的适当推荐，以确保研究中登记的患者的保护和安全性。DMC定期审阅并分析贯穿整个研究由独立的统计学小组提供的非盲的安全性数据以及用利西拉来进行的其他进行中的临床研究的安全性数据(除了心血管研究外)。详细的章程概述了DMC的活动。
5.4.2过敏性反应评估委员会
由于利西拉来是一种能潜在产生过敏性反应的肽，已经设立过敏性反应评估委员会(ARAC)。ARAC是过敏反应领域中的专家委员会，独立于发起人和调查人员，为了评估可以在研究期间发生的过敏性反应或过敏性样反应而执行。ARAC的任务会是以及时方式判定所有过敏性或可能的过敏性事件。就研究治疗而言，ARAC会以盲的方式审阅病例。
ARAC会基于调查人员报告的信息来审阅报告的病例，确定事件的性质，并且确认过敏性性质或备选诊断。详细的章程描述了ARAC方法。
5.4.3心血管事件判定委员会
遵循管理机构要求以更好地评估新开发的糖尿病治疗对心血管事件的影响并且判定重大心血管事件，已经建立了独立的心血管事件判定委员会(CAC)。CAC是一个独立于发起人和调查人员的心血管或脑血管疾病领域的专家委员会，其执行以判定可能在研究期间发生的重大心血管事件。最晚在数据库锁定前，CAC会就研究处理而言以盲的方式审阅病例。详细的操作手册描述了CAC方法。
5.4.4胰腺安全性评估委员会
已经在其它GLP-1受体激动剂的上市后经验中鉴定出急性胰腺炎的潜在安全性信号。在此研究中计划胰腺事件的特定监测(参见9.6.4节)，并且已经设立胰腺安全性评估委员会(PSAC)。这是一个独立于发起人和调查人员的胰腺炎和胰腺新生物领域的专家委员会，其执行以评估可能在研究期间发生的胰腺事件。PSAC会审阅选择的胰腺事件，包括胰腺炎、胰腺新生物和淀粉酶或脂肪酶的异常水平。就研究处理而言，将以盲的方式进行此审阅。详细的章程描述了PSAC方法。
6患者的选择
6.1纳入标准
会筛选满足所有下述纳入标准的患者：
I 01.在筛选访视前至少1年诊断的具有2型糖尿病的患者。
I 02.在筛选访视前已经用基础胰岛素治疗至少6个月的患者。
I 03.在筛选访视前已经用稳定的基础胰岛素方案(即胰岛素的类型和注射的次数/频率)治疗至少3个月的患者。
I 04.总共每日基础胰岛素剂量在筛选访视前应当是稳定的(±20％)并且介于15和40U/天之间，持续至少2个月。
I 05.在筛选访视前已经用单独的或与稳定剂量的1至2种OAD组合的基础胰岛素治疗至少3个月的患者，所述OAD可以是：二甲双胍(≥1500mg/天或最大耐受剂量)、磺脲(SU)、格列奈、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制剂或SGLT-2抑制剂。
I 06.在筛选访视时具有FPG≤180mgldL(10.0mmol/L)的患者。
I 07.签署书面知情同意。
6.2排除标准
会对已经满足6.1节中列出的所有上述纳入标准的患者筛选在下述小节中分类并编号的下述排除标准：
6.2.1与研究方法有关的排除标准
E 01.在筛选访视时，在成年人的法定年龄下的年龄。
E 02.在筛选访视时，HbA1c：<7.5％且>10.0％。
E 03.在筛选访视时，体重指数(BMI)≤20或>40kg/m2。
E 04.低血糖症无意识的历史。
E 05.代谢性酸中毒的历史，包括筛选访视前1年内的糖尿病酮症酸中毒。
E 06.在筛选前3个月的时段中使用除了纳入标准中所述的药剂外的口服或可注射葡萄糖降低剂。
E 07.超过3个月前先前使用除了基础胰岛素外的胰岛素方案(例如膳食或预混合胰岛素)。
注意：根据调查人员的片段容许由于间发病(包括妊娠糖尿病)所致的短期治疗。
E 08.超过3个月前先前使用除了基础胰岛素外的胰岛素方案(例如膳食或预混合胰岛素)。
注意：根据调查人员的判断容许由于间发病(包括妊娠糖尿病)所致的短期治疗。
E 09.由于安全性/可耐受性问题或缺乏效力而中断先前用GLP-1RA的治疗。
E 10.在筛选访视前3个月内使用系统性糖皮质激素(排除表面和吸入形式)，总共持续1周以上。
E 11.在筛选访视前3个月内使用重量减轻药物。
E 12.在筛选访视前在1个月或5个半衰期(以较长者为准)内使用任何调查药物。
E 13.先前已经参与用利西拉来或甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的任何临床试验或者先前已经接受利西拉来的患者。
E 14.在筛选访视前最后6个月内：吸烟史、心肌梗死、不稳定型心绞痛或需要住院治疗的心力衰竭。
E 15.要在研究期期间进行的计划好的冠状动脉、颈动脉或周围动脉再血管化方法。
E 16.在筛选访视时间前6个月内的药物或酒精滥用的已知历史。
E 17.在筛选访视时不受控制或不充分控制的高血压(收缩血压>180mmHg或舒张血压>95mmHg)。
E 18.状况/情况，如：
-具有下述状况/伴发疾病的患者，所述状况/伴发疾病使他们不能评估主要效力终点(例如血红蛋白病或溶血性贫血，在筛选访视前最后3个月内接受血液或血浆产品)；
-具有下述状况/伴发疾病的患者，所述状况/伴发疾病排除他们对研究的安全参与(例如活动性恶性肿瘤、重大系统性疾病、有临床意义的糖尿病性视网膜病的存在或可能需要在研究期内治疗的黄斑水肿的存在，等)；
-满足特定方案要求的不可能性(例如安排的访视、不能完全理解患者研究文件并且完成它们的患者，等)；
-不配合的或者可以使患者潜在不依从研究方法的任何条件(例如不能或不愿意使用发起人提供的血液葡萄糖计在家进行自身注射或血液葡萄糖监测的患者，等)；
-患者是直接参与方案进行的调查人员或任何助理调查人员(Sub-Investigator)、研究助理、药剂师、研究协调者、其它人员或其亲属。
E 19.在筛选访视时的实验室发现：
-淀粉酶和/或脂肪酶：正常实验室范围上限(ULN)的>3倍，
-ALT或AST：>3ULN，
-总共胆红素>1.5ULN(除了在吉伯特(Gilbert)氏综合征的情况中外)，
-降血钙素≥20pg/mL(5.9pmol/L)，
-血红蛋白<10.5g/dL或嗜中性粒细胞<1,500/mm3或血小板<100,000/mm3，
-对乙肝表面抗原和/或丙肝抗体的阳性测试，
-阳性血清妊娠测试。
E 20.使得不可能随机化研究中的患者的任何技术/施用原因。
E 21.筛选期(筛选阶段和导入阶段)期间撤出同意的患者。
E 22.达到随机化患者的靶标数目。
6.2.2与活跃比较者和/或背景疗法相关的排除标准
E 23.根据当地标记，二甲双胍使用的任何禁忌(例如肾损伤定义为肌酸酐在女性中>1.4mg/dL，在男性中>1.5mg/dL，或者肌酸酐清除<60mL/min，等)，若患者正在服用二甲双胍的话。
E 24.根据当地标记，使用甘精胰岛素的禁忌。对甘精胰岛素或对任何赋形剂的超敏感性的历史。
6.2.3与测试的IMP(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合)相关的排除标准
E 25.妊娠或哺乳。
E 26.没有通过进行生育控制的高度有效的避孕方法(如在知情同意表和/或在当地方案附录中对避孕限定)保护的有分娩能力的和/或不愿意或不能测试妊娠的女性。
“没有通过进行生育控制的高度有效的避孕方法(如在知情同意表和/或在有具体 地方要求情况下在当地方案的修改版中对避孕的限定)保护的有分娩能力的和/或不愿意或不能测试妊娠的女性”。-是否要改变待确认。
E 27.在筛选访视时间前6个月内与延长恶心和呕吐有关的胃肠疾病，包括(但不限于)胃肌轻瘫，需要医学治疗的不稳定(即恶化)或不受控制的(即延长的恶心和呕吐)胃食管返流疾病的临床相关历史。
E 28.胰腺炎(除非胰腺炎与胆结石相关，并且已经进行了胆囊切除术)、慢性胰腺炎、先前用肠降血糖素疗法、胰腺切除术、胃手术治疗期间的胰腺炎的历史。
E 29.甲状腺髓样癌(MTC)或有MTC素因的遗传状况(例如多发性内分泌新生物综合征)的个人或近亲属历史。
E 30.对于没有用二甲双胍治疗的患者，具有肌氨酸酐清除<30mL/min(使用Cockroft和Gault公式)的肾功能损伤或末期肾疾病的患者。
E 31.使用利西拉来的禁忌(若适当的话，根据当地标记)。对任何GLP-l受体激动剂，包括过去的利西拉来或对GLP-l的过敏性反应的历史。
6.2.4在随机化前的筛选期结束时额外的排除标准
E 32.在开始导入(从访视2起)后使用磺脲、格列奈、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂。
E 33.访视5(周-1)时HbA1c<7％或>10％。
E 34.从在随机化访视(V6)前一周自身测量7天计算的均值空腹SMPG是>140mg/dL(7.8mml/L)。
E 35.对访视6前一周的最后3天计算的平均值甘精胰岛素每日剂量<20U或>50U。
E 36.访视5(周-1)时淀粉酶和/或脂肪酶>3ULN。
E 37.具有任何AE的患者，所述AE根据调查人员的判断会排除在开放标签随机化治疗期中的纳入。
患者不应进入导入阶段或者随机化超过一次。在初始筛选失败是由于预期在再筛选时变化的原因并且基于调查人员的临床判断的情况中，对于此研究可以对患者再筛选一次。
7研究处理
7.1饮食和锻炼
在研究期间要以相似的方式继续筛选时间前提供的生活方式和饮食疗法。健康护理专业人员会在访视2和访视6时给出饮食和生活方式咨询，这应当对2型糖尿病患者的国际或当地指南(就碳水化合物、蛋白质和脂肪之间的卡路里分配，锻炼等)推荐一致。
会在不充分葡萄糖控制的情况下评估对饮食和生活方式咨询的依从性(请参见7.4节)。
7.2调查医药产品
认为甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合和甘精胰岛素是调查医药产品(IMP)。
7.2.1配制剂
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合在预装药一次性笔注射器(100U/mL甘精胰岛素及50μg/mL或33μg/mL利西拉来，取决于笔(分别为笔A或B))中以皮下(s.c.)注射用的无菌水溶液提供。
甘精胰岛素
甘精胰岛素在预装药一次性笔注射器(100U/mL甘精胰岛素)中以皮下(s.c.)注射用的无菌水溶液提供。
7.2.2注射装置和针对注射装置的训练
7.2.2.1注射装置
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合(笔A或笔B)
会用预装药一次性笔注射器自身施用组合产品。
根据患者对甘精胰岛素的需要滴定组合的剂量。注意仅甘精胰岛素的剂量出现在笔给药窗中。利西拉来的剂量(μg)不出现在剂量窗中，尽管利西拉来在药筒中预混合。
具有不同甘精胰岛素/利西拉来固定比率的两个笔(A和B)可用于容许甘精胰岛素在10至60U/天的范围里滴定，同时将利西拉来剂量限于20μg/天的最大值：
·笔A(黄色标签，黄色剂量按钮)：预装药一次性笔注射器，其含有3mL比率2：1(每1μg利西拉来为2个单位甘精胰岛素)的100U/mL甘精胰岛素和50μg/mL利西拉来的无菌溶液。每个笔明确标记用于研究，并且在3ml中总共含有300个单位甘精胰岛素和150μg利西拉来。数位套筒上的印刷显示了装填(priming)特征和10-40U的剂量，其是笔A的意图剂量范围(请参见下文的图像照片)。
可以以1个单位的步进将剂量从10设置到40个剂量。笔A容许施用10U/5μg-40U/20μg的每日组合剂量。
在理论上会有可能的是调到超过40U或小于10U甘精胰岛素(无机械上部或下部帽)，但是在10至40U的意图范围外部的剂量不在笔上标记。
·笔B(红色标签，红色剂量按钮)：预装药一次性笔注射器，其含有3mL比率3：1(1μg利西拉来为3个单位的甘精胰岛素)的100U/mL甘精胰岛素和33μg/mL利西拉来的无菌溶液。每个笔明确标记用于研究，并且在3ml中总共含有300个单位甘精胰岛素和99μg利西拉来。数位套筒上的印刷显示了装填特征和30-60U的剂量，其是笔A的意图剂量范围。
(请参见下文的图像照片)。
可以以1个单位的步进将剂量从30设置到60个剂量。笔B容许施用30U/10μg-60U/20μg的每日组合剂量。
在理论上会有可能的是调到超过60U或小于30U甘精胰岛素(无机械上部或下部帽)，但是在30至60U的意图范围外部的剂量不在笔上标记。
笔B主要意图被需要40-60U的每日甘精胰岛素剂量的患者使用。然而，它也可以用于启动治疗时(参见7.2.4节)或治疗阶段期间需要30-40U的每日甘精胰岛素剂量的患者以容许剂量的短暂(≤5或7天？)剂量降低，例如在低血糖症的情况下，没有转换成笔A的不便之处。但是如果剂量保持低于40U超过X天，那么患者应当转换回到笔A。
开始用笔A治疗并且需要高于40U的每日甘精胰岛素剂量的患者会转换成笔B。
利西拉来剂量与甘精胰岛素剂量变化一起增加或减少，并且还取决于使用哪个笔(A或B)。例如，在笔A中的剂量窗(比率2：1)显示30U时，这是30U甘精胰岛素和15μg利西拉来的剂量，而对于笔B(比率3：I)，当剂量窗显示30U时，这是30U甘精胰岛素和10μg利西拉来的剂量。下文显示了笔A和笔B的详细剂量：
仅甘精胰岛素
将一次性预装药笔注射器提供给V2时的所有患者以及V6(第0周，第1天)以及此后随机化到甘精胰岛素分组的患者。每个笔明确标记用于研究，并且在3ml中含有300个单位甘精胰岛素。可以以1个单位的步进将剂量从1设置到80个单位。然而，在此研究中，甘精胰岛素的最大每日剂量是60U。
7.2.2.2针对注射装置的训练
会提供说明书活页(包括IMP活页？)，其解释如何使用一次性笔注射器。研究人员会训练所有患者如何正确使用笔，如何贮存它以及如何为下述这两种笔注射器装置改变针。
·在V2(周-6)时：使用训练用一次性训练患者。
·在V6(第1天)时：使用训练用一次性笔A和笔B训练随机化以接受组合处理的患者。
在导入阶段和治疗期期间会以研究现场人员视为必要的频率重复训练。
会根据访视分配患者会在导入阶段和治疗期期间需要使用的笔和活页。根据研究章程中指出的分配方案给每名患者提供合适数目的笔注射器(参见1.2节)。
会提供下述商业笔针以与一次性注射笔装置一起使用：
·BD Micro-Fine+31 G x 8mm
笔装置相关问题(故障)应当在产品技术投诉(PTC)表(其在不同的手册中描述)报告给发起人。
7.2.3剂量日程表
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合
使用笔A或笔B(根据甘精胰岛素的每日剂量)，应当在早晨在早餐前1小时(0-60分钟)每天自身施用一次甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合。
甘精胰岛素
在导入阶段(所有患者)和开放标签随机化治疗期(仅对于随机化到甘精胰岛素的患者)期间，使用应当在一天的任何时间但是每天的大致相同时间每天一次自身施用甘精胰岛素。在V2时，根据患者和调查人员的判断选择注射时间。
注射部位
应当通过深皮下注射施用IMP，交替左和右前外侧及左和右后外侧腹壁或大腿或上臂。在给定区域内，每次应当改变(轮换)位置以防止注射部位皮肤反应。
在现场访视当天，应当在现场人员的观察下在调查地自身施用要在早餐前施用的IMP。
7.2.4开始剂量和剂量调节
7.2.4.1导入阶段期间
甘精胰岛素的开始剂量
从开始导入(访视2)起，容许的唯一基础胰岛素是甘精胰岛素。在筛选前接受与甘精胰岛素外的任何基础胰岛素的患者会在访视2时转换成每天一次甘精胰岛素。
下文提供了在V2时将患者的基础胰岛素剂量从其研究前方案转变成研究方案的指南。这些仅为指南，并且若想要的话，可以采用其它转换方案。
·应当在筛选访视(V1)时通知患者不在V2那天施用基础胰岛素的早晨剂量，如果可能的话。
·接受基础胰岛素的超过1次每日注射的患者会在V2时改变成每日一次注射。
·V2前一天的总共基础胰岛素剂量会用于根据表1中描述的规则计算开始剂量。
表1：导入访视时甘精胰岛素的开始剂量
可以在一天的任何时间但是在每天的相同时间注射甘精胰岛素。每天一次注射的时间根据患者和调查人员的判断，并且会在访视2时决定并且贯穿整个研究(对于所有患者在导入阶段期间，以及对于随机化到甘精胰岛素的患者在随机化治疗期期间)应当保持大致相同。
甘精胰岛素剂量的调节
剂量会基于每日测量的空腹SMPG调节，目的是改善空腹血糖控制并且容许患者满足随机化标准(访视5时的HbA1c≥7％且≤10％；访视6前测量7天的均值空腹SMPG≤140mg/dL[7.8mmol/L])。满足这些标准而避免低血糖症的滴定方法根据调查人员的判断。若再次根据调查人员的判断，有低血糖症，则容许剂量的少量降低。
7.2.4.2在开放标签随机化治疗期期间
7.2.4.2.1甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合组
在导入阶段期间在早晨接受甘精胰岛素(Lantus)的患者：
在访视6前一天(D-1)具有下述每日甘精胰岛素剂量的患者
·<30U：会开始以20U甘精胰岛素/10μg利西拉来的剂量用笔A的组合治疗。
·≥30U：会开始以30U甘精胰岛素/10μg利西拉来的剂量用笔B的组合治疗。
会在随机化的早餐现场完成第一次注射。
在导入阶段期间在一天中除了早晨外的时间接受甘精胰岛素的患者：
这些患者将必须转化成在早餐前1小时内施用。下文提供了用于转变施用时间的方法，但是若想要的话，可以采用其它转换方案：
·随机化后的基线访视的早晨(D1)：当患者在现场时注射甘精胰岛素剂量，其等于在随机化前一天(D-1)注射的剂量的-1/2-2/3(要由调查人员决定)。
·次日早晨(D2)，在访视6前一天(D-1)具有下述每日甘精胰岛素剂量的患者
-<30U：会开始以20U甘精胰岛素/10μg利西拉来的剂量用笔A的组合治疗。
-≥30U：会开始以30U甘精胰岛素/10μg利西拉来的剂量用笔B的组合治疗。
对于所有患者，此第一剂(20U/10μg或30U/10μg)会维持稳定达2周。对于接下去的两周，任何必要的剂量增加会限于最大值+2U，频率不超过一周一次。
在前4周后，会根据表2中描述的演算法一周一次滴定剂量，直到患者达到靶标空腹SMPG(80至100mg/dL[4.4至5.6mmol/M)而没有低血糖症。此后，到研究结束，会根据需要调节剂量以维持这些空腹SMPG靶标。
会指示使用笔A开始固定比率组合治疗，然后需要每日剂量>40U的患者从笔A转换成笔B：例如用笔A接受40U并且具有从前3天起空腹自身监测血浆葡萄糖(SMPG)值中值>140mg/dL(>7.8mmol/L)的患者会需要+4U/天(根据表1)至44U每日剂量的剂量调节。由于要用笔A投递的最大剂量是40U，患者会使用笔B自身注射经调节的44U每日剂量。
表2：剂量调节演算法
*剂量调节不应每周超过一次完成。
7.2.4.2.2甘精胰岛素组
对于导入阶段，注射时间应当与访视2时的测定保持相同。
随机化到甘精胰岛素的患者在随机化当天会与随机化前一天施用相同的甘精胰岛素每日剂量，然后在开放标签随机化治疗期期间在必要时进行胰岛素剂量滴定。
会遵循与固定比率组合组相同的演算法(表2)一周一次滴定剂量，直到患者达到靶标空腹SMPG(80至100mg/dL[4.4至5.6mmol/L])而没有低血糖症。此后，到研究结束，会根据需要调节剂量以维持这些空腹SMPG靶标。
7.2.4.2.3在这两个组中
剂量变化基于使用出于此目的由此研究的发起人供应的血糖测计仪和配件由患者测量的来自最后3天的空腹SMPG值的中值。
总体每日甘精胰岛素剂量会以60U为帽。如果需要剂量>60U的甘精胰岛素来维持低于预先限定的阈值的HbA1c，那么应当将剂量保持于60U，并且应当引入挽救疗法(参见7.4节)。必须在启动挽救疗法前进行在治疗访视结束时计划的所有评估。
在滴定患者时要练习合理的临床判断。调查人员可以调节或停止滴定，或者若他们认为进一步滴定在该时间时会是危险的，则短暂降低剂量。
会针对滴定日程表培训患者，从而他们可以在调查人员或有医学资格指定者的帮助下监测它。在必要(即来自前3天的空腹SMPG值的中值>100mg/dL)时会容许患者自身增加剂量，但是不超过+2U且频率不超过一周一次(not more often than once a week)。必须在患者和合适的现场人员之间讨论所有其它剂量增加。所有讨论必须在患者记录中适当证明。若需要的话，患者会获得额外的联系人以讨论安排的访视之间的剂量调节。容许充分训练的患者在先前不咨询现场人员的情况下在安排的访视之间进行IMP胰岛素剂量调节是根据调查人员判断的。
可以在低血糖症的任何时间时以及根据调查人员的医学判断降低或修改剂量。会建议由于缺少进餐、不常锻炼或酒精使用而经历轻度至中度低血糖症的患者如何矫正其行为，并且他们将不必要降低其胰岛素剂量(要基于调查人员的临床判断决定)。
7.3非调查医学产品
认为二甲双胍(若合适的话)是一种非调查医药产品(NIMP)。它(商业二甲双胍片剂)会根据其当地批准标签口服施用。
若患者依赖二甲双胍作为背景治疗，则在筛选前，它应当为至少1500mg/天的稳定剂量或最大耐受剂量达至少3个月。这应当继续，并且剂量贯穿整个研究应当保持稳定，除非有与此治疗相关的特定安全性问题。磺脲类、格列奈、SGLT-2i和DPP-4i(若先前服用的话)会在开始导入(访视2)时停止，并且不能在导入阶段和治疗期期间使用。
会认为挽救疗法(7.4节)(若合适的话)是NIMP。
应当在e-CRF中报告二甲双胍治疗剂量或挽救疗法。
在当地规章允许的情况下，会偿还健康保险没有覆盖的背景治疗二甲双胍(若合适的话)或挽救疗法的成本。
7.4挽救疗法
要求常规空腹SMPG和关于FPG(和12周后的HbA1c)的中心实验室警报以确保血糖参数保持低于预先限定的阈值(参见下文)。若连续三天的所有空腹SMPG值超过特定限制，则患者应当联系调查人员，并且会进行中心实验室FPG测量(和12周后的HbA1c)。
根据研究期，阈值定义如下：
·从访视13(第8周)到访视15(第12周)(排除V15值)：FPG>240mg/dL(13.3mmol/L)。
·从访视15(第12周)直到访视21(第30周)为止(包括V21值)：FPG>200mg/dL(11.1mmol/L)或HbA1c>8％。
在高于阈值的FPG或HbA1c的情况中，调查人员应当确保不存在不充分葡萄糖控制的合理解释，并且特别应当确保：
·在患者空腹时(即在至少8小时空腹后)测量血浆葡萄糖；
·根据方案(对于这两个组，直到最大每日剂量60U)，正在正确滴定处理；
·没有可能危害血糖控制的间发病(例如感染)
·对治疗的依从性是适当的；
·对饮食和生活方式的依从性是适当的。
若任何上述项可以合理解释不充分的血糖控制，则调查人员应当采取适当的行动，即：
·在空腹条件(即在至少8小时空腹后)中评估血浆葡萄糖；
·根据方案滴定甘精胰岛素或甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合(对于这两组，直到最大值60U)；
·启动任何间发病的评估和治疗(要在e-CRF和医学记录的AE/伴随药物部分中报告)；
·强调绝对需要遵守治疗；
·与患者和有资格的营养专业人员安排会面以加强对遵守饮食和生活方式推荐的绝对需要；
·在下次访视时安排FPG/HbA1c评估(若下次访视是电话呼叫，则它应当被现场访视替换)。
若上述原因无一能被发现，和/或适当的行为失败，或者若剂量>60U对于将FPG/HbA1c降低到阈值下是有必要的，则可以添加短效/速效胰岛素作为挽救疗法；这应当以单一每日施用开始，其在固定比率组合组中在除了早餐外的任何一餐，以及对于甘精胰岛素组在任何一餐给予。
要在启动挽救疗法前进行为治疗访视结束计划的所有评估(包括2小时标准化进餐测试，但是除了PK和抗体评估外)。在完成了这些评估并且启动了挽救疗法后，患者会保持在研究中，并且继续研究处理(包括背景疗法)。应当进行计划好的访视和评估(包括PK和抗体评估，但除了进餐测试和PRO评估外)，直到最后一次安排的访视。
注意：
若中心实验室结果证明了高于阈值的FPG和/或HbA1c，则调查人员会从中心实验室接受警报。
启动挽救疗法的决定不应基于单一实验室数值。若在常规访视时偶然发现FPG高于阈值，则调查人员应当确保挽救疗法的标准在启动挽救疗法前得到满足(即通过中心实验室数值确认的高于阈值的3个连续空腹SMPG值)。
将认为短期(直至10天最大值为止)使用短效/速效胰岛素疗法(例如由于急性病或手术)不是挽救疗法。所有此类使用短效/速效胰岛素疗法必须在e-CRF和患者记录中报告。
7.5盲化(blinding)程序
7.5.1盲化方法
此研究是一种开放标签设计。
补偿盲化的缺乏：
调查人员和发起人不会接触主要效力终点(即HbA1c)的数据，也不会接触在基线访视后直到V21(第30周)，或直到治疗访视结束(在过早治疗中断的情况中)获得的标准化进餐测试终点的数据。然而，研究小组可以审阅描述统计学中的主要效力参数的数据，在数据审阅会议期间掩饰IMP治疗的名称。
ARAC、CAC和PSAC成员会以盲的方式审阅并判定事件(也请参见5.4节)。
数据监测委员会从独立的审阅统计员接受非盲的、保密报告，其必须严格保密处理。这些报告无一可能传给未被授权的人(也请参见5.4.1节)。
7.6将患者归入治疗组的方法
将患者随机化以在30周开放标签治疗期期间每日一次接受甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或单独的甘精胰岛素。随机化比率是1：1。随机化通过-1周时HbA1c值(<8，≥8％)和筛选二甲双胍使用(Y,N)分层。
随机化和治疗分配通过交互声音/网路应答系统(IVRS/IWRS)在中心进行。随机化治疗试剂盒编号表由Sanofi在中心产生，并且研究生物统计员给IVRS/IWRS提供随机化方案(包括分层)。然后，IVRS/IWRS产生患者随机化表，它根据该患者随机化表将治疗分组分配给患者。
IMP(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或单独的甘精胰岛素)在开放标签框中提供，并且用治疗试剂盒编号鉴别。
在筛选访视时，调查人员或指定者必须联系IVRS/IWRS中心以接受患者编号。患者标识(患者编号)由9数字编号构成，该9数位编号含有3数位国家代码、3数位中心代码和3数位患者按年代顺序排列编号(其对于中心筛选的第一名患者为001，对于相同中心筛选的第二名患者为002，等)。
在V6(0周)时，审阅V5(-1周)后评估结果，并且完成基线评估，对于治疗试剂盒的分配和随机化联系IVRS/IWRS。对于每个随机化患者，IVRS/IWRS会分配治疗试剂盒编号和要分发的试剂盒的数量，其对应于与随机化时的分配相同的治疗分组。在V6(0周)后，每当有必要分配新治疗试剂盒时再次联系IVRS/IWRS。IVRS/IWRS会使用他们的治疗试剂盒编号分配治疗试剂盒。
随机化患者定义为由IVRS/IWRS登记并归入随机化治疗分组的患者，如从IVRS/IWRS日志档证明的。
患者不能在研究中随机化超过一次。另外，患者不能进入导入阶段中超过一次。
7.7包装和标记
包装依照使用日程表。标记的内容依照当地管理规范和要求。
会分配合适数目的试剂盒以覆盖到下次分配访视为止。贮存条件和末次使用日期是标签文本的部分。
治疗标签会指示治疗编号(用于治疗分配和在e-CRF中报告)。在分配前，现场人员会在治疗框标签上手动输入患者编号、访视编号和分配日期。
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合
含有甘精胰岛素100U/ml和利西拉来50ug/ml的3ml溶液的笔A以含有3个预装药笔的开放标签治疗试剂盒供应。
含有甘精胰岛素100U/ml和利西拉来33ug/ml的3ml溶液的笔B以含有3个预装药笔的开放标签治疗试剂盒供应。
甘精胰岛素
含有甘精胰岛素100U/ml的3ml溶液的甘精胰岛素笔 以含有3个笔的开放标签治疗试剂盒供应。
7.8贮存条件和货架期
调查人员或其它授权人员(例如药剂师)负责根据当地规定、标记规范、政策和规程在可靠的且安全的地方贮存IMP。
IMP贮存条件的控制，特别是温度(例如冷冻贮存)的控制及关于在用稳定性的信息和用于处理Sanofi化合物的用法说明应当根据发起人提供的规则管理。
IMP标签上提及终止日期，并且贮存条件写在IMP标签上以及用法说明活页中。
甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合
在第一次使用前，一次性固定比率组合笔必须在+2℃和+8℃之间避光贮存，并且必须不被冷冻。
在用的一次性笔注射器必须避光贮存在低于+30℃下(不冷冻)。若在14天内没有完全使用，则应当替换每个笔。
甘精胰岛素
在第一次使用前，一次性笔必须在+2℃和+8℃之间避光贮存，并且必须不被冷冻。
在用的一次性笔必须避光贮存在低于+25℃下(不冷冻)。在第一次使用后超过28天，每个笔不应被使用。
7.9责任
调查人员、医院药剂师、或其它容许贮存和分配IMP的人员会负责确保临床试验中使用的IMP得到安全维持，如发起人规定并且根据适用的管理要求。
所有IMP会根据调查人员的规定分配，并且调查人员有责任确保提出并返回的IMP的准确记录得到维持。
在接受或使用IMP的情况下注意到的任何品质问题(条件、外观、附属档、标记、截止日期等的缺陷)应当立即通知发起人。可以经由投诉规程记录一些缺陷。
IMP品质的潜在缺陷可以经受发起人启动的召回规程。在此情况下，调查人员会负责立即解决由发起人做出的任何请求，以召回IMP并且消除潜在的危险。
调查人员绝不会向第三方提供IMP，容许IMP以与此临床试验方案的判断不同的方式使用，或者以任何其它方式处理IMP。
7.9.1治疗责任和依从性
调查人员基于患者日志以及通过视觉检查返回的固定比率组合笔或笔检查对研究治疗的依从性，并且完成合适的“治疗日志表”。对返回的视觉检查必须由现场人员进行。另外，他/她还在eCRF的合适页上记录给药信息。
对于二甲双胍(若适当的话)，会在来原始档案中记录名称、治疗的开始和结束日期、总共每日剂量等。对二甲双胍(若适当的话)的依从性会通过与患者会谈并且审阅每次访视时的日志检查，并且在来原始档案中以及在e-CRF中记录在案。
7.9.2治疗的返回和/或破坏
患者在每次现场访视时必须返回使用过的和在用的IMP(及相应的活页，若适当的话)。每当计划再供应时，患者还返回未用的IMP(参见1.2节)。
患者在访视21时(或者在永久过早中断的情况中最终评估治疗中访视)必须返回使用过的、在用的和未用的IMP。
发起人会回忆所有患者使用过的或未使用的治疗。返回的IMP的详细治疗日志会由调查人员(或药剂师)建立，并且由调查人员和监测小组连署。
对于不由发起人提供的NIMP，调查人员必须根据发起人提出的系统实现追踪和调和。
7.10伴随药物
伴随药物是与任何开放标签IMP伴随被患者接受的任何治疗。(在筛选期和随访期间也应当报告药物)。
7.10.1容许的伴随疗法
在研究期间应当将在IMP外的除了禁止的伴随疗法外的任何疗法或药物保持于最小值。然而，如果认为这些对于患者的福利是必要的并且不可能干扰IMP，那么它们可以根据调查人员的判断以稳定的剂量(在可能时)给予。
在甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合治疗组中，对于特别依赖于阈值效力浓度的口服医药产品，如抗生素，应当建议患者在利西拉来注射前至少1小时或利西拉来注射后4小时服用那些医药产品。应当在利西拉来注射之前1小时或之后4小时施用含有对胃降解敏感的物质的抗胃性配制剂。
必须在e-CRF和来源数据中记录特定的治疗(其在研究前正在进行和/或在研究期间规定或改变)(请参见9.2节)。
7.10.2伴随糖尿病疗法
在背景疗法下登记患者，所述背景疗法的组成为在筛选访视前单独的或与稳定剂量的1至2种OAD组合的稳定基础胰岛素方案持续至少3个月，所述OAD可以是：二甲双胍(≥1500mg/天或最大耐受剂量)、磺脲(SU)、格列奈、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制剂或SGLT-2抑制剂。
从V2起，所有患者接受甘精胰岛素作为基础胰岛素。
从访视2起会中断除了二甲双胍外的先前的OAD(SU、格列奈、DPP-4i或SGLT-2i)。若服用的话，先前用二甲双胍的治疗应当贯穿整个研究继续下去。贯穿整个研究，二甲双胍应当保持为稳定剂量，除非有与此治疗相关的特定安全性问题。应当在患者记录中以及在eCRF中适当报告二甲双胍治疗剂量变化。(参见7.3节)。
除了挽救疗法外的其它伴随抗糖尿病治疗不应在此研究中使用。
7.10.3禁止的伴随疗法
在筛选期(包括筛选阶段和导入阶段)和随机化开放标签治疗期期间不允许下述药物：
·除了IMP、审定的背景抗糖尿病疗法(二甲双胍，若合适的话)和挽救疗法(若必要的话)外的任何葡萄糖降低剂。
注意：由于急性病或手术(例如传染病)而容许短时间使用(≤10天)短效/速效胰岛素；应当在V2时停止磺脲、格列奈、SGLT-2抑制剂或DPP-IV抑制剂(若先前服用的话)。
·系统性糖皮质激素持续超过10天(容许表面或吸入应用)，
·体重减轻药物。
在3天随访期期间，允许任何治疗(除了GLP-1受体激动剂)，如调查人员视为必要的。
8调查医学产品的评估
所有生物学效力和安全性分析会由中心实验室进行。关于样品制图、管理和分析的详细信息会在特定手册中提供。
8.1主要终点
8.1.1主要效力终点
·从基线至30周的HbA1c变化
8.2次要终点
8.2.1次要效力终点
连续的次要效力终点是：
·从基线至30周的标准化进餐测试期间的2小时PPG和血液葡萄糖偏移的变化，
·从基线至30周的体重变化，
·从基线至30周的7点SMPG概况的变化(每个时间点和平均每日数值)，
·从基线至30周的每日甘精胰岛素剂量的变化；
·从基线至30周的FPG变化，
·从基线至30周的标准化进餐测试期间的30分钟和1小时PPG及血液葡萄糖偏移的变化。
分类次要效力终点是：
·在30周时达到HbA1c≤6.5％的患者的百分比，
·在30周时达到HbA1c<7％的患者的百分比，
·在30周时达到HbA1c<7％且没有体重增加的患者的百分比，
·在30周时达到HbA1c<7％且在30周随机化治疗期期间没有记录在案的[PG≤70mg/dL(3.9mmol/L)]症状性低血糖症的的患者的百分比，
·在30周时达到HbA1c<7％且没有体重增加且在30周随机化治疗期期间没有记录在案的[PG≤70mg/dL(3.9mmol/L)]症状性低血糖症的的患者的百分比，
·在30周开放标签治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
效力终点的观察期
·效力终点的治疗期(主要和次要效力终点)定义为从开放标签IMP的第一次注射直到最后一次注射IMP后的14天(对于HbA1c)；0天(对于标准化进餐测试参数、7点SMPG和甘精胰岛素剂量)；1天(对于FPG)；和3天(对于体重)为止或者直到引入挽救疗法为止(以最早者为准)的时间。
效力终点的基线值是第一次注射IMP前的最后一个可用值。
8.2.2安全性终点
通过以下评估安全性终点：
·症状性低血糖症(记录在案的、可能的、严重的症状性低血糖症)，
·不利事件、严重不利事件和AESI，
·安全性实验室数值，
·生命体征，
·心电图(ECG)，
·免疫原性(抗体变量)：抗利西拉来抗体和/或抗胰岛素抗体(固定比率组合组)。
安全性终点的观察期
安全性数据的观察期会分成3个部分：
·治疗前期定义为介于知情同意和第一次注射开放标签IMP之间的时间。
·治疗期定义为从第一次注射开放标签IMP直到最后一次注射IMP后3天(对于症状性低血糖症为1天)的时间，无论导入挽救疗法与否。3天时间间隔基于IMP的半衰期(利西拉来半衰期的约5倍)选择。
·治疗后期定义为最在最后一次注射开放标签IMP后(在治疗期后)4天开始的时间。
安全性终点的基线值会是第一次注射IMP前的最后一个可用的数值。
8.2.2.1症状性低血糖症
会评估症状性低血糖症(记录在案的、可能的、严重的症状性低血糖症)。关于详情，请参见9.6.1节。
8.2.2.2不利事件
会评估AE，包括SAE和AESI。关于详情，请参见9.4节至9.7节。
不利事件收集：会从知情同意签署的时间起，然后在每次访视时，直到研究结束收集不利事件和严重不利事件。
8.2.2.3实验室安全性变量
此节中列出的所有实验室数据会在中心实验室测量。会在1.2节中的指定访视时收集实验室数据。临床实验室数据会在转化成标准国际单位后分析。国际单位会在所有清单和表格中使用。若适当的话，会呈现常用单位。
会分析下述实验室安全性变量：
·血液学：血细胞计数(红细胞、血红蛋白、血细胞比容、白细胞)、差异血细胞计数(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜碱性粒细胞)和血小板。
·临床化学：总共胆红素(和在高于正常范围的数值的情况下区分缀合的和非缀合的胆红素)、AST、ALT、ALP、G-GT、肌酸酐、尿酸、钠、钾、钙、磷。
·脂质参数(总共胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、甘油三酯)。
·血清淀粉酶和脂肪酶。
·血清降血钙素。
·尿液清蛋白/肌酸酐比率评估(在对第一次晨尿样品进行)。
另外，也会在筛选访视、基线访视、以及现场访视(取决于项)时收集下述实验室数据(参见1.2节)以供排除标准、有分娩能力或安全性考虑鉴定患者。
·乙肝表面抗原和丙肝抗体(仅在筛选时)。
·尿液分析(通过中心实验室测定)：pH、葡萄糖、酮类、白细胞、血液/血红蛋白、蛋白质(仅在筛选时)。
·在有分娩能力的女性中的血清妊娠测试。
·血清FSH和雌二醇(仅在需要绝经后状态确认的女性中，且仅在筛选时)。
在疑似急性胰腺炎的情况中，应当及时进行安全性实验，包括淀粉酶和脂肪酶。也请参见9.6.4节。
对于用口服抗凝血药伴随治疗的患者，国际标准化比率(INR)值(由患者常去的实验室测量)每当它们与抗凝血药的实际剂量联合得到时应当在e-CRF中报告。
注意：应当对任何异常实验室数值立即再检查(只要可能，使用中心实验)以在为受关注的患者做出永久中断IMP的决定前确认。也请参见9.3节和9.4.2节。
8.2.2.4生命体征
会通过下列各项评估临床安全性：
·身体检查
·生命体征(收缩和舒张血压，心率)
血压(mmHg)应当在患者平静并且坐下，并且其手臂与胸骨中间(mid-sternum)成线伸出并且得到支持时测量。应当在标准化条件下，大致在一天的相同时间，在同一条手臂上，用相同的仪器(在患者舒适休息至少5分钟后)采取测量，并且要在e-CRF中记录数值。应当记录收缩血压和舒张血压两者。应当根据制造商的用法说明定期再校准用于血压测量的装置。
用于血压测量的手臂测定：
在筛选期的访视1时，血压必须在就坐位置在5分钟后在两条手臂上测量，然后在就坐位置在2分钟后在两条手臂中再次测量。会在此次访视时确定具有较高舒张压的手臂，从而鉴定观察整个研究的参照手臂，供未来测量。会在eCRF中记录最高数值(要在来源数据中记录所有血压数值)。
会在血压测量时测量心率(bpm)。
8.2.2.5心电图(ECG)变量
会分析“正常”或“异常”的ECG评估。
通过来自调查人员的装置以自动12导ECG自动测量ECG。
会在e-CRF中报告“正常”或“异常”的ECG状态，如由调查人员决定的。
12导ECG应当在仰卧位置中至少10分钟后进行。对于观察整个研究的每次ECG记录，要在相同位置放置电极。
与筛选记录的迹线比较分析每个迹线。初始迹线作为来源数据保留。
注意：应当对任何异常ECG参数立即再检查以在为受关注的患者做出永久中断IMP治疗的决定前确认。也请参见9.3节和9.4.2节。
8.2.2.6免疫原性
抗体变量
·对于甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合组：抗利西拉来抗体状态(阳性，阴性)和浓度。
·对于这两个治疗组：抗甘精胰岛素抗体状态(阳性，阴性)和滴度以及在临床研究过程期间从基线起的变化，对抗甘精胰岛素阳性患者额外测定针对人胰岛素的交叉反应性。
会在第1天和30周时测量抗利西拉来抗体和/或抗胰岛素抗体。
取样时间
会在注射IMP前，在第1天和30周时对于抗胰岛素抗体在两个治疗组中以及对于抗利西拉来抗体从所有用利西拉来治疗的患者中采集用于抗胰岛素和抗利西拉来抗体测定的血液样品。若可能的话，在过早中断IMP的情况下也会采集样品(见9.3节)。
注意：也会在30周(V21)时采集一份样品以进行潜在的额外的免疫原性测量。
抗利西拉来和抗胰岛素抗体处理规程
会在具体的实验室手册中描述样品制备、贮存和运输的详细规程。
生物分析方法
抗胰岛素抗体和抗利西拉来抗体会使用证实的测定方法在集中的实验室测定。
8.3其它终点
8.3.1药动学
8.3.1.1药动学参数
会在治疗阶段的第1天的注射后1至4小时的时间范围中和在注射前以及在30周的注射后1至4小时的时间范围(对于在甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合中的患者)评估利西拉来的总共和活性血浆浓度。
8.3.1.2取样时间
利西拉来PK取样：
分别对于利西拉来的总共和活性浓度，要对甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合分组的患者采集三份血液样品：在基线时和在治疗访视结束时，如流程图中描述的。会在30周时在IMP注射前立即采集一份样品，并且在第1天和30周时在注射后1至4小时的时间段中采集每一份样品。还会在过早中断IMP或挽救疗法(若可能的话)的情况下采集样品。
8.3.1.3PK处理规程
特定的实验室手册中描述了样品制备、贮存和运输的详细规程。
8.3.1.4生物分析方法
利西拉来总浓度
为了测定利西拉来(与抗利西拉来抗体结合的和未结合的)的总浓度，会使用具有5.5pg/mL的量化下限的经验证的ELISA分析血浆样品。
利西拉来活性浓度
为了测定利西拉来的活性浓度，会使用具有40pg/mL的量化下限的经验证的基于细胞的测定法分析血浆样品。
尽管会抽出此组中的所有患者中的血液样品，但是会对来自甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的至少100名患者分析活性浓度。
8.3.2患者报告结果
患者报告结果(PRO)问卷包括TRIM-D、EQ-5D和IWQoL-Lite，在此节中进一步描述。这三种PRO测量会在基线时，在12周时以及治疗结束时施行。会在研究结束时施行患者评价的和内科医生评价的全域治疗效力量表。
TRIM-D、EQ-5D和IWQoL：会要求患者不依赖于调查人员、现场人员和来自朋友或亲属的任何帮助在选定的临床访视(参见研究流程表)期间在特定的小册子中自身完成问卷。出于有效性目的，会要求患者在访视开始时在安静的地方回答这些问卷的所有问题，并且同时在同一天现场将完成的问卷返回给调查人员或他/她的指定者。问卷的日程表在研究流程表中规定(1.2节)。问卷附于附录D。
会使用在从开放标签随机化IMP的第一次注射直到最后一次注射IMP后3天为止或者直到引入挽救疗法为止(以最早者为准)的时段期间获得的评估分析PRO问卷。
8.3.2.1用于糖尿病的治疗相关影响测量(TRIM-D)
会使用TRIM-D问卷评估对患者的健康相关生活品质、治疗满意和治疗行为的一般治疗相关影响。
TRIM-D问卷(附录D)是一种28项测量，具有评估治疗负担、日常生活、糖尿病管理、依从性和心理健康的5个域。此PRO测量可以对于每个域而言独立地或者作为总得分评分。
对于所有项，5点Likert样回答选项的范围为(1)根据不满意/方便，从不到极其/几乎总是，总是或极其不满足/不方便到(5)极其满意/方便(取决于项词干)，并且按0-100的量表评分，从而较高的得分指示较好的健康状态(较少的负面影响)。
TRIM-D变量包含对每个项的回答和从基线至终点的TRIM-D得分(总得分和5个域的每个的分开得分)的变化。
若回答者回答了多项域中的至少半数项(或者在具有奇数项的域的情况下为半数加1)，则计算域得分。
8.3.2.2 EuroQoL 5维(EQ-5D)
会使用EQ-5D问卷评估患者的健康相关生活品质(HRQoL)。
EQ-5D问卷(附录E)是一种6项自身施行仪器，其由2个元件组成：描述性概况和单一指数直观模拟标度尺(single index visual analogue scale)(VAS)。描述性概况在5个维度上评估健康状态：活动性、自我护理、常见活动、疼痛/不适、和焦虑/抑郁。要求回答者指出他们是否在5个维度的每个的情况下是否1)没有问题；2)具有一些/中等问题；或者3)极端问题。然后，将他们的回答定位到先前对243种可能的组合的每个得出的效用权重。这些效用权重意图代表给定健康状态的社会需要性等级。已经从英国和美国的一般群体得出效用权重。
VAS按具有范围为0-100的得分的垂直评价量表记录患者对其目前健康状态的个人看法，0代表能想象的最差的健康状态，而100代表能想象的最好的健康状态。已经认为VAS是患者的总体HRQoL的呈现。
EQ-5D变量包括回答每项、从基线至终点的5维得分的变化、从基线至终点的单一效用指数的变化、和从基线至终点的VAS上的感知健康状态的变化。
只有在正确回答描述性概况的所有5个维度时会计算EQ-5D得分和单一效用指数。
8.3.2.3重量对生活品质的影响-简化(IWQOL-Lite)
会使用IWQOL-Lite问卷评估患者重量相关生活品质。
IWQOL-Lite问卷(附录F)是一种31项自身报告仪器，其可靠测量患者重量如何影响他/她的生活品质。IWQOL-Lite的5个域是身体功能、自尊、性生活、公众苦恼、和工作。IQWOL-Lite得分(总得分和5个域的每个的分开得分)范围为0至100，0代表最差的结果，并且100代表最佳的结果。
IQWOL-Lite变量包括回答每项和从基线至终点的IWQOL-Lite得分(总得分和5个域的每个的分开得分)的变化。
只有应答者回答多项域中的至少半数项(或在具有奇数项的域的情况下为半数加1)时，且对于总得分只有在回答75％项时计算每个域的得分。
8.3.2.4患者评价的和内科医生评价的全域评估量表
患者评价的和内科医生评价的全域治疗效率评估量表是自身施行的仪器，其会测量患者对治疗的总体回应是否是卓越的，良好的，中等的，较差的或者患者的状况是否在恶化。与这些患者评价的和内科医生评价的全域治疗效率评估量表相关的变量包括在治疗结束时回答每个问题。
8.3.3遗传药理学评估
遗传药理学取样对于患者是任选的。对于那些签署特定知情同意表的患者，优选地，会在基线(V6；第1天)时收集6ml的单一血液样品，但是也可以在任何后来的访视时收集样品。
可以使用来自遗传材料的数据来确定基因和对用利西拉来治疗的回应之间的可能的关系。从完成临床研究报告起会将DNA贮存长达15年。
用于取样、贮存和运输遗传药理学样品的规程记载于中心实验室手册中包含的特定档中。
发起人已经纳入安全装置以保护患者机密性。会给血液样品和提取的DNA分配第二个编号，即与受试者ID不同的遗传ID(去标识代码)。进行此“双重编码”以分开患者的医学信息和DNA数据。临床研究数据(由受试者ID编码)会与含有遗传药理学数据(由遗传ID编码)的数据在不同位置的截然不同的数据中存储。连接受试者ID和遗传ID的密钥会由第三方在适当的存取控制下维持。出于数据分析的目的，临床数据和遗传药理学数据的匹配仅通过使用此密钥(其会在严格存取控制下)才会是有可能的。仅会以编码形式报告所有数据以维持机密性。
8.4效力评估方法
8.4.1 HbA1c测量
对于研究的适任和效力评估，通过合乎标准的I水平“国家糖血红蛋白标准化项目”(NGSP)中心实验室测量HbA1c。
8.4.2标准化进餐测试
患者会经历标准化进餐考验以评估空腹和餐后葡萄糖(中心实验室)以及血浆葡萄糖偏移。
标准化进餐含有约600kcal，并且由50至55％碳水化合物、15至20％蛋白质和25至30％脂肪构成。
标准化进餐的组成和数量贯穿整个研究必须是相同的。
若患者需要接受挽救抗糖尿病药物，则标准化进餐测试应当在引入挽救治疗前进行，并且不会在最后一次治疗访视时进行。
在永久中断用IMP治疗的情况下，仅应当在患者接受IMP时在访视当天进行标准化进餐测试。
在标准化进餐测试当天，患者在早餐会来到调查现场，在空腹条件下持续至少8小时，并且在安排的标准化进餐测试前必须不吃任何食物或饮料(水除外)。在V21(30周)时注射甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合应当在标准化进餐开始前30分钟在调查人员存在下在调查现场完成。甘精胰岛素组中的患者会在其平常的注射时间时注射其甘精胰岛素。
所有患者的标准化进餐应当在15分钟时段内吃完。
将用于血浆葡萄糖的血液抽取5次：
·在进餐开始前30分钟且在IMP施用前(若在早餐前注射IMP)；
·刚好在标准化进餐开始前(0分钟)，
·在标准化进餐开始后30分钟，
·在标准化进餐开始后60分钟，
·在标准化进餐开始后120分钟。
应当证明IMP注射和标准化进餐摄取和抽血的确切时间。
8.4.3自身监测血浆葡萄糖概况(SMPG)和血糖测计仪、患者的日志和训练
8.4.3.1自身监测血浆葡萄糖概况(SMPG)
SMPG测量包括下列各项：
空腹SMPG：
若适合于滴定并调节甘精胰岛素剂量或组合剂量，并且适合于监测血糖控制，则调查人员和患者会使用空腹SMPG(8.4节)。从访视2到治疗结束，患者应当在早餐前以及在施用葡萄糖降低剂(IMP或二甲双胍，若合适的话)前一天一次测量空腹SMPG。
应当患者日志中记录每日空腹SMPG值。会在e-CRF中输入下列每日空腹SMPG值：
·导致胰岛素剂量变化的最后3天的数值，
·在访视6前一周在7天期间测量的数值(用于评估随机化的适任性)。
7点SMPG概况：
应当在下述7个点时测量7点SMPG概况：早餐、午餐、晚餐的餐前和餐后2小时和上床就寝时间。餐后2小时(早餐、午餐和晚餐)定义为开始进餐后的2小时。
要求患者在V6(0周)、V15(12周)和V21(30周，治疗评估访视结束)前一周在不同的2天在单一的24小时期里进行7点SMPG概况测量。这些天测量的所有SMPG值会在日志中记录，并且转移到e-CRF中。
在7点概况日时，关于进餐和就寝时间的时间、注射时间和IMP剂量的信息应当在患者日志中记录，并且输入e-CRF中。
在症状性低血糖症事件期间的SMPG：
无论何时患者感觉到低血糖症状，患者(或他人，若适用的话)应当测量血浆葡萄糖，若可能的话。无论何时怀疑症状性低血糖症，应当指示患者在施行葡萄糖或碳水化合物摄取前测量血浆葡萄糖水平(9.6.1节)，除非安全性考虑使确认前的立即葡萄糖/碳水化合物挽救成为必要。
SMPG值要输入患者日志，并且输入e-CRF中。
另外的SMPG：
调查人员可以决定要求更频繁的对血浆葡萄糖的自身监测，若他/她认为对于患者是必要的话。SMPG值要输入患者日志中。
8.4.3.2血糖测计仪、患者的日志和训练
给所有患者供应血糖测计仪、相应的供应品(柳叶刀、测试条等)、活页以及在访视V2(-6周)时供应日志以进行血浆葡萄糖的自身测量及其记录。会指示患者随身将他们的血糖测计仪和患者日志带到每次现场访视。
应当根据包装活页中给出的用法说明校准血糖测计仪，并且研究现场还应当使用为数据有效性提供的对照溶液定期检测葡萄糖计。
在访视V2(-6周)时，训练患者用血糖测计仪准确测量血浆葡萄糖值，以及在患者日志中正确剂量数值和其它要求的信息。调查人员的责任是对患者解释需要在要求的时间时测量葡萄糖以及在患者日志中正确记录所有SMPG值。在研究访视时以必要的频率重复训练。
关于如何按每日完成患者日志的指示会由现场人员完成。在每次现场访视时：
·研究现场人员审阅患者的日志，
·会将葡萄糖计记忆体中存储的SMPG值下载，列印出来，标上日期，签名，并且归档成患者档。此信息会说明调查人员评估治疗效果，调节胰岛素剂量和依从性。
注意：必须对记录到日志中的SMPG值(其必须输入e-CRF中)检查与来自葡萄糖计的信息的一致性。在不一致的情况下，不一致的原因应当有证明。若需要的话，所致的行为(例如在数据的正确证明上训练患者)也应当有证明。调查人员或指定者会基于血糖测计仪输出数值将经确认的数值输入e-CRF中。
患者日志包括但不限于下述信息：
·IMP(甘精胰岛素/利西拉来组合或甘精胰岛素)注射的时间和剂量，
·缺少的IMP注射(包括开始日期和结束日期)。
·空腹SMPG的时间和数值，
·开始进餐和SMPG测量的时间及7点概况当天的血浆葡萄糖值，
·二甲双胍治疗的潜在变化，
·不利事件，包括体征和症状，其提示发生低血糖症和局部注射部位反应(若有的话)。
8.4.4体重
体重应当在患者穿着内衣或非常轻的衣服并且没穿鞋子的情况下，且在膀胱排空的情况下获得。贯穿整个研究应当使用相同秤，并且定期校准该秤，如制造商推荐的。
推荐使用平衡秤；若使用电子秤，则用标准重量测试是特别重要的。支撑秤的地表面必须是坚硬的，并且不应铺上地毯或者覆盖有其它软材料。秤应当用0和调准的平衡杆的这两个重量平衡。患者应当站立在平台的中间，因为偏离中间站立可能影响测量。移动重量，直到梁平衡(箭头对准)。读出重量，并且在e-CRF和来源数据中记录。自身报告重量不能接受；患者必须不是他们自己读出该秤。
8.4.5 IMP的剂量
患者在患者日志中证明他们的每日IMP剂量或任何缺少的IMP注射。
会将下述数值输入e-CRF中：
·每周最后3天使用的IMP的每日剂量，直到12周，然后是每次访视(包括每次电话呼叫访视)前最后3天中使用的剂量；
·在7点葡萄糖概况日使用的IMP的每日剂量；
·缺少的IMP注射。
在过早中断或挽救疗法的情况下，中断或挽救疗法时间前一周的最后3天的数据应当输入e-CRF中。
8.4.6空腹血浆葡萄糖
在中心实验室测量FPG。在V5和V21时，FPG会是标准化进餐测试的部分。
8.5测量的适当性
预期基础胰岛素与GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)的组合降低HbA1c(由于对空腹和餐后葡萄糖两者的互补作用)，没有重量增加或甚至重量减轻，且在单次每日注射中具有有限的增加的低血糖症的风险。
与甘精胰岛素比较甘精胰岛素固定比率组合的此研究的主要终点效力会基于主要变量：从基线至30周的HbA1c变化。
HbA1c的浓度反映前120天的血糖历史，并且因此是均值血糖指数，这证明过去2至3个月时段里的血糖控制。还已经显示了HbA1c与糖尿病的长期并发症的形成相关联，并且已知HbA1c的降低减少长期微血管并发症的风险。因此，认为HbA1c是用于评估治疗对血糖控制的影响的合适的主要终点。在分析自基线的HbA1c变化外，响应者分析容许证明HbA1c中观察到的降低的临床相关性。认为研究治疗的持续时间足以实现滴定胰岛素剂量后用IMP实现稳定状况以及实现充分评估HbA1c的时间依赖性变化和低血糖症的伴发风险。
2型糖尿病中的重量增加的问题是广泛公认的。超过80％的具有2型糖尿病的个体是超重的，在诊断时有许多。因此，医源性重量增加不仅未克服，而且代表一种重要的临床问题，其可以变为血糖控制的成功管理的障碍。体重控制是选择GLP-l受体激动剂，代替速效胰岛素以在此过重或肥胖的2型糖尿病群体中强化基础胰岛素疗法的原因之一。考虑胰岛素相关体重增加的主要影响，似乎合适的是包括体重变化作为次要效力终点。
甘精胰岛素主要尽管不仅仅靶向空腹高血糖症，并且利西拉来主要通过减缓胃排空来有效作用于餐后血糖。因此，空腹和餐后葡萄糖(在标准化进餐后)两者的评估在此研究中是相关的。管理机构认为这2种血液葡萄糖参数也是抗糖尿病剂的效力的支持性测量。
会通过标准临床和实验室测量评估安全性。还会评估可注射葡萄糖降低肽感兴趣的特定安全性参数，如症状性低血糖症、注射部位反应和潜在的过敏性反应。另外，会根据特定的规程在研究过程里监测并报告作为GLP1-受体激动剂的利西拉来、胰酶(淀粉酶和脂肪酶)和血清降血钙素浓度(9.6节)。
9研究规程
此节汇总流程图或第9节中没有呈现的信息。
9.1访视日程表
此节中没有重复1.2节中的“研究流程图”中列出的访视日程表和规程/评估。此节的目的是提供关于如何必须进行一些规程/评估的详细。
这是一项门诊患者研究，并且由11次现场访视和11次电话呼叫访视组成。无论何时调查人员认为必要，应当安排监测胰岛素滴定的另外的任选电话呼叫访问。
对于所有现场访视，患者必须在空腹条件中。对于所有这些访视，应当在早餐，尽可能在大致相同时间看到患者。在抽出了空腹血液样品后在调查现场，患者应当采取二甲双胍治疗，并且注射甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素(若合适的话)。会在V2时固定的常见时间注射甘精胰岛素，即使它落入8小时空腹的时段中。
空腹条件定义为过夜空腹不少于8小时，它由无食物或液体摄取(除了水外)组成。对于研究现场的所有实验室测试，应当在抽出空腹血液样品后施用IMP和其它葡萄糖降低剂(即二甲双胍，若合适的话)。
注意：若患者在上文规定的访视时不在空腹条件中，则不收集血液样品，并且应当次日(若可能的话)在指示为空腹的情况下对患者给予新的预约。
访视窗：对于导入阶段，使用访视2的数据作为参照，±3天的访视窗是可接受的。在开放标签治疗期期间，使用第1天(访视6当天)作为参照，对于访视7至访视15的±3天的访视窗和对于访视16至访视21的±5天是可接受的。使用访视21当天作为参照，对于治疗后随访访视(V22)的-1天或+3天的访视窗是可接受的。若改变一次访视日期，则应当根据初始日程表发生下一次访视。
9.1.1筛选期(-8周至0周)
仅满足所有纳入标准的患者是用于筛选的候选者。筛选期是约8周，并且包括从筛选访视(V1，-8周)到导入访视(V2，-6周)的长达2周的筛选阶段和从导入访视(V2，-6周)到基线访视(V6，0周)的导入阶段。
仅可以筛选满足如6.1节中记录的纳入标准的患者。确认T2DM的诊断会是调查人员的责任。
应当在筛选期期间继续稳定剂量的背景二甲双胍治疗(若合适的话)。
在筛选访视时进行在中心实验室测量的所有实验室测试，其是检查患者的排除标准需要的。在V2(-6周)，根据实验室参数的可用性，合适的患者可以进入导入阶段中。若可得到实验室数据，则可以在筛选访视后小于2周进行导入访视(V2)。在筛选期后，如6.2.4节中记录的在筛选期结束时满足选择标准的患者可以进入开放标签随机化治疗期中。
9.1.1.1现场访视：V1(筛选访视，-8周)；V2(导入访视，-6周)：V5(-1周)
对于为访视安排的规程/评估的完整清单和内容，请参考1.2节中的“研究流程表”，而对于评估的详细描述，请参考第8节和9.6节。
下文描述了要在筛选期期间在现场访视时进行并且没有在别处描述的规程/评估的详情：
知情同意
患者会接受关于研究的目标和方法、其约束和风险和筛选访视时的研究持续时间的口头信息。会对患者提供书面信息，并且该书面信息必须在任何调查前由患者和调查人员签字。
人口统计学、糖尿病和医学/手术史、心血管和过敏反应史、饮酒和吸烟习惯、和药物
会收集人口统计学数据，如出生日期、性别和人种。糖尿病史的收集会包括糖尿病持续时间、微血管并发症(视网膜病变、神经病和肾病)史、和妊娠糖尿病史(若适用的话)的证明。会记录医学/手术史，包括患者的心血管和过敏反应史和患者的家族过敏反应史。会收集关于筛选访视期间在最后12个月期间的饮酒习惯和吸烟习惯的数据。
先前药物的检查指药物的证明，包括葡萄糖降低剂和非处方药物。在有分娩能力的女性中，必须证明避孕方法。
饮食和生活方式咨询
请参见7.1节。
IVRS/IWRS联系
会联系IVRS/IWRS以通知筛选和患者编号分配(7.6节)。请注意重要的是在抽取任何血液样品前具有IVRS/IWRS联系，因为患者编号是由IVRS/IWRS给出的，并且它必须在实验室申请表上报告。
自身注射装置的训练和甘精胰岛素的分配：
分配具有用法说明活页的一个注射笔装置。研究人员指示患者如何正确使用笔，如何贮存它，并且还给出关于自身注射技术的指示。请参考7.2.2节。
依从性检查
依从性检查包括对下列各项的依从性：二甲双胍(若合适的话)、胰岛素治疗、和血糖测计仪使用、审阅每日空腹SMPG值和患者日志。
血糖测计仪分配和训练
请参见8.4.3.2节。
甘精胰岛素开始剂量和剂量调节
合适的患者会进入6周导入阶段，其中转换成甘精胰岛素(若合适的话)和/或进行甘精胰岛素的剂量优化(参见7.2.4中的详情)。
中心实验室测试
·对于用于检测排除标准需要的所有中心实验室测试，抽出血液样品。
·给患者提供尿液容器，并且指导他们如何早晨在家收集其第一次晨尿并将尿液样品带到计划访视时的现场。
对患者给予下一次访视(现场访视或电话呼叫访视)的预约。指导患者在早晨回到该现场，并且带来葡萄糖计、日志和甘精胰岛素笔。
9.1.1.2电话呼叫访视：V3(-4周)和V4(-2周)
在安排的时间时调查人员或有资格的指定者呼叫患者。若呼叫已经由除了调查人员外的现场人员完成，则必须咨询调查人员是否怀疑AE/SAE，并且在发生AE/SAE的情况下告知。在症状性低血糖症/AE或其它原因的情况下，可以任选地以临床访视进行电话呼叫访视。
在电话访视期间，要询问下述问题：
·从最后一次访视起你经历任何新的医学事件、疾病或症状吗？
·从最后一次访视起你经历先前存在的医学状况、疾病或症状的任何变化吗？
·从最后一次访视起你缺少、改变、服用或添加任何药物(包括OAD，若合适的话)吗？
·你经历低血糖和AE的任何症状或事件吗？
·你在处理日志、葡萄糖计和IMP注射装置方面感到舒适吗或者你需要任何更多的解释吗？
电话访视还会包括：
·在最后3天(包括访视当天)询问患者空腹早餐前SMPG和胰岛素剂量。
·调节甘精胰岛素的剂量，若必要的话。
·剂量AE和症状性低血糖症事件(若有的话)。
·剂量任何药物的使用或变化。
会指示患者：
·进行需要的SMPG测量；
·每日完成日志。
·在由调查人员规定的剂量每日一次自身注射甘精胰岛素。
·在发生不利事件的情况下对现场进行联系，在患者日志中记录事件，并且返回如视为合适的现场。
对患者给予后续访视(现场访视或电话呼叫访视)的预约，并且提醒他们空腹过来，若计划于下一次现场访视时的话。
9.1.2开放标签随机化治疗期(0周至30周)
满足所有纳入标准并且在筛选期结束时没有排除标准的患者适合于登记到开放标签随机化治疗期中。开放标签治疗期的持续时间是从基线访视(V6，0周)至治疗访视结束(V21，30周)的30周±5天。
每名患者在开放标签治疗期期间每日一次自身施用IMP。会根据患者日志中证明的空腹SMPG值调节IMP剂量(7.2.4.2节)。
9.1.2.1基线访视(V6，0周，第1天)
对于为访视安排的规程/评估的完整清单和内容，请参考1.2节中的“研究流程表”，而对于评估的详细描述，请参考第8节和9.6节。
下文描述了要在此访视时进行并且没有在别处描述的规程/评估的详情：在此访视时，患者必须在8小时空腹后在早晨回到调查现场，尚未在家注射其胰岛素或施用二甲双胍(若合适的话)。患者会带上血液血糖测计仪、日志和用过的、未使用的和在用的甘精胰岛素笔回到现场。
依从性检查
依从性检查包括对下列各项的依从性：甘精胰岛素和二甲双胍治疗(若合适的话)和使用血糖测计仪、审阅每日空腹SMPG值、和7点SMPG概况和患者日志。若患者对研究规程不足够依从，则研究人员会重复训练。
IVRS/IWRS联系
在完成基线评估并且确认适格性后，调查人员联系IVRS/IWRS以进行随机化。IVRS/IWRS通知治疗分组(即甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)。
自身注射装置的训练和IMP的分配：
研究人员指导随机化到组合组的患者如何正确使用组合笔A和笔B以及如何贮存它。还给出关于自身注射技术的指导。分配具有用法说明活页的注射笔装置。
随机化到甘精胰岛素组的患者会继续使用甘精胰岛素笔(SoloStar)。若必要的话，可以重复SoloStar笔注射器的训练。分配注射笔装置。请参考7.2.2节。
IMP的开始剂量和剂量调节
合适的患者会进入30周开放标签随机化治疗期以接受甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素(参见7.2.4节中的详情)。
对于下一次电话呼叫访视，对患者给出1周后的预定。
9.1.2.2电话呼叫访视：V7(1周)；V9(3周)；V11(5周)；V12(6周)；V14(10周)；V16(15周)；V18(21周)；V20(27周)
在安排的时间时，调查人员或有资格的指定者呼叫患者。若呼叫已经由除了调查人员外的现场人员完成，则必须咨询调查人员是否怀疑AE/SAE，并且在发生AE/SAE的情况下告知。任选地，在症状性低血糖症/AE或其它原因的情况下，任选地，可以以临床访视进行电话呼叫访视。
在电话访视期间，要询问下述问题：
·从最后一次访视起你经历任何新的医学事件、疾病或症状吗？
·从最后一次访视起你经历先前存在的医学状况、疾病或症状的任何变化吗？
·从最后一次访视起你缺少、改变、服用或添加任何药物(包括OAD，若合适的话)吗？
·你经历低血糖和AE的任何症状或事件吗？
·你在处理日志、葡萄糖计和IMP注射装置方面感到舒适吗或者你需要任何更多的解释吗？
·从最后一次访视起你调节IMP吗？若合适的话，你的IMP剂量是什么？
·你测量到范围80至100mg/dL(4.4至5.6mmol/L)外的任何空腹SMPG值吗？
·你测量到高于下列各项的任何空腹SMPG值吗？
-从访视13(8周)至访视15(12周)(排除V15值)：
FPG>240mg/dL(13.3mmol/L).
-从访视15(12周)直到访视21(30周)(包括V21值)：FPG>200mg/dL(11.1mmol/L)。
电话呼叫还会包括：
·询问患者在最后3天(包括访视当天)的空腹早餐前SMPG和胰岛素剂量。
·调节IMP(甘精胰岛素或甘精胰岛素/利西拉来组合)剂量以继续治疗，该治疗朝向100-80mg/dL(5.6-4.4mmol/L)的靶标空腹SMPG，含终点。
·记录AE和症状性低血糖症事件(若有的话)。
·记录任何伴随药物的使用或变化。
会指示患者：
·进行需要的SMPG测量；
·每日完成日志。
·在由调查人员规定的剂量每日一次自身注射IMP。
·在发生不利事件的情况下对现场进行联系，在患者日志中记录事件，并且返回如视为合适的现场。
对患者给予后续访视(现场访视或电话呼叫访视)的预约，并且提醒他们空腹过来，若计划于下一次现场访视时的话。
9.1.2.3现场访视：V8(2周)；V10(4周)；V13(8周)；V15(12周)；V17(18周)；V19(24周)
对于为访视安排的规程/评估的完整清单和内容，请参考1.2节中的“研究流程表”，而对于评估的详细描述，请参考第8节和9.6节。
下文描述了要在访视时进行并且没有在别处描述的规程/评估的详情。
依从性检查
依从性检查包括对下列各项的依从性：IMP和二甲双胍治疗(若合适的话)和使用血糖测计仪、审阅每日空腹SMPG值、和7点SMPG概况和患者日志。若患者没有充分依从研究，则研究人员必须重复训练。
对于所有现场访视，指示患者对于每次现场访视带上葡萄糖计和日志在早晨在空腹条件中回到现场。患者会在每次现场访视时返回使用过的笔/在用的笔，并且对于计划再供应的访视，带上未使用的笔。
在完成每次现场访视后，会进行下一次访视(现场访视或电话呼叫访视)的预约。
9.1.2.4最终治疗评估/治疗访视(V21，30周)结束
对于为访视安排的规程/评估的完整清单和内容，请参考1.2节中的“研究流程表”，而对于评估的详细描述，请参考第8节和9.6节。
在过早永久治疗中断的情况下，应当进行与访视21(30周)时的计划相同的规程/评估，包括IVRS/IWRS联系(9.3.2节)。必须进行IVRS/IWRS以登记治疗结束。
会进行治疗后随访电话呼叫访视的预约。
9.1.3治疗后随访电话呼叫访视(V22)
在按照安排或过早最后一次注射甘精胰岛素或甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合后，治疗后随访访视进行3(-1/+3)天。此访视可以是电话呼叫访视，或者在治疗后时段期间进行中的或新的不利事件的情况下是现场访视(若必要的话)。
在某个先前同意的时间点时，调查人员或有医学资格的指定者呼叫患者。
在电话呼叫期间，要询问下述问题：
·从最后一次访视起你经历任何新的医学事件、疾病或症状吗？
·从最后一次访视起你经历先前存在的医学状况、疾病或症状的任何变化吗？
·从最后一次访视起你改变、服用或添加任何新药物吗？
记录低血糖事件(若有的话)或任何不利事件的所有报告。记录任何伴随药物(包括挽救疗法)的使用或变化。
联系IVRS/IWRS以通知研究的结束。
9.2来源数据的定义
9.2.1要在患者的文件中找到的来源数据
e-CRF中报告的评估必须得到与下列各项相关(但不限于下列各项)的正确签署的经鉴定来源的档案数据支援：
·提及研究鉴定的知情同意的同意和签署，
·患者鉴定、最后一次参与临床试验、医学史、相关疾病、和与研究的病理学相关的数据，
·用于有分娩能力的女性的避孕方法，
·受关注的女性缺乏分娩能力的原因(例如经绝后、子宫切除术史)，
·先前的和伴随的药物(包括背景二甲双胍和挽救疗法)，
·研究鉴定/身份，
·治疗试剂盒编号、甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或单独的甘精胰岛素(笔、笔A和笔B)的施用日期和剂量，
·对二甲双胍的依从性，若合适的话，通过会面和患者日志评估，
·包括检查报告的评估和访视的日期，
·生命体征、高度、体重，
·传真的中心实验室报告和现场处接受的初始报告(由主要调查人员或调查人员助理标上日期并签名)，
·通过传真或电子邮件的IVRS/IWRS确认通知(筛选、筛选失败、导入、导入失败、随机化、治疗再分配、治疗/研究中断、研究结束、治疗替换(若适用的话)等)，
·签名并标上日期的ECG记录，
·不利事件和随访：
·在SAE、增加的脂肪酶/淀粉酶>2ULN、增加的降血钙素的情况下，现场应当在原始档案中提交至少数拷贝的住院报告和任何相关的检查报告(例如，成像报告，专家报告等)，从而证明SAE或AESI的随访。
·过早研究中断(若有的话)的日期和原因。
可以对下列各项寻找来源档案数据：
·患者的身份，
·医学史，
·护理注解，
·营养学家注解，
·内科医生注解，
·患者日志。
·从葡萄糖计下载的标上日期并签名的具有SMPG的列印输出。
9.2.2没有随机化的患者的来源数据确认要求
对于没有随机化的患者，必须检查的来源数据包括患者的鉴定详情、由患者签署的知情同意、研究鉴定、研究访视的日期和防止随机化的原因。
9.3处理患者研究中断的患者短暂或永久治疗中断
无论何时可能，应当继续IMP。在停止IMP的情况下，应当确定是否可以短暂进行停止；永久的IMP中断应当是最后的求助。任何IMP中断应当在e-CRF中完全记录。在任何情况下，患者应当尽可能长地保留在研究中。
9.3.1用调查医药产品的短暂治疗中断
由于疑似AE或出于其他原因，调查人员可以考虑短暂的治疗中断。在由于AE而打断治疗的情况下，一旦调查人员已经根据他/她的最佳医学判断认为IMP在受关注事件的发生中的责任是不太可能的，并且若仍然满足研究的选择标准，则会在紧密且适当的临床/和或实验室监测下完成再启动用IMP的治疗(参考第6节)。
在认为得到确认时，调查人员应当在合适的e-CRF页中记录所有短暂治疗中断，持续时间。
9.3.2用调查医药产品的永久治疗中断
永久治疗中断是与调查人员或患者明确决定不使患者在任何时间再暴露于IMP有关的任何治疗中断。
9.3.3对于明确治疗中断的标准的列表
患者可以在任何时间且不管原因如何从用IMP的治疗撤出，若他们决定如此做的话，或者这可以是调查人员的决定。应当尽全力证明治疗中断的原因，并且这应当在e-CRF中证明。
在下列情况下，患者可以从用IMP治疗撤出：
·根据患者自身的请求；
·若根据调查人员的意见，继续施用IMP对患者的健康会是有害的；
·根据发起人的特定要求。
在下列情况中的任一种中，患者必须从用IMP的治疗撤出：
·要求中断IMP的间发性状况：例如实验室异常(对于附录B中的实验室异常的随访，参见决定树和通用指导)，诊断通过胃肠病学评估和成像(9.6.4节)，降血钙素值≥50pg/mL(见9.6.6节)确认的急性胰腺炎。
·妊娠。
会立即对任何异常实验室数值或ECG参数再检查以在为受关注的患者做出永久中断IMP的决定前确认。
9.3.4在永久治疗中断后处理患者
患者会尽可能多地被维持在研究中，并且根据此方案中规定的规程随访(除了3天安全性治疗后随访、PK和抗体评估、进餐测试、和PRO评估)，直到研究完成的安排日期，或者如此方案中规定要求随访的任何AE的恢复或稳定化，以最后到来为准。
若可能的话，在永久中断治疗(无论原因如何)后，会使用通常为IMP给药最后一天(治疗访视结束)计划的规程尽可能快地评估患者，所述规程包括PK和抗体样品、PRO评估(若合适的话)。
仅当尚未停止IMP，且若患者不依赖挽救疗法时，会进行测试进餐。通常为治疗访视结束计划的两份PK样品应当仅在访视时施用最后的剂量时采集，否则一份PK样品是足够的。
永久治疗中断的所有情况在确认时应当由调查人员记录于CRF的合适页中以及患者的医学记录中。在患者永久中断治疗时应当通知IVRS/IWRS。
9.3.5用于患者从研究中撤出的程序和后果
患者可以在任何时间且无论原因如何在研究完成前从研究撤出，若他们决定如此做的话。若可能的话，使用通常研究结束访视计划的程序评估患者，所述程序包括PK和抗体样品、PRO评估(若合适的话)。
对于不能返回现场的患者，调查人员应当尽全力再联系患者(例如联系患者的家庭或私人内科医生，审阅可用的登记或健康护理数据库)，并且确定他/她的健康状态，包括至少他/她的生命状态。联系此类患者的尝试必须在患者的记录中记录在案(例如尝试电话联系的时间和日期，发送挂号信的收据)。
统计学分析计划会规定会如何考虑这些患者不能随访其主要终点。
不能在研究中再随机化(治疗)已经从研究中撤出的患者。他们的纳入和治疗编号必须不被再次使用。
9.4关于安全性报告的调查人员的义务
9.4.1不利事件的定义
9.4.1.1不利事件
不利事件(AE)是施用药物产品的患者或临床调查患者中的并且不一定必须与此治疗具有因果关系的任何不幸的医学发生。
9.4.1.2严重不利事件
严重不利事件(SAE)是任何不幸的医学发生，其在任何剂量时：
·导致死亡，或者
·是危及生命的，或者
注意：在“严重”定义中的术语“危及生命的”指患者在事件时有死亡风险的时间；它不是指假设在它更严重时可能引起死亡的事件。
·要求住院患者住院或者延长现有的住院，或者
·导致持久性或重大的残疾/伤残，或
·是先天性异常/出生缺陷，
·是医学上重要的事件。
应当在决定加速报告是否适合于其它情况，如重要医学事件中锻炼医学和科学判断，所述重要医学事件可以不是立即危及生命的或者导致死亡或住院，但是可以危害患者或者可以需要医学或手术干预(即特定的措施或矫正治疗)以防止上述定义中列出的其它结果之一。
注意：医学重要事件的下述列表意图充当用于确定哪个状况必须认为是医学重要事件的指南。列表并非意在穷尽：
-在急诊室或在家强化治疗：
-过敏性支气管痉挛
-血质不调(Blood dyscrasias)(即粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、骨髓不发育(bone marrow aplasia)、脊髓发育不良、全血细胞减少等)，
-惊厥(突然发作、癫痫、癫痫发作、失神等)。
-形成药物依赖性或药物滥用
-ALT>3ULN+总胆红素>2ULN或无症状性ALT增加>10ULN
-自杀企图或提示自杀的任何事件，
-晕厥，丧失意识(除非由于血液取样而证明)
-大疱性皮疹
-在研究期间诊断或在研究期间加重的癌症(仅在肿瘤学研究中由调查人员判断为不常见/重大时)
-慢性神经变性性疾病(新诊断)或研究期间加重(仅在明确评估研究药物对这些疾病的影响的研究中由调查人员判断为不常见/重大时)。
9.4.1.3特别感兴趣的不利事件
特别感兴趣的不利事件(AESI)是对于发起人产品或专案特别的科学和医学受关注的AE(严重或不严重)，对于该AE，进行中的监测和调查人员对发起人的立即通知是需要的。此类事件可以需要进一步调查以表征并了解它们。可以通过方案修改在研究期间添加或除去AESI。
所有AESI会与SAE在相同时间范围中对发起人报告，即在24小时内，如10.4.1.2节中详述的。
下文列出了AESI：
·ALT增加(参见附录B)
·进入研究中的女性患者中发生的妊娠以及进入用IMP/NIMP的研究中的男性患者的女性配偶中发生的妊娠；
-在所有情况中会将妊娠记录为AESI。
-只有它满足严重性标准之一(参见9.4.1.2节)时，它会适合作为SAE。
-倘若女性参与者的妊娠，则应当中断IMP。
-女性参与者或男性参与者的女性配偶中的妊娠的随访是强制性的，直到已经确定结果。
·用IMP/NIMP的症状性服药过量(严重或不严重)
-用IMP/NIMP的服药过量(意外或有意)是调查人员怀疑或者由患者自发通知(不基于系统性丸剂计数)并且定义如下的事件：
-对于甘精胰岛素/利西拉来组合：与利西拉来每日剂量对应的任何剂量大于40μg(即对于笔A为>80U，对于笔B为>120U)。
-对于甘精胰岛素：任何剂量施用，其基于临床判断在调查人员的意见中认为显著大于胰岛素的规定剂量。
-用OAD(例如二甲双胍)的服药过量定义为意图/计划的治疗间隔内意图剂量的至少两倍。
服药过量(即意外或有意)的情况应当在以输入不同AE表上的言辞和症状(若有的话)中明确规定。
注意：用IMP的无症状服药过量不需要立即通知：定义与上文的描述相同。无症状服药过量要在e-CRF中的标准AE页中报告。
9.4.1.4要求特定监测并在特定e-CRF上报告的其它AE
下述AE要求特定的监测，并且应当在特定的e-CRF完成中报告。这些AE仅会在严重时适合于加速的报告(满足SAE标准)。
·疑似过敏性反应(请参考9.6.3节)，
·监测具有增加的胰腺酶>2ULN/疑似胰腺炎的患者(请参考9.6.4节)，
·重大心血管事件(请参考9.6.5节)，
·监测具有增加的降血钙素≥20pg/mL的患者(请参考9.6.6节)。
9.4.2用于报告不利事件的通用指南
·所有AE(无论严重性或与IMP/NIMP的关系如何，跨度为从知情同意表签署直到如针对所述患者的方案限定的研究结束)要记录在e-CRF的相应页或屏上。
·只要有可能，应当报告诊断或单一综合征，而不是症状。调查人员应当规定发作日期、强度、就IMP而言采取的行动、给予的矫正治疗/疗法、进行的其它调查、结果、和他/她关于是否有AE由IMP或NIMP或者由研究规程引起的合理可能性的意见。
对于IMP(利西拉来/甘精胰岛素组合)，因果关系评估用于组合的产品。
·调查人员应当采取合适的措施以追踪所有AE，直到完成临床恢复，并且实验室结果已经恢复正常，或者直到已经稳定化进展，或者直至死亡，以确保患者的安全性。这可能暗示会继续观察，超出按照方案的最后一次计划的访视，并且监测组可以请求其它调查，直到发起人注意到的。
·在过早中断治疗时，会继续患者的观察，直到研究结束，如由用于所述患者的方案限定的。
·仅在下述情况时，实验室、生命体征或ECG异常要记录为AE：
-症状性的和/或
-要求矫正治疗或咨询，和/或
-导致IMP中断或给药的修改，和/或
-满足严重性标准，和/或
-定义为AESI。
9.4.3用于报告严重不利事件的指示
在发生SAE的情况下，调查人员必须立即：
·在e-CRF的合适屏中输入(ENTER)(在24小时内)与SAE相关的信息；系统会在e-CRF内的调查人员批准后或在标准延迟后对监测组自动发送通知。
·对其名称、传真号和电子邮件地址出现在临床试验方案上的监测组代表人传送(SEND)(优选通过传真或电子邮件)实施的所有检查和这些检查进行的日期的影印本。应当注意确保患者的身份得到保护，并且患者在临床试验中的识别符在对发起人提供的原始档案的任何拷贝上正确提及。对于实验室结果，包括实验室正常范围。
·所有进一步的数据更新应当在适当时记录于e-CRF中，并且进一步的文档数据和别的信息(对于实验室数据，伴随药物，患者状态...)应当在了解的24小时内发送(通过传真或电子邮件)到监测组。另外，应当尽力进一步证明每例严重AE在最初通知后一周(7天)内是致命的或危及生命的。
·备份计划是可用的，并且应当在e-CRF系统不起作用时使用(使用纸质CRF过程)(请参见附录C)。
在对患者的研究结束后的任何时间引起调查人员注意并且被他/她以合理的可能性认为由IMP引起的任何SAE应当对监测组报告。
9.4.4用于报告特别感兴趣的不利事件的指南
对于AESI，必须按照9.4.3节中描述的SAE通知指南立即(即在24小时内)告诉发起人，即使不满足严重性标准，这使用CRF(要发送)的相应页或e-CRF中的屏进行。
关于AE报告的指示汇总于表3中。
9.4.5用于管理特别实验室异常的指南
附录B中提供了Sanofi管理某些实验室异常的决定树。
应当根据方案附录B中的相关流程图，监测、证明并管理下述实验室异常。
·嗜中性白血球减少症
·血小板减少
·AIT的增加
·急性肾衰竭
·横纹肌溶解的怀疑
表3：不利事件报告指示的汇总
注脚：会在专用的低血糖症事件页上报告低血糖症。*：无症状给药过量在AE表中报告，并且不需要加速的报告。
9.5发起人的义务
在研究过程期间，发起人会以加速的方式报告：
·对管理当局、IEC/IRB(在适当时)以及对调查人员报告既出乎意料又至少与IMP(SUSAR)合理相关的所有SAE，
·根据当地规定，对管理当局报告既出乎意料又至少与IMP合理相关的所有SAE。
会认为在利西拉来/甘精胰岛素组合产物调查人员小册(IB)中没有列为预期事件的任何其它AE是意料不到的事件。
在此研究中，被认为与潜在状况(例如增加的血液葡萄糖)相关的一些AE根据调查人员小册中的给出会认为不是意料不到的。
发起人会在临床研究报告(CSR)中报告试验进行期间做出的所有安全性观察。
9.6安全性指示
此节中给出了研究特定的安全性指示。
9.6.1症状性低血糖症
症状性低血糖症事件会如下分类：
严重症状性低血糖症
严重症状性低血糖症是要求另一个人帮助以主动施用碳水化合物、胰高血糖素或其它复苏行动的事件。这些事件可以与足以诱导突然发作、无意识或昏迷的神经低血糖症有关。血浆葡萄糖测量在此类事件期间可能不能用，但是认为可归于血浆葡萄糖恢复成正常的神经学恢复是事件由低血浆葡萄糖浓度诱导的充分证据。
严重症状性低血糖症的定义包括神经学损伤严重得足以阻止自身治疗并且因此认为将患者置于对他们自身或他人造成的损伤的风险的所有事件。
注意“要求帮助”意味着患者不能自理。在不需要帮助时，出于好意帮助患者不应认为是“需要帮助”事件。
严重症状性低血糖症仅在它满足SAE标准时适合作为SAE。癫痫发作、无意识或昏迷的所有事件必须报告为SAE。
记录在案的症状性低血糖症
记录在案的症状性低血糖症是低血糖症的典型症状伴随测量的血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。另外，会分析具有血浆葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)的低血糖事件。
认为源自低血糖事件的临床症状可以包括(但不必限于)：增加的发汗、神经过敏、虚弱、震颤、头昏眼花、食欲增加、心悸、头痛、睡眠障碍、混乱、癫痫发作、无意识和昏迷。
可能的症状性低血糖症
可能的症状性低血糖症是这样的事件，其间低血糖症的症状不伴有血浆葡萄糖测定，但是假设由小于或等于70mg/dL(3.9mmol/L)的血浆葡萄糖浓度引起；用口服碳水化合物治疗而没有血浆葡萄糖测试的症状。
无论何时怀疑症状性低血糖症，会指示患者在施用碳水化合物前测量手指穿刺血浆葡萄糖水平，除非安全性考虑使确认前的立即葡萄糖挽救成为必需，然后应当在进行适当日志记录的情况下尽可能安全且快速地进行葡萄糖测量。会在患者日志中捕捉关于低血糖症事件的详情，并且患者会在严重事件后尽可能快地联系现场以审阅详情，并且决定要采取的任何必要措施。
症状性低血糖症事件会在e-CRF中的专用低血糖症事件页上记录在案。满足SAE标准的症状性低血糖症事件也会在e-CRF中的AE和SAE补充表上记录在案。
9.6.2在注射部位处的局部可耐受性
如果调查人员或患者识别注射部位处的局部不可耐受性的任何体征，那么这应当在e-CRF中的标准AE页上记录。
9.6.3过敏性或过敏样反应
如果患者经历过敏性反应或过敏样反应，那么这必须报告为不利事件，并且在疑似过敏性事件的特定AE表上在e-CRF中记录。在特定的过敏性反应补充表上收集别的信息。ARAC会判定过敏性反应或可能的过敏性反应(5.4.2节)。
过敏性反应补充表上列出的实际上所有症状是可能的不利事件，其可以是本质上过敏性的，并且可以需要在医学判断后解决，排除除过敏反应外的另一种病因学。
有时可以发生短暂的注射部位反应(刺激性的)，不需要干预，并且重要性存疑。会认为这些反应不是过敏性反应。明显不是过敏性起源(例如局部注射部位反应)的不利事件不应记录于过敏性反应补充表上。
9.6.4监测具有增加的脂肪酶和/或淀粉酶>2ULN的患者
已经在其它GLP-l受体激动剂的上市后经验中鉴定出急性胰腺炎的潜在安全性信号。因此，应当对此研究中登记的患者追踪任何疑似胰腺炎，例如具有急性腹部窘迫的症状和/或体征或者胰腺酶的异常水平。在筛选，基线时常规地并且在研究治疗期期间定期监测血清淀粉酶和脂肪酶浓度。
在存在唤起胰腺炎的临床体征和/或症状的情况下，例如，持续性腹部疼痛(其可以放射到背部)，经常伴随特征性位置特征，可能发生恶心、呕吐、发热和白细胞增多，应当进行淀粉酶和脂肪酶的进一步测量。应当在来源数据中记录临床体征和/或症状。
(1)淀粉酶和/或脂肪酶>2ULN的升高而没有临床体征和/或症状
在淀粉酶和/或脂肪酶>2ULN的任何情况中，必须如下进行再测试(尽可能在中心评估)：
·若数值>2-3ULN；在7天内的再测试，
·若数值>3ULN：在48小时内的再测试，
·若数值在再测试后保持>2ULN：应当每周再测试淀粉酶和/或脂肪酶水平，直到数值<2ULN。
如果再测试>2ULN，那么必须进行肠胃病学评估和成像(超声和/或CT或用造影剂的MRI，若合适的话)。请在来源数据中记录临床体征和/或症状的缺乏(若形成临床体征和/或症状，则请参见下述(2))。
当解读无症状性患者中升高的血清淀粉酶和脂肪酶水平时要使用最佳的临床判断。如果调查人员认为必要，那么可以在这些情况中考虑IMP的暂时中断。
(2)淀粉酶和/或脂肪酶>2ULN的升高且具有临床体征和/或症状
在存在唤起与升高的淀粉酶和/或脂肪酶有关的胰腺炎(如上文描述)的临床体征和/或症状的情况下，应当迅速并且至少暂时中断用IMP的治疗，推迟进一步临床评估和诊断确认。
临床体征和/或症状要在来源数据中记录。淀粉酶和脂肪酶的实验室测定必须在事件时获得，并且在48小时内或更早再次获得，如临床指出的。若数值仍然>2ULN，则淀粉酶和/或脂肪酶水平应当如上述(1)描述再测试，或者更经常再测试(若临床指出的话)。
必须进行胃肠病学评估和成像(超声和/或CT或用造影剂的MRI，若合适的话)。若确认胰腺炎的诊断，IMP不应再开始，并且应当永久中断。
在(1)和(2)下的如上文描述的两种情况中，要收集所有实验室或临床记录。若再测试确认脂肪酶和/或淀粉酶数值>2ULN，则事件必须在“增加的脂肪酶和/或淀粉酶>2ULN”的特定AE表和使用合适言辞：例如“增加的淀粉酶和/或脂肪酶”(在分离的酶升高的情况下)、在存在唤起胰腺炎的临床体征的情况下“疑似胰腺炎”(若诊断是疑似的，但是不能确认或排除)、和“胰腺炎”(若已经确认诊断)的特定表上在eCRF上报告。
PSAC会审阅选择的胰腺事件，包括胰腺炎、胰腺新生物和淀粉酶或脂肪酶的异常水平。
9.6.5重大心血管事件
如果患者经历重大心血管事件，那么在报告于心血管事件的特定AE表上的不利事件外，调查人员必须收集关于特定补充表的更详细信息。最迟在数据库锁定前，CAC会以盲化方式判定重大心血管事件。还请参考5.4.3节。
9.6.6管理具有增加的降血钙素值的患者
在研究过程期间，若发现降血钙素值≥20pg/mL(5.9pmol/L)：
·再测试应当由中心实验室在7天内进行。另外，应当收集血液，并将它发送到中心实验室以测量：钙、磷、胃泌素、甲状腺刺激激素(TSH)、和抗甲状腺过氧化物酶(抗-TPO)抗体。
·要收集下文列出的临床和实验室证书，并尽快在原始档案中记录：
-潜在的假阳性情况：吸烟状态、质子泵抑制剂处理(例如奥美拉唑(omeprazole))、自身免疫性甲状腺疾病(乔本(Hashimoto)氏甲状腺炎或格雷夫斯(Grave)氏病)、分化性甲状腺癌、高钙血症、高胃泌素血症、慢性肾功能不全(不依赖透析)、其它神经内分泌肿瘤(肺小细胞癌、肠类癌)、急性肺炎性状况、或败血症；
-与甲状腺相关的特定个体和/或家族医学史或其它内分泌疾病；
-特定的身体检查(颈、甲状腺)。
若再测试确认降血钙素值≥20pg/mL：
·事件必须以所有合适的临床和实验室文档在特定的AE表和“增加的降血钙素≥20pg/mL”的特定补充表上在e-CRF中报告。
·应当进行甲状腺的超声扫描，并且若判断为必要，则患者可以请教甲状腺专家。
·患者应当继续根据方案日程表追踪(包括计划好的降血钙素测量)。应当更新特定的AE表“增加的降血钙素≥20pg/mL(5.9pmol/L)”，在随访期间收集任何新的信息。
·若在进一步随访期间的任何时间时发现降血钙素值≥50pg/mL(14.75pmol/L)，则患者应当永久中断IMP(参见9.6.6节)，并且请教专家。应当尽可能在IMP中断后1至2周收集血液，并且将它发送到中心实验室以测量降血钙素。
·若在随访期间的任何时间时，降血钙素值≥20pg/mL在2次评估间增加20％以上(虽然仍然低于50pg/mL)，则应当比方案中的安排更早进行重复测量，即1个月后。一旦可得到结果，应当关于进一步的指导在不延迟的情况下启动与发起人的讨论。
9.6.7在延长且严重的恶心和呕吐的情况下监测肾功能
在延长且严重的恶心和呕吐的情况下，若临床指示，则必须在中心进行血清肌酸酐测量。若存在有血清肌酸酐的剧烈增加，则必须中断二甲双胍(若服用的话)，直到肾功能障碍的消退。
9.6.8实验室异常的随访
附录B中提供了用于管理某些实验室异常的决定树。
9.7不利事件监测
所有事件会遵照所有适用规则管理并报告，并且包括在最终的临床研究报告中。
10统计学考虑
10.1样本大小的确定
样本大小计算在下述假设下基于从基线至30周的HbA1c的主要效力变量变化：
·1.1％的共同标准差，
·从基线至30周的HbA1c变化在甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合和甘精胰岛素之间的0.4％均值差，
·在2侧5％显著性水平及至少95％效力(power)的t-检验。
基于上述假设，此研究需要每个分组的350名患者。
使用nQuery Advisor 7.0进行计算。
10.2患者的布置
每个下述分类的患者的总数会在CSR中呈现：
·筛选的患者：已经签署知情同意的患者，
·导入患者：在IVRS/IWRS数据库中具有导入记录的患者，
·随机化患者：具有IVRS/IWRS数据库中分配并且记录的治疗试剂盒编号的患者，并且不论治疗试剂盒使用与否。
·安全性群体(即随机化且治疗的患者)，
·改良的意图治疗(mITT)群体(如10.3.1.1节中定义并且在随机化时分析)，
·药动学(PK)群体(如10.3.3节中定义)，
·会汇总由IVRS/IWRS分配的随机化层[访视5时的HbA1c<8％，≥8％)和在筛选时的二甲双胍使用(是，否)]。对于所有随机化患者，会列出由IVRS/IWRS分配的层和报告于电子病历报告表(eCRF)上的信息之间的差异，
·已经完成了30周治疗期的患者，
·在30周治疗期期间中断IMP的患者，和治疗中断的原因。
对于除了筛选患者和导入患者外的所有种类的患者，会对每个治疗组使用随机化患者的数目作为分母计算百分比。
会提供过早中断治疗的一批患者以及中断的原因。
会将治疗但未随机化的患者、随机化但未治疗的患者和随机化但未在随机化时治疗的患者鉴定并记载于不同的清单中。仅第三类患者(随机化且在随机化时未治疗)会是效力和安全性分析的部分。
对于随机化超过一次的任何患者，仅会在任何分析群体中使用与第一次随机化有关的数据。会分开评估与任何后来的随机化有关的安全性经验。
会分开报告治疗且未随机化的患者的安全性经验，并且这些患者不会在安全性群体中。
10.3分析群体
10.3.1效力群体
效力分析会基于在随机化访视时(在随机化时)根据随机化日程表由IVRS/IWRS分配的治疗分组，无论实际接受的治疗分组如何。
10.3.1.1改良的意图治疗群体
效力分析会基于改良的意图治疗(mITT)群体，其定义为接受至少一剂开放标签IMP，并且具有任何主要或次要效力变量的基线评估和至少一次基线后评估两者的所有随机化患者，无论遵守研究方案和规程与否。患者会根据他们被随机化到的治疗组分析以进行效力分析。
10.3.2安全性群体
安全性分析会基于安全性群体，其定义为接受至少一剂开放标签IMP的所有随机化患者(不管施用的治疗量如何)。会根据实际接受的治疗分析患者以进行安全性分析。
另外：
·非随机化的但经治疗的患者不会是安全性群体的一部分，但是其安全性数据会分开呈现。
·不清楚他们是否服用研究药物的随机化患者在随机化时会包含在安全性群体中。
·在患者暴露于甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合和甘精胰岛素两者时，患者会在他/她被治疗较久的治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)中分析。
·仅在有患者尚未服用研究药物的证明证据(即所有研究日记录为无服用的药物)时，会从安全性群体排除患者。
10.3.3药动学群体
对于药动学(PK)分析，PK群体定义为贡献对利西拉来的至少一次有效血浆分析的所有随机化且治疗的患者。
10.4统计学方法
会使用可用的观察数目(N)、均值、标准差(SD)、最小值、中值和最大值，根据治疗组汇总连续数据。
会使用计数和百分比根据治疗组汇总分类数据。
一般地，会对观察病例(OC)提供根据安排访视的定量效力和安全性参数(结果和自基线的变化)的描述统计学，即包括仅在特定访视时具有非缺少评估的患者。
10.4.1人口统计学和基线特征
基线值定义为第一次注射开放标签调查医药产品(IMP)前最后一次可用数值。发起人会计算得到的参数。
要汇总的人口统计学特征是：
·如下得到的年龄(岁)：(知情同意的日期-出生日期)/365.25，
·年龄分类(年龄<50，≥50至<65，≥65至<75，≥75岁)，
·性别(男性，女性)，
·人种(外高加索人/白人，黑人，亚洲人/东方人，等等)，
·种族性(西班牙裔，不是西班牙裔)，
·在访视5(-1周)时的HbA1c(％)，
·在访视5(-1周)时的HbA1c(<8，≥8％)的随机化层，
·在筛选时的二甲双胍使用(是，否)的随机化层，
·如下得到的基线BMI(kg/m2)：(以kg计的重量)/(以米计的高度)2，
·基线BMI分类(<30，≥30kg/m2)，
·国家
糖尿病史包括
·如下得到的糖尿病的持续时间(年)：(知情同意的日期-诊断糖尿病的日期+1)/365.25，
·如下得到的糖尿病发作时的年龄(岁)：(诊断糖尿病的日期-出生日期+1)/365.25，
·如下得到的基础胰岛素治疗的持续时间(岁)：(知情同意的日期-第一剂基础胰岛素的日期+1)/365.25，
·访视2(-6周)时的基础胰岛素平均每日剂量和随机化访视6(0周)时的甘精胰岛素平均每日剂量，
·刚好在访视2(-6周)时的筛选前3天内的基础胰岛素平均每日剂量和刚好在访视6时的随机化前3天内的甘精胰岛素平均每日剂量，
·在筛选时使用二甲双胍的患者的百分比，
·如下得到的二甲双胍治疗的持续时间(年)(对于在筛选时使用二甲双胍的患者)：(知情同意的日期-第一剂二甲双胍的日期+1)/365.25，
·基线时的二甲双胍的每日剂量(mg)，
·基线时二甲双胍的分类每日剂量(<1500，≥1500至<2500，≥2500至<3000，≥3000mg)，
·在筛选时具有OAD使用次数(无OAD使用，一次OAD使用，两次OAD使用)的患者的百分比，
·按类别(或二甲双胍、磺脲、格列奈、二肽基肽酶4抑制剂或SGLT-2抑制剂，单独或它们中任意两种的组合)具有OAD使用的患者的百分比，
·如下得到的第一种OAD的持续时间(年)(对于在筛选时使用OAD的患者)：(知情同意的日期-第一剂OAD的日期+1)/365.25，
·如下得到的第二种OAD的持续时间(年)(对于在筛选时使用OAD的患者)：(知情同意的日期-第一剂OAD的日期+1)/365.25，
·GLP-l受体激动剂的在先使用(是，否)，
·基线糖尿病微血管并发症(是，否)(即糖尿病性视网膜病、糖尿病性感觉或运动神经病、糖尿病性自主神经病变、和糖尿病肾病，包括最近的事件分类)。
·基线尿液清蛋白/肌酸酐比率分类(<30μg/mg[正常]，≥30至<300μg/mg[微量白蛋白尿]，和≥300μg/mg[巨白蛋白尿])，
·在筛选时计算的肌酸酐清除(ml/min)，
·在筛选时计算的肌酸酐清除分类(<30ml/min[重度肾损伤]，≥30至<50ml/min[中等肾损伤]，≥50至≤80ml/min[轻度肾损伤]，和>80ml/min[无肾损伤])。
基线效力变量包括：
·HbA1c，
·在标准化进餐测试期间：
-餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移，
-30分钟和1小时PPG及相应的葡萄糖偏移。
注意：30分钟、1小时或2小时血浆葡萄糖偏移＝餐后30分钟、1小时或2小时数值-开始进餐前30分钟且在IMP施用前(若在早餐前注射IMP的话)获得的数值)，
·7点(平均)自身监测血浆葡萄糖，
·体重。
·空腹血浆葡萄糖(通过中心实验室)，
医学史和医学发现包括：
·身体检查，
·医学或手术史，
·心血管和脑血管事件的医学史，
·过敏反应的医学史，
·受试者家族过敏反应史，
·在最后12个月内的酒精习惯，
·吸烟习惯。
会在数据库锁定时使用目前在sanofi实施的医学管理活动字典(MedicalDictionary for RegulatoryActivities,MedDRA)版本编码医学和手术史。
没有对人口统计学和基线特征(包括医学史和基线效力数据)的组间差异进行统计学检验。
会用合适的描述统计学根据治疗组及总体上汇总人口统计学和基线疾病特征、基线效力变量和医学史和医学发现。会根据主要SOC和HLT汇总与过去的医学或手术史有关的病理学。会对随机化患者提供这些汇总。
10.4.2在先的和伴随的药物
会在数据库锁定时使用目前在sanofi实施的世界卫生组织药物字典(WHO-DD)版本编码所有药物。
会将药物分成下述三组：
·在前药物是患者在第一次注射开放标签IMP前服用的药物。
·伴随药物是患者在第一次注射开放标签IMP之时或之后直到最后一次注射IMP后3天为止继续或开始的药物。
·随访期期间的治疗后药物是患者在最后一次注射开放标签IMP后4天之时或之后继续或开始的药物。
给定的药物可以分类为几组。考虑ATC类的第一个数字(解剖分类)和ATC类的前三个数字(治疗分类)，会根据WHO-DD字典汇总药物。会汇总对应于药物的所有ATC代码，患者会在与药物联系的每个ATC分类(解剖或治疗)中计算一次，因此，对于相同药物可以对患者计数几次。
在先、伴随和治疗后药物的汇总会使用计数和百分比对于每个治疗组对随机化患者(以及对于在前药物的汇总在总体上)呈现。不会进行组间差异的统计学检验。
10.4.3研究治疗暴露的程度和依从性
会根据安全性群体中接受的实际治疗，评估并汇总研究治疗暴露的程度和依从性。
10.4.3.1调查医药产品暴露的程度
研究治疗暴露的程度会通过研究期间的治疗暴露的持续时间评估。治疗暴露的持续时间会是施用开放标签调查医药产品的总天数，无论未计划的间歇性中断如何。会如下计算IMP暴露的持续时间：(最后一次开放标签IMP注射的日期-第一次开放标签IMP注射的日期)+1。
对于安全性群体中的每个治疗组，会以特定的时间期呈现随机化并暴露于开放标签IMP的患者的数目(％)。感兴趣的时间期如下分组：
·1至14天，
·15至28天，
·29至56天，
·57至84天，
·85至126天，
·127至168天，
·169至210天，
·>210天。
在安全性群体中，还以治疗组呈现了治疗暴露的持续时间的描述统计学(数目、均值、SD、最小值、中值和最大值)和以患者年计的积累暴露。
10.4.3.2依从性
总体治疗依从性定义为与在开放标签治疗期期间用IMP注射的计划天数相比直到治疗中断为止的任何IMP注射的实际天数。它根据下述公式计算：
对于安全性群体会使用均值、SD、中值、和范围通过治疗组汇总治疗依从性。另外，会通过治疗组汇总具有<60％、≥60至<80％、≥80至<100％、和>100％依从性的患者的百分比。
10.4.4效力终点的分析
使用治疗期期间获得的效力评估(8.1节和8.2.1节)对mITT群体进行效力分析，除非另有规定。
对于要包含在自基线变化分析(终点-基线)或者终点的基线校准分析中的患者，患者必须具有用于所述终点的基线和基线后治疗测量两者。
10.4.4.1主要效力终点的分析
统计学检验会是在5％名义显著性水平的两侧检验。
主要终点从基线至30周的HbA1c变化会在随机缺少框架下使用重复测量混合效应模型(MMRM)分析。MMRM模型会包括治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)、访视5(-1周)时的HbAl c(<8，≥8％)随机化分层、筛选、访视(8周、12周、24周和30周)时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、治疗-根据访视相互作用和国家作为固定效应，以及基线HbA1c值-根据访视相互作用作为协变量。每个治疗组的从基线至30周的经校准的HbA1c均值变化以及该经校准均值的组间差异和95％CI会在此模型的框架中评估。
会使用具有非结构关联矩阵的(9.2以上的版本)MIXED方法(PROC MIXED)运行MMRM模型以对患者内误差建模。会使用受限最大似然法及Newton-Raphson演算法评估参数。会使用Kenward-Roger逼近通过拟合来自治疗期中的随机化后安排的访视的数值评估分母(denominator)自由度。
会使用mITT群体并且包括治疗期期间收集的所有安排的HbA1c测量进行主要分析。
灵敏性分析
会对主要终点进行下述灵敏性分析。
为了评估挽救疗法的影响，会使用到治疗停止加上14天收集的所有HbA1c数据(包括在引入挽救疗法后收集的数据)进行具有随机斜率和截距的多水平模型中的灵敏性分析。会使用具有随机斜率和截距的多水平模型来校准挽救治疗对HbA1c的自基线变化的影响。此模型会包括治疗(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)、访视5(-1周)时的HbA1c(<8，≥8％)随机化分层、筛选、访视(8周、12周、24周和30周)时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、治疗-根据访视相互作用、国家作为固定效应因素，以及基线HbA1c值-根据访视相互作用和挽救治疗上花费的天数作为协变量。多水平模型会经由PROC MIXED执行。会使用受限最大似然法及Newton-Raphson演算法评估参数。会使用Kenward-Roger逼近通过拟合来自治疗期中的所有随机化后访视的数值评估分母自由度。
会对主要效力变量进行用通过末次观测值(LOCF)输入的缺少数据的协方差分析(ANCOVA)。会用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)、访视5(-1周)时的HbA1c(<8，≥8％)的随机化层、在筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层，和国家作为固定效应，并且使用基线HbA1c值作为协变量对每名患者的最后一个可用的基线后治疗HbA1c测量(在挽救疗法的情况下在服用挽救治疗前)建模。还提供了根据治疗的经校准均值估值和这些估计的差异(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合对甘精胰岛素)，以及差异的95％置信区间(CI)和p值。
还会使用观察到的30周数值和与上述主要分析中的描述相同的MMRM模型对mITT群体中的30周完成者(即，所有下述的mITT患者，其完成了30周开放标签治疗期，并且在30周治疗期结束前没有开始任何挽救疗法)进行灵敏性分析。
根据亚组评估治疗效果
会对主要终点进行描述分析以汇总以下述基线或筛选因素限定的亚组间治疗效果：
·人种，
·种族性(西班牙裔，不是西班牙裔)，
·年龄组(年龄<50，≥50至<65，≥65岁)，
·性别，
·基线BMI水平(<30，≥30kg/m2)，
·基线HbA1c(<8，≥8％)，
·筛选时的二甲双胍使用(是，否)，
·国家。
·筛选时OAD使用次数(无OAD使用，一种OAD使用，两种OAD使用)。
对这些中的每个因素限定的亚组间治疗效果会在mITT群体中对从基线至30周的HbA1c变化评估，排除在引入挽救治疗后，并且使用MMRM方法用治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8，≥8％)的随机化层、在筛选，访视时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、亚组因素、治疗-根据访视、治疗-根据亚组因素、访视-根据亚组、治疗-根据访视-根据亚组因素、和国家作为固定效应并且使用基线HbA1c值-根据访视相互作用作为协变量完成的评估。会在适当时在亚组间提供治疗均值差的经校准估值(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合对单独的甘精胰岛素以及对单独的利西拉来)及标准差和95％置信区间。
在亚组因素与随机化层因素(例如基线HbA1c分类或二甲双胍使用)相同或相似的情况下，仅会在模型中包括亚组因素以避免分析中的共线性问题。
还会使用相似的MMRM模型来对下述亚组在从基线至30周的HbA1c变化方面评估组内治疗效果：
·在30周治疗结束时的抗利西拉来抗体状态(阳性，阴性)，
·在30周治疗结束时的抗甘精胰岛素抗体状态(阳性，阴性)，
·在30周治疗结束时的抗利西拉来抗体浓度：<量化下限(LLOQ)，≥LLOQ至100，>100nmol/L。
会在适当时在亚组间提供每个治疗组的经校准均值，以及相关的标准差和95％置信区间。
根据访视的随时间的HbA1c自基线变化会通过描述统计学(均值、标准差、中值和范围)评估。
10.4.4.2次要效力终点的分析
会根据治疗提供在安排的访视时的所有连续次要变量的描述统计学(数目、均值、标准差、中值、最小值和最大值)。
除了30分钟、1小时、2小时PPG和葡萄糖偏移外，会使用与10.4.4.1节中的描述相同的MMRM方法分析8.2.1节中限定的30周时的所有连续次要效力终点来比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合与甘精胰岛素。此模型会包括固定效应项，包括治疗组(甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合或甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8，≥8％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用、和国家，以及协变量基线值-根据访视相互作用(除了30周时的甘精胰岛素剂量外，对于该剂量，MMRM模型不会对基线数值调节)。会提供每个治疗组的均值和经校准的均值，以及治疗组之间差异的经校准的均值和关联的两侧95％CI。组间差异的统计学检验在0.05的alpha水平会是两侧的。分析包括在治疗期期间收集的所有安排的测量。
会使用与10.4.4.1节中的描述相似的用由LOCF输入的缺少数据的ANCOVA分析30分钟、1小时、2小时PPG和葡萄糖偏移(对于它们，仅安排一次治疗中评估)以比较甘精胰岛素l利西拉来固定比率组合与甘精胰岛素。此模型会包括固定效应项，包括治疗组、访视5(-1周)时的HbA1c(<8，≥8％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、和国家，和使用相应基线值的协变量。会提供每个治疗组的均值和经校准的均值，以及治疗组之间的差异的经校准的均值和相关的两侧95％CI。在30周前中断研究药物的情况下，会在中断时评估30分钟、1小时、2小时PPG和葡萄糖偏移。会通过采用此最后一次可用的基线后治疗中测量(在挽救疗法的情况下在服用挽救治疗前)作为30周时的数值使用LOCF方法。
会使用在访视5(-1周)时的HbA1c(<8，≥8％)的随机化层和筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法分析8.2.1节中定义的所有分类次要效力终点。会提供每个治疗组中的比例，以及组间的比例的差异及关联的2侧95％CI。对于30周时的HbA1c响应者(分别为≤6.5％，<7％)，在治疗期期间在30周时没有评估的患者在分析中会作为失败(非响应者)处理，包括在30周前中断研究治疗，在30周前开始挽救疗法，或者在mITT群体中根本没有治疗中评估的那些。对于每个分类复合终点，仅在复合终点的每个组分满足标准时，将患者作为响应者处理。
10.4.4.3多重性考虑(有待确定)
为了控制I型误差，会应用步降测试方法。
对于主要变量(从基线至30周的HbAlc变化)，不需要多重性校准以控制I型误差，因为仅会进行甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合对甘精胰岛素的一次比较。
若主要变量在5％水平时是统计学显著的，则会进行分层测试方法，从而以测试下述优先次序测试下列次要效力。在发现终点在5％水平时不是统计学显著时停止测试：
1.从基线至30周的标准化进餐测试期间的2小时血液葡萄糖偏移的变化，
2.从基线至30周的体重变化，
3.从基线至30周的7点SMPG的每日平均值的变化，
4.在30周时达到HbA1c<7％且没有体重增加的患者的百分比，
5.从基线至30周的甘精胰岛素每日剂量的变化，
不会对不包含在上述清单中的次要效力变量进行多重性校准。
10.4.5安全性数据的分析
安全性结果的汇总会根据治疗组呈现。
会使用下述常见规则对如10.3.2节中定义的安全性群体进行所有安全性分析：基线值一般定义为随机化前最后一个可用的数值。
下述定义会适用于实验室参数和生命体征。
·临床实验室测试和生命体征的潜在有临床意义的异常(PCSA)值定义为被发起人的全球药物警戒和流行病学部门认为医学上重要并且在最终SAP批准前生效的异常数值。不会分析不在方案中作为安全性参数引用的参数的PCSA标准。
·考虑到在治疗期期间进行的所有评估，包括未安排的或重复的评估，PCSA标准会决定哪些患者在治疗期期间具有至少1例PCSA。所有此类患者的数目会是治疗中PCSA百分比的分子。
8.2.2节中定义的“观察期”适用于分类AEs、测定治疗中PCSA值和实验室的最后一个治疗中数值、生命体征和ECG参数。
10.4.5.1症状性低血糖症的分析
会根据治疗组汇总每类症状性低血糖症(严重、记录在案的和可能的症状性低血糖症)的患者数目(％)和以患者年计的比率(2种类型：具有事件的患者的数目或每100患者-年的事件的总数)。在适当时，还会评估症状性低血糖症发生随时间的方式。
在小于或等于70mg/dL(3.9mmol/L)阈值(请参考9.6.1节)外，会分开分析具有血浆葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)的症状性低血糖症事件。
10.4.5.2不利事件的分析
治疗前AE是在治疗前期期间形成或恶化或变得严重的AE。
治疗紧急AE(TEAE)是在治疗期期间形成或恶化(根据调查人员的意见)或变得严重的AE。
治疗后AE是在治疗后期期间形成或恶化或变得严重的AE。
报告于CSR中的AE的主要焦点会在于TEAE。会分开描述治疗前和治疗后AE。
所有不利事件
不利事件发生表会通过系统器官分类(SOC)(由国际协定次序分选)、对每个治疗组以字母次序分选的高水平组项(HLGT)、高水项(HLT)和优选项(PT)、经历AB的患者的数目(n)和百分比(％)呈现。同一患者中的相同事件的多次发生仅会在治疗阶段内在表中计算一次。用于计算百分比的分母是每个治疗组内的安全性群体。
每个治疗组中的所有TEAE的汇总会包括：
·AE的概述，其汇总具有下列任一项的患者的数目(％)：
-TEAE，
-严重TEAE，
-导致死亡的TEAE，
-导致永久治疗中断的TEAE。
·根据主要SOC、HLGT、HLT和PT具有至少一例TEAE的患者的数目(n)和百分比(％)，
·根据最大严重性(严重、中等、轻度)的TEAE的汇总，通过主要SOC和PT呈现，
·可能与开放标签IMP相关的TEAE的汇总，通过主要SOC、HLGT、HLT和PT呈现。
会在统计学分析计划中提供TEAE汇总的详细列表。
死亡和严重不利事件
会将死亡和治疗紧急SAE汇总，并以每个治疗组中的患者的数目和百分比呈现。
会产生下述死亡汇总：
·根据接受的治疗对安全性群体汇总的、根据研究期(TEAE，研究中)的、死亡的患者的数目(％)，
·非随机化患者或随机化的且未治疗的患者中的死亡，
·根据主要SOC、HLGT、HLT和PT，导致死亡的TEAE(死亡为AE e-CRF页上的结果，如由调查人员报告)，显示了由SOC的国际协定次序和HLGT、HLT和PT的字母次序分选的患者的数目(％)。
导致永久治疗中断的不利事件
会将导致永久治疗中断的TEAE汇总，并且以每个治疗组中的患者的数目和百分比呈现。
在注射部位处的局部可耐受性
会通过在从调查人员报告项编码的PT或从ARAC诊断项编码的PT中搜索术语“注射部位”鉴定与注射部位处的局部不可耐受性相关的AE。会根据治疗组汇总具有相关事件的患者的数目(％)。
过敏性反应
会根据治疗组汇总具有被ARAC判定为过敏性反应的事件并且具有被ARAC判定为可能与IMP相关的事件的患者的数目(％)。会列出在疑似过敏性事件的AE表及其关联的补充表上由调查人员报告的所有过敏性事件(由ARAC确认或未确认)。
增加的胰腺酶>ULN的2倍
对于每个治疗组，会根据PT汇总在增加的脂肪酶和/或淀粉酶>ULN的2倍的AE表及其关联的补充表上报告的事件的患者的数目(％)。
重大心血管事件
由CAC判定并确认呈阳性的重大心血管事件不会在CSR中汇总。会列出在心血管事件的AE表和关联的补充表上由调查人员报告的所有事件(由CAC确认或未确认)及判定结果。
增加的降血钙素值
对于每个治疗组，会根据PT汇总在增加的降血钙素≥20pg/mL的AE表及其关联的补充表上报告的事件的患者的数目(％)。
ALT增加
对于每个治疗组，会根据PT汇总在ALT增加的AE表及其关联的补充表上报告的事件的患者的数目(％)。
10.4.5.3实验室变量的分析
对于每个治疗组内的每个临床实验室测试，会汇总治疗期期间的任何评估时具有PCSA的患者的数目和百分比。汇总会包括安全性群体中的患者，其在治疗期期间进行的至少一个实验室测试，并且当异常的定义需要时具有可用的基线值和可用的实验室正常范围。
描述统计学会用来汇总实验室结果和根据访视的自基线变化，并且用于每个治疗组内的最后一个治疗中的数值。
可以使用移动表和其它表格和图形方法来呈现感兴趣的实验室测试的结果。
会给列表提供旗标，其标示在实验室范围数值外部及PCSA值。
药物诱导的肝损伤
使用肝功能测试，即AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素来评估可能的药物诱导的肝毒性。对于每个参数，会根据治疗组展示根据基线状态在任何基线后访视时具有PCSA值的患者的比例。只有在制表汇总是必要时，也会根据每个治疗组的暴露持续时间展示任何基线后访视时具有PCSA值的患者的比例。
会对通过具有肝相关TEAE、ALT、AST、ALP、总胆红素和下述补充参数(若可用的话)的治疗组(例如，具有任何升高的ALT>3x ULN，并且与总胆红素≥2x ULN的增加有关的患者)鉴定的可能的Hy’s法则病例提供列表：缀合的胆红素和凝血酶原时间/INR、肌酸磷酸激酶、血清肌酸酐、完全血细胞计数、针对甲肝病毒的免疫球蛋白M(IgM)抗体、针对乙肝核心抗原的IgM抗体、针对丙肝病毒的抗体、和丙肝核糖核酸、针对巨细胞病毒的IgM抗体、和针对戊肝病毒的IgM抗体、自身抗体：抗核、抗去氧核糖核酸、抗平滑肌、埃巴病毒、疱疹病毒和抗肝/肾微粒体。
10.4.5.4生命体征变量的分析
对于每个治疗组内的每个生命体征参数，会汇总治疗期期间的任何评估时具有PCSA的患者的数目和百分比。汇总会包括安全性群体中的患者，其具有要在治疗期期间分析的至少一项参数。在PCSA定义牵涉自基线值的变化时，患者还需要具有要包括在汇总中的基线值。
描述统计学会用来汇总结果和根据访视的自基线变化以及用于每个治疗组内的最后一个治疗中的数值。
可以使用清单和图形方法来呈现感兴趣的参数的结果。
会给列表提供标示PCSA值的旗标。
10.4.5.5 12导ECG状态的分析
会根据每个治疗组内的基线状态，提供移动表来呈现ECG治疗中状态。
10.4.5.6抗药物抗体变量的分析
会对安全性群体(即对于抗甘精胰岛素抗体在来自这两个治疗组的患者中；对于抗利西拉来抗体，仅在来自甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合组的患者中)进行抗体变量的分析。
根据抗体状态的患者的数目和百分比会列出，并且根据治疗组和访视，及从基线至30周的从阴性转化到阳性状态的百分比汇总。对于抗胰岛素抗体，在抗甘精胰岛素阳性患者中还会根据治疗组合访视汇总对人胰岛素具有交叉反应性的患者的数目和百分比。
会将抗甘精胰岛素抗体的抗体水平(滴度或浓度)及自基线的相应百分比变化列出，并根据治疗组和访视汇总，其通过N、几何均值、变异系数、中值、最小值和最大值使用描述统计学进行。
10.4.6药动学变量的分析
会将甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合组中的患者的利西拉来血浆浓度(总共和活性)列出，并根据访视和时间窗及根据PK群体中的抗利西拉来抗体状态、汇总，其通过N、几何均值、变异系数、中值、最小值和最大值使用描述统计学进行。
为了探索性目的，可以追求群体PK建模。
10.4.7患者报告结果变量的分析
会对mITT群体进行TRIM-D、EQ-5D和IWQoL-Lite的分析。
除了主要终点之一外，会使用相似的MMRM模型分析从基线至终点的所有计算PRO得分(全域和对于不同问卷的每个域)的变化。
对于每个得分(全域和对于不同问卷的每个域)及对于每个项，会按访视通过治疗组呈现绝对值和自基线变化的描述统计学(均值、中值、标准差和范围)。
此外，对于每个治疗组，会根据访视呈现每个EQ-5D项的应答。表会含有关于群体的频率和比例的信息，其根据治疗组以及根据访视报告每项的水平1(没有问题)、水平2(一些问题)和水平3(极端的问题)。
会对mITT群体进行患者评价的和内科医生评价的全域治疗效率评估量表的分析。在研究结束时，还会根据治疗组呈现患者评价的和内科医生评价的全域评估量表的描述统计学(均值、中值、标准差和范围)。
10.5中间分析
未对此研究计划效力的正式中间分析。对于卓越的效力，不会早期终止研究。
独立的数据监测委员会(DMC)会经由定期审阅由独立的统计学小组提供的积累安全性数据来监测并评估来自此试验的患者的安全性。相关的详情在不同档(DMC章程和DMC统计学分析计划)中提供。
11附录
附录A：通过Cockroft和Gault计算肌酸酐-清除
附录B：Sanofi随访实验室异常的通用指南
注意：
·仅在发生事件的情况中，要与患者讨论上述流程图中描述的方法。若适用的话(根据当地规则)，仅在实际发生事件的情况中会获得额外的同意(例如对于HIV测试)。
·对于非洲裔的个体，关注的相关数值<1000/mm3
仅在它们为下述情况时，嗜中性白血球减少症要记录为AE：
·症状性的，和/或
·需要矫正治疗或会诊，和/或
·导致IMP中断或修改给药，和/或
·满足严重性标准[在该情况中，事件(SAE)应当在24小时内通知MT]，和/或
·定义为特别感兴趣的不利事件(AESI)
注意：
仅在发生事件的情况中，要与患者讨论上述流程图中描述的方法。若适用的话(根据当地规则)，仅在实际发生事件的情况中会获得额外的同意(例如对于HIV测试)。
仅在它们为下述情况时，血小板减少要记录为AE：
·症状性的，和/或
·需要矫正治疗或会诊，和/或
·导致IMP中断或修改给药，和/或
·满足严重性标准[在该情况中，事件(SAE)应当在24小时内通知MT]，和/或
·定义为特别感兴趣的不利事件(AESI)
注意：另外，一旦满足严重性标准，应当在24小时内将事件通知监测小组。
仅在它是下述情况是，急性肾衰竭要记录为AE：
·症状性的，和/或
·需要矫正治疗或会诊，和/或
·导致IMP中断或修改给药，和/或
·满足严重性标准[在该情况中，事件(SAE)应当在24小时内通知MT]，和/或
·定义为特别感兴趣的不利事件(AESI)
仅在它是下述情况是，横纹肌溶解的怀疑要记录为AE：
·症状性的，和/或
·需要矫正治疗或会诊，和/或
·导致IMP中断或修改给药，和/或
·满足严重性标准[在该情况中，事件(SAE)应当在24小时内通知MT]，和/或
·定义为特别感兴趣的不利事件(AESI)
附录C：在e-CRF系统失灵时用于SAE和其它调查人员加速事件报告过程的备份计划
附录D：用于糖尿病的治疗相关影响测量(TRIM-D)(仅供参考)
治疗相关影响测量-糖尿病(TRIM-D)
下述问题关注你针对你的糖尿病而服用的药物。若你针对你的糖尿病服用超过一种药物，或者服用用于其它状况的药物，请仅在回答这些问题时考虑你的药物。
请对过去两周里最接近代表你如何感觉你的药物的回答画圈。请仅标记每个问题的一个数目。记住这些问题没有正确或错误的回答。
谢谢！
附录E：EuroOoL5维(EO-5D)
(仅供参考)
通过在下述的每组中的一个框中打钩，请指出哪些叙述最佳描述你今天的自身健康状态。
运动性
我没有走动的问题 □
我具有一些走动的问题 □
我卧床不起 □
自我护理
我没有自我护理的问题 □
我具有自己清洗或穿衣的一些问题 □
我不能自己清洗或穿衣 □
日常活动(例如工作、研究、家务、家庭或闲暇活动)
我没有进行我的日常活动的问题 □
我具有进行我的日常活动的一些问题 □
我不能进行我的日常活动 □
疼痛/不适
我没有疼痛或不适 □
我具有中等疼痛或不适 □
我具有极端的疼痛或不适 □
焦虑/抑郁
我不焦虑或抑郁 □
我是中等焦虑或抑郁的 □
我是极其焦虑或抑郁的 □
附录F：重量对生活品质的影响-简化(IWQOl-Lite)
(仅供参考)
重量对生活品质的影响
请通过对在过去一周中最适合你的数目画圈来回答下述陈述。尽可能诚实。没有对或错的答案。
版权2000。杜克大学。版权所有。
直接通讯Ronette L.Kolotkln博士，肥胖和生活品质咨询，
5004 Norwood Avenue,Durham,NC 27707 USA；电子邮件:rkolotkin@yahoo.com；传真:959-493-9925
用于英国的IWOOL-Lite-English
实施例2
一项随机化的、30周、活性对照的、开放标签、3治疗分组、平行组多中心研究，其在2型糖尿病(T2DM)患者中在二甲双胍的基础上比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合与单独的甘精胰岛素及与单独的利西拉来的效力和安全性。
1缩写
AE： 不利事件
ALT： 丙氨酸转氨酶
ANCOVA： 协方差分析
ARAC 变应性反应评估委员会
BMI： 体重指数
CI： 置信区间
CMH： Cochran-Mantel-Haenszel
FPG： 空腹血浆葡萄糖
IMP： 调查医药产品
LS： 最小平方
mITT： 改良意图治疗
PPG： 餐后血浆葡萄糖
PT： 优选项
SAE： 严重不利事件
SMPG： 自身监测血浆葡萄糖
SOC： 系统器官类别
T2DM： 2型糖尿病
TEAE： 治疗紧急不利事件
2提要
3结果
3.1研究患者
3.1.1患者可计量性
在筛选的2457名患者中，将1170名随机化到240个中心中的三个治疗组之一(组合组中的469名、甘精胰岛素组中的467名和利西拉来组中的234名)，所述中心分布于23个国家(澳大利亚、比利时、加拿大、智利、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、法国、德国、匈牙利、义大利、，拉脱维亚、立陶宛、墨西哥、波兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、南非、西班牙、瑞典、乌克兰、英国和美国)。筛选失败的主要原因是在方案定义范围外的筛选访视时的HbA1c值(在2457名筛选患者中的653名[26.6％])。
将总共1169名随机化患者暴露于开放标签治疗，并且1167名患者包含于mITT群体中以进行效力分析(表1)。1名患者是随机化的，但是根据患者请求没有治疗。mITT群体中不包括3名随机化患者(每个治疗组中的1名)，因为他们没有任何基线后效力数据。
表1：分析群体
注意：安全性群体患者根据实际接受的治疗(如治疗)制成表格。
对于效力群体，患者根据其随机化治疗制成表格。
没有组中随机化的并且采用另一种研究治疗的患者。
图8中描述的研究设计。
3.1.2研究布置
表2：患者布置-随机化群体
注意：使用随机化的患者的数目作为分母计算百分比。
3.1.3人口统计学和基线特征
表3：筛选或基线时的人口统计学和患者特征-随机化群体
BMI＝体重指数，OAD＝口服抗糖尿病药。
表4：筛选或基线时的疾病特征-随机化群体
OAD＝口服抗糖尿病药，SGLT-2＝钠葡萄糖共转运蛋白2，DPP-4＝二肽基肽酶4，GLP-1＝胰高血糖素样肽-1，GFR＝肾小球滤过率。
使用Cockroft和Gault等式推出肌酸酐清除数值。
清蛋白/肌酸酐比率以μg/mg呈现，等同于mg/g，并且对标准国家单位mg/mmol的转换因数是0.1130。
3.1.4调查医药产品的剂量和持续时间
表5：暴露于IMP–安全性群体
IMP：调查医药产品
暴露持续时间＝(最后一次开放标签IMP注射的日期-第一次开放标签IMP注射的日期)+1。
注意：认为患者在他们在随机化时实际接受的治疗组中。
表6：在开放标签治疗结束时根据最终胰岛素剂量的患者的数目(％)–安全性群体
a 2U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来意图施用10-40U(10U/5μg-40U/20μg)的每日剂量
b 3U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来意图施用41-60U(约等于41U/14μg-60U/20μg)的每日剂量
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
表7：开放标签治疗结束时根据最终利西拉来剂量的固定比率组合患者的数目(％)-安全性群体
a 2U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来意图施用10-40U(10U/5μg-40U/20μg)的每日剂量
b 3U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来意图施用41-60U(约等于41U/14μg-60U/20μg)的每日剂量
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
表8：在开放标签治疗结束时根据最终利西拉来剂量的患者的数目(％)–安全性群体
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
3.2效力
3.2.1主要效力终点
表9：使用MMRM得到的从基线至30周的HbA1c(％)均值变化-mITT群体(图1和2)
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合、单独的甘精胰岛素、单独的利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(小于8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选，访视(8、12、24、和30周)时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线HbA1c数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
3.2.2其它关键效力终点
表10：在30周时具有HbA1c值≤6.5％或<7.0％的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视4(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时第二种OAD使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)间比例差的加权平均值。
比例差＝实现HbA1c值≤6.5％或<7％的患者的比例的差。
使用30周时的所有测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。若在30周时根本得不到评估，则患者以非响应者处理。
表11：使用ANCOVA得到的从基线至30周的标准化进餐测试期间2小时血浆葡萄糖偏移(mmol/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线2小时血浆葡萄糖偏移值作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间收集的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括利西拉来组中在早晨注射IMP的患者和具有基线和30周(LOCF)测量两者的固定比率组合或甘精胰岛素组中的所有患者。
表12：使用ANCOVA得到的从基线至30周的标准化进餐测试期间获得的餐后2小时血浆葡萄糖(mmoI/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线餐后2小时血浆葡萄糖值作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间收集的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括利西拉来组中在早晨注射IMP的患者和具有基线和30周(LOCF)测量两者的固定比率组合或甘精胰岛素组中的所有患者。
表13：使用MMRM得到的从基线至30周的体重(kg)均值变化-mITT群体
(图3)
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用和国家作为固定效应，以及基线体重数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
表14：使用MMRM得到的从基线至30周的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)均值变化-mITT群体(图4和5)
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用和国家作为固定效应，以及基线空腹血浆葡萄糖-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
表15：使用MMRM得到的从基线至30周的平均7点SMPG(mmol/L)均值变化-mITT群体(图6)
SMPG＝自身监测血浆葡萄糖
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用和国家作为固定效应，以及基线平均SMPG值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
表16：在30周时达到HbA1c<7.0％且没有体重增加的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视4(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时第二种OAD使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)间比例差的加权平均值。
分析包括30周的HbA1c和体重测量，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。
若患者没有30周时的HbA1c和/或体重评估，他们以非响应者处理。
表17：30周时达到HbA1c<7.0％且没有体重增加并且在研究期间没有记录在案的症状性低血糖症(血浆葡萄糖浓度≤70mg/dL[3.9mmol/L])的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视4(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时第二种OAD使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)间比例差的加权平均值。
记录在案的症状性低血糖症是低血糖症的典型症状伴随测量的血浆葡萄糖≤70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。
分析包括30周时的所有HbA1c和体重测量，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。若患者没有30周时的HbA1c和/或体重评估，他们以非响应者处理。
考虑30周开放标签治疗期期间发生的所有记录在案的症状性低血糖症，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。
表18：使用MMRM得到的30周时的平均每日甘精胰岛素剂量(U)-mITT群体(图7)
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合、甘精胰岛素、利西拉来)、访视4(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时第二种OAD使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用和国家作为固定效应。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括直到最后一次注射IMP的日期为止获得的安排的测量，包括那些在引入挽救疗法后获得的。
3.3安全性
症状性低血糖症事件在特定的低血糖症事件表，而非AE CRF页上记录在案，因此不包括在TEAE汇总中。它们与TEAE分开汇总。
表19：不利事件概况的概述：治疗紧急不利事件-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件。
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
表20：根据主要SOC和PT的经历TEAE(在任何治疗组中PT≥3％)的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
仅呈现了至少1组中具有至少1例PT≥3％的SOC。
3.3.1死亡、严重治疗紧急不利事件
6名患者经历至少1例导致死亡的TEAE：来自固定比率组合组的2名、来自甘精胰岛素组的3名和来自利西拉来组的1名(表21)。调查人员认为致命事件无一与IMP相关。
·固定比率组合组：
-一名64岁龄男性患者死于转移性肺癌。
-一名72岁龄男性患者死于充血性心力衰竭。
·甘精胰岛素组：
-一名55岁龄男性患者死于急性心肌梗死和急性肺水肿。
-一名62岁龄男性患者死于急性心力衰竭。
-一名60岁龄男性在治疗期后约3个月死亡，由于口腔中未分化的角质化鳞状细胞癌的恶化所致(在治疗期期间诊断)。
·利西拉来组：
-报告了发现一名63岁龄女性在第一剂药物药物后208天由于未知原因而死于病榻。没有进行尸体解剖。没有提供其它信息。此病例被CAC判定为CV死亡。
表21：根据主要SOC和PT的经历导致死亡的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例导致死亡的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
表22：根据主要SOC和PT呈现的经历严重TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例严重TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
3.3.2导致退出的不利事件
表23：根据主要SOC和PT的经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例导致永久性治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
表24：在治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会，PT＝优选项。
利西拉来组中报告的1例注射部位红斑导致治疗中断。一名56岁龄女性患者在利西拉来注射的部位处形成红斑(腹部和大腿的内部区域)，伴随局部肿胀和瘙痒。诊断轻度的注射部位红斑，随后患者永久中断IMP。没有给出矫正治疗，并且患者恢复而没有后遗症。调查人员认为事件与IMP相关。
表25：在治疗期期间具有被ARAC判定为变应性反应的事件的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会，IMP＝调查医药产品。
被ARAC被判定为过敏性反应的一个过敏性事件在利西拉来组中报告，并且在IMP施用后1小时在60岁龄女性患者中发生。患者形成全身性瘙痒、皮肤疹、手和脸水肿、和哮鸣。她被带到急救室，并且在肌肉内地塞米松后恢复。
表26：在治疗期期间具有被PSAC判定呈阳性的胰腺事件的患者的数目(％)-安全性群体
PSAC＝胰腺安全性评估委员会。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，不管是否引入挽救疗法。
在甘精胰岛素组中报告了1例胰腺癌病例。1名75岁龄男性患者诊断为胰腺癌，并且永久中断甘精胰岛素。2个月后，患者死于胃肠出血。患者具有消化性溃疡疾病史。调查人员认为此致命事件可能与IMP无关。PSAC将该病例判定为与IMP无关的胰腺癌。
表27：在治疗期期间具有被CAC判定为重大心血管事件的事件的患者的数目(％)-安全性群体
CAC＝心血管事件判定委员会
n(％)＝具有被CAC判定为重大心血管事件的事件的患者的数目和百分比。
表28：在治疗期期间具有在增加的降血钙素(≥20ng/L)的AE表上报告的事件的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝具有在增加的降血钙素≥20pg/mL的AE表以及补充表上报告的任何病例的患者的数目和百分比。
表29：在治疗期期间具有ALT增加的AE表上报告的事件的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝具有在ALT增加的AE表以及补充表上报告的任何病例的患者的数目和百分比。
表30：在治疗期期间具有笔相关事件问卷中报告的事件的患者的数目-安全性群体
临床事件＝笔相关问卷中收集的症状性低血糖事件，高血糖不利事件或其它不利事件。
3.3.3其它安全性观察-症状性低血糖症
表31：在治疗期期间在专用的eCRF页上记录并且满足方案定义的症状性低血糖症的汇总-安全性群体
IMP：调查医药产品，eCRF：电子病例报告表。
暴露的患者年：以从第一次到最后一次注射IMP的时间加1天计算。
a:以具有事件的患者的数目除以暴露的总患者年计算。
b:以事件数目除以暴露的总患者年计算。
症状性低血糖症＝在专用的eCRF上记录并且满足严重，或记录在案的或可能的症状性低血糖症的方案定义的症状性低血糖症。
治疗期定义为对于症状性低血糖症从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后1天为止的时间，不管是否引入挽救疗法。
实施例3
一项随机化、30周、活性对照、开放标签、2治疗分组、平行组、多中心研究，其在T2DM患者中在用或不用二甲双胍的情况下与甘精胰岛素比较甘精胰岛素/利西拉来固定比率组合的效力和安全性。
1缩写
AE： 不利事件
ALT： 丙氨酸转氨酶
ARAC： 变应性反应评估委员会
ANCOVA： 协方差分析
BMI： 体重指数
CAC： 心血管事件判定委员会
CI： 置信区间
CMH： Cochran-Mantel-Haenszel
ECG： 心电图
FPG： 空腹血浆葡萄糖
GFR： 肾小管滤过率
GLP-1： 胰高血糖素样肽-1
HbA1c： 糖化血红蛋白
IMP： 调查医药产品
LOCF： 末次观察结转
LS： 最小二乘方
mITT： 改良的意图治疗
OAD： 口服抗糖尿病药物
PG： 血浆葡萄糖
PPG： 餐后血浆葡萄糖
PSAC： 胰腺安全性评估委员会
PT： 优选项
SAE： 严重不利事件
SD： 标准差
SMPG： 自身监测血浆葡萄糖
SOC： 系统器官类别
TEAE： 治疗紧急不利事件
ULN 正常上限
2概要
3结果
3.1研究患者
3.1.1患者责任性
在筛选的1930名患者中，1018名(52.7％)进入6周导入期，并且在18个国家(澳大利亚、加拿大、智利、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、匈牙利、立陶宛、墨西哥、荷兰、波兰、罗马尼亚、俄罗斯联邦、斯洛伐克、西班牙、瑞典、乌克兰、美国)的187个中心将736名随机化到两个治疗组之一(组合组中的367名和甘精胰岛素组中的369名)。筛选失败的主要原因是在方案定义范围外的筛选访视时的HbA1c值(458[23.7％])。
在mITT群体中包括总共731名随机化患者以进行效力分析，并且将730名随机化患者暴露于开放标签治疗，并且包括于安全性群体中(表1)。mITT群体中不包括5名随机化患者(组合组中的1名和甘精胰岛素中的4名)，因为他们没有任何基线后效力数据。6名患者是随机化但未治疗的：错误随机化6名患者中的5名，因为患者不适合于随机化，并且一名患者撤回知情同意。
表1：分析群体-随机化群体
注意：安全性群体患者根据实际接受的治疗(作为治疗)制成表格。
对于效力群体，患者根据其随机化治疗制成表格。
没有组中随机化的并且采用另一种研究治疗的患者。
没有在研究期间已经转换其治疗的患者。
3.1.2研究布置
表2：患者布置-随机化群体
注意：使用随机化的患者的数目作为分母计算百分比。
3.1.3人口统计学和基线特征
表3：筛选或基线时的人口统计学和患者特征：随机化群体
BMI＝体重指数
表4：筛选或基线时的疾病特征：随机化群体
a在随机化前在eCRF中记录3天的甘精胰岛素的平均每日剂量。b对于在筛选时服用二甲双胍的患者；c对于在筛选时服用OAD的患者；d对于在筛选时服用第二种OAD的患者。OAD＝口服抗糖尿病药物，SGLT2＝钠葡萄糖共转运蛋白2，DPP-4＝二肽基-肽酶4，GLP-1＝胰高血糖素样肽-1，GFR＝肾小管滤过率。
第一种OAD的持续时间基于糖尿病页的eCRF史计算，并且如下得出：(知情同意的日期-包括二甲双胍、磺脲、格列奈、DPP-4或SGLT-2+1的OAD的最早开始日期)/365.25。
类似地，第二种OAD的持续时间基于记录的OAD的第2个最早开始日期。
使用Cockcroft和Gault的等式得出肌酸酐清除值。
3.1.4剂量和持续时间
表5：暴露于调查医药产品-安全性群体
IMP：调查医药产品
暴露持续时间＝(最后一次开放标签IMP注射的日期-第一次开放标签IMP注射的日期)+1。
注意：认为患者在他们在随机化时实际接受的治疗组中。
在组合组中，1名患者(840539002)在没有试剂盒编号和使用的笔的情况下报告了最终胰岛素剂量(在>40U至≤60U的分类中)。因此，在治疗期结束时使用的笔信息(笔A或笔B)以缺少处理(表6)。出于相同的理由，不能对此患者得出最终利西拉来剂量(表7)。
表6：在开放标签治疗结束时根据最终胰岛素剂量的患者的数目(％)–安全性群体
a 2U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来。
b 3U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来。
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
表7：开放标签治疗结束时根据最终利西拉来剂量的患者的数目(％)-安全性群体
a 2U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来意图。
b 3U/1μg固定比率的甘精胰岛素/利西拉来。
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
3.2效力
3.2.1主要效力终点
表8：使用MMRM得到的从基线至30周的HbA1c(％)的均值变化-mITT群体
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、访视(8、12、24、和30周)、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线HbA1c数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
图9和10中显示了根据访视的均值HbA1c值(％)和根据访视的从基线的HbA1c(％)均值变化。
3.2.2其它关键效力终点
表9：在30周时具有HbA1c值<＝6.5％或<7％的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)间比例差的加权平均值。
比例差＝实现HbA1c值≤6.5％或<7％的患者的比例的差。
使用30周时的所有测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。若在30周时根本得不到评估，则患者以非响应者处理。
表10：使用ANCOVA得到的从基线至30周的标准化进餐测试期间2小时血浆葡萄糖偏移(mmol/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线2小时血浆葡萄糖偏移值作为协变量。具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间收集的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线和30周(LOCF)测量两者的患者。
表11：使用ANCOVA得到的从基线至30周的标准化进餐测试期间餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化-mITT群体
LOCF＝末次观测值结转
a协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(＜8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、和国家作为固定效应，以及基线餐后2小时血浆葡萄糖值作为协变量。具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间收集的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线和30周(LOCF)测量两者的患者。
表12：使用MMRM得到的从基线至30周的体重(kg)的均值变化-mITT群体
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线体重数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
图11中显示了根据访视的从基线的体重均值变化。
表13：使用MMRM得到的从基线至30周的平均7点SMPG(mmol/L)的均值变化-mITT群体
SMPG＝自身监测血浆葡萄糖
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线平均SMPG数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
包括具有基线时和基线后的测量的患者。
图12显示了基线和30周时的均值7点SMPG的图。
表14：在30周时达到HbA1c<7％且没有体重增加的患者的数目(％)：mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)间比例差的加权平均值。
分析包括30周的HbA1c和体重测量，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。
若患者没有30周时的HbA1c和/或体重评估，他们以非响应者处理。
表15：使用MMRM得到的从基线至30周的每日甘精胰岛素剂量(U)的均值变化-mITT群体
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线每日甘精胰岛素剂量-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括直到最后一次注射IMP日期为止获得的安排测量，包括那些在引入挽救疗法后获得的。
图13显示了根据访视的均值每日甘精胰岛素剂量的图。
按照方案中描述的多重性校正的检验策略，两个下述变量(在30周时达到HbA1c<7.0且没有体重增加且没有记录在案的症状性低血糖症的患者的百分比和FPG)的推理检验是探索性的，因为对甘精胰岛素的每日剂量的分析不能显示统计学显著差异。
表16：在30周时达到HbA1c<7.0且没有体重增加且在研究期间没有记录在案(血浆葡萄糖≤70mg/dL[3.9mmol/L])的症状性低血糖症的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)间比例差的加权平均值。
记录在案的症状性低血糖症是低血糖症的典型症状伴随测量的血浆葡萄糖≤70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。
分析包括30周时的所有HbA1c和体重测量，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。若患者没有30周时的HbA1c和/或体重评估，他们以非响应者处理。
考虑在30周开放标签治疗期期间发生的所有记录在案的症状性低血糖症，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后发生的。
表17：使用MMRM得到的从基线至30周的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化-mITT群体
a重复测量混合效应模型(MMRM)，用治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)、访视5(-1周)时HbA1c(<8.0％，≥8.0％)的随机化层、筛选时二甲双胍使用(是，否)的随机化层、安排的访视、治疗-根据访视相互作用，和国家作为固定效应，以及基线空腹血浆葡萄糖数值-根据访视相互作用作为协变量。
具有少于5名患者的国家与具有5以上的最低患者数目的国家一起分组。
分析包括在研究期间获得的所有安排的测量，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后获得的。
图14显示了根据访视的均值空腹血浆葡萄糖的图。
表18：在30周时达到HbA1c<7.0且在研究期间没有记录在案(血浆葡萄糖≤70mg/dL[3.9mmol/L])的症状性低血糖症的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)间比例差的加权平均值。
记录在案的症状性低血糖症是低血糖症的典型症状伴随测量的血浆葡萄糖≤70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。
分析包括30周时的所有HbA1c，包括那些在IMP中断或引入挽救药物后得到的。若患者没有30周时的HbA1c评估，他们以非响应者处理。
考虑在30周开放标签治疗期期间发生的所有记录在案的症状性低血糖症，包括那些在IMP中断或引入挽救疗法后发生的。
表19：在30周开放标签治疗期期间需要挽救疗法的患者的数目(％)-mITT群体
a使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)权重得到的来自每个层(访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层、筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层)的治疗组(固定比率组合和甘精胰岛素)间风险差的加权平均值。
b基于CMH法，其根据访视5(-1周)时HbA1c[<8.0，≥8.0％]的随机化层和筛选时二甲双胍使用[是，否]的随机化层分层。
3.3安全性
症状性低血糖症事件在特定的低血糖症事件表而非AE CRE页上记录在案，并且不包括于TEAE汇总中。它们分开汇总(参见3.3.5节)。
3.3.1治疗紧急不利事件
表20：不利事件概况的概述：治疗紧急不利事件：安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件。
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
表21：根据主要SOC和PT的经历常见TEAE(在任何治疗组中PT≥3％)的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
仅呈现了至少1组中具有至少1例PT≥3％的SOC。
3.3.2死亡、严重治疗紧急不利事件
3名患者经历至少1例导致死亡的TEAE：来自组织组的1名，来自甘精胰岛素组的2名：
·组合组：
-一名74岁龄男性患者(ID 840519010)死于肺炎。调查人员认为事件可能与IMP无关。
·甘精胰岛素组：
-一名63岁龄女性患者(ID 840550018)死于膀胱癌。
-一名54岁龄男性患者(ID 703504004)死于心肺衰竭。患者的医学史包括高血压。在第一剂IMP后171天，患者经历心脏呼吸衰竭(强度-严重)，并且在同一天的09：32死于家中。进行尸体解剖，并且报告死亡原因是心脏呼吸衰竭、心脏肥大、和冠状动脉动脉粥样硬化III级。在研究期间没有报告任何其它AE或低血糖症。
调查人员认为2名患者的这2例致命事件可能与IMP无关。
表22：根据主要SOC和PT呈现的经历严重TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例严重TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
3.3.3导致退出的不利事件
表23：根据主要SOC和PT的经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，PT：优选项。
MedDRA 18.0
n(％)＝具有至少1例导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：通过SOC国际协定次序和PT字母次序分类的表。
3.3.4其它重大不利事件
局部可耐受性
表24：治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目(％)：安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会，PT＝优选项。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，不管是否引入挽救疗法。
过敏性反应
表25：具有在治疗期期间被ARAC判定为过敏性反应的事件的患者的数目(％)：安全性群体
ARAC＝过敏性反应评估委员会，IMP＝调查医药产品。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，不管是否引入挽救疗法。
胰腺事件
无事件被PSAC判定为胰腺炎。另外，研究中没有报告胰腺新生物。
重大心血管事件
表26：在治疗期期间具有由CAC判定为重大心血管事件的事件的患者的数目(％)：安全性群体
CAC＝心血管事件判定委员会
n(％)＝具有由CAC判定为重大心血管事件的事件的患者的数目和百分比。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，无论引入挽救疗法与否。
增加的降血钙素
表27：在治疗期期间在增加的降血钙素(≥20ng/L)方面具有AE表上报告的事件的患者的数目(％)：安全性群体
n(％)＝具有在增加的降血钙素≥20pg/mL方面在AE表上以及补充表上报告的任何情况的患者的数目和百分比。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，无论引入挽救疗法与否。
增加的ALT
表28：治疗期期间在ALT增加方面具有AE表上报告的事件的患者的数目(％)：安全性群体
n(％)＝具有在ALT增加方面在AE表上以及补充表上报告的任何情况的患者的数目和百分比。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，无论引入挽救疗法与否。
笔相关事件
表29：在治疗期期间具有笔相关事件问卷中报告的事件的患者的数目(％)：安全性群体
临床事件＝症状性低血糖事件、低血糖不利事件或在笔相关问卷中收集的其它不利事件。
注意：治疗期定义为从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后3天为止的时间，无论引入挽救疗法与否。
3.3.5其它安全性观察：症状性低血糖症
表30：治疗期期间在专用的eCRF上记录并且满足方案定义的症状性低血糖症的汇总：安全性群体
IMP：调查医药产品，eCRF：电子病历报告表。
暴露的患者年：以从第一次至最后一次注射IMP的时间加1天计算。
a：以用具有事件的患者的数目除以暴露的总患者年计算。
b：以用事件的数目除以暴露的总患者年计算。
症状性低血糖症＝在专用的eCRF上并且满足严重、或记录在案的、或可能的症状性低血糖症的方案定义的症状性低血糖症。
治疗期定义为对于症状性低血糖症从第一次注射IMP直到最后一次注射IMP后1天为止的时间，无论引入挽救疗法与否。
序列表
<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司
<120> 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
<130> 58469P EP-1
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工的
<220>
<223> desPro36-毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 钝尾毒蜥(Heloderma suspectum)
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (37)

1.一种药物组合物，其包含：
(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，
其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
2.权利要求1的组合物，其中所述化合物(a)的浓度在25-40μg/ml的范围，且其中化合物(b)的浓度在65-136U/ml的范围。
3.权利要求1或2的组合物，条件是所述化合物(a)的浓度不是选自以下的浓度：39.22μg/mL、37.04μg/mL、和35.09μg/mL。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约3U的化合物(b)的比率存在。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，条件是所述组合物不是现场混合的组合物。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其在容器内提供。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其用于治疗1或/和2型糖尿病。
8.权利要求7使用的药物组合物，其通过施用0.25至1.5U/kg体重甘精胰岛素的剂量进行。
9.权利要求7使用的药物组合物，其通过施用0.05至0.5μg/kg体重利西拉来的剂量进行。
10.权利要求7至9中任一项使用的药物组合物，其中胃肠外施用所述组合物。
11.权利要求7至10中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者为至少50岁。
12.权利要求7至11中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者是肥胖的。
13.权利要求12使用的药物组合物，其中待治疗的患者具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的体重指数。
14.权利要求7至13中任一项使用的药物组合物，其中所述2型糖尿病单用二甲双胍没有充分控制。
15.权利要求14使用的药物组合物，其中用至少1.5g/天的二甲双胍的治疗没有充分控制所述2型糖尿病。
16.权利要求7至15中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少7％、至少8％或至少9％范围中的HbA1c值。
17.权利要求7至16中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少7mmol/L、至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
18.权利要求7至17中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身监测血浆葡萄糖浓度。
19.权利要求7至18中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L或至少17mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖。
20.权利要求7至19中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者在开始用所述组合物治疗时具有至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖偏移。
21.权利要求7至20中任一项使用的药物组合物，其中待治疗的患者没有接受GLP-1受体激动剂或/和胰岛素。
22.一种(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐的组合物用于制备用于治疗1或/和2型糖尿病的组合物的用途，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在于所述组合物中。
23.权利要求22的用途，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约3U的化合物(b)的比率存在于所述组合物中。
24.权利要求22至23中任一项的用途，其中待治疗的患者定义为权利要求11至21中的任一者。
25.一种治疗1型或/和2型糖尿病的方法，其包括：对有此需要的患者施用组合物，该组合物包含：(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
26.权利要求25的方法，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约3U的化合物(b)的比率存在。
27.权利要求25至26中任一项的方法，其中待治疗的患者定义为权利要求11至21中的任一者。
28.一种组合，其包含：
(I)药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，
其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U的化合物(b)的比率存在；和
(II)药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，
其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
29.权利要求28的组合，其在治疗1型或/和2型糖尿病中使用。
30.一种权利要求28的组合用于制备用于治疗1或/和2型糖尿病的药物的用途。
31.一种治疗1或/和2型糖尿病的方法，其包括施用：
(I)药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约1.6至约2.4U的化合物(b)的比率存在；和
(II)药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，和
(b)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)约2.6至约3.4U的化合物(b)的比率存在。
32.权利要求31的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于40U的甘精胰岛素剂量，则施用(I)的药物组合物，并且若所述1或/和2型糖尿病患者需要超过40U的甘精胰岛素剂量，则施用(II)的药物组合物。
33.权利要求31或32的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至40U的甘精胰岛素剂量，则施用(I)的药物组合物，并且若所述1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过40U直至60U的甘精胰岛素剂量，则施用(II)的药物组合物。
34.权利要求31的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要小于或等于30U的甘精胰岛素剂量，则施用(I)的药物组合物，并且若所述1或/和2型糖尿病患者需要超过30U的甘精胰岛素剂量，则施用(II)的药物组合物。
35.权利要求31或34的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要范围为10至30U的甘精胰岛素剂量，则施用(I)的药物组合物，并且若所述1或/和2型糖尿病患者需要范围为超过30U直至60U的甘精胰岛素剂量，则施用(II)的药物组合物。
36.权利要求32至35中任一项的方法，其中所述甘精胰岛素剂量是甘精胰岛素的每日剂量，或/和其中所述利西拉来是利西拉来的每日剂量。
37.权利要求31至36中任一项的方法，其中待治疗的患者定义为权利要求11至21中的任一者。
CN201580075896.2A 2014-12-12 2015-12-10 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 Pending CN107206058A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14197685 2014-12-12
EP14197685.2 2014-12-12
EP15193940 2015-11-10
EP15193940.2 2015-11-10
PCT/EP2015/079285 WO2016092026A1 (en) 2014-12-12 2015-12-10 Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107206058A true CN107206058A (zh) 2017-09-26

Family

ID=54848560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580075896.2A Pending CN107206058A (zh) 2014-12-12 2015-12-10 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂

Country Status (32)

Country Link
US (5) US9950039B2 (zh)
EP (1) EP3229828B1 (zh)
JP (1) JP6970615B2 (zh)
KR (1) KR102578030B1 (zh)
CN (1) CN107206058A (zh)
AU (1) AU2015359376B2 (zh)
BR (1) BR112017012406A2 (zh)
CA (1) CA2970200A1 (zh)
CL (1) CL2017001483A1 (zh)
CO (1) CO2017006898A2 (zh)
CR (1) CR20170314A (zh)
DK (1) DK3229828T5 (zh)
EC (1) ECSP17044282A (zh)
ES (1) ES2949095T3 (zh)
FI (1) FI3229828T3 (zh)
GT (1) GT201700124A (zh)
HR (1) HRP20230470T1 (zh)
HU (1) HUE062573T2 (zh)
IL (1) IL252803B (zh)
LT (1) LT3229828T (zh)
MA (1) MA41138B1 (zh)
MX (1) MX2017007699A (zh)
NZ (1) NZ733670A (zh)
PE (1) PE20171622A1 (zh)
PH (1) PH12017501084A1 (zh)
PL (1) PL3229828T3 (zh)
RS (1) RS64300B1 (zh)
SG (1) SG11201704678SA (zh)
SI (1) SI3229828T1 (zh)
TN (1) TN2017000235A1 (zh)
TW (1) TWI758239B (zh)
WO (1) WO2016092026A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3228320B1 (de) 2008-10-17 2019-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
MX2018011522A (es) 2016-03-24 2019-07-04 Trudell Medical Int Sistema de cuidado respiratorio con indicador electronico.
WO2018055539A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue
EP3658115B1 (fr) * 2017-07-27 2022-02-23 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale
US20210093698A1 (en) * 2019-09-13 2021-04-01 Sanofi Treatment of type 2 diabetes mellitus
US20220397560A1 (en) * 2021-06-10 2022-12-15 Thermo Finnigan Llc Auto outlier injection identification

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011147980A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising ave0010 and insulin glargine
CN102319422A (zh) * 2010-05-19 2012-01-18 赛诺菲-安万特 长效胰岛素制剂
CN103717232A (zh) * 2011-05-13 2014-04-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来
CN104066441A (zh) * 2011-10-28 2014-09-24 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病的治疗方案

Family Cites Families (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US975286A (en) * 1910-03-05 1910-11-08 Charles H A F L Ross Trigger mechanism.
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
EP0166971B1 (de) 1984-06-09 1990-02-28 Hoechst Aktiengesellschaft Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
DE10075034I1 (de) 1987-02-25 2001-05-23 Novo Nordisk As Insulinderivate
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
AU641631B2 (en) 1988-12-23 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
AU5741590A (en) 1989-05-04 1990-11-29 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
IL95495A (en) 1989-08-29 1996-10-16 Hoechst Ag Fusion proteins their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
EP0532546B1 (en) 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
DK0600372T3 (da) 1992-12-02 1997-08-11 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer.
PL310007A1 (en) 1992-12-18 1995-11-13 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
AU6995794A (en) 1993-06-21 1995-01-17 Novo Nordisk A/S Aspb28 insulin crystals
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
ES2172574T5 (es) 1993-11-19 2012-11-29 Alkermes, Inc. Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
KR100419037B1 (ko) 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
EP0779806B2 (en) 1994-09-09 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
AR002976A1 (es) 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES2256888T3 (es) 1996-06-05 2006-07-16 Roche Diagnostics Gmbh Analogos de exendina, proceso para su preparacion y medicamentos que los contienen.
WO1997048414A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S INSULIN PREPARATIONS CONTAINING NaCl
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
CN1198643C (zh) 1996-06-20 2005-04-27 诺沃挪第克公司 含碳水化合物的胰岛素制品
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
PT966297E (pt) 1996-08-08 2009-03-18 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulação da motilidade gastrintestinal
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
EP1826216A1 (en) 1996-08-30 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JP2001512307A (ja) 1997-02-05 2001-08-21 １１４９３３６ オンタリオ インコーポレーテッド プロエキセンジンをコードするポリヌクレオチドならびにその作製方法および使用
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
WO1998042749A1 (en) 1997-03-20 1998-10-01 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
CA2299425A1 (en) 1997-08-08 1999-02-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1302499A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery
MXPA00004670A (es) 1997-11-14 2003-07-14 Amylin Pharmaceuticals Inc Compuestos agonistas de exendina novedosos.
JP2001523688A (ja) 1997-11-14 2001-11-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規エキセンジン・アゴニスト化合物
EP1049486A4 (en) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
AU1870099A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
CN1241942C (zh) 1998-02-23 2006-02-15 纽罗克里恩生物科学有限公司 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
EP1950223A3 (en) 1998-03-09 2009-05-13 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU762626B2 (en) 1998-06-05 2003-07-03 Nutrinia Ltd Insulin supplemented infant formula
EP1119625B1 (en) 1998-10-07 2005-06-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
DK1121145T3 (da) 1998-10-16 2002-08-12 Novo Nordisk As Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol
ES2228728T3 (es) 1998-10-16 2005-04-16 Novo Nordisk A/S Preparaciones concentradas estables de insulina para administracion pulmonar.
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE60021166T3 (de) 1999-01-14 2019-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Neue exendin agonist formulierungen und deren verabreichung
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
AU775063C (en) 1999-04-30 2005-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
ES2209885T3 (es) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc. Peptidos insulinotropicos de larga duracion.
EP1187639A1 (en) 1999-06-04 2002-03-20 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
EP1196189A2 (en) 1999-06-25 2002-04-17 Medtronic MiniMed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
EP1214059B1 (en) 1999-09-21 2005-05-25 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
WO2001024814A1 (en) 1999-10-04 2001-04-12 Chiron Corporation Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
PL355378A1 (en) 1999-12-16 2004-04-19 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
EP1250126A2 (en) 2000-01-11 2002-10-23 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
WO2002022151A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Osteometer Bio Tech A/S Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
WO2002067969A2 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE443082T1 (de) 2001-04-02 2009-10-15 Novo Nordisk As Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7576050B2 (en) 2001-07-31 2009-08-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
CN1635900A (zh) 2001-08-28 2005-07-06 伊莱利利公司 Glp－1和基础胰岛素的预混合物
AU2002335046A1 (en) 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
ES2344448T3 (es) 2001-11-19 2010-08-27 Novo Nordisk A/S Proceso para preparar compuestos de insulina.
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
SK2432004A3 (sk) 2001-12-20 2005-04-01 Eli Lilly And Company Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom
BR0215216A (pt) 2001-12-21 2004-11-16 Novo Nordisk Healthcare Ag Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
EP1506003A1 (en) 2002-05-07 2005-02-16 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
AU2003243929B2 (en) 2002-07-04 2009-06-04 Zp Holding Spv K/S GLP-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
NZ539625A (en) 2002-09-27 2007-11-30 Martek Biosciences Corp Improved glycemic control for Prediabetes and/or Diabetes Type II Using Docosahexaenoic Acid
BR0314996A (pt) 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
ATE494904T1 (de) 2002-11-20 2011-01-15 Neuronova Ab Verbindungen und verfahren zur erhöhung der neurogenese
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
WO2004050115A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
TW200529869A (en) 2003-03-04 2005-09-16 Technology Dev Company Ltd Delivery system for drug and cell therapy
BRPI0408229A (pt) 2003-03-11 2006-02-21 Novo Nordisk As preparação farmacêutica, métodos para preparar um ligando de ligação de zinco, para prolongar a ação de uma preparação de insulina estabilizada por ácido e para tratar diabete do tipo 1 ou tipo 2, e, uso de uma preparação
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
AU2004234345A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
WO2004105781A2 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
US20050106147A1 (en) 2003-08-29 2005-05-19 Robert Jordan Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
EP1699629B1 (en) 2003-12-22 2010-10-06 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
JP2008537873A (ja) 2004-03-31 2008-10-02 セントカー・インコーポレーテツド ヒトｇｌｐ−１ミメティボディ、組成物、方法および用途
JP5000493B2 (ja) 2004-05-20 2012-08-15 ディアメディカ インコーポレイテッド インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット
ATE543506T1 (de) 2004-06-01 2012-02-15 Ares Trading Sa Methode zur stabilisierung von proteinen
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
US20090042781A1 (en) 2004-06-28 2009-02-12 Novo Nordisk A/S Methods for Treating Diabetes
JP2008507280A (ja) 2004-07-21 2008-03-13 アンブレツクス・インコーポレイテツド 非天然コードアミノ酸を用いた生合成ポリペプチド
ES2309785T3 (es) 2004-08-13 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modificacion c-terminal de polipeptidos.
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
WO2006029634A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
KR101340354B1 (ko) 2004-11-12 2013-12-11 노보 노르디스크 에이/에스 안정한 펩티드 제제
JP5248113B2 (ja) 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
CN101415439A (zh) 2004-12-22 2009-04-22 森托科尔公司 Glp-1激动剂、组合物、方法和用途
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
US20080200383A1 (en) 2005-04-08 2008-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent
US8097584B2 (en) 2005-05-25 2012-01-17 Novo Nordisk A/S Stabilized formulations of insulin that comprise ethylenediamine
JP5198261B2 (ja) 2005-06-06 2013-05-15 カムルス エービー Ｇｌｐ−１類似体製剤
EP1948161B1 (en) 2005-06-27 2012-01-04 Newtree Co., Ltd. Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
RU2421237C2 (ru) 2005-08-19 2011-06-20 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения диабета и снижения массы тела
US20090181887A1 (en) 2005-09-08 2009-07-16 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
CA2621344C (en) 2005-09-14 2014-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin
AU2006292377B2 (en) 2005-09-20 2011-03-03 Emisphere Technologies, Inc. Use of a DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007038540A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Medtronic, Inc. Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
MY144556A (en) 2005-10-24 2011-09-30 Nestec Sa Dietary fiber formulation and method of administration
NZ567601A (en) 2005-11-30 2010-12-24 Generex Pharm Inc Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
WO2007081792A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
ES2397659T3 (es) 2006-03-15 2013-03-08 Novo Nordisk A/S Mezclas de amilina e insulina
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
MX2008013168A (es) 2006-04-13 2008-10-27 Sod Conseils Rech Applic Composiciones faramaceuticas del peptido 1 similar al glucagon humano, exendina-4 y análogos de los mismos.
EP2021368A4 (en) 2006-06-08 2010-01-20 Diabecore Medical Inc INSULIN OLIGOMERS DERIVED
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
JP2009544716A (ja) 2006-07-27 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤
JP5399244B2 (ja) 2006-08-17 2014-01-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
NZ574710A (en) 2006-09-07 2012-02-24 Nycomed Gmbh Combination treatment comprising the PDE4 inhibitor Compound A ((2R,4aR, 10bR)6-(2,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-9-ethoxy-8-methoxy-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-2-ol) for diabetes mellitus
WO2008034881A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2167169B2 (de) 2007-06-14 2016-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule mit aufsatz
WO2008151737A1 (de) 2007-06-14 2008-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zweikammerkarpule
US9173991B2 (en) 2007-07-02 2015-11-03 Roche Diabetes Care, Inc. Device for drug delivery
EP2185689A2 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
EP2178909B1 (en) 2007-08-13 2015-10-21 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009046881A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide combination including c-peptide, as a therapeutic agent
JP5551601B2 (ja) 2007-11-01 2014-07-16 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｌｈ液体調製物
CN101932601B (zh) 2007-11-08 2016-08-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰岛素衍生物
CA2705821A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and an insulinotropic peptide
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
WO2009075859A2 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
CN101951957A (zh) 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
AU2009203810B2 (en) 2008-01-09 2013-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
AU2009203809B2 (en) 2008-01-09 2013-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
ME01337B (me) 2008-02-08 2013-12-20 Biogenerix Ag Tečni preparat fsh
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
MY161892A (en) 2008-02-19 2017-05-15 Biocon Ltd A method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
JP2011523052A (ja) 2008-05-23 2011-08-04 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト・バイオアッセイ
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
CN105727261A (zh) 2008-06-27 2016-07-06 杜克大学 包含弹性蛋白样肽的治疗剂
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
MX2011002372A (es) 2008-09-10 2011-04-04 Genentech Inc Composiciones y metodos para la prevencion de la degradacion oxidativa de proteinas.
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
NZ592113A (en) 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
EP3228320B1 (de) 2008-10-17 2019-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
ES2607003T3 (es) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CA2750049C (en) 2009-02-04 2021-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medical device and method for providing information for glycemic control
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
PL2451437T3 (pl) 2009-07-06 2017-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Wodne preparaty insuliny zawierające metioninę
WO2011003820A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
WO2011003823A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Langsamwirkende insulinzubereitungen
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
AU2010277560B2 (en) 2009-07-31 2014-12-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long acting insulin composition
EP2482840A4 (en) 2009-08-07 2013-06-26 Mannkind Corp VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
PT2324853E (pt) 2009-11-13 2015-11-30 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatida como adjuvante da metformina no tratamento de diabetes do tipo 2
ME01546B (me) 2009-11-13 2014-04-20 Sanofi Aventis Deutschland Liksisenatid kao dodatna terapija insulin glarginu i metforminu za liječenje dijabetesa tipa 2
UY33025A (es) 2009-11-13 2011-06-30 Sanofi Aventis Deustschland Gmbh Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 metionina
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
AR080669A1 (es) 2009-11-13 2012-05-02 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EP2359843A1 (en) 2010-01-21 2011-08-24 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
CN102770153B (zh) 2010-02-22 2014-05-07 卡斯西部储备大学 呈可溶和结晶形式的长效胰岛素类似物制剂
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
UY33326A (es) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
MX339614B (es) 2010-08-30 2016-06-02 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Uso de ave0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
EP2632478B1 (en) 2010-10-27 2019-07-24 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
CN103249427A (zh) 2010-12-14 2013-08-14 诺沃—诺迪斯克有限公司 速效胰岛素联合长效胰岛素
CN107375909A (zh) 2011-02-02 2017-11-24 赛诺菲-安万特德国有限公司 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
AU2012229236B2 (en) 2011-03-11 2017-05-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Anti-CD40 antibodies and uses thereof
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
PL2707017T3 (pl) 2011-05-13 2016-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Liksisenatyd i metformina do leczenia cukrzycy typu 2
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
SI2763690T1 (sl) 2011-10-04 2016-03-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid za uporabo pri zdravljenju stenoze in/ali obstrukcije v sistemu vodov trebušne slinavke
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
AU2014283423B2 (en) 2013-06-17 2019-03-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102319422A (zh) * 2010-05-19 2012-01-18 赛诺菲-安万特 长效胰岛素制剂
CN103948913A (zh) * 2010-05-19 2014-07-30 赛诺菲-安万特 长效胰岛素制剂
WO2011147980A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising ave0010 and insulin glargine
TW201201832A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
CN103717232A (zh) * 2011-05-13 2014-04-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来
CN104066441A (zh) * 2011-10-28 2014-09-24 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病的治疗方案

Also Published As

Publication number Publication date
ES2949095T3 (es) 2023-09-25
FI3229828T3 (fi) 2023-05-29
CA2970200A1 (en) 2016-06-16
IL252803A0 (en) 2017-08-31
MX2017007699A (es) 2017-09-18
TW201642899A (zh) 2016-12-16
EP3229828A1 (en) 2017-10-18
MA41138B1 (fr) 2023-07-31
BR112017012406A2 (pt) 2018-07-31
JP6970615B2 (ja) 2021-11-24
KR20170094361A (ko) 2017-08-17
SI3229828T1 (sl) 2023-06-30
HRP20230470T1 (hr) 2023-07-21
US20230037934A1 (en) 2023-02-09
WO2016092026A1 (en) 2016-06-16
AU2015359376A1 (en) 2017-07-27
CR20170314A (es) 2017-10-20
ECSP17044282A (es) 2017-11-30
US20190060411A1 (en) 2019-02-28
GT201700124A (es) 2018-11-26
IL252803B (en) 2022-04-01
PL3229828T3 (pl) 2023-07-31
CL2017001483A1 (es) 2018-02-23
DK3229828T5 (da) 2024-10-14
JP2017538705A (ja) 2017-12-28
US20210128692A1 (en) 2021-05-06
KR102578030B1 (ko) 2023-09-14
LT3229828T (lt) 2023-06-12
PH12017501084A1 (en) 2017-10-18
EP3229828B1 (en) 2023-04-05
MA41138A (fr) 2017-10-17
US9950039B2 (en) 2018-04-24
HUE062573T2 (hu) 2023-11-28
SG11201704678SA (en) 2017-07-28
PE20171622A1 (es) 2017-11-02
CO2017006898A2 (es) 2017-10-10
NZ733670A (en) 2021-12-24
RS64300B1 (sr) 2023-07-31
US20190381145A1 (en) 2019-12-19
AU2015359376B2 (en) 2021-09-09
US20160199452A1 (en) 2016-07-14
TN2017000235A1 (en) 2018-10-19
TWI758239B (zh) 2022-03-21
DK3229828T3 (da) 2023-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107206058A (zh) 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
Hassanein et al. The characteristics and pattern of care for the type 2 diabetes mellitus population in the MENA region during Ramadan: An international prospective study (DAR-MENA T2DM)
TWI496580B (zh) 胰島素長效調配物
US20210187075A1 (en) Treatment of pediatric type 2 diabetes mellitus patients
Kumar et al. Diabetes epidemic in India—a comprehensive review of clinical features, management and remedies
van den Burg et al. Metabolic impact of intermittent energy restriction and periodic fasting in patients with type 2 diabetes: a systematic review
Kanungo et al. Consensus evidence-based guidelines for insulin therapy in patients with type 1 diabetes mellitus as per Indian clinical practice
CN101804211B (zh) 恒河猴自身免疫性1型糖尿病模型的建立
Sakurai et al. The importance of continuing adequate lifestyle including exercise, daily activity and low carbohydrate diet (LCD) for type 2 diabetes mellitus (T2DM)
Erukulapati et al. A Practical Approach to the Initiation, Titration and Intensification of Insulin Therapy in Adults with Diabetes in the Indian Context: Recommendations by Association of Clinical Endocrinologists Consensus Group
Acharya Dr The study of prevalence of Diabetes mellitus and its complications in HIV patients in
Burg an den, Peet, PG an, Schoonakker, MP, Haar, DE an de, Numans, M
Simon et al. Type 1 Diabetes in Adults
Hernandez-Bastida et al. Equivalence on efficay and safety of two formulations of insulin glargine (biosimilar and reference) in the treatment of patients with type 2 diabetes
Conery Clinical Trial Protocol: THR-1442-C-480
Kobe Protocol H9X-JE-GBGF (b) A Phase 4 Study of Efficacy and Safety of Dulaglutide When Added to Insulin Treatment With or Without Oral Antidiabetic Medication in Patients with Type 2 Diabetes
Neutel et al. Clinical Study Protocol: ORA-D-017
Kidron SPONSOR PROTOCOL APPROVAL SIGNATURE PAGE
Habiballa Insulin Implants for Controlling Diabetes Mellitus in Pediatrics
Kobe Protocol I8F-JE-GPGO (a) A Phase 3 Study of Tirzepatide Monotherapy Compared to Dulaglutide 0.75 mg in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (SURPASS J-mono)
Long Diabetes Type 2: Nothing Sweet About It

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination