CN103717232A - 2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合。所述组合包含利西拉来（AVE0010）、GLP-1激动剂和基础胰岛素。

Description

2型糖尿病中作为基础胰岛素的附加疗法的利西拉来
描述
本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2（AVE0010，利西拉来(lixisenatide)）或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐。本发明的别的主题是用于预防低血糖的药物组合，所述组合包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。本发明的另一个主题是用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高（就像餐后出现的那样）通过胰岛素分泌的相应增加而快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应以及在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。
与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法（若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合）。
在没有初始症状的情况下，数年里血液葡萄糖水平升高代表一项重大的健康风险。在美国的大规模DCCT研究（The Diabetes Control andComplications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986）可以清楚显示，血液葡萄糖水平的长期升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微和大血管损伤，其可能在视网膜病变、肾病或神经病中显现自身，并且导致盲、肾衰竭和四肢损失(loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。如此，可以推断改善的糖尿病疗法主要必须瞄准将血液葡萄糖尽可能接近地保持在生理学范围中。
对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者存在着特别的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
二甲双胍是一种在治疗不响应饮食改良的非胰岛素依赖性糖尿病（2型糖尿病）中使用的双胍降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在这些患者中，可能需要别的措施来控制2型糖尿病。
胰岛素是一种具有51个氨基酸残基的多肽。胰岛素由具有21个氨基酸残基的A链和具有30个氨基酸残基的B链组成。所述链通过2个二硫化物桥偶联。已经长时间使用胰岛素配制剂来治疗1和2型糖尿病。最近，已经使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。
化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2（AVE0010，利西拉来）是一种Exendin-4衍生物。AVE0010在WO01/04156中以SEQ ID NO:93披露：
SEQ ID NO:1:AVE0010(44AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO:2:Exendin-4(39AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
Exendin是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。Exendin类似物AVE0010以天然Exendin-4序列的C端截短为特征。AVE0010包含不存在于Exendin-4中的6个C端赖氨酸残基。
在本发明的上下文中，AVE0010包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知AVE0010的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的AVE0010药学可接受盐是乙酸盐。
在本发明的实施例中，已经证明了在基础胰岛素和任选地二甲双胍的附加疗法中的AVE0010（利西拉来）显著改善血糖控制并且减轻体重：
●显著降低HbA1c。
●用利西拉来显著改善餐后血浆葡萄糖浓度。
●诱导显著的重量减轻。
●可以观察到基础胰岛素日剂量的显著降低。
●没有观察到低血糖发生率的显著增加。
本发明的第一个方面是在2型糖尿病患者中血糖控制中使用的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
如由本文中公开的实施例证明的，如本文中描述的组合可以用于改善血糖控制。在本发明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”特别指餐后血浆葡萄糖浓度的改善、空腹血浆葡萄糖浓度的改善、或/和HbA1c值的改善。
二甲双胍是1,1-二甲基双胍的国际非专属名称（CAS号657-24-9）。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。
在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用二甲双胍。可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，可以将二甲双胍配制为固体剂量形式，诸如片剂或丸剂。可以将二甲双胍与合适的药学可接受载体、佐剂和/或辅助物质一起配制。
在本发明中，可以在施用基础胰岛素和任选地二甲双胍的附加疗法中施用desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受盐。
在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素治疗2型糖尿病。可以在24小时的时间间隔内施用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素。二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素各自可以以一天一次剂量施用。可以通过不同施用路径施用二甲双胍、AVE0010和基础胰岛素。可以口服施用二甲双胍，且可以胃肠外施用AVE0010和基础胰岛素。
在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”也指用AVE0010和基础胰岛素治疗2型糖尿病。可以在24小时的时间间隔内施用AVE0010和基础胰岛素。AVE0010和基础胰岛素各自可以以一天一次剂量施用。可以胃肠外施用AVE0010和基础胰岛素。
在本发明中，“基础胰岛素”包括其合适的药学可接受盐。在本发明中，可以使用任何基础胰岛素。特别地，基础胰岛素可以选自胰岛素甘精胰岛素(Glargine)、地特胰岛素(Detemir)、NPH、Lente、Ultralente、诺和灵(Novolin)、Humalog及其混合物。该混合物可以包含两种不同基础胰岛素。例如，可以采用包含地特胰岛素和甘精胰岛素的混合物，或包含NPH和诺和灵的混合物。优选地，基础胰岛素是甘精胰岛素（Lantus），或包含甘精胰岛素的混合物。
甘精胰岛素（Lantus）是Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰岛素。在本发明中，甘精胰岛素包括其药学可接受盐。
可以胃肠外，例如通过注射（诸如通过肌肉内或者通过皮下注射）施用基础胰岛素或/和其药学可接受盐。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔包括装有活性成分的药筒和注射针。基础胰岛素或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂15至80U的量施用。
在本发明中，基础胰岛素或/和其药学可接受盐可以以范围为15至80U的日剂量施用。可以每日一次施用甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，例如通过每日一次注射进行。
技术人员知道基础胰岛素的配制剂，其包含合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质。
在本发明中，可以在液体组合物中提供基础胰岛素或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的基础胰岛素的液体组合物。
在本发明中，可以以有效诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用基础胰岛素或/和其药学可接受盐。
患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过仅用基础胰岛素和任选地二甲双胍（例如，用15至80U/天剂量胰岛素持续3个月和任选地用至少1.0g/天剂量二甲双胍或至少1.5g/天剂量二甲双胍持续3个月）的治疗没有适当控制。在本发明中，没有适当控制其2型糖尿病的受试者可以具有范围为7%至10%的HbA1c值。
患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发明中，肥胖受试者可以具有至少30kg/m2的体重指数。
患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以具有正常的体重。在本发明中，具有正常的体重的受试者可以具有范围为17kg/m2至25kg/m2，或17kg/m2至<30kg/m2的体重指数。
要通过本发明的药物治疗的受试者可以是成年受试者。受试者可以具有至少18岁的年龄或者可以具有范围为18至80岁、18至50岁、或40至80岁、或50至60岁的年龄。受试者可以比50岁年轻。
要通过本发明的药物治疗的受试者可以患上2型糖尿病至少1年或至少2年。特别地，在要治疗的受试者中，在通过本发明的药物开始治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
要治疗的受试者可以具有至少约8%或至少约7.5%的HbA1c值。受试者还可以具有约7至约10%的HbA1c值。本发明的实施例证明了通过AVE0010治疗导致2型糖尿病患者中HbA1c值降低。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1c值。改善HbA1c值意味着HbA1c值降低得低于6.5%或7%，例如在治疗至少一个月、至少两个月、或至少三个月后。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病患者中的葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意味着通过本发明的活性剂降低餐后血浆葡萄糖浓度。降低特别意指血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。
在本发明中，正常血糖数值是具体为60-140mg/dl（对应于3.3至7.8mM/L）的血液葡萄糖浓度。具体地，此范围指空腹条件和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
要治疗的受试者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
要治疗的受试者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本发明中，具体地，葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟血浆葡萄糖浓度的差。
“餐后”是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后长至2小时结束。
要如本文中公开的那样治疗的受试者可以具有至少8mmol/L、至少8,5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
在本发明的另一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善（即降低）患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖。特别地，降低意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。
本发明的别的方面是用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。具体地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
本发明的组合可以用于治疗本文中描述的一种或多种医学适应症，例如治疗2型糖尿病患者，或与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制、降低空腹血浆葡萄糖浓度、改善葡萄糖偏移、降低餐后血浆葡萄糖浓度、改善葡萄糖耐受性、改善HbA1c值、预防低血糖、重量减轻或/和预防重量增加。
在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
在本发明中，可以与合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质一起配制desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
可以胃肠外，例如通过注射（诸如通过肌肉内或者通过皮下注射）施用化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔包括装有活性成分的药筒和注射针。化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂10至15μg或每剂15至20μg的量施用。
在本发明中，可以以范围为10至20μg，范围为10至15μg，或范围为15至20μg的日剂量施用desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。可以通过每日一次注射施用desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
在本发明中，可以以液体组合物提供desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的AVE0010的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理pH。优选地，酸性pH范围为pH1-6.8,pH3.5-6.8,或pH3.5-5。优选地，生理pH范围为pH2.5-8.5,pH4.0-8.5,或pH6.0-8.5。可以通过药学可接受的稀释酸（通常为HCl）或药学可接受的稀释碱（通常为NaOH）调节pH。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。一种优选的防腐剂是间甲酚。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含张度剂。合适的张度剂可以选自：甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物诸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围内。NaCl的浓度可以高达150mM。一种优选的张度剂是甘油。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含0.5μg/mL至20μg/mL，优选1μg/ml至5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
本发明的另一个方面是用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐。
本发明的别的方面是一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者的重量增加的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
本发明的又一个方面是用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
特别地，使用药物组合来预防2型糖尿病患者中的症状性低血糖或/和重度症状性低血糖。
在本发明中，低血糖是如下的状况，其中2型糖尿病患者经历低于60mg/dL（或低于3.3mmol/L）、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血浆葡萄糖浓度。
通过本发明的方法，可以将低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉来或/和其药学可接受盐、基础胰岛素或/和其药学可接受盐和任选地二甲双胍或/和其药学可接受盐的组合的2型糖尿病患者的低于12%、低于11%、低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%或低于5%。
在本发明中，“症状性低血糖”是与源自低血糖的临床症状有关的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于60mg/dL（或低于3.3mmol/L）、低于50mg/dL、或低于40mg/dL。临床症状可以例如是出汗(sweating)、心悸(palpitation)、饥饿(hunger)、坐立不安(restlessness)、焦虑(anxiety)、疲劳(fatigue)、易激惹(irritability)、头痛(headache)、集中力缺失(loss of concentration)、嗜眠(somnolence)、精神障碍(psychiatric disorder)、视觉障碍(visual disorder)、短暂感觉缺陷(transient sensory defect)、短暂运动缺陷(transient motor defect)、意识错乱(confusion)、惊厥(convulsion)、和昏迷(coma)。在本发明中，可以选择如本文中指示的症状性低血糖的一种或多种临床症状。
症状性低血糖可以与口服碳水化合物施用后立刻恢复有关。
在本发明中，“重度症状性低血糖”是具有源自低血糖的如本文中指示的临床症状的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL（或低于2.0mmol/L）。重度症状性低血糖可以与源自低血糖事件的急性神经病学损伤有关。在重度症状性低血糖中，如果例如患者由于急性神经病学损伤而不能自治或自助，那么患者可能需要别人的帮助。重度症状性低血糖的定义可以包括神经病学损伤严重得足以阻止自治且如此认为使患者对他们自己或其他人有损害风险的所有事件。急性神经病学损伤可以是选自下组的至少一项：嗜眠、精神障碍、视觉障碍、短暂感觉缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
重度症状性低血糖可以与口服碳水化合物、静脉内葡萄糖、或/和胰高血糖素施用后立刻恢复有关。
本发明的别的方面是用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用与基础胰岛素或/和其药学可接受盐，以及任选地与二甲双胍组合的desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，受试者可以是本文中限定的受试者。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合用于制造药物的用途，所述药物用于治疗如本文中描述的医学适应症。例如，可以使用本发明的组合来制造药物，该药物用于治疗2型糖尿病患者，或者用于治疗与2型糖尿病有关的状况，诸如改善血糖控制，降低空腹血浆葡萄糖浓度，用于改善葡萄糖偏移，降低餐后血浆葡萄糖浓度，改善HbA1c值，或/和改善葡萄糖耐受性。在另一个例子中，可以使用如本文中描述的组合来制造药物，该药物用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和用于预防2型糖尿病患者中的重量增加。在又一个例子中，可以使用如本文中描述的组合来制造药物，该药物用于预防2型糖尿病患者中的低血糖。可以如本文中描述的那样配制药物。例如，药物可以包含AVE0010或/和其药学可接受盐的胃肠外配制剂、基础胰岛素或/和其药学可接受盐的胃肠外配制剂、和任选的二甲双胍或/和其药学可接受盐的口服配制剂。
本发明通过以下实施例和图进一步例示。
附图简述
图1：研究设计
图2：由于任何原因所致的治疗中断前的时间的Kaplan-Meier图-随机化群体
图3：从基线到直至第24周的访问和终点时的HbA1c(%)的均值变化的图-mITT
图4：从基线到直到第24周的访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
图5：从基线到直到第24周的访问和终点时的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
图6：从基线到直到第24周的访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
图7：从基线到直到第24周的访问和终点时的基础胰岛素剂量(U)的均值变化的图-mITT群体
图8：从基线到访问和终点时的HbA1c(%)的均值变化的图-mITT群体
图9：从基线到访问和终点时的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
图10：从基线到访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
图11：从基线到访问和终点时的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
图12：从基线到访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
图13：从基线到访问和终点时的基础胰岛素剂量(U)的均值变化的图-mITT群体
实施例
实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组、多国研究，其在2型糖尿病患者中评估与安慰剂相比利西拉来作为与或不与二甲双胍组合的基础胰岛素的附加治疗的效力和安全性。
实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组、多国研究，其在2型糖尿病患者中评估与安慰剂相比利西拉来作为与或不与二甲双胍组合的基础胰岛素的附加治疗的效力和安全性。每名患者的大致最小研究持续时间是79周（长达3周筛选+24周主要治疗+可变延长+3天随访）。在15个国家的111个中心进行研究。研究的主要目的是在24周时段里就HbA1c降低（绝对变化）而言与安慰剂相比评估利西拉来对血糖控制的效力。
将总共496名患者随机化至两个治疗组之一（利西拉来组中329名和安慰剂组中167名），并且将495名随机化患者暴露于调查产品(IP)。人口统计状况和基线特征在治疗组间总体是相似的。由于缺乏基线后效力数据，从用于效力分析的mITT群体排除4名患者（服用照利西拉来的2名和服用照安慰剂的2名）。在整个研究治疗期期间，115名(35.0%)用利西拉来治疗的患者过早中断IP，而52名(31.1%)用安慰剂治疗的患者中断IP。对于这两个治疗组，治疗中断的主要原因是“其它原因”（对于利西拉来为15.8%对对于安慰剂为13.2%），接着是“不利事件”（对于利西拉来为11.2%对对于安慰剂为7.2%）。
效力分析基于24周治疗：从基线至第24周的HbA1c最小二乘方(LS)均值变化是-0.74%（对于利西拉来组）和-0.38%（对于安慰剂组）（相对于安慰剂的LS均值差=-0.36%；p值=0.0002）。与安慰剂组中19名患者(12.0%)相比，利西拉来组中总共86名患者(28.3%)在第24周时实现HbA1c<7%，且与6名(3.8%)用安慰剂治疗的患者相比，44名(14.5%)用利西拉来治疗的患者具有HbA1c≤6.5%。使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法的HbA1c响应者分析（在第24周时HbA1c≤6.5或<7%）显示利西拉来组相对于安慰剂显著的治疗差异（分别为p值=0.0003和p值<.0001）。
用利西拉来的治疗还改善餐后血糖控制，如通过餐后2小时血浆葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移评估的结果显示的。与安慰剂组相比，利西拉来组中展现测试餐后PPG的统计学显著改善，LS均值差为-3.81mmol/L（p值<.0001）。此外，与安慰剂组相比，利西拉来治疗展现7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况平均值的统计学显著改善（LS均值差为-0.88mmol/L；p值<.0001）。对于空腹血浆葡萄糖，在治疗组间没有观察到统计学显著差异（相对于安慰剂的LS均值差=-0.08mmol/L；p值=0.7579）。在不调节多重性(multiplicity)的情况中，与安慰剂组相比，用利西拉来治疗的患者显示体重的统计学显著降低（LS均值差是-1.28kg；p值<.0001）。总共30名患者（在安慰剂组中12名[7.3%]和在利西拉来组中18名[5.5%]）接受挽救疗法。在实现更好的血糖控制的同时，与用安慰剂治疗的患者相比，用利西拉来治疗的患者还显示基础胰岛素日剂量的统计学显著降低（LS均值差是-3.69U，p值=0.0120）。
安全性分析基于整个研究处理：利西拉来是耐受良好的。具有治疗紧急不利事件(TEAE)的患者的比例在两个治疗组间总体是相当的（利西拉来组中的87.5%对安慰剂组中的85.6%）。利西拉来组中的两名患者和安慰剂组中的两名患者具有导致死亡的TEAE。具有严重TEAE的患者的数目是利西拉来组中的46名(14.0%)和安慰剂组中的17名(10.2%)。138名(42.1%)用利西拉来治疗的患者在治疗期期间具有方案中定义的症状性低血糖事件，而安慰剂组中的65名(38.9%)患者报告症状性低血糖。除低血糖外，最常报告的TEAE是恶心(29.3%)（对于利西拉来组）和鼻咽炎(nasopharyngitis)(12.6%)（安慰剂组）。利西拉来组中的7名患者(2.1%)和安慰剂组中的1名患者(0.6%)经历按照方案定义的重度症状性低血糖。总共11名患者（8名[2.4%]用利西拉来治疗的患者和3名[1.8%]用安慰剂治疗的患者）报告11例TEAE，其由变应性反应评估委员会(ARAC)判定为变应性反应，并且这些事件中的3例（利西拉来组中的2例过敏性反应事件和安慰剂组中的1例血管性水肿）判定为可能与IP相关。1名用利西拉来治疗的患者报告胰腺炎事件，其经调查人员评估为复发性胰腺炎且与IP无关。
1目的
1.1主要目的
本研究的主要目的是在24周的时段里就绝对HbA1c降低而言在用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中作为基础胰岛素的附加治疗与安慰剂相比评估利西拉来对血糖控制的效力。
1.2次要目的
本研究的次要目的是：
评估利西拉来对下列各项的影响：
·体重，
·标准化膳食考验测试后餐后2小时血浆葡萄糖，
·达到HbA1c<7%的患者的百分比，
·达到HbA1c≤6.5%的患者的百分比，
·空腹血浆葡萄糖(FPG)，
·7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)概况的变化，
·基础胰岛素和总胰岛素剂量的变化。
评估利西拉来安全性和可耐受性。
评估利西拉来PK。
评估抗利西拉来抗体形成。
2试验设计
这是一项双盲的、随机化的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组多国研究，其具有不平衡的2:1随机化比率。就活性和安慰剂治疗而言，研究是双盲的。研究药物体积（即，活性药物或匹配安慰剂的剂量）不是盲的。
通过糖基化血红蛋白A1c(HbA1c)的筛选数值（<8%，≥8%）和筛选时二甲双胍使用（是，否）将患者分层。在筛选期后，经由交互式声音响应系统(interactive voice response system,IVRS)将患者在中心以2:1比率随机化至利西拉来或安慰剂。
每名患者的大致最小研究持续时间是79周（长达3周筛选+24周主要双盲治疗+可变延长+3天随访）。完成24周主要双盲期的患者经历可变双盲延长期，其对于所有患者大致结束于最后一名随机化患者的第76周访问(V25)的安排日期。
过早中断IP的患者在研究中继续，直到研究完成的安排日期。依照研究规程对他们进行随访，如方案修改中规定的（除了3天安全性治疗后随访、药动学评估、和膳食考验测试外）。
图1：研究设计
Figure BDA0000455429240000131
3主要和关键的次要终点
3.1主要终点
主要效力变量是从基线至第24周的HbA1c绝对变化，其定义为第24周的HbA1c-基线时的HbA1c。
若患者过早中断治疗或者在主要24周双盲治疗期期间接受挽救疗法或者在第24周访问时没有HbA1c值，则使用主要24周双盲治疗期期间的最后一次基线后HbA1c测量作为第24周的HbA1c值（向前进行的最后一次观察[LastObservation Carried Forward, LOCF]规程）。
3.2次要终点
3.2.1效力终点
对于次要效力变量，与对于主要变量一样应用用于处理缺少评估/早期中断的相同规程。
连续变量
·从基线至第24周在标准化膳食后餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的变化·从基线至第24周的7点SMPG概况(mmol/L)（即7点的平均值和每个时间点）的变化；
·从基线至第24周的FPG(mmol/L)的变化
·从基线至第24周的体重(kg)的变化
·从基线至第24周在标准化膳食考验测试后葡萄糖偏移（餐后2小时血浆葡萄糖–研究药物施用前在膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖）(mmol/L)的变化；
·从基线至第24周的基础胰岛素日剂量(U)和胰岛素总剂量(U)的变化。
分类变量
·在第24周时具有HbA1c<7%的患者的百分比
·在第24周时具有HbA1c≤6.5%的患者的百分比
·在主要24周双盲治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比
·从基线至第24周具有≥5%重量减轻(kg)的患者的百分比
3.2.2安全性终点
安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖和重度症状性低血糖、注射部位的局部可耐受性、变应性事件（如由ARAC判定的）、可疑的胰腺炎、增加的降钙素、生命征、12导联ECG和实验室测试。
还将主要心血管事件收集并发送，以由心血管判定委员会(Cardiovascular Adjudication Committee,CAC)判定。在必要时将来自此研究和其它利西拉来3期研究的由CAC判定且确认的事件合并以进行分析，并基于利西拉来的总体心血管评估的统计学分析计划在不同报告中汇总。KRM/CSR不会呈现来自此研究的判定且确认的CV事件的汇总。
4样品大小计算假设
基于主要变量，即从基线至第24周的HbA1c变化实施样品大小/功效(power)计算。
假设常见标准差(SD)在2侧检验的情况中在5%的显著性水平是1.3%，预期利西拉来治疗中的300名患者和安慰剂治疗分支中的150名提供96%（或86%）的功效来检测利西拉来和安慰剂之间从基线至第24周的HbA1c变化的0.5%（或0.4%）差异。
5统计学方法
5.1分析群体
mITT群体由所有如下的患者组成，所述患者是随机化的，接受至少一剂双盲IP，并且具有任何主要或次要效力变量的基线评估和至少一次基线后评估两者（不管对研究方案和规程的顺从性）。
安全性群体定义为服用至少一剂双盲IP的所有随机化患者。
5.2主要效力分析
用治疗、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层和国家作为固定效应并且使用基线数值作为协变量使用协方差分析(ANCOVA)模型分析主要效力变量（从基线至第24周的HbA1c变化）。在ANCOVA的框架内评估利西拉来和安慰剂之间的差异和双侧95%置信区间以及p值。
通过采用最后一次可用的基线后治疗HbA1c测量（在挽救疗法事件中启动新药疗前）作为第24周HbA1c值来使用LOCF规程。
基于mITT群体和在用于效力变量的主要24周双盲治疗期期间获得的测量实施对主要效力变量的主要分析。用于效力变量（除了那些来自膳食考验测试的、7点SMPG、基础胰岛素剂量和总胰岛素外）的主要24周双盲治疗期定义为从第一剂双盲IP直到V12/第24周访问（或者若缺少V12/第24周访问，则为D169）之时或之前在最后一剂双盲IP注射后3天（除了由中心实验室进行的FPG外，其为之后1天），或者直至引入挽救疗法的时间，以最早者为准。用于来自膳食考验测试的效力变量（包括2小时PPG和葡萄糖偏移）、7点SMPG、基础胰岛素剂量和总胰岛素的主要24周双盲治疗期定义为从第一剂双盲IP直到V12/第24周访问（或者若缺少V12/第24周访问，则为D169）之时或之前在最后一剂双盲IP注射的日期，或者直至引入挽救疗法的时间，以最早者为准。
5.3次要效力分析
一旦主要变量在α=0.05时是统计学显著的，实施测试规程以按以下优先考虑次序测试以下次要效力变量。一发现终点在α=0.05时不是统计学显著的，就停止测试。
1.从基线至第24周的标准化膳食测试后餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的变化，
2.从基线至第24周的7点SMPG平均值的变化，
3.从基线至第24周的FPG(mmol/L)的变化，
4.从基线至第24周的体重(kg)的变化，
5.主要24周双盲治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
不会对上文没有提及的其它次要效力变量做出多重性调节。
使用与上文对主要效力终点的主要分析的描述类似的方法和ANCOVA模型分析如第3.2.1节中描述的第24周的所有连续次要效力变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的治疗均值差的估值和双侧95%置信区间。
使用按随机化层（筛选HbA1c[<8.0,≥8%]和筛选时的二甲双胍使用[是，否]）分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法分析第24周的以下分类次要效力变量：
·在第24周时具有HbA1c<7.0%的患者的百分比，
·在第24周时具有HbA1c≤6.5%的患者的百分比，
·在主要24周双盲治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
治疗组呈现在第24周时相对于基线具有≥5%重量减轻的患者的数目和百分比。
仅通过描述性统计（CSR中提供的均值、标准偏差、中值和范围）评估治疗结束时的所有次要终点。
5.4安全性分析
安全性分析主要基于整个研究的治疗期。整个研究的治疗期定义为不管挽救状态，在整个研究期期间从第一剂双盲IP直到最后一剂IP施用后3天的时间。基于IP的半衰期选择3天时间间隔（半衰期的约5倍）。
另外，CSR中会汇总24周双盲治疗期的安全性分析。
呈现治疗组的安全性结果的汇总（描述性统计或频率表）。
6结果
6.1研究患者
6.1.1患者可计算性(accountability)
在15个国家（巴西、加拿大、智利、埃及、法国、德国、印度、意大利、韩国、墨西哥、波多黎各、俄罗斯联邦、土耳其、英国和美国）的111个中心进行研究。筛选总共879名患者，并将496名随机化至两个治疗组之一。筛选失败的主要原因是筛选访问时的HbA1c值在方案定义的范围外（879名筛选患者中的205名[23.3%]）。
在496名随机化患者中，将495名暴露于IP。一名来自利西拉来组的患者没有暴露于IP。由于缺乏基线后效力数据而从供效力分析用的mITT群体排除4名患者（利西拉来组中2名和安慰剂组中2名）。表1提供了每个分析群体中包括的患者数目。
表1：分析群体-随机化群体
Figure BDA0000455429240000171
注意：安全性患者依照实际接受的治疗（为治疗的）制成表格。
对于效力群体，患者依照其随机化治疗（为随机化的）制成表格。
6.1.2研究布置
表2提供了每个治疗组的患者布置的汇总。
在整个研究治疗期期间，115名(35.0%)用利西拉来治疗的患者过早中断IP，而52名(31.1%)用安慰剂治疗的患者中断IP。对于这两个治疗组，治疗中断的主要原因是“其它原因”（对于利西拉来为52名患者[15.8%]，对于安慰剂为22名患者[13.2%]），其主要是个人原因，诸如搬离城市、失去工作、家庭问题或者太忙以致不能承诺访问日程表，接着是“不利事件”（对于利西拉来为37名患者[11.2%]（包括2例非TEAE），对于安慰剂为12名患者[7.2%]）。
对于24周主要治疗期，利西拉来组中的53名(16.1%)患者和安慰剂中的20名(12.0%)过早中断IP，主要原因是不利事件（26名患者，7.9%）（对于利西拉来组）和“其它”（8名患者，4.8%）（对于安慰剂组）。图2中描绘了由于总体治疗期的任何原因所致的治疗中断的发作前时间(time-to-onset)。对利西拉来组观察到较高的中断率。
表2：患者布置-随机化群体
Figure BDA0000455429240000181
注意：使用随机化患者数目作为分母计算百分比。
图2：由于任何原因所致的处理中断前时间的Kaplan-Meier图-随机化群体
Figure BDA0000455429240000182
6.1.3人口统计状况和基线特征
人口统计和患者基线特征在安全性群体的两个治疗组之间总体是相似的（表3）。研究群体的中值年龄是58.0岁。大多数患者是高加索裔(77.6%)。利西拉来组（55.5%女性和44.5%男性）比安慰剂组（50.9%女性和49.1%男性）以百分比计具有更多的女性患者。
表3：筛选或基线时的人口统计状况和患者特征-安全性群体
Figure BDA0000455429240000191
Figure BDA0000455429240000201
BMI=体重指数。
疾病特征（包括糖尿病史）在两个治疗组间总体是相当的（表4）。1名用安慰剂治疗的患者(#840608010)患有1型糖尿病，并且在诊断鉴定后不久中断研究。
研究群体的基础胰岛素治疗的均值持续时间是3.11年（表5）。大多数患者在筛选期间服用长效胰岛素类似物（甘精胰岛素50.1%，地特胰岛素8.7%）或NPH（40.0%），并且继续进入研究治疗期中，有几个取而代之服用预混合的胰岛素的例外(1.6%)。8名患者（服用利西拉来的5名和服用安慰剂的3名）在筛选时服用预混合的胰岛素，并且继续进入研究。2名用安慰剂治疗的患者在筛选期间服用两类胰岛素（一名服用地特胰岛素+甘精胰岛素，另一名服用NPH+诺和灵70/30混合物），并且继续进入研究。表5中展示所有胰岛素使用，包括预混合的胰岛素。
392名患者(79.2%)在筛选访问时在两个治疗组中以类似的使用比例服用二甲双胍（利西拉来79.6%和安慰剂78.4%）（表6）。由于随机化层误差，在“筛选时二甲双胍使用的随机化层”与实际的“筛选时二甲双胍使用”之间在患者数目上有两处差异。
表4：筛选或基线时的疾病特征-安全性群体
Figure BDA0000455429240000211
Figure BDA0000455429240000221
GLP-1=胰高血糖素样肽-1。
使用Cockroft和Gault方程得到肌酸酐清除率数值。
表5：糖尿病史：筛选时的基础胰岛素-安全性群体
Figure BDA0000455429240000222
Figure BDA0000455429240000231
Figure BDA0000455429240000241
1NPH包括Isophand胰岛素和胰岛素人注射液isophane。
2方案偏离。
3预混合的胰岛素包括诺和灵70/30混合物和Humalog75/25混合物。
42名患者（840612006利西拉来和630625001安慰剂）在筛选日期没有服用其基础胰岛素。
表6：疾病特征-筛选或基线时的二甲双胍-安全性群体
Figure BDA0000455429240000242
基线效力变量（包括HbA1c）在安全性群体的两个治疗组之间总体是相当的（表7）。
表7：基线效力变量-安全性群体
Figure BDA0000455429240000243
Figure BDA0000455429240000251
Figure BDA0000455429240000261
FPG=空腹血浆葡萄糖。
SMPG=自身监测血液葡萄糖。
葡萄糖偏移=餐后2小时血浆葡萄糖-膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖，研究药物施用前。
6.1.4剂量和持续时间
平均治疗暴露是491.5天（70.2周）（对于利西拉来组）和510.4天（72.9周）（对于安慰剂组）（表8）。在495名患者中，利西拉来组中的270名(82.3%)患者和安慰剂组中的146名(87.4%)患者接受至少169天（24周）的治疗；此外，利西拉来组中的171名(52.1%)患者和安慰剂组中的89名(53.3%)患者具有至少547天（18个月）的治疗。6名患者（对于利西拉来为3名，对于安慰剂为3名）缺少最后一次施用日期；他们之中，三名是失去随访的（对于利西拉来为2名，对于安慰剂为1名），且因此他们的治疗持续时间依照SAP数据处理约定设置为缺少的。
对于利西拉来组，286名(87.2%)患者在24周双盲治疗期结束时及在整个双盲治疗结束时两者处于20μg的目标总每日剂量（表9和10）。对于安慰剂组，161名(96.4%)患者和162名(97.0%)患者在24周双盲治疗期结束时及在整个双盲治疗结束时分别处于20μg的目标总每日剂量（表9和10）。
表8：暴露-安全性群体
Figure BDA0000455429240000262
Figure BDA0000455429240000271
暴露持续时间=(最后一次双盲调查产品注射的日期-第一次双盲调查产品注射的日期)+1。
表9：依照滴定结束时剂量的患者数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000272
剂量=活性药物或体积匹配安慰剂的剂量。
按照方案的滴定结束的安排访问会是访问5/第2周。
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
表10：依照24周治疗结束时最终总每日剂量的患者数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000273
剂量=活性药物或体积匹配安慰剂的剂量。
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
表11：依照治疗结束时最终总每日剂量的患者数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000281
剂量=活性药物或体积匹配安慰剂的剂量。
注意：使用安全性患者的数目作为分母计算百分比。
6.2效力
6.2.1主要效力终点
主要分析
表11汇总了主要效力参数的结果，即从基线至第24周(LOCF)的HbA1c变化，使用ANCOVA分析。
预先规定的主要分析显示了与安慰剂组相比，用利西拉来治疗导致统计学显著的从基线至第24周的HbA1c降低（相对于安慰剂组的LS均值差=-0.36%；p值=0.0002）。
表12：从基线至第24周的HbA1c(%)的均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000291
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线HbA1c值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
分析包括在引入挽救药物前，直至在访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
图3显示了在主要24周双盲治疗期期间HbA1c自基线起的均值(±SE)变化。图8在附录中显示了HbA1c随时间自基线起的均值(±SE)变化，直到第76周。HbA1c降低随时间相对维持，超出24周。
图3-从基线到直至第24周的访问和终点时的HbA1c(%)均值变化的图
-mITT群体
Figure BDA0000455429240000292
LOCF=向前进行的最后一次观察。
注意：图包括引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。
表13汇总了在第24周时分别具有HbA1c≤6.5%或<7%的治疗响应的患者的比例。对于这两种分类，使用CMH法对HbA1c响应者的分析对用利西拉来治疗的组显示了相对于安慰剂的显著治疗差异（分别为p值=0.0003和p值<.0001）。第24周时，14.5%用利西拉来治疗的患者和3.8%用安慰剂治疗的患者已经实现HbA1c值≤6.5%；利西拉来组中28.3%的患者和安慰剂组中12.0%的患者已经实现HbA1c值<7%。
表13：在第24周时分别具有HbA1c值≤6.5%或<7%的患者的数目(%)-mITT群体
Figure BDA0000455429240000301
(a)通过筛选HbA1c（<8.0或≥8.0%）的随机化层和筛选时二甲双胍使用（是或否）的随机化层分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。
6.2.2次要效力终点
表14-18和表20-21分别汇总了对餐后2小时血浆葡萄糖、平均7点SMPG、FPG、体重、基础胰岛素和葡萄糖偏移的ANCOVA分析。图4-7显示了在主要24周双盲治疗期期间随时间的自基线的平均7点SMPG、FPG、体重和基础胰岛素均值(±SE)变化。图9-13在附录中显示了直到第76周随时间的自基线的餐后2小时血浆葡萄糖、平均7点SMPG、FPG、体重和基础胰岛素均值(±SE)变化。
测试膳食后的餐后2小时血浆葡萄糖结果显示与安慰剂组相比，利西拉来组中从基线至第24周的统计学显著改善（相对于安慰剂的LS均值差=-3.81mmol/L；p值<.0001）。此外，与安慰剂组相比，用利西拉来治疗实质性降低从基线至第24周的餐后血浆葡萄糖偏移（LS均值差=-3.80mmol/L，95%CI=-4.57至-3.03）（表21）。
对于平均7点SMPG，与安慰剂组相比，在利西拉来组中观察到从基线至第24周的统计学显著改善（相对于安慰剂的LS均值差=-0.88mmol/L；p值<.0001）（表15）。
这两个治疗组中的患者显示从基线至第24周的适度FPG降低（LS均值-0.63（对于利西拉来）对-0.55（对于安慰剂）），在利西拉来和安慰剂组之间没有观察到统计学显著差异（相对于安慰剂的LS均值差=-0.08mmol/L；p值=0.7579）（表16）。
按照调节多重性的测试策略，第24周时自基线的体重减轻和第24周时需要挽救疗法的患者的百分比的推论性测试是探索性的，因为前述测试(FPG)不能显示统计学显著的组差异。
从基线至第24周的LS均值体重减轻是-1.80kg（对于用利西拉来治疗的患者）和-0.52kg（对于用安慰剂治疗的患者），在不调节多重性的情况中，在两个治疗组间观察到统计学显著差异（相对于安慰剂的LS均值差=-1.28kg，p值<0.0001）（表17）。比用安慰剂治疗的患者(3.1%)更多的用利西拉来治疗的患者(13.2%)具有5%或更多的从基线至第24周的重量减轻（表18）。
在第24周时需要挽救疗法的患者的百分比在利西拉来组中比在安慰剂组中略低（利西拉来组中18名患者[5.5%]和安慰剂组中12名患者[7.3%]）（表19）。
与安慰剂组相比，在实现更大的HbA1c降低的同时，利西拉来组中的患者在治疗期里显示每日基础胰岛素剂量的稳定降低（图7），并且在终点（第24周）时达到均值变化的统计学显著降低（相对于安慰剂的LS均值差=-3.09U；p值=0.0412）（表20）。由于从分析排除挽救胰岛素使用的实情，来自对“胰岛素总剂量”变化的分析的结果（未显示）与那些来自对“基础胰岛素剂量”的分析的结果相同。
表14：从基线至第24周的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000311
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线餐后2小时血浆葡萄糖数值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射的日期获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
表15：从基线至第24周的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)(mmol/L)均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000322
Figure BDA0000455429240000331
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线平均7点SMPG值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射的日期获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
图4：从基线到直至第24周的访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000332
LOCF=向前进行的最后一次观察。
注意：图包括引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射日获得的测量。
表16：从基线至第24周的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000341
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线空腹血浆葡萄糖作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后1天获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
图5：从基线到直至第24周的访问和终点时的禁食血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000342
LOCF=向前进行的最后一次观察。
注意：图包括引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前在最后一剂双盲调查产品注射后1天获得的测量。
表17：从基线至第24周的体重(kg)均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000351
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线体重作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
图6：从基线到直至第24周的访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000361
LOCF=向前进行的最后一次观察。
注意：图包括引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。
表18：从基线至第24周具有>=5%体重减轻的患者的数目(%)-mITT群体
Figure BDA0000455429240000362
(a)此分类中包括具有小于5%重量减轻的患者，所述分类包括增加重量的患者。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
表19：在24周治疗期期间需要挽救疗法的患者的数目(%)-mITT群体
Figure BDA0000455429240000363
(a)通过筛选HbA1c（<8.0或≥8.0%）和筛选时二甲双胍使用（是或否）的随机化层分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法。
表20：从基线至第24周的基础胰岛素剂量(U)均值变化-mITT群体
Figure BDA0000455429240000364
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线基础胰岛素剂量作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射的日期获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
图7：从基线到直至第24周的访问和终点时的基础胰岛素剂量(U)的均值变化的图-mITT群体
LOCF=向前进行的最后一次观察。
注意：图包括引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射日获得的测量。
表21：从基线至第24周的葡萄糖偏移(mmol/L)均值变化-mITT群体
LOCF=向前进行的最后一次观察。
(a)用治疗组（利西拉来和安慰剂）、筛选HbA1c（<8.0，≥8.0%）的随机化层、筛选时二甲双胍使用（是，否）的随机化层、国家作为固定效应和基线葡萄糖偏移值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
葡萄糖偏移=餐后2小时血浆葡萄糖-在膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖，研究药物施用前。
分析包括在引入挽救药物前，直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射的日期获得的测量。包括具有基线和第24周(LOCF)测量两者的患者。
6.3安全性
表22中提供了整个研究的治疗期期间观察到的不利事件的概述。具有治疗紧急不利事件(TEAE)的患者的比例在两个治疗组间总体是相当的（对于利西拉来为87.5%，对于安慰剂为85.6%）。4名患者（利西拉来组中的2名和安慰剂中的2名）具有导致死亡的TEAE。经历严重TEAE的患者的百分比在利西拉来组中(14.0%)比在安慰剂组中(10.2%)高。与安慰剂组中的7.2%相比，具有导致治疗中断的TEAE的患者的百分比在利西拉来组中是10.7%。表23、24、和25分别汇总了根据主要SOC、HLGT、HLT和PT，导致死亡的TEAE、严重TEAE、和导致治疗中断的TEAE。导致治疗中断的最常见TEAE是利西拉来组中的恶心（11名患者[3.4%]），而安慰剂组中没有患者由于恶心而中断治疗。
表35在附录中呈现了在整个研究的治疗期期间在任何治疗组中以至少1%的患者发生的TEAE发生率。对于利西拉来（138人[42.1%]）和安慰剂组（68人[40.7%]）两者，低血糖是最常报告的TEAE。除了低血糖外，利西拉来组中最常见的TEAE是恶心（对于利西拉来为96名患者[29.3%]，对于安慰剂为16名患者[9.6%]），接着是头痛（对于利西拉来为41名患者[12.5%]，对于安慰剂为17名[10.2%]）和腹泻（对于利西拉来为37名患者[11.3%]，对于安慰剂为10名[6.0%]）。
表22：不利事件概况的概述：整个研究的治疗期期间的治疗紧急不利事件-安全性群体
Figure BDA0000455429240000392
Figure BDA0000455429240000401
TEAE：治疗紧急不利事件。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
n(%)=具有至少一例不利事件的患者的数目和百分比。
表23：依照主要SOC、HLGT、HLT、和PT，在整个治疗期期间经历导致死亡的TEAE的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000402
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项，HLT：高水平项，PT：优选项。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
MedDRA版本：13.1。
n(%)=具有至少一例导致死亡的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际上一致的次序和HLGT、HLT、PT字母次序分类。
表24：依照主要SOC、HLGT、HLT、和PT呈现的在整个治疗期期间经历严重TEAE的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000411
Figure BDA0000455429240000431
Figure BDA0000455429240000461
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项，HLT：高水平项，PT：优选项。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
MedDRA版本：13.1。
n(%)=具有至少一例严重EAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际上一致的次序和HLGT、HLT、PT字母次序分类。
表25：依照主要SOC、HLGT、HLT、和PT，在整个治疗期期间经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000471
Figure BDA0000455429240000481
Figure BDA0000455429240000511
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项，HLT：高水平项，PT：优选项。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
MedDRA版本：13.1。
n(%)=具有至少一例导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际上一致的次序和HLGT、HLT、PT字母次序分类。
依照症状性低血糖的方案定义，138名(42.1%)用利西拉来治疗的患者和65名(38.9%)用安慰剂治疗的患者在整个研究的治疗期期间报告至少一例症状性低血糖事件（表26）。在这些具有按照方案定义的症状性低血糖事件的患者中，4名用利西拉来治疗的患者具有调查者报告的与低血糖不同的AE项（低血糖性无意识、低血糖无知觉、血液葡萄糖降低、和震颤），其在TEAE汇总表（表35）不以低血糖PT显示。相反，7名（对于利西拉来为4名，对于安慰剂为3名）报告低血糖TEAE的患者由于按照方案定义（事件葡萄糖值≥60mg/dL)不满足低血糖或缺少供分析用的相关信息（一名用安慰剂治疗的患者缺少补充表）而从表26中的方案定义的症状性低血糖事件排除。
7名(2.1%)用利西拉来治疗的患者报告8例按方案定义的重度症状性低血糖事件，而1名(0.6%)用安慰剂治疗的患者在相同时段期间报告1例重度症状性低血糖事件（表27）。
表26：在整个研究的治疗期期间的症状性低血糖的汇总-安全性群体
Figure BDA0000455429240000512
Figure BDA0000455429240000521
症状性低血糖=按方案定义的症状性低血糖。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
1以(具有事件的患者的数目乘以100除以总暴露+3天)计算，以患者年为单位。
表27：在整个研究的治疗期期间的重度症状性低血糖的汇总-安全性群体
Figure BDA0000455429240000522
重度症状性低血糖=按方案定义的重度症状性低血糖。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
1以(具有事件的患者的数目乘以100除以总暴露+3天)计算，以患者年为单位。
来自利西拉来组的8名患者(2.4%)和来自安慰剂组的1名患者(0.6%)经历注射部位反应AE（表28）。在调查者报告的AE PT或在变应性反应判定后来自ARAC诊断的PT中搜索术语“注射部位”来鉴定注射部位反应AE。反应无一是强度上严重或重度的，这些AE也确实没有导致IP中断。
表28：在整个研究的治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000531
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
ARAC=变应性反应评估委员会。
调查者对28名患者将总共33例病例报告为可疑的变应性事件，并在整个研究的治疗期期间将其送到ARAC进行判定。这些之中，ARAC将来自11名患者（8名[2.4%]用利西拉来治疗的患者和3名[1.8%]用安慰剂治疗的患者）的11例事件判定为变应性反应，但是仅将来自3名患者的3例事件（2例来自利西拉来组的过敏性反应事件和1例来自安慰剂组的血管性水肿事件）判定为可能与IP相关（表29）。
患者840635031（利西拉来）：1名52岁龄女性患者从2009年6月8日（IP后的21天）起在每剂的情况中报告轻度注射部位反应，该患者在过去具有血脂障碍、哮喘、变应性鼻炎、对药物、食物、花粉和灰尘的变态反应、及荨麻疹和血管性水肿的医学史。患者抱怨局部和全身痒以及注射部位的肿胀伴有红斑。她还呈现出声嘶(hoarseness)、声音音调变化、哮鸣和胸部紧迫感(chest tightness)。反应（2009年6月17日，9:08）期间的生命征是：BP129/62mmHg，HR67bpm。对她用口服苯海拉明(Benadryl)治疗，并在2009年6月18日恢复。在2009年6月17日中断IP。原因评估根据调查者叙述。ARAC将变应性反应判定为过敏性反应且可能与IP相关。
患者840635033（利西拉来）：1名58岁龄女性患者在用IP和口服甲氧氯普胺(metoclopramide)（在2009年7月19日新开始且在2009年7月20日停止）施用后在2009年7月19日（IP后25天）形成重度强度的瘙痒和荨麻疹，所述患者过去具有高血压、血脂障碍、哮喘、变应性鼻炎和对药物和房屋灰尘的变态反应及皮疹的医学史。患者抱怨全身痒，潮红(flushing)，嘴唇、眼和面肿胀，鼻充血(nasal congestion)和感觉恶心。反应（2009年7月23日，10:10）期间的生命征是：BP134/66mmHg，HR95bpm。对她用口服苯海拉明治疗，并且快速改善。在2009年7月23日中断IP。按照调查员，原因评估与IP相关，但是也可能与甲氧氯普胺相关。ARAC将变应性反应判定为过敏性反应且可能与IP相关。
表29：在整个研究的治疗期期间具有由ARAC判定为变应性反应的事件的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000541
Figure BDA0000455429240000551
ARAC=变应性反应评估委员会。
IP=调查产品。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
按方案，要监测已经通过重复测量确认的高于正常范围上限(ULN)两倍的任何淀粉酶和/或脂肪酶增加，并记录于预先规定的表：“可疑胰腺炎的不利事件表”。在整个研究的治疗期期间，6名(1.8%)用利西拉来治疗的患者和1名(0.6%)用安慰剂治疗的患者用预先规定的AE表报告7例TEAE（表30）。在这7名患者中，1名用利西拉来治疗的患者(#840614004)具有胰腺炎的AE。
患者840614004（利西拉来）：1名60岁龄男性患者依赖甘精胰岛素、二甲双胍和其它伴随药物，包括抗高血压药、抗酸药、及消炎药和疼痛药物，该患者具有前列腺增生、脱位的椎间盘(L4)、酸倒流、高血压、抑郁、由于肝脓肿所致的肝切除和长期吸烟的医学史。
在2010年4月05日（IP后272天），患者由于重度强度的胰腺炎而住院，并且中断IP。患者抱怨时断时续的与恶心有关的复发性腹泻、呕吐和绞痛性上腹部痛(cramping epigastric pain)达1周。淀粉酶是166IU/L，且脂肪酶是40U/L。他的症状改善，并且在2010年4月08日，他从医院出院，但是他的脂肪酶继续升高。在2010年5月06日，患者具有肠胃病学评估和计算机化断层摄影术(CT)揭示的胰管扩张，这明显是由于慢性胰腺炎所致。在2010年6月24日，即在最后一剂IP后11周，患者形成胰腺炎的重度恶化，并且住院。患者呈现出急性腹部疼痛，伴有多次呕吐事件。患者的淀粉酶水平是159U/L，且脂肪酶是1108U/L。患者在2010年6月27日从胰腺炎恶化恢复，并且根据调查者，原因评估与IP无关。
表31中汇总了治疗期期间具有至少一例≥3个ULN的脂肪酶或淀粉酶数值的患者。观察到10名具有升高的脂肪酶（≥3个ULN）的患者（利西拉来组中7名[2.2%]患者和安慰剂组中3名[1.8%]）。利西拉来组中的1名患者具有升高的淀粉酶（≥3个ULN），并且安慰剂组中无一如此。
表30：整个研究的治疗期期间具有TEAE可疑胰腺炎的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000552
Figure BDA0000455429240000561
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
n(%)=在用于可疑胰腺炎的AE表以及补充表上报告的任何病例的患者的数目和百分比。
表31：胰腺酶：依照基线状态，在整个研究的治疗期期间具有至少一例基线后PCSA的患者的数目(%)-安全性群体
注意：PCSA：潜在临床有意义的异常，ULN=正常的上限。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
*不管基线如何。
注意：数目(n)代表至少一次满足所讨论的标准的患者的总数的子集。治疗组内的每个参数的分母(/N1)是依照基线PCSA状态在基线后评估的所述参数的治疗组患者的数目。基线状态仅呈现每名患者的最坏情况的恶化。
按照方案，要监测通过重复测量确认的≥20pg/mL的任何降钙素数值，并报告于“增加的降钙素≥20pg/mL”的预先规定的不利事件表。在整个研究的治疗期期间，5名患者（对于利西拉来为4名[1.2%]，对于安慰剂为1名[0.6%]）报告5例血液降钙素增加的TEAE（表32）。在这5名患者中，1名用利西拉来治疗的患者(#840636032)具有≥50ng/L的降钙素数值，而其它4名具有≥20ng/L但<50ng/L的降钙素数值。另外，1名用安慰剂治疗的患者具有由调查者报告的“血液降钙素增加”的TEAE（表35），尽管数值是<20ng/L。此AE没有记录于按方案的预先规定的AE表中，因此不包括在表32中。下文提供了具有≥50ng/L的降钙素数值的情况的描述：
患者840636032（利西拉来）：1名55岁龄男性患者依赖甘精胰岛素、二甲双胍和其它伴随药物，包括多种维生素(multivitamin)、吉非贝齐(gemfibrozil)、缬沙坦(valsartan)、安非拉酮(bupropion)、氟西汀(fluoxetine)和哌醋甲酯(methylphenidate)，该患者具有抑郁、血脂障碍和高血压的医学史。在2009年9月24日（第24周），对数值47.5ng/L（其是此患者的第一次降钙素测量的结果）报告“血液降钙素增加”的AE。AE没有伴有任何症状。降钙素在2010年1月和2月增加至75.9和70.7ng/L，因此中断IP。在2010年2月23日，患者拜访甲状腺专家，并且经历甲状腺超声扫描，其揭示了“正常”结果。随访降钙素（2010年5月27日）是50ng/L。重复甲状腺超声（2010年7月28日）再次是“正常的”。甲状腺专家将事件评估为“偶然发现的降钙素水平升高是未知意义的”，并且推荐在一年中随时间连续监测降钙素和重复超声。按照调查员，原因关系与IP无关。2010年12月23日的研究后降钙素是60pg/mL（地方实验室参照<11pg/mL）。
表32：整个研究的治疗期期间具有TEAE增加的降钙素的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000571
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
n(%)=具有在用于增加的降钙素≥20pg/mL的AE表上报告的任何病例的患者的数目和百分比
依照基线时4种降钙素水平在表33中汇总了具有整个研究的治疗期期间测量的至少一例血清降钙素的患者。利西拉来组中的8名(2.8%)患者和安慰剂组中的1名(0.7%)患者具有≥20ng/L的降钙素数值（表33），包括那5名用预先规定的AE表报告TEAE的患者（4名服用利西拉来）（表32）。8名具有降钙素数值≥20ng/L的用利西拉来治疗的患者中的4名（表33）由于未确认的升高而没有用预先规定的AE表报告的TEAE；2名具有≥50ng/L的单一数值（所有其它测量<20ng/L），且2名具有≥20-<50ng/L的数值。应当指出，在将大多数患者随机化后经由方案修改将降钙素测量引入方案中。因此，大多数患者缺少基线数值（对于利西拉来为209名[88.2%]，对于安慰剂为101名[88.6%]）。
表33：血清降钙素：依照基线种类在整个研究的治疗期期间依照预先限定的种类的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000581
Figure BDA0000455429240000591
ULN=正常上限。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
*不管基线如何。
注意：分子代表每个基线种类中在预先规定的种类中的患者的数目。治疗组内的每个参数的分母是具有依照基线状态在基线后评估的所述参数的治疗组患者的数目。
患者仅在最坏种类中计数。
Figure BDA0000455429240000601
图8：自基线到访问和终点时的HbA1c(%)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000621
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止加3天后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。
图9：自基线到访问和终点时的餐后2小时血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射日获得的测量。
图10：自基线到访问和终点时的平均7点自身监测血浆葡萄糖(SMPG)(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000631
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射日获得的测量。
图11：自基线到访问和终点时的禁食血浆葡萄糖(mmol/L)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000641
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止加1天后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后1天获得的测量。
图12：自基线到访问和终点时的体重(kg)的均值变化的图-mITT群体
Figure BDA0000455429240000642
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止加3天后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射后3天获得的测量。
图13：自基线到访问和终点时的基础胰岛素剂量(U)的均值变化的图-mITT群体
LOCF=向前进行的最后一次观察。
EOT=最后一次治疗的数值。
分析排除引入挽救药物后和/或治疗停止后获得的测量。
对于第24周(LOCF)，分析包括直至访问12（第24周）或第169天（若访问12（第24周）不可得）之时或之前最后一剂双盲调查产品注射日获得的测量。
表35：依照主要SOC、HLGT、HLT和PT呈现的在整个治疗期期间经历常见的TEAE（在任何治疗组中PT≥1%）的患者的数目(%)-安全性群体
Figure BDA0000455429240000652
Figure BDA0000455429240000671
Figure BDA0000455429240000681
Figure BDA0000455429240000691
Figure BDA0000455429240000711
Figure BDA0000455429240000721
TEAE：治疗紧急不利事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组项，HLT：高水平项，PT：优选项。
整个研究的治疗期=从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天的时间。
MedDRA版本：13.1。
n(%)=具有至少一例EAE的患者的数目和百分比。
注意：表按SOC国际上一致的次序和HLGT、HLT、PT字母次序分类。
仅呈现在至少一个组中具有至少一种PT≥1%的SOC。
Figure IDA0000455429300000011

Claims (51)

1.一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
2.依照权利要求1的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
3.依照权利要求1或2的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
4.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
5.依照权利要求1至4中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
6.前述权利要求中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
7.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbA1c值。
8.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
9.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
10.前述权利要求中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
11.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
12.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10μg至20μg范围的日剂量施用。
13.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。
14.依照前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
15.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
16.一种用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求1至15中任一项的组合。
17.权利要求16的方法，其中所述受试者是权利要求2至10中任一项中限定的受试者。
18.一种用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
19.依照权利要求18的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
20.依照权利要求18或19的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
21.依照权利要求18至20中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
22.依照权利要求18至21中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
23.权利要求18至22中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
24.权利要求18至23中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbA1c值。
25.权利要求18至24中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
26.权利要求18至25中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
27.权利要求18至26中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
28.权利要求18至27中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
29.依照权利要求18至28中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10μg至20μg范围的日剂量施用。
30.依照权利要求18至29中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。
31.依照权利要求18至30中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
32.权利要求18至31中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
33.一种用于预防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求18至32中任一项的组合。
34.权利要求33的方法，其中所述受试者是权利要求19至27中任一项中限定的受试者。
35.一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，
(b)基础胰岛素或/和其药学可接受盐，和
(c)任选地，二甲双胍或/和其药学可接受盐。
36.依照权利要求35的药物组合，其中要治疗的受试者是肥胖的。
37.依照权利要求35或36的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指数。
38.依照权利要求35至37中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者是成年受试者。
39.依照权利要求35至38中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者没有接受抗糖尿病治疗。
40.权利要求35至39中任一项的药物组合，其中在要治疗的受试者中，在开始治疗前至少1年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
41.权利要求35至40中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有约7至约10%的HbA1c值。
42.权利要求35至41中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
43.权利要求35至42中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
44.权利要求35至43中任一项的药物组合，其中要治疗的受试者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
45.权利要求35至44中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
46.依照权利要求35至45中任一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10μg至20μg范围的日剂量施用。
47.依照权利要求35至46中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素是甘精胰岛素。
48.依照权利要求35至47中任一项的药物组合，其中所述基础胰岛素或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
49.权利要求35至48中任一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备用于口服施用。
50.一种用于诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防2型糖尿病患者中的重量增加的方法，其包括对有此需要的受试者施用权利要求35至49中任一项的组合。
51.权利要求50的方法，其中所述受试者是权利要求36至44中任一项中限定的受试者。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104066441A (zh) * 2011-10-28 2014-09-24 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病的治疗方案
CN107206058A (zh) * 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
CN107405386A (zh) * 2015-01-16 2017-11-28 赛诺菲-安万特德国有限公司 使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
US20110118178A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
AU2012213435B2 (en) * 2011-02-02 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
CN105899190B (zh) 2014-01-09 2022-06-14 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
TWI748945B (zh) * 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043566A2 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten

Family Cites Families (382)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
EP0200383A3 (en) 1985-04-15 1987-09-02 Eli Lilly And Company An improved method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
IE62879B1 (en) 1987-02-25 1995-03-08 Novo Nordisk As Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
CA2050911C (en) 1989-05-04 1997-07-15 Thomas R. Tice Encapsulation process and products therefrom
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
PL310007A1 (en) 1992-12-18 1995-11-13 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
DK0705275T3 (da) 1993-06-21 1999-09-20 Novo Nordisk As AspB28-insulin-krystaller
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
WO1995013799A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
ES2151079T3 (es) 1994-09-09 2000-12-16 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido.
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
WO1996041606A2 (en) 1995-06-08 1996-12-27 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
UA49890C2 (uk) 1996-06-20 2002-10-15 Ново Нордіск А/С Водна інсулінова композиція, парентеральна фармацевтична композиція та спосіб поліпшення хімічної стабільності інсулінової композиції
DE69737995T2 (de) 1996-06-20 2008-04-24 Novo Nordisk A/S INSULINPREPARATION MIT MAnnitol
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
ES2319936T5 (es) 1996-08-08 2013-06-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Regulación de la motilidad gastrointestinal
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
PL192359B1 (pl) 1996-08-30 2006-10-31 Novo Nordisk As Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
WO1998030231A1 (en) 1997-01-07 1998-07-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
IL131796A0 (en) 1997-03-20 2001-03-19 Novo Nordisk As Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
CN1276731A (zh) 1997-10-24 2000-12-13 伊莱利利公司 不溶性胰岛素组合物
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
EP1030688B1 (en) 1997-11-12 2004-09-29 Alza Corporation Method for dermally administering polypeptides
BR9814189A (pt) 1997-11-14 2000-10-03 Amylin Pharmaceuticals Inc "compostos agonistas da exendina"
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
DE69924232D1 (de) 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
CA2320371C (en) 1998-02-13 2012-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1
CN1241942C (zh) 1998-02-23 2006-02-15 纽罗克里恩生物科学有限公司 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
IL138214A0 (en) 1998-03-09 2001-10-31 Zealand Pharmaceuticals As Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
EP1083930B1 (en) 1998-06-05 2008-11-12 Nutrinia Limited Insulin supplemented infant formula
DE69926007T2 (de) 1998-10-07 2005-12-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
EP1121145B1 (en) 1998-10-16 2002-04-17 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
CN1210058C (zh) 1998-10-16 2005-07-13 诺沃挪第克公司 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
JP2002529514A (ja) 1998-11-18 2002-09-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
BR0010705A (pt) 1999-04-30 2002-02-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas modificadas e agonistas da exendina
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6485706B1 (en) 1999-06-04 2002-11-26 Delrx Pharmaceutical Corp. Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
HU227347B1 (en) 1999-10-04 2011-04-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
CN1409640A (zh) 1999-12-16 2003-04-09 伊莱利利公司 稳定性改善的多肽组合物
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
JP2003519664A (ja) 2000-01-11 2003-06-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
AU2002213925A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 Osteometer Biotech As Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
AU2002248464A1 (en) 2001-02-21 2002-09-12 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
WO2002079250A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Novo Nordisk A/S Insulin precursors and a process for their preparation
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US7156877B2 (en) 2001-06-29 2007-01-02 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002317599B2 (en) 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
AU2002335046A1 (en) 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
CA2464616C (en) 2001-11-19 2012-07-24 Are Bogsnes Process for preparing insulin compounds
WO2003053363A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (dgat2) family members and uses therefor
KR20040070237A (ko) 2001-12-20 2004-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 연장된 작용 시간을 갖는 인슐린 분자
IL162239A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6844554B2 (en) 2002-06-28 2005-01-18 Instrumentarium Corp. Method and arrangement for determining the concentration of a gas component in a gas mixture
JP5685355B2 (ja) 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20040092590A1 (en) * 2002-09-27 2004-05-13 Linda Arterburn Glycemic control for prediabetes and/or diabetes Type II using docosahexaenoic acid
CA2500295A1 (en) 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
DK1583541T3 (da) 2002-11-20 2011-04-11 Neuronova Ab Forbindelser og fremgangsmåder til at øge neurogenese
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
AU2003283216A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
BRPI0408097A (pt) 2003-03-04 2006-02-14 Technology Dev Company Ltd composição de insulina oral e processos para a produção e para o uso da mesma
WO2004080480A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
EP1620465A2 (en) 2003-04-29 2006-02-01 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
KR101293507B1 (ko) 2003-06-03 2013-08-06 노보 노르디스크 에이/에스 안정화된 약학적 펩티드 조성물
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
WO2005020927A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Centocor, Inc. Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
WO2005028516A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
EP1699629B1 (en) 2003-12-22 2010-10-06 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
AU2005231359A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
US8673964B2 (en) 2004-05-20 2014-03-18 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
AU2005327906B2 (en) 2004-07-21 2010-05-13 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
CN101010425B (zh) 2004-08-13 2010-05-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 多肽的c-末端修饰
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
WO2006029634A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
US20090011976A1 (en) 2004-11-12 2009-01-08 Novo Nordisk A/S Stable Formulations Of Peptides
EP1817048B1 (en) 2004-11-12 2014-02-12 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
BRPI0519241A2 (pt) 2004-12-22 2009-01-06 Centocor Inc agonistas, composiÇÕes, mÉtodos e usos de glp-1
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
EP1909824B1 (en) 2005-04-08 2011-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
EP1888118B1 (en) 2005-05-25 2016-08-17 Novo Nordisk A/S Polypeptide formulations stabilized with ethylenediamine
DK1888031T3 (da) 2005-06-06 2013-02-18 Camurus Ab GLP-1-analogformuleringer
CN102036662B (zh) 2005-06-27 2013-02-27 新树股份有限公司 利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
US20080227847A1 (en) 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
MX2008002370A (es) 2005-08-19 2008-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendina para tratar la diabetes y reducir el peso del cuerpo.
EP1937297A2 (en) 2005-09-08 2008-07-02 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
PT1926749E (pt) 2005-09-14 2011-09-29 Sanofi Aventis Deutschland Clivagem de precursores de insulinas por uma variante de tripsina
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
WO2007050656A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
AU2005338631B2 (en) 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
JP2009523129A (ja) 2006-01-05 2009-06-18 ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
US7763582B2 (en) 2006-02-21 2010-07-27 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
US20090054305A1 (en) 2006-03-15 2009-02-26 Novo Nordisk A/S Mixtures of Amylin and Insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
EP2015769A4 (en) 2006-04-13 2013-12-25 Ipsen Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
JP2009544716A (ja) 2006-07-27 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤
WO2008021560A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
CN101541830A (zh) 2006-09-22 2009-09-23 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶抗性的胰岛素类似物
JP5351884B2 (ja) 2007-04-23 2013-11-27 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
CN101678174A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 双室卡普耳
CN101678175A (zh) 2007-06-14 2010-03-24 塞诺菲-安万特德国有限公司 带有附件的双室卡普耳
DK2173407T3 (da) 2007-07-02 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anordning til indgivelse af lægemiddel
EP2185689A2 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
ES2558930T3 (es) 2007-08-13 2016-02-09 Novo Nordisk A/S Análogos de la insulina de acción rápida
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
WO2009033789A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
DK2219607T3 (da) 2007-11-01 2013-06-17 Merck Serono Sa Flydende LH-formuleringer
US8710000B2 (en) 2007-11-08 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
PT2597103T (pt) 2007-11-16 2017-02-08 Novo Nordisk As Composições farmacêuticas contendo insulina e um péptido insulinotrófico
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
EP2231191A2 (en) 2007-12-11 2010-09-29 ConjuChem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
AU2009204309B2 (en) 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
KR101573773B1 (ko) 2008-02-08 2015-12-02 바이오제너릭스 게엠베하 Ｆｓｈ의 액체 포뮬레이션
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN102015762B (zh) 2008-02-19 2015-03-18 百康有限公司 获得纯化的生物活性异源蛋白的方法
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
WO2009143014A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP2926825A1 (en) 2008-06-27 2015-10-07 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
EP2684570A1 (en) 2008-09-10 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
AU2009303905B2 (en) 2008-10-15 2015-01-22 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
BRPI0919946A2 (pt) 2008-10-30 2016-02-16 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melito usando injeções de insulina com frequência de injeção menor que diariamente
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CN106955391B (zh) 2009-02-04 2020-11-20 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于提供用于血糖控制的信息的医疗设备和方法
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010138671A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
EP2451471A1 (de) 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Langsamwirkende insulinzubereitungen
TW201105346A (en) 2009-07-06 2011-02-16 Sanofi Aventis Deutschland Heat-stable and vibration-stable insulin preparations
SG177567A1 (en) 2009-07-06 2012-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Aqueous insulin preparations containing methionine
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
BR112012001988A2 (pt) 2009-07-31 2017-05-09 Sanofi Aventis Deutschland composição de insulina de ação prolongada
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
SI2324853T1 (sl) 2009-11-13 2015-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid kot dodatek metforminu pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
DK2329848T4 (da) 2009-11-13 2019-09-09 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
EP2460527A1 (en) 2010-01-21 2012-06-06 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
US20130085101A1 (en) 2010-02-22 2013-04-04 Case Western Reserve University Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
UY33326A (es) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
PL2632478T3 (pl) 2010-10-27 2020-03-31 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem zastrzyków insuliny podawanych w różnych odstępach czasu
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
JP2013545782A (ja) 2010-12-14 2013-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン
AU2012213435B2 (en) 2011-02-02 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
HUE044591T2 (hu) 2011-03-11 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
BR112013029062A2 (pt) 2011-05-13 2016-11-29 Sanofi Aventis Deutschland lixisenatida e metformina para o tratamento de diabetes tipo 2
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
US20130296236A1 (en) 2011-10-28 2013-11-07 Louise SILVESTRE Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
KR102231074B1 (ko) 2013-06-17 2021-03-22 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
AR098168A1 (es) 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010043566A2 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104066441A (zh) * 2011-10-28 2014-09-24 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病的治疗方案
CN107693783A (zh) * 2011-10-28 2018-02-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 2型糖尿病的治疗方案
CN107206058A (zh) * 2014-12-12 2017-09-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂
CN107405386A (zh) * 2015-01-16 2017-11-28 赛诺菲-安万特德国有限公司 使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者

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Novida et al. BASAL INSULIN AS ADD-ON THERAPY TO ORAL GLUCOSE-LOWERING DRUGS IN INSULIN NAIVE PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN PRIMARY PUBLIC HEALTH CENTER

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