CN108079281A - 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 - Google Patents

用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 Download PDF

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CN108079281A CN201810141171.4A CN201810141171A CN108079281A CN 108079281 A CN108079281 A CN 108079281A CN 201810141171 A CN201810141171 A CN 201810141171A CN 108079281 A CN108079281 A CN 108079281A
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Abstract

本发明涉及用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合。

Description

用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
本申请是申请日为2012年8月27日、申请号为201280053404.6(国际申请号为PCT/EP2012/066617)、名称为“用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合”的发明专利申请的分案申请。
描述
本发明的主题是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含(a)desPro36毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来(Lixisenatide))或/和其药学可接受盐，和(b)格列酮(glitazone)或/和其药学可接受盐。
在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础值，足以确保对胰岛素敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生成。
与1型糖尿病形成对比的是，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，若需要与口服的抗糖尿病药物组合的话，胰岛素治疗被认为是最合适的疗法。
没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风险。在美国进行的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子有微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病，并且导致失明、肾衰竭和肢端缺损(loss ofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法主要必须以尽可能保持血液葡萄糖接近生理学范围为目标。
对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在减少超重的同时治疗这些患者的糖尿病。
格列酮(又称作噻唑烷二酮(thiazolidinediones))，诸如吡格列酮(pioglitazone)是抗高血糖剂，它们通过致敏肌肉、肝和脂肪组织来降低胰岛素抗性(Dormandy等,Lancet 2005,366:1270-89,Yki-Jarvinen,N Engl J Med 2004,351:1106-18)。
二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4衍生物。利西拉来在WO 01/04156中作为SEQ ID NO:93公开：
SEQ ID NO:1：利西拉来(44AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO:2：毒蜥外泌肽-4(39AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。
在本发明的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员知晓利西拉来的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。
在本发明的实施例中，在2型糖尿病患者中证明了格列酮的附加疗法中的利西拉来显著改善了血糖控制：
●与吡格列酮组(“安慰剂组”)相比，与吡格列酮组合的利西拉来(“利西拉来组”)显著降低从基线至第24周的空腹血浆葡萄糖。
●在利西拉来组中，与安慰剂组相比，HbA1c值从基线至第24周显著降低。
●在利西拉来组中，在24周时达到HbA1c值≤6.5％或≤7％的患者的百分比较安慰剂组中显著更高。
●与安慰剂组相比，空腹血浆胰岛素浓度在利西拉来组中更低。
本发明的一个方面是一种药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和(b)格列酮或/和其药学可接受盐。
本发明的组合可以用于治疗2型糖尿病患者，或/和用于治疗与2型糖尿病有关的状况。此类状况包括葡萄糖耐量降低、餐后血浆葡萄糖浓度升高、空腹血浆葡萄糖浓度升高、HbA1c值升高、或/和空腹血浆胰岛素浓度升高。
本发明的一个优选的方面是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和(b)格列酮或/和其药学可接受盐。
如本发明的实施例证明的，如本文中描述的组合可以用于改善血糖控制。在本发明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”尤其指改善葡萄糖耐量、改善餐后血浆葡萄糖浓度、改善空腹血浆葡萄糖浓度、改善HbA1c值或/和改善空腹血浆胰岛素浓度。
具体地，改善葡萄糖耐量包括改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和改善空腹胰血浆胰岛素浓度。更具体地，改善葡萄糖耐量包括改善餐后血浆葡萄糖浓度。
具体地，改善餐后血浆葡萄糖浓度是降低餐后血浆葡萄糖浓度。降低具体意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖值或至少接近这些数值。
具体地，改善空腹血浆葡萄糖浓度是空腹血浆葡萄糖浓度的降低。降低具体意味着血浆葡萄糖浓度达到正常血糖数值或至少接近这些数值。
具体地，改善HbA1c值是降低HbA1c值。降低HbA1c值具体意味着HbA1c值降低到低于6.5％或7％，例如在治疗至少1个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月或至少1年后降低到低于6.5％或7％。
具体地，改善空腹血浆胰岛素浓度是降低空腹血浆胰岛素浓度。血浆胰岛素浓度与血浆葡萄糖浓度关联。在如本文中描述的治疗下，在空腹条件下，血浆胰岛素可以达到或至少接近用于确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应或/和在夜间将肝葡萄糖生成保持于低水平的值。在空腹条件下，胰岛素浓度可以达到或至少接近与正常血糖或接近正常血糖的血浆葡萄糖浓度相关的值。
在本发明的上下文中，如本文中使用的，“格列酮”包括其药学可接受盐。格列酮可以选自吡格列酮、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、和其药学可接受盐。
在本发明中，可以口服施用格列酮，特别是吡格列酮。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的格列酮(特别是吡格列酮)的配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用吡格列酮。可以以至少10mg/天，至少20mg/天，至少30mg/天，或至少40mg/天的剂量施用格列酮，特别是吡格列酮。格列酮，特别是吡格列酮的最大每日剂量可以是50mg/天或60mg/天。一种优选的给药范围是10mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天。一种更优选的剂量是约30mg/天。对于口服施用，可以将格列酮(特别是吡格列酮)配制为固体剂型，诸如片剂或丸剂。可以将格列酮，特别是吡格列酮与合适的药学可接受载体、佐剂、或/和辅料一起配制。
本发明的药物组合可以还包含二甲双胍或/和其药学可接受盐。二甲双胍是1,1-二甲基双胍的国际非专属名称(CAS号657-24-9)。在本发明中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。
在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用二甲双胍。可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，可以将二甲双胍配制为固体剂型，诸如片剂或丸剂。可以将二甲双胍与合适的药学可接受载体、佐剂和/或辅料一起配制。
若二甲双胍存在于本发明的组合中，则可以在同一配制剂中，例如在固体剂型中，诸如片剂或丸剂中提供二甲双胍和格列酮(特别是吡格列酮)。可以将二甲双胍和格列酮(特别是吡格列酮)与合适的药学可接受载体、佐剂和/或辅料一起配制。
在本发明中，可以在施用格列酮，特别是吡格列酮(吡格列酮)的附加疗法中施用desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受盐。
在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”、“附加疗法”和“在...的基础上”指用格列酮(特别是吡格列酮)和利西拉来治疗2型糖尿病。还可以包括用二甲双胍治疗，如本文中公开的。可以以24小时之内的时间间隔施用格列酮(特别是吡格列酮)和利西拉来。格列酮(特别是吡格列酮)和利西拉来各自可以以一天一次的剂量施用。格列酮(特别是吡格列酮)和利西拉来可以通过不同的施用路径施用。格列酮(特别是吡格列酮)可以口服施用，而利西拉来可以胃肠外施用。
要用本发明的药物治疗的患者可以是患有2型糖尿病的患者。实施例证明，在这些患者中，施用利西拉来与格列酮(特别是吡格列酮)的组合提供了一种有利的疗法。
要用本发明的药物治疗的患有2型糖尿病的患者可以是这样的2型糖尿病患者，其中2型糖尿病通过仅用格列酮(特别是吡格列酮)治疗，例如以选自10mg/天至50mg/天的范围，特别是约30mg/天的剂量治疗至少2或至少3个月没有得到充分控制。在本发明中，2型糖尿病没有得到充分控制的患者可以具有范围为7％至10％的HbA1c值。
患有2型糖尿病的要通过本发明的药物治疗的患者可以是肥胖患者。在本发明中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2的体重指数。
患有2型糖尿病的要通过本发明的药物治疗的患者可以具有正常体重。在本发明中，具有正常体重的患者可以具有范围为17kg/m2至25kg/m2，17kg/m2至<30kg/m2或<30kg/m2的体重指数。
要通过本发明的药物治疗的患者可以是成年患者。患者年龄可以为至少18岁，或者其年龄范围可以为18至80岁，18至50岁，或40至80岁，或50至60岁。患者可以低于50岁。
要通过本发明的药物治疗的患者优选不接受抗糖尿病治疗，例如通过胰岛素或/和相关化合物的治疗。
要通过本发明的药物治疗的患者可以患有2型糖尿病至少1年或至少2年。具体地，在2型糖尿病患者中，在通过本发明的药物的治疗开始的至少1年或至少2年前已经诊断出2型糖尿病。
2型糖尿病患者可以具有至少约8％或至少约7.5％的HbA1c值。所述患者还可以具有约7％至约10％的HbA1c值。本发明的实施例证明了通过利西拉来的治疗导致2型糖尿病患者中HbA1c值的降低。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1c值，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的葡萄糖耐量，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆葡萄糖浓度，如本文中描述的。
在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血浆胰岛素浓度，如本文中描述的。
在本发明中，正常血糖数值是具体为60-140mg/dl(对应于3,3至7,8mM/L)的血液葡萄糖浓度。此范围尤其指空腹条件和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
2型糖尿病患者可以具有至少10mmol/L，至少12mmol/L，或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
2型糖尿病患者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本发明中，具体地说，葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
“餐后”是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语“餐后”描述了在进餐或/和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后的降低为特征。术语“餐后”或“餐后阶段”通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后最长至2小时结束。
如本文中公开的2型糖尿病患者可以具有至少8mmol/L、至少8,5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的患者施用desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
在本发明中，desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以与合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅料一起配制。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以胃肠外，例如通过注射(诸如通过肌肉内或者通过皮下注射)施用。合适的注射装置，例如所谓的“笔”是已知的，所述笔含有包含活性成分的药筒和注射针。化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为每剂10至15μg或每剂15至20μg的量施用。
在本发明中，可以以10至20μg的范围，10至15μg的范围，或15至20μg的范围的每日剂量施用desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。可以通过每日一次注射来施用DesPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
在本发明中，可以在液体组合物中提供desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的利西拉来的液体组合物。本发明的液体组合物可以具有酸性或生理pH。优选地，酸性pH范围为pH 1–6.8,pH 3.5-6.8,或pH3.5–5。优选地，生理pH范围为pH 2.5-8.5,pH 4.0-8.5,或pH 6.0-8.5。可以用药学可接受的稀酸(通常为HCl)或药学可接受的稀碱(通常为NaOH)调节pH。
包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：苯酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。一种优选的防腐剂是间甲酚。
包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含张度剂。合适的张度剂可以选自：甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有钙或镁的化合物诸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100–250mM的范围内。NaCl的浓度可以高达150mM。一种优选的张度剂是甘油。
包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可以包含0.5μg/mL至20μg/mL，优选1μg/ml至5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。
本发明的又一个方面涉及治疗医学适应症的方法，如本文中描述的。例如，该方法可以包括施用如本文中描述的组合。所述方法可以是治疗2型糖尿病，或/和治疗与2型糖尿病有关的状况的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中限定的患者。
本发明的另一个方面是一种用于降低2型糖尿病患者中的血浆胰高血糖素水平的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用与格列酮，特别是吡格列酮组合的desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。特别地，可以施用如本文中描述的组合。在本发明的方法中，患者可以是本文中限定的患者。
本发明的又一个方面涉及如本文中描述的组合用于制造供治疗如本文中描述的的医学适应症用的药物的用途。例如，本发明的组合可以用于制造药物，所述药物是用于治疗2型糖尿病患者，或者用于治疗与2型糖尿病有关的状况的药物。具体地，本发明的组合可以用于制造药物，所述药物用于改善血糖控制，改善葡萄糖耐量，改善餐后血浆葡萄糖浓度，改善空腹血浆葡萄糖浓度，改善HbA1c值或/和改善空腹血浆胰岛素浓度。患者可以是如本文中限定的患者。
本发明通过以下实施例和图进一步例示。
附图简述
图1：研究设计。
图2：由于任何原因所致的治疗中断前的时间的Kaplan-Meier图：随机化群体。
图3：至第24周为止每次访视的HbA1c(％)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转。注意：该图包括在引入急救药物之前和直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止的测量。
图4：至第24周为止每次访视的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转。注意：该图包括在引入急救药物前以及直到第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后1天、或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止的测量。
图5：至第24周为止每次访视的体重(kg)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转。注意：该图包括在引入急救药物之前和直到第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天、或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止的测量。
图6：每次访视的HbA1c(％)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转，EOT＝最后一次治疗中数值。注意：该分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加3日后获得的测量。对于第24周(LOCF)，分析包括直到第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天、或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止获得的测量。
图7：每次访视的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转，EOT＝＝最后一次治疗中数值。注意：该分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加1日后获得的测量。对于第24周(LOCF)，分析包括直到第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后1天、或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止获得的测量。
图8：每次访视的体重(kg)自基线平均变化的图：mITT群体。LOCF＝最后一次观察结转，EOT＝最后一次治疗中数值。注意：该分析排除了在引入急救药物后和/或在治疗停止加3日后获得的测量。对于第24周(LOCF)，该分析包括直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天、或第169天(若第12次访视(第24周)不可得)止获得的测量。
实施例
概要
本实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、无平衡设计、平行组、多中心、多国研究，其在用吡格列酮没有充分控制的2型糖尿病患者中评估在吡格列酮上的利西拉来的功效和安全性。每名患者的大致最小双盲研究持续时间是79周(长达2周筛选+1周导入+24周主双盲治疗+可变延长期+3天随访)。
在13个国家的150个中心进行研究。研究的主要目的是在24周时段里就HbA1c降低(绝对变化)而言与安慰剂相比作为吡格列酮的附加疗法评估利西拉来对血糖控制的功效。
将总共484名患者随机化至两个治疗组之一(利西拉来组中323名和安慰剂中161名)。将所有随机化患者暴露于研究治疗。人口统计状况和基线特征在治疗组间大体是相似的。由于无基线后功效数据，从用于功效分析的意向治疗(mITT)群体排除5名患者(服用利西拉来的3名和服用安慰剂的2名)。在整个研究治疗期期间，136名(28.1％)患者过早中断研究治疗(对于利西拉来为26.0％，对于安慰剂为32.3％)。对于利西拉来组，治疗中断的主要原因是“其它原因”(10.5％，而安慰剂为12.4％)，接着是“不良事件”(9.0％，而安慰剂为8.7％)。
功效分析基于主要24周双盲治疗期。从基线至第24周的HbA1c最小二乘方(LS)平均变化在利西拉来组中是-0.90％，在安慰剂组中是-0.34％(相对于安慰剂的LS平均差＝-0.56％；p值<.0001)。在第24周时达到HbA1c≤6.5％或<7％的患者的百分比在利西拉来组中比在安慰剂组中显著更高(对于HbA1c≤6.5％，利西拉来组中的28.9％对安慰剂组中的10.1％；对于HbA1c<7％，利西拉来组中的52.3％对安慰剂组中的26.4％)。使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法的HbA1c响应者分析(在第24周时HbA1c≤6.5％或<7％)也显示第24周时利西拉来和安慰剂之间的显著治疗差异(p值<.0001)。
对于空腹血浆葡萄糖(FPG)，与安慰剂组相比在利西拉来组中观察到从基线至第24周的显著降低(相对于安慰剂的LS平均差＝-0.84mmol/L；p值<.0001)。对于体重，与安慰剂组中0.21kg的LS平均增加相比，LS平均降低在利西拉来组中在第24周时与基线相比是0.21kg，并且2组之间的差异是不显著的(相对于安慰剂的LS平均差＝-0.41kg)。按照用于多重性调整(multiplicity adjustment)的测试策略，用于随后的功效变量的推理测试是探索性的，因为体重分析未能显示统计学显著的差异。在依据HOMA-β评估的β细胞功能方面观察到利西拉来和安慰剂之间没有重要差异，LS平均差是-0.25(95％CI：[-6.579至6.070])。在第24周时需要急救疗法的患者的百分比在利西拉来组(12名患者[3.8％])中与安慰剂组(18名患者[11.3％])相比低得多。对于空腹血浆胰岛素(FPI)，LS平均降低在利西拉来组中比在安慰剂组中大，LS平均差异是-9.36pmol/L(95％CI：[-16.586至-2.124])。
安全性分析基于整个研究的治疗期。利西拉来得到了良好的耐受。经历治疗后出现的不良事件(TEAE)的患者的比例在利西拉来组中为87.9％，安慰剂组中为83.2％。利西拉来组中没有患者死亡，但是安慰剂组中的2名患者死亡。一名患者治疗后出现急性心肌梗死而致死，而另一名由于呼吸衰竭伴多器官衰竭后的治疗后AE(末期衰弱)而死亡。具有重度TEAE的患者的百分比在利西拉来组(7.4％)中比在安慰剂组(9.3％)中更低。利西拉来组中最常报告的TEAE是恶心(26％，而安慰剂为13.7％)，接着是鼻咽炎(nasopharyngitis)(16.4％，而安慰剂为14.9％)和头痛(13.3％，而安慰剂为11.8％)。在整个研究的治疗期期间，利西拉来组中的23名(7.1％)患者发生了符合规程定义的症状性低血糖，相比之下安慰剂组中为7名(4.3％)。症状性低血糖事件在强度上无一是严重的。利西拉来组中的22名(6.8％)患者和安慰剂组中的8名(5.0％)经历了注射部位反应AE。总共12名患者(利西拉来组中9名[2.8％]患者和安慰剂组中3名[1.9％])报告了19例由变应性反应评估委员会(ARAC)判定为变应性反应的事件。这些之中，利西拉来组中的3名患者中的5例事件(1名患者有变应性皮炎，1名有荨麻疹，1名有血管性水肿、过敏性反应、和变应性结膜炎)被判定为可能与IP相关。在安慰剂组中没有事件被判定为可能与IP相关。在研究中没有报告胰腺炎或胰腺癌病例。
1目的
1.1主要目的
本研究的主要目的是：在24周期间评估利西拉来与安慰剂相比在用吡格列酮治疗的2型糖尿病患者中作为吡格列酮的附加治疗对血糖控制的功效(以绝对HbA1c降低为准)。
1.2关键的次要目的
本研究的次要目的是：
●评估利西拉来对下列各项的影响：
-达到HbA1c<7％的患者的百分比，
-达到HbA1c≤6.5％的患者的百分比，
-空腹血浆葡萄糖(FPG)，
-体重，
-依据HOMA-β评估的β细胞功能，
-空腹血浆胰岛素(FPI)。
●评估利西拉来安全性和耐受性。
2试验设计
这是一项设置可变延长期的未平衡的(2:1)、随机化、双盲、安慰剂对照、2分支平行组、多中心、多国研究，在2型糖尿病患者(利西拉来分支中300名患者、安慰剂分支中150名患者)中比较利西拉来处理与安慰剂。研究在活性治疗和安慰剂治疗方面是双盲的。研究药物量(volume)(即，活性药物或匹配安慰剂的剂量)未盲目化。基于在筛选时筛选HbA1c值(<8％,≥8％)和二甲双胍使用(是，否)将患者分层。
每名患者的大致最小双盲研究持续时间是79周(最多2周筛选+1周导入+24周主双盲治疗+可变延长期+3天随访)。已经完成24周主双盲期的患者经历可变的双盲延长期，其对于所有患者而言大约在最后一名随机化患者的第76周访视(V25)的预定日期时结束。
图1显示了试验设计。
3主要终点和关键的次要终点
3.1主要终点
主要功效变量是HbA1c从基线至第24周的绝对变化，其定义为第24周的HbA1c值-基线时的HbA1c值。
若患者在主24周双盲治疗期期间永久性中断了治疗或者接受了急救疗法，或者没有第24周时的HbA1c值，则使用主24周双盲治疗期期间的最后一次基线后HbA1c测量结果作为第24周的HbA1c值(最后一次观察结转[Last Observation Carried Forward,LOCF]程序)。
3.2关键的次要终点
3.2.1关键的次要功效终点
对于次要功效变量，应用与对于主要功效变量一样的处理错失评估/提前中断的规程。
连续变量
·从基线至第24周的FPG(mmol/L)变化，
·从基线至第24周的体重(kg)变化，
·从基线至第24周的依据HOMA-β评估的β细胞功能变化，
·从基线至第24周的FPI(pmol/L)变化。
分类变量
·在第24周时HbA1c<7％的患者的百分比，
·在第24周时HbA1c≤6.5％的患者的百分比，
·在主24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比，
·从基线至第24周具有≥5％重量减轻(kg)的患者的百分比。
3.2.2安全性终点
安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖和严重症状性低血糖、注射部位的局部耐受性、变应性事件(由ARAC判定)、疑似胰腺炎、增加的降钙素、生命体征、12导联ECG和实验室测试。
还收集主要心血管事件并由心血管事件判定委员会(Cardiovascular eventsAdjudication Committee,CAC)以盲目化方式判定。根据利西拉来的总体心血管评估的统计学分析计划，来自此研究和其它利西拉来3期研究的经CAC判定且确认的事件将予以合并进行分析，并汇总在另一份报告中。KRM/CSR不会呈现来自此研究的经判定且确认的CV事件的汇总。
4样本容量计算假设
样本容量/效能(power)计算基于主要变量，即从基线至第24周的HbA1c绝对变化实施。
利西拉来治疗分支中的三百名(300)患者和安慰剂治疗分支中的150名患者提供了96％(或86％)的效能来检测HbA1c从基线至第24周的绝对变化在利西拉来组和安慰剂组之间的0.5％(或0.4％)的差异。此计算使用共同标准差(common standard deviation)1.3％，双侧检验(2-sided test)，显著性水平5％。样品容量计算基于2样本t检验，并且使用nQuery 5.0进行。标准差是从先前进行的糖尿病研究以保守方式评估的(基于类似设计研究的发表数据和未发表的内部数据)，考虑了提前退出。
5统计学方法
5.1分析群体
修正的意向治疗(mITT)群体由所有如下所述的随机化患者组成：接受了至少1剂双盲研究中产品(IP)，并且具有功效变量的基线评估和至少1次基线后评估。
安全性群体定义为接受了至少一剂双盲IP的所有随机化患者。
5.2主要功效分析
使用协方差分析(ANCOVA)模型来分析主要功效变量(从基线至第24周的HbA1c变化)，以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时二甲双胍使用的随机化层(是，否)、以及国家作为固定效应，且使用基线HbA1c值作为协变量。提供了关于利西拉来和安慰剂的平均值和调整平均值(adjusted means)，以及对利西拉来和安慰剂之间调整平均值的差异构建的95％置信区间(CI)。在ANCOVA的框架内估计了利西拉来和安慰剂之间的差异和双侧95％置信区间以及p值。
对主要功效变量的主要分析基于mITT群体和在主24周双盲治疗期期间获得的功效变量的测量结果来实施。功效分析的主24周双盲治疗期为从第一剂双盲IP起直到第12次访视/第24周之时或之前在最后一剂双盲IP注射之后3日为止(但对于FPG和FPI是之后1日为止)(或第169日，若第12次访视/第24周访视错失)，或者到引入急救治疗为止的时间，以最早者为准。采用此最后一个可用的基线后治疗期HbA1c测量(在引入急救疗法前)作为第24周的HbA1c值来使用LOCF程序。
5.3关键的次要功效分析
应用步降(step down)测试程序以确保1型错误的控制。一旦主变量在α＝0.05是统计学显著的，则实施测试程序以按以下优先次序测试以下次变量。一旦发现某个终点在α＝0.05不是统计学显著的，就停止测试。
·从基线至第24周的FPG(mmol/L)变化，
·从基线至第24周的体重(kg)变化，
·从基线至第24周的依照HOMA-β评估的β细胞功能变化，
·在24周治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比
·从基线至第24周的FPI(pmol/L)变化。
使用与第0节中对主要功效终点的主要分析的描述类似的方法和ANCOVA模型来分析如第3.2.1节中描述的第24周的所有连续次要功效变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的治疗平均差异的经调整估值和双侧95％置信区间。
使用按随机化层(筛选HbA1c[<8.0,≥8％]和筛选时的二甲双胍使用[是，否])分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法来分析第24周的以下分类次要功效变量(categorical secondary efficacy variable)：
·在第24周时HbA1c<7.0％的患者的百分比，
·在第24周时HbA1c≤6.5％的患者的百分比，
·在主要24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的百分比。
按治疗组别给出在第24周时自基线重量减轻≥5％的患者的人数和百分比。
可变延长期期间及治疗结束时的所有功效终点的结果仅会通过描述统计学评估。
5.4安全性分析
安全性分析主要基于整个研究的治疗期。整个研究的治疗期(on-treatmentperiod)定义为整个研究期期间从第一剂双盲IP起直到最后一剂IP施用后3日止的时间，无论急救状态如何。该3日时间间隔是基于IP的半衰期选择的(半衰期的约5倍)。
另外，24周双盲治疗期的安全性分析会在CSR中汇总。
安全性结果的汇总(描述性统计或频率表)按照治疗组别呈现。
6结果
6.1研究患者
6.1.1患者可追溯性(accountability)
在13个国家(奥地利、加拿大、法国、德国、希腊、危地马拉、印度、墨西哥、秘鲁、波多黎各、罗马尼亚、土耳其、和美国)的150个中心中进行研究。筛选了总共906名患者，并将484名随机化到两个治疗组之一。为随机化的最经常的原因是筛选访视时的HbA1c值在规程定义的范围之外(906名被筛选患者中的283名[31.2％])。
所有484名随机化患者被暴露于研究治疗，5名患者(利西拉来组中的3名和安慰剂组中的2名)由于没有基线后功效数据而从供功效分析用的mITT群体被排除。表1提供了每个分析群体中包含的患者数。
利西拉来组中的一名患者由于其调查者不遵守临床规程和违反良好临床实践而被发起者中断。该患者暴露113天，并且被纳入安全性和功效的分析中。
表1-分析群体-随机化群体
注意：安全性群体依照实际接受的治疗列入表中(依治疗)。
对于功效群体，患者依照其随机化的治疗列入表中(依随机化)。
6.1.2研究布置
表2提供了每个治疗组的患者布置的汇总。在整个治疗期期间，136名(28.1％)患者提前中断了研究治疗(对于利西拉来为26.0％,对于安慰剂为32.3％)。在利西拉来组中，治疗中断的主要原因是“其它原因”(10.5％，而安慰剂为12.4％)，接着是“不良事件”(9.0％，而安慰剂为8.7％)。
对24周治疗期观察到类似的结果，其中总共59名(12.2％)患者提前中断了研究治疗(利西拉来为10.8％，安慰剂为14.9％)，利西拉来组中的主要原因也是“其它原因”(4.0％，而安慰剂为5.0％)和“不良事件”(4.0％，而安慰剂为5.6％)。“其它原因”种类被调查者确认为AE无关，并且包括但不限于个人原因、日程表冲突、搬家、注射不便、站点关闭，等等。图2中描绘了整个治疗期内由于任何原因所致的治疗中断的发生前时间(time-to-onset)。与安慰剂组相比，在整个治疗期期间在利西拉来组中观察到的中断率更低。利西拉来组中研究结束时中断率从25左右升高至100％是由于追踪时间最长的患者在第874天中断。
表20中的一名利西拉来组中由于“糖基化血红蛋白增加”而中断治疗的患者在表2中被算为缺乏功效，而安慰剂组中由于AE而中断的2名患者在表20中不计入，这是因为他们的导致治疗中断的AE是在治疗前或治疗后的期间发生的。
表2-患者布置-随机化群体
注意：百分比使用随机化患者的数目作为分母计算。
6.1.3人口统计状况和基线特征
人口统计和患者基线特征在安全性群体的治疗组之间大体是相似的(表3)。中值年龄是56岁，且52.5％是男性。研究群体主要是高加索人(83.7％)，且安全性群体中67.6％的BMI≥30kg/m2。
疾病特征(包括糖尿病史)在两个治疗组间大体相当(表4)。糖尿病的中值持续时间是7.22年，且糖尿病发作时的中值年龄是48岁。患者使用吡格列酮的中值持续时间为0.83年，中值每日剂量是30mg。在筛选时，81％的患者已经使用二甲双胍，中值持续时间是3.37年，中值每日剂量是2000mg。
在基线时的HbA1c、FPG和HOMA-β在安全性群体的治疗组之间大体相当(表5)。与利西拉来组(92.93kg)相比，在安慰剂组中观察到更高的基线平均体重(96.74kg)。FPI的平均值和中值在安慰剂组(分别为66.07pmol/L和53.78pmol/L)中均高于利西拉来组(分别为63.32pmol/L和46.14pmol/L)。基线平均HbA1c是8.07％。
表3-筛选或基线时的人口统计状况和患者特征-安全性群体
BMI＝体重指数。
表4-筛选时或基线时的疾病特征-安全性群体
GLP-1＝胰高血糖素样肽-1。
使用Cockroft和Gault方程得到肌酸酐清除率值。
表4-基线功效变量-安全性群体
FPG＝空腹血浆葡萄糖；FPI＝空腹血浆胰岛素。
6.1.4剂量和持续时间
平均治疗暴露在利西拉来组中是560.2天(80周)，相比于安慰剂组中的518.6天(74周)(表6)。在323名利西拉来治疗患者中，286名(88.5％)暴露于IP达24周(169天)或更长，并且199名(61.6％)暴露18个月(547天)或更长。5名患者在CRF页“治疗结束”上没有记录最后一次施用日期，因此根据SAP数据处理规定将他们的暴露持续时间设定为错失(missing)。
在双盲治疗结束时，利西拉来组中92.3％的患者达到目标每日剂量20μg，低于安慰剂组(97.5％)(表7)。在24周双盲治疗期结束时观察到类似的结果(利西拉来为92.6％，而安慰剂为98.8％)(表8)。表28中呈现了滴定结束时的剂量。
表5-对研究中产品的暴露-安全性群体
暴露持续时间＝(最后一次双盲研究中产品注射的日期–第一次双盲研究中产品注射的日期)+1。
表7-按双盲治疗结束时的最终总每日剂量区分的患者数目(％)：安全性群体
剂量＝活性药物或量匹配的安慰剂的剂量。
注意：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算。
表8-按24周治疗结束时的最终总每日剂量区分的患者数目(％)-安全性
剂量＝活性药物或量匹配的安慰剂的剂量。
注意：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算。
6.2功效
6.2.1主要功效终点
主分析
表9汇总了使用ANCOVA分析得到的主要功效参数，即从基线至第24周(LOCF)的HbA1c变化的结果。
该先前规定的主要分析显示与安慰剂组相比，用利西拉来治疗导致HbA1c从基线至第24周统计学显著的降低(相对于安慰剂组的LS平均差异＝-0.56％；p值<.0001)。
表6：从基线至第24周的HbA1c(％)平均变化：mITT群体
LOCF＝最后一次观察结转.
a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时二甲双胍使用的随机化层(是，否)、和国家作为固定效应，以基线HbA1c值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
注意：该分析包括了在引入急救药物前和直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。纳入了具有基线测量和第24周(LOCF)测量二者的患者。
图3显示了在主24周双盲治疗期期间随时间的自基线的HbA1c平均(±SE)变化。附录中的图6显示了直到第76周为止随时间的自基线的HbA1c平均(±SE)变化。HbA1c降低随时间维持到24周之后。
次分析
表10汇总了在第24周时分别治疗响应HbA1c≤6.5％或<7％的患者的比例。使用CMH法对HbA1c响应者的分析显示了利西拉来组和安慰剂组之间的统计学显著的治疗差异(p值<.0001)。
表7-第24周时分别具有HbA1c值≤6.5％或<7％的患者的数目(％)-mITT群体
a通过筛选HbA1c的随机化层(<8.0或≥8.0％)和筛选时二甲双胍使用的随机化层(是或否)而分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法。
注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天止或第169天止[若第12次访视(第24周)
不可得]的测量。
6.2.2关键的次要功效终点
本节呈现了对FPG、体重、HOMA-β和FPI的ANCOVA分析。图4和图5
显示了主24周双盲治疗期期间FPG和体重自基线的随时间平均(±SE)变化。附
录中的图7和图8中分别描绘了直到第76周为止FPG和体重自基线的随时间5平均(±SE)变化。表15中呈现了主24周双盲治疗期期间接受急救的患者的百
分比。
对于FPG，与安慰剂组相比，在利西拉来组中观察到从基线至第24周的显著降低(相对于安慰剂的LS平均差异＝-0.84mmol/L；p值<.0001)(表11)。
对于体重，与安慰剂组中0.21kg的LS平均增加相比，在利西拉来组中在10第24周时相对于基线的LS平均降低是0.21kg，但是2个组间的差异是不显著的(相对于安慰剂的LS平均差异＝-0.41kg)(表12)。利西拉来组中的约9.2％患者和安慰剂组中的5.1％具有从基线至第24周的≥5％重量减轻(表13)。
按照用于调整多重性的测试策略，随后的功效变量的推论性测试是探索性的，因为体重分析未能显示统计学显著差异。
对于依据HOMA-β评估的β细胞功能，在利西拉来和安慰剂之间没有观察到重要差异，LS平均差异为-0.25(95％CI:[-6.579至6.070])(表14)。
在第24周时需要急救疗法的患者的百分比在利西拉来组(12名患者[3.8％])中比在安慰剂组(18名患者[11.3％])中低得多(表15)。
对于FPI，LS平均降低在利西拉来组中比在安慰剂组中更大，LS平均差异为-9.36pmol/L(95％CI:[-16.586至-2.124])(表16)。
表8-从基线至第24周的空腹血浆葡萄糖(mmol/L)平均变化-mITT群体
LOCF＝最后一次观察结转.
a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时的二甲双胍使用(是，否)、和国家作为固定效应，以基线空腹血浆葡萄糖作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后1天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。纳入了具有基线测量和第24周(LOCF)测量二者的患者。
表9-从基线至第24周的体重(kg)平均变化-mITT群体
LOCF＝最后一次观察结转.
a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时的二甲双胍使用(是，否)、和国家作为固定效应，以基线体重作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。纳入了具有基线测量和第24周(LOCF)测量二者的患者。
表10-从基线至第24周重量减轻≥5％的患者的数目(％)-mITT群体
分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后3天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。
表11-HOMA-beta从基线至第24周的平均变化-mITT群体
LOCF＝最后一次观察结转.
a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时的二甲双胍使用(是，否)、和国家作为固定效应，以基线HOMA-β值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后1天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。纳入了具有基线测量和第24周(LOCF)测量二者的患者。
表12-主24周双盲治疗期期间需要急救疗法的患者的数目(％)-mITT群体
a依据筛选HbA1c的随机化层(<8.0或≥8.0％)和筛选时的二甲双胍使用的随机化层(是或否)而分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法
表13-空腹血浆胰岛素(pmol/L)从基线至第24周的平均变化-mITT群体
LOCF＝最后一次观察结转.
a以治疗组(利西拉来和安慰剂)、筛选HbA1c的随机化层(<8.0,≥8.0％)、筛选时二甲双胍使用的随机化层(是，否)、和国家作为固定效应，以基线空腹血浆胰岛素值作为协变量的协方差分析(ANCOVA)模型。
注意：该分析包括了在引入急救药物前且直至在第12次访视(第24周)之时或之前最后一剂双盲研究中产品注射后1天止或第169天止[若第12次访视(第24周)不可得]的测量。纳入了具有基线测量和第24周(LOCF)测量二者的患者。
6.3安全性
表17中提供了整个研究的治疗期期间观察到的不良事件的概览。经历治疗后出现的不良事件(TEAE)的患者的比例在利西拉来组中为87.9％，在安慰剂组中为83.2％。利西拉来组中没有患者死亡，但是安慰剂组中的2名患者死亡。一名在治疗后出现急性心肌梗死而导致死亡，另一名由于呼吸衰竭伴多器官衰竭后的治疗后AE(末期衰弱)而死亡。具有重度TEAE的患者的百分比在利西拉来组(7.4％)中比在安慰剂组(9.3％)中更低。在利西拉来组中经历导致治疗中断的TEAE的患者百分比(9.3％)高于安慰剂组(7.5％)。表18、表19、和表20分别按照主要SOC、HLGT、HLT和PT区分汇总了导致死亡的TEAE、重度TEAE、和导致治疗中断的TEAE。最经常的导致治疗中断的TEAE在利西拉来组中是恶心(6名患者[1.9％])，而安慰剂组中没有患者由于恶心而中断治疗。
附录中的表30呈现了在整个研究的治疗期期间在任一治疗组中的至少1％患者中发生的TEAE的发生率。恶心是利西拉来组中最常报告的TEAE(84名患者[26.0％]，而安慰剂为22名[13.7％])。利西拉来组中第二最常报告的TEAE是鼻咽炎(53名[16.4％]，而安慰剂为24名[14.9％])，接着是头痛(43名[13.3％]，而安慰剂为19名[11.8％])、上呼吸道感染(41名[12.7％]，而安慰剂为18名[11.2％])、腹泻(35名[10.8％]，而安慰剂为23名[14.3％])、和头晕(33名[10.2％]，而安慰剂为13名[8.1％])。
表14-不良事件情况的概览：整个研究的治疗期期间治疗后出现的不良事件-安全性群体
TEAE：治疗后出现的不良事件
n(％)＝有至少一个不良事件的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物起直到最后一剂施用后3日为止的时间。
表15-整个研究的治疗期期间经历按照主要SOC、HLGT、HLT、和PT呈现的致死TEAE的患者的数目(％)：安全性群体
TEAE：治疗后出现的不良事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组术语，HLT：高水平术语，PT：优选术语。
MedDRA版本：14.0。
n(％)＝具有至少一个致死的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究产品直到最后一剂施用后3日止的时间。
表格按SOC国际公认的次序和HLGT、HLT、PT字母次序排序。
表19-在整个研究的治疗期期间经历根据主要SOC、HLGT、HLT、和PT呈现的重度TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗后出现的不良事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组术语,HLT：高水平术语,PT:优选术语.
MedDRA版本：14.0.
n(％)＝具有至少一个严重TEAE的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究产品直到最后一剂施用后3日止的时间。
表格按SOC国际公认的次序和HLGT、HLT、PT字母次序排序。
表20-在整个研究的治疗期期间按照主要SOC、HLGT、HLT、和PT区分的经历导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗后出现的不良事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组术语,HLT：高水平术语,PT:优选术语.
MedDRA版本：14.0.
n(％)＝具有至少一个导致永久治疗中断的TEAE的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究产品直到最后一剂施用后3日止的时间。
表格按SOC国际公认的次序和HLGT、HLT、PT字母次序排序。
在整个研究的治疗期期间，总共36名患者(利西拉来组中27名和安慰剂组中9名)在“症状性低血糖”的预先制定的AE表格上报告TEAE。他们之中，利西拉来组中的23名(7.1％)患者具有按照规程定义的症状性低血糖，相比之下安慰剂组中为7名(4.3％)(表21)。症状性低血糖事件无一是强度上严重的。由于关联的葡萄糖值≥60mg/dL或没有报告症状，剩余的6名患者(利西拉来组中4名和安慰剂组中2名)中的事件不满足规程规定的症状性低血糖定义。
利西拉来组中的22名(6.8％)患者和安慰剂组中的8名(5.0％)经历了注射部位反应AE(表22)。通过在从调查者报告的术语编集的PT、或者在从变应性反应判定后的ARAC诊断术语编集的PT中搜索术语“注射部位”来鉴定注射部位反应AE。这些注射部位事件无一是强度上严重或重度的或者导致IP中断。
在整个研究的治疗期期间，调查者报告了总共56例为疑似变应性事件，并且送到ARAC进行判定。ARAC将这些病例中的12名患者(利西拉来组中的9名[2.8％]患者和安慰剂组中的3名[1.9％])中19个事件评定为变应性反应，其包括被判定为可能与IP相关的利西拉来组的3名患者中的5个事件(1名具有变应性皮炎，1名具有荨麻疹，且1名具有血管性水肿、过敏性反应、和变应性结膜炎)(表23)。
●患者124713001(利西拉来组)：具有荨麻疹和多发性变态反应及瘙痒的医学史，在IP开始后第258天(07NOV2009)经历非重度TEAE，即轻微强度的针头所致的风团(WELTFROM NEEDLE)(编集为PT“注射部位荨麻疹”)。没有给予矫正治疗，并且该事件在7天后恢复。该事件被认为与IP无关。从IP摄取开始后的第264天直到第368天，患者间歇地停止IP施用1天。从第369天至第386天，患者不施用IP。从第387天至第393天，患者每天再次注射20μgIP。然后，再次停止IP施用2天，并且在第396天最后一次注射。由于IP施用开始后第396天的非重度TEAE：“轻微强度的重新开始研究药物后复发的风团”(REOCCURING WELTS AFTERRESTARTING STUDY MEDICATION)(编集为PT“荨麻疹”)，IP永久停止。此事件被认为与IP相关。在没有矫正治疗的情况下，该事件在最后一次IP施用后11天消除。将这两个事件送到ARAC进行判定，但是ARAC仅将第2个事件判定为变应性反应荨麻疹(荨麻疹)，可能与IP相关。
●患者642701006(利西拉来组)：该患者无变态反应史，在IP开始后第163天(01OCT2009)经历了非重度TEAE：轻微强度的“变态反应”(编集为PT“超敏感性”)。在注射IP后30分钟，患者抱怨全身痒和眼发红，这些状况未经处理自行消失。该事件在同一天消除。在开始IP后第169天，报告了非重度TEAE：中等强度的“变应性皮炎”(编集为PT“变应性皮炎”)。施用IP后25分钟，患者抱怨全身痒、眼和舌肿胀、以及注射部位肿胀。该事件在同一天消除。在开始IP后第169天开始口服氯雷他定(loratadine)，并且作为矫正治疗使用7天。在开始IP后第170天，报告了另一例非重度TEAE：中等强度的“变应性皮炎”(编集为PT“变应性皮炎”)，其在同一天消除。施用IP后患者立即抱怨注射部位肿胀、全身痒、全身皮疹、眼和舌肿胀、恶心。所有3个事件均被认为与IP相关，并且由于上述第170天后的第三个事件而永久停止了IP。ARAC将3个事件判定为变应性反应(分别为变应性结膜炎、血管性水肿和过敏性反应)，可能与IP相关。
●患者840864001(利西拉来组)：具有变应性鼻炎、花粉变态反应、灰尘变态反应、肿胀(血管性水肿)、药物变态反应、皮疹和皮炎的医学史，在开始IP施用后第三天经历了非重度TEAE：中等强度的“两侧臂和腹部上的皮炎”(编集为PT“皮炎”)。将克林霉素(Clindamycin)作为矫正治疗施用3天。在开始IP施用后第5天短暂停止IP施用，直至第8天。在第9天至第13天再次尝试IP引起腹壁上的恶化。该事件被认为与IP相关，并且IP在第13天后永久停止。该事件在IP永久中断后12天(2009年12月21日)消除。ARAC将此TEAE判定为变应性反应(变应性皮炎)，可能与IP相关。
在安慰剂组中，没有被ARAC判定为可能与IP相关的事件。
按照规程，对于任何经重复测量确认的正常范围上限(ULN)两倍之上的淀粉酶和/或脂肪酶的增加均应予以监测并且在预先制定的用于“疑似胰腺炎”的AE表格上记录。在整个研究的治疗期期间，利西拉来组中的2名(0.6％)患者和安慰剂组中的2名(1.2％)用预先制定的AE表格报告了TEAE(表24)。没有诊断或报告胰腺炎病例。
在(表25)中汇总了治疗期期间具有至少一个≥3ULN的脂肪酸或淀粉酶值的患者。总共7名患者经历升高的脂肪酶(≥3ULN)：利西拉来组中5名[1.6％]，安慰剂组中2名[1.3％]。没有人具有≥3ULN的升高的淀粉酶。
按照规程，对于任何通过重复测量确认的≥20pg/mL的降钙素值，应当予以监视并且在预先制定的AE上报告“升高的降钙素≥20pg/mL”。在整个研究的治疗期期间，利西拉来组中的9名(2.8％)患者和安慰剂组中的4名(2.5％)在预先制定的AE表格上报告了升高的血液降钙素(表26)。在他们之中，利西拉来组中9名患者中的8名的降钙素值≥20但<50ng/L，并且1名患者的降钙素值≥50ng/L，而在安慰剂组中，4名患者中的3名的降钙素值≥20但<50ng/L，而1名患者的降钙素值≥50ng/L。利西拉来组中的另外一名患者由于“升高的降钙素≥20pg/mL”而在预先制定的不良事件表格上报告了治疗后AE，其降钙素值≥20但<50ng/L。利西拉来组中的2名患者和安慰剂组中的1名患者报告了被编集为PT“甲状腺新生物”的AE。
●患者642706001(利西拉来组)：一名不吸烟者，没有甲状腺疾病史且没有肾机能不全，在最后一次施用IP后24天经历了非重度不良事件：轻微强度的“左甲状腺叶小结”(LEFT THYROID LOBE NODULE)。没有给予甲状腺药物。该事件被认为与IP无关。在访视15时，在开始IP后255天，第一次测量降钙素，并且其为16.4ng/L。在IP的最后一天时，降钙素是22.2ng/L，并且在一周后再次测试中为18.9ng/L。
●患者840738004(利西拉来组)：一名35岁的前吸烟者，没有甲状腺疾病史且没有肾机能不全，在第一次摄取IP后39天经历了非重度TEAE：轻微强度的6mm甲状腺小结左叶。没有给予甲状腺药物。第一次摄取IP后177天的甲状腺超声确认了左叶中的7x3mm小结。IP摄取开始时的第一降钙素是19.7ng/L。第一次摄取IP后262天，由于降钙素值20.1ng/L，在供升高的降钙素用的特定页上报告了非重度TEAE：轻微强度的“升高的降钙素”。该“升高的降钙素事“件在第一次摄取IP后376天未经处理消退。9天之前，降钙素是16.3ng/L。在IP摄取的最后一天时，降钙素是19.4ng/L。这两个事件被认为与IP无关。
表27中依照基线时降钙素水平的4个预先限定的类别汇总了整个研究的治疗期期间具有至少一次血清降钙素测量的患者。总共17名患者在整个研究的治疗期期间的降钙素值≥20ng/L：利西拉来组中的11名(3.7％)患者，安慰剂组中的6名(4.2％)患者。他们中的13名患者(利西拉来9名，安慰剂4名)用如上文描述的预先制定的AE表格报告了TEAE。每个治疗组中的2名患者具有至少1个≥20ng/L的降钙素值，但是在整个研究的治疗期期间没有用预先制定的AE表格报告TEAE。对于安慰剂组中的一名具有多个≥20但<50ng/L的数值的患者，这是由于规程修订4之前完成的测量，这些测量需要重新测试。对于其它3名患者，这是由于一项未经确认的降钙素升高：每组中有1名患者具有单一数值≥20但<50ng/L，并且利西拉来组中的1名具有单一数值≥50ng/L，但是他们的其它之前和/或之后的测量结果是<20ng/L。因为降钙素测量是在本研究中大多数患者已经被随机化后的规程修订中实施的。因此，大多数患者的基线降钙素值不可用。
安慰剂组中的1名患者和利西拉来组中的2名患者的降钙素值>50ng/L(表27)。
●患者840782004(利西拉来组)：一名不吸烟者，在医疗史中没有甲状腺疾病，且没有肾机能不全；在第一次IP施用当天(03AUG2009)，降钙素是37.8ng/L，并且在1天后报告了非重度TEAE：轻微强度的“降钙素升高”。继续进行IP。没有给予矫正治疗。没有实施甲状腺超声。该事件被认为与IP相关。研究期间的其它降钙素数值是64.2、19.3、50、36.5，并且在开始IP后第260天(19APR2010)，其是29.6ng/L。永久中断IP(由于缺乏功效)后43天(24AUG2010)，降钙素是48.1ng/L。
●患者040702004(利西拉来组)：在研究期间的一次访视时具有降钙素值104ng/L。在14天后的再次测试时，降钙素是3ng/L。因为在研究期间的所有更早和更晚的访视时降钙素值都介于<0.6ng/L和3ng/L之间，没有报告提及降钙素的TEAE，并且未实施进一步的甲状腺研究。
表16-在整个研究的治疗期期间症状性低血糖的汇总-安全性群体
a以(有事件的患者数x100除以以患者年计的总暴露+3日)计算。
症状性低血糖＝如按规程定义的症状性低血糖。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物起直到最后一剂施用后3日止的时间。
表22-在整个研究的治疗期期间经历注射部位反应的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3日止的时间。
表23-在整个研究的治疗期期间具有由ARAC判定为变应性反应的事件的患者的数目(％)-安全性群体
ARAC＝变应性反应评估委员会。IP＝研究中产品。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物起直到最后一剂施用后3日止的时间。
表24-在整个研究的治疗期期间完成了疑似胰腺炎的特定不良事件表格的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝在用于疑似胰腺炎的AE表以及补充表上报告了任何病例的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3日止的时间。
表25-胰腺酶：依照基线PCSA状态区分，在整个研究的治疗期期间具有异常(PCSA)的患者的数目(％)-安全性群体
PCSA：潜在临床有意义的异常，ULN＝正常的上限。
*不管基线如何。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天止的时间。
数目(n)代表至少一次满足所讨论的标准的患者的总数的子集。治疗组内的每个参数的分母(/N1)是该治疗组中在基线后依照基线PCSA状态评估了所述参数的患者的数目。只有每名患者的最坏情况的恶化才以基线状态来呈现。
表26-整个研究的治疗期期间降钙素增加的患者的数目(％)-安全性群体
n(％)＝在用于AE的表上报告了增加的降钙素≥20ng/L的任何病例的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天止的时间。
表27-血清降钙素：依照基线种类在整个研究的治疗期期间依照预先限定的类别区分的患者的数目(％)-安全性群体
ULN＝正常的上限。
*不管基线如何。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天止的时间。
分子代表每个基线种类中在基线后处于预先制定的类别中的患者的数目。治疗组中的每个参数的分母是治疗组中在基线后该参数根据基线状态得到了评估的患者。
患者仅在最坏的类别中计数。
7附录
表17-依照滴定结束时总每日剂量区分的患者数目(％)-安全性群体
剂量＝活性药物或量匹配的安慰剂的剂量。
按照规程，预定的滴定结束时的访视会是第5次访视/第2周。
注意：百分比使用安全性患者的数目作为分母计算。
表30-在整个研究的治疗期期间依照主要SOC、HLGT、HLT和PT呈现的在整个治疗期期间经历常见的TEAE(在任何治疗组中PT≥1％)的患者的数目(％)-安全性群体
TEAE：治疗后出现的不良事件，SOC：系统器官类别，HLGT：高水平组术语，HLT：高水平术语，PT：优选术语。
MedDRA版本：14.0.
n(％)＝具有至少一例TEAE的患者的数目和百分比。
注意：整个研究的治疗期＝从第一剂双盲研究药物直到最后一剂施用后3天止的时间。表格按SOC国际公认的次序和HLGT、HLT、PT字母次序排序。
仅呈现在至少一个组中有至少一种PT≥1％的SOC。
序列表
<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)
<120> 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
<130> 51538PEP
<140> EP11179149.7
<141> 2011-08-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 酰胺化，C-端(AMIDATION, C-terminal)
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化，C-端
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
1

Claims (18)

1.一种用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组合包含：
(a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和
(b)格列酮或/和其药学可接受盐。
2.权利要求1的组合，其进一步包含：
(c)二甲双胍或/和其药学可接受盐。
3.权利要求2的组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制备为供口服施用。
4.依照权利要求1或2的药物组合，其中所述2型糖尿病患者是肥胖的。
5.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者具有至少30kg/m2的体重指数。
6.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者是成年患者。
7.权利要求1至5中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者不接受抗糖尿病治疗。
8.前述权利要求中任一项的药物组合，其中在所述2型糖尿病患者中，在治疗开始的至少1年或至少2年前已经诊断出2型糖尿病。
9.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者具有约7％至约10％的HbA1c值。
10.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者具有至少8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
11.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。
12.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移是餐后2小时血浆葡萄糖浓度与膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
13.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备为供胃肠外施用。
14.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备为供以选自10μg至20μg范围的每日剂量施用。
15.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述格列酮或/和其药学可接受盐制备为供口服施用。
16.前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述格列酮是吡格列酮。
17.一种用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括对有此需要的患者施用权利要求1至16中任一项的组合。
18.权利要求17的方法，其中所述患者是权利要求4至12中任一项中限定的患者。
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