KR20130139297A

KR20130139297A - 다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료

Info

Publication number: KR20130139297A
Application number: KR1020137013305A
Authority: KR
Inventors: 투 요한센
Original assignee: 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2013-12-20
Also published as: SI2632478T1; CA2815419A1; EP2632478B1; PL2632478T3; AU2011322495A1; RS59423B1; AU2016202917A1; AU2016202917B2; MX366314B; MX2013004406A; WO2012055967A3; US20130261051A1; WO2012055967A2; EP2632478A2; CN103167878A

Abstract

본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 인슐린, 인슐린 유사체 또는 이것의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 이것은 연장된 활성 프로파일을 나타태고, 여기에서 상기 투여량은 다양한 길이의 간격으로 투여된다.

Description

다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료{TREATING DIABETES MELITUS USING INSULIN INJECTIONS ADMINISTERED WITH VARYING INJECTION INTERVALS}

본 발명은 진성 당뇨병 및 고혈당, 특히 인슐린-의존성 진성 당뇨병의 치료에 유용한 신규한 인슐린 투여 계획에 대한 것이다. 인슐린의 투여는 신규한 투약 계획에서 연장된 활성 프로파일을 갖는 유사체의 사용을 포함한다.

진성 당뇨병은 적당한 대사 조절을 수립하기 위하여 인슐린 치료가 종종 요구된다(주로 혈당 조절이지만, 인슐린 치료로부터 이익을 얻는 다른 대사 매개 변수도 포함함). 인슐린 치료의 수립된 실행은 사용 가능한 치료 지침에서 기재된 것과 같이 하루에 한번 이상 자주 인슐린 제품을 선택적으로 다른 치료 양식과 조합하여 투여하는 것이다. 또한, 정맥 및 피하 인슐린 주입이 또한 임상 실행에서 사용된다.

하나의 널리 사용된 인슐린 치료 선택은 환자에게 요구되는 인슐린을 전부 또는 일부 커버하기 위하여 기저 인슐린으로도 지칭되는 지속성 인슐린을 투여하는 것이다. 지속성 인슐린은 하루에 한번 이상 자주 투여되고 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병 모두뿐만 아니라 인슐린 요구성 질환 상태의 다른 형태(어떤 원인의 고혈당)에서도 사용된다.

최근, 당뇨병, 1형 당뇨병 및 2형 당뇨병 모두의 치료는 소위 집중 인슐린 치료에의 의존이 증가하고 있다. 이 계획에 따르면, 환자는 식사와 관련된 인슐린 요구를 커버하기 위한 속효성 인슐린의 볼루스 주입에 의해 보충되는 기저 인슐린 요구를 커버하기 위하여 매일 주어지는 하루에 한 번 또는 두 번의 지속성 인슐린 주사를 포함하는 하루에 다수회 인슐린 주사로 치료한다.

당뇨병 및 고혈당의 관리에서 최근의 실행은 예를 들어, 하기에서 기재되어 있다:

-IDF 임상 지침 특별 위원회. 2형 당뇨병의 국제 지침. 브뤼셀: 국제 당뇨병 연합, 2005,

http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf,

-IDF 임상 지침 특별 위원회. 식후 글루코오스 관리를 위한 지침. 브뤼셀: 국제 당뇨병 연합, 2007,

http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf,

-D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin, 및 B. Zinman. 2형 당뇨병에서 고혈당의 관리: 치료의 개시 및 조정을 위한 합의 알고리즘: 티아졸리딘디온에 관해서 갱신: 당뇨병의 연구를 위한 미국 당뇨병 협회 및 유럽 협회로부터의 합의 성명. Diabetes care 31(1):173-175, 2008,

기저 인슐린 유사체 및 그들의 특징 및 최근의 임상적 사용에 대한 리뷰는 다음에서 찾아 볼 수 있다.:

-T. Heise 및 T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting. An assessment of basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 9(5):648-659, 2007, and

-A. H. Barnett. A review of basal insulin. Diabet Med 20(11):873-885, 2003.

본 발명은 당뇨병 또는 고혈당증과 같이 인슐린의 투여가 이익이 되는 다양한 길이의 간격으로 인슐린을 투여하는 것에 의해 상태 또는 질병을 치료하는 것이 가능하다는 놀라운 발견에 기초한다. 예를 들어, 24시간 간격으로 일정한 간격으로 투여되는 복용량을 사용하는 8시간만큼 짧은 시간에서 최대 40시간까지 다양한 투여 간격은 만족할만한 당뇨병 치료 계획을 제공한다는 것이 확인되었다. 그러한 유연한 치료 계획에는 다수의 장점들이 있다:

유연한 투여의 가능성에 의해 환자에 대한 편의가 향상되었다. 예를 들어, 환자는 고정된 시간에 투여량에 의존하기보다는 투여를 그들의 라이프 스타일에 적합하게 할 수 있고, 이것은 투여량이 의도된 주입 시간보다 빠르거나 늦게 투여되는 불순종 또는 주의 산만의 경우; 만약 환자가 예를 들어, 여행 중이거나, 아이 또는 십대이거나, 스포츠활동 중이거나 이동 작업자인 경우; 또는 어떤 다른 이유로 불규칙적인 라이프스타일을 가지는 경우 또는 일상 생활에서 불규칙이 발생하거나 피할 수 없는 경우에 장점일 수 있다. 다른 예로, 만약 환자가 요양원에서 살거나 또는 환자가 인슐린의 보조 투여에 의존한다면 유연한 투여는 이점이다. 향상된 편의는 잠재적으로 환자 준수를 개선하여 환자에 대한 장기 결과를 궁극적으로 향상시킨다.

한 구체예에서 본 발명의 방법은 혈당 조절 또는 안전 프로필을 양보하지 않고, 투여의 유연한 간격 즉, 다양한 길이의 투여 간격의 사용을 가능하게 한다. 혈액 글루코오스 또는 HbA1c의 수준과 같은 혈당 조절의 표시는 실시예 2, 3 또는 4에서 보여준 바와 같이 결정될 수 있다. 안전 프로필의 표시는 실시예 2, 3 또는 4에서 보여준 바와 같이 결정될 수 있다.

한 구체예에서 본 발명은 따라서 인슐린의 투여가 유리한 상태 또는 질병의 치료 방법에 대한 것이고, 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 제시하고, 여기에서 상기 투여량은 다양한 길이의 간격으로 투여된다.

본 발명은 또한, 본 발명에서 논의된 치료 방법에서의 이런 인슐린 유도체의 사용에 대한 것이고, 본 발명은 또한 본 발명에서 논의된 질병 및 상태의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 이런 인슐린 유도체의 사용에 대한 것이다.

본 발명의 주 표적이 되는 질병 및 상태는 진성 당뇨병(1형 또는 2형) 또는 고혈당에 의해 특징화되는 다른 상태이지만, 또한 인슐린의 대사 효과가 임상적 관련성을 가지는 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증과 같은 일반적인 대사 질환 및 상태도 관심 대상이다. 모든 이들 타입의 상태는 그 질병/상태를 갖는 피시험자에서의 안정된 대사 상태가 이익이 되는 것으로 알려져 있거나 믿어진다.

인슐린의 투여가 포함되는 어떤 치료 계획도 본 가르침을 실행함으로써 변형될 수 있고, 이것은 이런 치료가 본 발명에서 제공된 가르침에 따라 이것들 중 어느 하나의 연장된 활성 프로파일 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여를 포함할 것임을 의미한다.

발명의 치료 계획

본 발명은 환자의 편리함을 위해 가장 잘 사용된다. 그러므로 본 발명의 개시된 투약 계획을 허용하기 위하여 충분히 연장된 활성 프로파일을 나타내는 각 인슐린 제품에 대하여 투여 간격을 조사할 것이다. 최종 사용 방식은 제품의 능력 및 환자의 성향 및 선호도에 둘 다 의존한다. 이것은 어떤 인슐린의 효과가 개별 환자의 인슐린 필요 및 인슐린의 약동학적 작용에 대한 민감도에 의존하고, 또한 마지막으로 주어진 상황에서 환자의 선호도에 의존한다는 사실에 기인한다. 이들 조건은 더 긴 시간(수년) 및 일 단위로 시간에 걸쳐 변할 수 있다. 약물학적 관점에서 최적의 투약 간격은 특정 인슐린 제품의 혈중 농도 수준에서 최소한의 변동을 일으켜, 따라서 최적의 지속적인 효과를 일으키는 간격으로 정의될 수 있다. 언제나, 이러한 접근은 투약 사이에 고정된 간격의 사용에 주목시킬 것이다. 본 발명에 대한 이론적 기초는 본 발명에 의해 커버되는 인슐린에 대해 치료 동안 투여 간격의 변화에 의해 도입되는 변동은 그러한 인슐린의 안정성 및 효능의 다양성에 영향을 미치는 다른 인자에 비해 무시할만하다는 것이다.

그럼에도 불구하고, 본 발명은 일반적인 투여 계획의 수많은 구체예를 제공한다. 비록 같은 길이의 의도된 또는 최적의 투여 간격이 확인되었지만 본 발명은 투여량을 다양한 길이의 투여 간격을 사용하는 가능성을 제공한다.

유연한 투여 간격 때문에 투약 사이 간격은 다양한 길이일 것이고 그러므로 간격은 간격의 산술 평균으로서 본원에서 설명되었다. 본원에서 사용한 표현 "산술적 평균"은 a_i의 합계 나누기 n을 지칭하고, 여기에서 n개의 수가 주어지고 각 수는 a_i로 제공되었고, 여기에서 i는 1, ..., n 이다. 한 구체예에서 간격의 평균은 적어도 1주의 기간 동안 또는 적어도 2주의 기간 동안과 같이 적어도 4일의 기간 동안 결정된다. 한 구체예에서 간격의 평균은 6주의 기간 동안 12주의 기간 동안과 같이 적어도 3주의 기간 동안 결정된다. 한 구체예에서 간격의 평균은 26주의 기간 동안 또는 32주의 기간 동안과 같이 적어도 20주의 기간 동안 결정된다.

한 구체예에서 서로 인접한 3개 이하 또는 2개 이하와 같이 4개 이하의 간격은 상기 간격들의 평균의 0.9배 이하이다. 한 구체예에서 서로 인접한 3개 이하 또는 2개 이하와 같이 4개 이하의 간격은 상기 간격의 평균의 적어도 1.1배이다.

한 구체예에서 본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 나타내고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는

a. 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는

b. 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다.

한 구체예에서 본 발명에서 사용되는 인슐린은 인슐린 유사체 또는 그의 유도체이다.

한 구체예에서 본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 보여주고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서

a. 상기 간격의 적어도 하나는

ⅰ. 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는

ⅱ. 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이이고; 및

b. 상기 간격은

ⅰ. 세 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-수요일-금요일; 월요일-수요일-토요일; 월요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-일요일; 및 화요일-금요일-일요일에 투여; 또는

ⅱ. 두 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-목요일; 월요일-금요일; 화요일-금요일; 화요일-토요일; 수요일-토요일; 수요일-일요일; 및 목요일-일요일에 투여 로 구성되는 그룹으로부터 선택되지 않는다.

한 구체예에서 본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 보여주고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 평균은 56시간 미만이고 상기 간격의 적어도 하나는

a. 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는

b. 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이이다.

한 구체예에서 본 발명은 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 보여주고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는

a. 상기 간격의 평균의 적어도 1.3배의 길이이거나, 또는

b. 상기 간격의 평균의 0.85배 이하의 길이를 가진다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 3개 또는 적어도 4개와 같이 적어도 2개는 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 10개 또는 적어도 20개과 같이 적어도 5개는 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 1/500 또는 적어도 1/300과 같이 적어도 1/1000은 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 1/100 또는 1/50과 같이 적어도 1/200는 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 1/30 또는 1/20과 같이 적어도 1/40은 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 1/10 또는 1/5과 같이 적어도 1/15은 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 1/2 또는 모든 것과 같이 적어도 1/3은 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다.

한 구체예에서 투여량은 투여 사이에서 조정되지 않는다. 한 구체예에서 투여량은 모든 투여에서 실질적으로 같다.

한 구체예에서 상기 간격들은 적어도 10주 또는 적어도 26주와 같이 적어도 3주의 기간 동안 일어난다. 한 구체예에서 상기 간격들은 10주의 기간 동안 또는 26주의 기간 동안과 같이 3주의 기간 동안 일어난다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 1/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 1.5/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 2/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 2.5/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 3/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 3.5/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 4/24 배의 합이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 5/24 배의 합이다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 1/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 1.5/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 2/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 2.5/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 3/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 3.5/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격의 평균 4/24 배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 5/24 배이다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.15 배와 같은 적어도 1.1배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.25 배와 같은 적어도 1.2배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.35 배와 같은 적어도 1.3배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.4배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.45배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.5배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.55배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.6배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.65배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.7배이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.75배이다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.95배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.90배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.85배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.80배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.75배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.70배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.65배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.60배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.55배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.50배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.45배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.40배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.35배 이하이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.30배 이하이다.

한 구체예에서 상기 간격의 평균은 52시간 미만 또는 50시간 미만과 같은 54시간 미만이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 42시간 미만 또는 36시간 미만과 같은 48시간 미만이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 24시간 미만 또는 18시간 미만과 같은 30시간 미만이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 12시간 또는 적어도 16시간과 같은 적어도 8시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 24시간 또는 적어도 28시간과 같은 적어도 20시간이다.

한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 16시간 또는 적어도 20시간과 같은 적어도 12시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 24시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 32시간 또는 적어도 36시간과 같은 적어도 28시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 72시간 또는 적어도 96시간과 같은 적어도 48시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 144시간 또는 적어도 168시간과 같은 적어도 120시간이다. 한 구체예에서 상기 간격의 평균은 적어도 206시간 또는 적어도 230시간과 같은 적어도 182시간이다.

한 구체예에서 상기 투여량은 매일 또는 이틀에 한번 투여된다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 8시간 및 20시간 사이 또는 8시간 및 18시간 사이와 같은 8시간 및 22시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 8시간 및 14시간 사이 또는 8시간 및 12시간 사이와 같은 8시간 및 16시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 28시간 및 40시간 사이 또는 30시간 및 40시간 사이와 같은 26시간 및 40시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 34시간 및 40시간 사이 또는 36시간 및 40시간 사이와 같은 32시간 및 40시간 사이이다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 4시간 및 10시간 사이 또는 4시간 및 9시간 사이와 같은 4시간 및 11시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 4시간 및 7시간 사이 또는 4시간 및 6시간 사이와 같은 4시간 및 8시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 14시간 및 20시간 사이 또는 15시간 및 20시간 사이와 같은 13시간 및 20시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 17시간 및 20시간 사이 또는 18시간 및 20시간 사이와 같은 16시간 및 20시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 16시간 및 20시간 사이 또는 16시간 및 18시간 사이와 같은 16시간 및 22시간 사이이다.

한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 16시간 및 14시간 사이 또는 16시간 및 12시간 사이와 같은 16시간 및 16시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 56시간 및 80시간 사이 또는 60시간 및 80시간 사이와 같은 52시간 및 80시간 사이이다. 한 구체예에서 상기 간격의 적어도 하나는 68시간 및 80시간 사이 또는 72시간 및 80시간 사이와 같은 64시간 및 80시간 사이이다.

본원의 구체예의 어느 하나에 따르는 방법에서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체는 상기 환자에 투여되지 않는다.

본 발명에서 유용한 연장된 작용을 갖는 인슐린

한 구체예에서 본 발명에서 사용된 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 연장된 활성 프로파일을 갖는다. 한 구체예에서 "연장된 활성 프로파일"은 적어도 24시간과 같은 적어도 18시간의 반감기로 정의되고, 여기에서 반감기는 본원의 실시예 1에서 설명된 것과 같이 정의된다. 한 구체예에서 "연장된 활성 프로파일"은 적어도 12시간 및 24시간 미만과 같은 적어도 12시간의 반감기로 정의되고, 여기에서 반감기는 본원의 실시예 1에서 설명된 것과 같이 정의된다.

한 구체예에서 본 발명에서 사용된 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 1) 사용된 주사 간격을 커버하기 위해 대부분의 피시험자에서 충분히 연장된 활성 프로파일 및 선택적으로 2) 짧은 투여 간격이 이용될 때 인슐린 작용의 부당한 증가를 야기하지 않도록 비교적 편평하고 안정된 모양의 활성 프로파일을 갖는다. 임상 사용에서 작용의 지속 기간의 표시는 실험 조건, 정상혈당 클램프 과정 하에서 얻어질 수 있다(L. Heinemann and J. H. anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6 (5):698-718, 2004). 실시예 1 참고. 임상 사용에서 활성 프로파일의 편평성의 표시는 실시예 1 또는 실시예 2에서 설명된 것과 같은 실험 조건하에서 얻어질 수 있다.

한 구체예에서 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체는 비교적 높은 피크의 활성 프로파일을 갖지 않는다. 이 피크는 글루코오스 주입이 약물의 투여 이후 시간에 대해서 도시할 때 커브의 최고값으로 정의된다. 임상 사용에서 활성 프로파일의 피크의 표시는 실시예 1 또는 실시예 2에서 설명된 것과 같은 실험 조건하에서 얻을 수 있다.

연장된 활성 프로파일을 갖는 관심 있는 유도체는 WO 2005/012347(Novo N또는disk)에서 개시되고, 이들은 모두 본 발명을 실행하는데 특히 유용한 것으로 모두 고려 되고, - 이하에서, 이들은 "'347 유도체"로 칭한다.

한 구체예에서 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 인슐린 디터미어(insulin determir)이다. 한 구체예에서 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 인슐린 글라진(insulin glargine)이다.

본 발명에서 사용된바 "인슐린 유사체"는 형식상 자연 발생 인슐린에서 일어나는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 결실 및/또는 교환하는 것에 의해 및/또는 적어도 하나의 아미노산을 부가하는 것에 의해 자연 발생 인슐린의 구조, 예를 들면, 인간 인슐린의 구조로부터 유도될 수 있는 분자 구조를 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 부가 및/또는 교환된 아미노산 잔기는 코드가능한 아미노산 잔기 또는 다른 자연 발생 잔기 또는 순수하게 합성된 아미노산 잔기 중 어느 하나일 수 있다. 인슐린 유사체는 B 사슬의 위치 28이 중성 Pro 잔기에서 Asp, Lys, 또는 Ile 중 하나로 변형된 것일 수 있다. 다른 구체예에서 위치 B29에서의 Lys는 Pro로 변형된다. 한 구체예에서 B30은 Lys일 수 있고, 그러면 B29는 Cys, Met, Arg 및 Lys을 제외한 어떤 코드가능한 아미노산일 수 있다.

또한, 위치 A21에서 Asn은 Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val, 특히 Gly, Ala, Ser, 또는 Thr, 그리고 바람직하게는 Gly로 변형될 수 있다. 더욱이, 위치 B3에서의 Asn은 Lys 또는 Asp로 변형될 수 있다. 인슐린 유사체의 나아간 예시는 des(B30) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린 유사체; PheB1가 결실된 인슐린 유사체; A-사슬 및/또는 B-사슬이 N-말단 신장을 갖는 인슐린 유사체 및 A-사슬 및/또는 B-사슬이 C-말단 신장을 갖는 인슐린 유사체이다. 따라서 하나 또는 두 개의 Arg이 위치 B1에 부가될 수 있다.

본 발명의 측면에서 최대 17개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 15개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 10개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 8개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 7개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 6개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 5개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 4개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 3개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 최대 2개의 아미노산이 변형되었다. 본 발명의 측면에서 1개 아미노산이 변형되었다.

본 발명에서 사용된바 "인슐린 유도체"는 예를 들어, 인슐린 주쇄의 하나 이상의 위치에 측쇄를 도입하는 것에 의해, 인슐린에서 아미노산 잔기의 기를 산화 또는 환원하는 것에 의해, 또는 자유 카르복실기를 에스테르기로 변환하거나 또는 아실화 자유 아미노기 또는 하이드록시기로 아실화하는 것에 의해 화학적으로 변형된 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체를 의미한다.

"desB30 인슐린", "desB30 인간 인슐린"은 B30 아미노산 잔기가 없는 천연 인슐린 또는 이의 유사체를 의미한다. 유사하게, "desB29desB30 인슐린" 또는 "desB29desB30 인간 인슐린"은 B29 및 B30 아미노산 잔기가 없는 천연 인슐린 또는 이의 유사체를 의미한다.

"B1", "A1" 등은 각각 인슐린의 B-사슬의 위치 1에서의 아미노산 잔기(N-말단 끝부터 셈), 인슐린의 A-사슬의 위치 1에서의 아미노산 잔기(N-말단 끝부터 셈)를 의미한다. 또한, 특정 위치에서의 아미노산 잔기는 예를 들어, 위치 B1에서의 아미노산 잔기가 페닐알라닌 잔기인 것을 의미하는 PheB1로서 표시될 수 있다.

본 발명에서 사용된 것과 같은 "인슐린"은 CysA7 및 CysB7 사이 및 CysA20 및 CysB19 사이의 이황화 다리 및 CysA6 및 CysA11 사이의 내부 이황화 다리를 갖는 인간 인슐린, 돼지 인슐린 또는 소 인슐린을 의미한다.

"모 인슐린"은 인간 인슐린 또는 돼지 인슐린과 같은 자연 발생 인슐린을 의미한다. 선택적으로, 모 인슐린은 인슐린 유사체일 수 있다.

본 발명에서 사용된 것과 같은 용어 "블런팅 없음"은 속효성 인슐린 및 아세틸화 인슐린 모두를 하나의 조제물로 조제할 때 속효성 인슐린 및 아세틸화 인슐린을 분리된 조제물로 투여할 때, 의 작용의 프로파일과 동일하거나 실질적으로 동일한 작용의 프로파일을 갖는 것을 의미한다.

표현 "코드가능한 아미노산" 또는 "코드가능한 아미노산 잔기"는 뉴클레오티드의 3문자("코돈")에 의해 코드화 될 수 있는 아미노산 또는 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 사용된다.

hGlu는 호모글루탐산이다.

α-Asp는 -HNCH(CO-)CH₂COOH의 L-형이다.

β-Asp는 -HNCH(COOH)CH₂CO-의 L-형이다.

α-Glu는 -HNCH(CO-)CH₂CH₂COOH의 L-형이다.

γ-Glu는 -HNCH(COOH)CH₂CH₂CO-의 L-형이다.

α-hGlu는 -HNCH(CO-)CH₂CH₂CH₂COOH의 L-형이다.

δ-hGlu는 -HNCH(COOH)CH₂CH₂CH₂CO-의 L-형이다.

β-Ala는 -NH-CH₂-CH₂-COOH이다.

Sar는 사코신(N-메틸글리신)이다.

표현 "측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기"는 Asp, Glu 및 hGlu 같은 아미노산 잔기를 가리킨다. 아미노산은 L- 또는 D-배열 중 어느 하나일 수 있다. 아무것도 특정되지 않았다면, 아미노산 잔기는 L 배열로 이해된다.

표현 "중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기"는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn및 Gln 같은 아미노산 잔기를 가리킨다.

본 발명에 따른 인슐린 유도체가 "생리학적 pH 값에서 가용성"일 것으로 언급될 때, 인슐린 유도체는 생리학적 pH 값에서 완전히 용해되는 주입가능한 인슐린 조성물로 제조하기 위해 사용될 수 있음을 의미한다. 이런 바람직한 용해도는 인슐린 유도체 단독의 고유한 특성에 기인한 것일 수도 있고 또는 인슐린 유도체 및 운반체에 함유된 하나 이상의 성분 사이의 바람직한 상호 작용의 결과일 수도 있다.

하기 약어가 명세서 및 실시예에서 사용되었다:

IDA: 이미노디아세트산

Sar: 사코신(N-메틸-글리신)

Su: 숙신이미딜= 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일

본 발명의 방법에서 '347 유도체의 사용

본 발명의 방법은 유도체가 '347 유도체 즉 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착되거나 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖는 자연 발생 인슐린의 유도체 또는 인슐린 유사체의 유도체이고 측쇄는 하기 일반식인 구체예를 포함한다:

-W-X-Y-Z

여기에서, W는:

● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 이것의 카르복실산기 중 하나와, B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;

● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 -아미드 결합을 통해- B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 기에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는

● X로부터 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기로의 공유 결합이고;

X는:

● -CO-;

● -COCH(COOH)CO-;

● -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CONHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; 또는

● -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO- 이고.

a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서의 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,

b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;

Y는:

● -(CH₂)_m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;

● 10 내지 32의 범위의 사슬 내 탄소 원자 전체 수를 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH₂-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;

● 화학식-(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-의 2가 탄화수소 사슬(여기서 v 및 w는 v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 하는 정수이거나 또는 그들 중 하나는 0이다); 및

Z는:

● -COOH;

● -CO-Asp;

● -CO-Glu;

● -CO-Gly;

● -CO-Sar;

● -CH(COOH)₂;

● -N(CH₂COOH)₂;

● -SO₃H; 또는

● -PO₃H이고;

그리고 그것의 어떤 Zn² ⁺ 복합체이고, 단 W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.

한 구체예에서 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 하나의 더욱 구체적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 28에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 더욱 나아간 구체적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 29에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다. 이 구체예의 더욱 나아간 구체적 측면에서, 측쇄 -W-X-Y-Z는 B 사슬의 위치 30에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된다.

측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 W는 공유 결합일 수 있다. 선택적으로, W는 측쇄에서 카르복실산기를 갖고 전체 4 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 α-아미노산의 잔기일 수 있다. 구체적으로, W는 유전자 코드에 의해 코드화될 수 있는, α-아미노산의 잔기일 수 있다. 따라서, W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, 및 γ-Glu로 구성되는 기으로부터 선택될 수 있다. W에 대한 나아간 선택은 예를 들면 α-hGlu 및 δ-hGlu이다.

나아간 구체예에서, W는 하나는 4 내지 10개 탄소 원자 및 측쇄에 카르복실산기를 갖고, 다른 것은 2 내지 11 탄소 원자를 갖지만 자유 카르복실산기가 없는, 두 개 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다. 자유 카르복실산기가 없는 α-아미노산 잔기는 중성이고 코드가능한 α-아미노산 잔기일 수 있다. 이 구체예에 따른 W의 예시는 α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 및 Gly-δ-hGlu이다.

나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고, 측쇄에서 모두 카르복실산기를 갖는 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다. 이들 α-아미노산 잔기 중 하나 또는 이들 모두는 코드가능한 α-아미노산 잔기일 수 있다. 이 구체예에 따른 W의 예시는 α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu; 및 δ-hGlu-δ-hGlu이다.

나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는 세 개의 α-아미노산 잔기로 구성되는 사슬이고 사슬의 아미노산 잔기들은 중성 측쇄를 갖는 잔기 및 사슬이 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 잔기를 갖도록 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 잔기의 그룹으로부터 선택된다. 한 구체예에서 아미노산 잔기는 코드가능한 잔기이다.

나아간 구체예에서, W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성되는 사슬이고 사슬의 아미노산 잔기들은 중성 측쇄를 갖는 잔기 및 사슬이 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 잔기를 갖도록 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 잔기의 그룹으로부터 선택된다. 한 구체예에서 아미노산 잔기는 코드가능한 잔기이다.

한 구체예에서 W는 유레아 유도체를 통해 B-사슬에서 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결될 수 있다.

측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -C0H(COOH)CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH₂ CH₂COOH)CH₂ CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-의 기일 수 있다.

나아간 구체예에서, 측쇄의 하위구조 X는 밑줄친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W의 아미노기와 또는, W가 공유 결합일 때, B 사슬에서 N-말단 α-아미노기와 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하는 화학식 CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-의 기일 수 있다.

측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 Y는 화학식 -(CH₂)_m-의 기일 수 있고, m은 6 내지 32, 8 내지 20, 12 내지 20, 또는 12-16의 범위 내인 정수이다.

다른 구체예에서, Y는 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 6 내지 32, 10 내지 32, 12 내지 20, 또는 12-16의 범위 내로 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개의 -CH=CH-기 및 다수의 -CH₂-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬이다.

다른 구체예에서, Y는 화학식 -(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-의 2가 탄화수소 사슬이고, v 및 w는, v 및 w의 합이 6 내지 30, 10 내지 20, 또는 12-16의 범위 안에 있도록 정수이거나 또는 그들 중 하나는 0이다.

한 구체예에서 측쇄 -W-X-Y-Z의 하위구조 Z는 -COOH이고, 단 W가 공유 결합이고 X가 -CO-일때, 그때 Z는 -COOH와 다르다. 한 구체예에서 Z는 -COOH이다. 다른 구체예에서, Z는 -CO-Asp이다. 다른 구체예에서, Z는 -CO-Glu이다. 다른 구체예에서, Z는 -CO-Gly이다. 다른 구체예에서, Z는 -CO-Sar이다. 다른 구체예에서, Z는 -CH(COOH)₂이다. 다른 구체예에서, Z는 -N(CH₂COOH)₂이다. 다른 구체예에서, Z는 -SO₃H이다. 다른 구체예에서, Z는 -PO₃H이다.

나아간 구체예에서 W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, 및 γ-Glu로 구성된 기으로부터 선택되고; X는 -CO- 또는 -COCH(COOH)CO이고; Y는 -(CH₂)_m-이고 m은 12-18의 범위 내인 정수이고, Z는 -COOH 또는 -CH(COOH)₂이다.

'347 유도체의 인슐린 모이어티-본 발명의 본문에서 또한 모 인슐린으로서 언급됨-는 인간 인슐린 또는 돼지 인슐린과 같은 자연 발생 인슐린일 수 있다. 선택적으로, 모 인슐린은 인슐린 유사체일 수 있다.

모 인슐린 유사체의 한 기에서, 위치 A21의 아미노산 잔기는 Asn이다. 모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 A21의 아미노산 잔기는 Gly이다. 이 기의 유사체로부터 나온 구체적 예시는 Gly^A21 인간 인슐린, Gly^A21des(B30) 인간 인슐린; 및 Gly^A21Arg^B31Arg^B32인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B1에서 아미노산 잔기는 결실되었다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 des(B1) 인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B30에서 아미노산 잔기는 결실되었다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 des(B30) 인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B28에서 아미노산 잔기는 Asp이다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 Asp^B28 인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B28에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Pro이다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 Lys^B28Pro^B29 인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B30에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Cys, Met, Arg 및 Lys를 제외한 어떤 코드가능한 아미노산이다. 위치 B29에서 아미노산 잔기가 Thr이고, 위치 B30에서 아미노산 잔기가 Lys일 때 예시는 인슐린 유사체이다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 Thr^B29Lys^B30 인간 인슐린이다.

모 인슐린 유사체의 다른 기에서, 위치 B3에서 아미노산 잔기는 Lys이고 위치 B29에서 아미노산 잔기는 Glu이다. 이 기의 모 인슐린 유사체로부터 나온 구체적 예시는 Lys^B3Glu^B29 인간 인슐린이다.

한 구체예에서 모 인슐린은 인간 인슐린, des(B1) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린; GlyA21 인간 인슐린; GlyA21 des(B30) 인간 인슐린; AspB28 인간 인슐린; 돼지 인슐린; LysB28ProB29 인간 인슐린; GlyA21ArgB31ArgB32 인간 인슐린; 및 LysB3GluB29 인간 인슐린으로부터 선택된다.

본 발명에서 유용한 '347 유도체의 예시는 하기 화합물이다:

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₅CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₇CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₈CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO-)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO-)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Gly-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(Sar-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₆CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₄CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린;

N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및

N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린.

한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₅CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₇CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₈CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO-)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO-)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Gly-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Sar-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₆CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₄CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린이다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린이다.

'347 유도체는 본질적으로 무아연 화합물의 형태 또는 아연 복합체의 형태로 제공될 수 있다. '347 유도체의 아연 복합체로 제공될 때, 두 개의 Zn² ⁺ 이온, 세 개의 Zn² ⁺ 이온 또는 네 개의 Zn² ⁺이온이 각각의 인슐린 6량체에 결합할 수 있다. 한 구체예에서 인슐린 유도체는 아연 복합체의 형태이고, 여기에서 각 인슐린 6량체는 두 개의 아연 이온, 세 개의 아연 이온, 네 개의 아연 이온, 다섯 개의 아연 이온, 여섯 개의 아연 이온, 일곱 개의 아연 이온, 여덟 개의 아연 이온, 아홉 개의 아연 이온, 또는 열 개의 아연 이온에 결합한다. 인슐린 유도체의 아연 복합체의 용액은 이런 종들의 혼합물을 함유할 것이다.

'347 유도체에 대해 관련된 제조, 제형, 약학 및 다른 특징에 속하는 상세사항은 본 발명에 참고문헌으로서 통합되는 WO 2005/012347에서 제시된다.

한 구체예에서 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 또는 인슐린 유사체의 다른 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 실질적으로 상기 환자에 투여되지 않는다.

속효성 인슐린 유사체

본 발명의 방법의 구체예는 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여가 속효성 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비인슐린 항-당뇨병 약물의 투여로 보완되는 것들을 포함한다.

따라서, 한 구체예에서 본 발명은 앞에서 기술한 어떤 적절한 인슐린, 유사체 또는 유도체(예를 들어, N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린 = N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린 = LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 = 인슐린 디글루덱(WO 2005/012347에서 실시예 4)) 및 속효성 인슐린 유사체를 예를 들어, 조합된 제품으로 조합하여 사용하지만, 또한, 개별적으로도 투여되는 조합 치료를 제공한다. 따라서, 현재 개시하는 발명에서 유용한 인슐린에 관련된 상세사항을 제공하는 본 출원에서의 모든 구체적 개시 내용은 속효성 인슐린 유사체와 함께 동일한 화합물을 포함하는 조합 치료에 필요한 변경을 가하여 관련된다. 전형적으로, 속효성 인슐린은 Asp^B28 인간 인슐린; Lys^B28Pro^B29인간 인슐린 및 Lys^B3Glu^B29 인간 인슐린으로 구성되는 기으로부터 선택된다. 조합된 제품은 블런팅을 보이지 않는다. WO2005/012347에서 개시된 인슐린 유도체는 본 발명에 참고문헌으로서 통합되는 WO2007/074133에서 기술된 것과 같이 속효성 인슐린 유사체와 함께 제형화될 수 있다.

한 구체예에서 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제와 함께 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린을 사용한 조합 치료를 제공한다.

본 발명에 따른 인슐린 유도체와 속효성 인슐린 유사체는 필요하다면 약 90/10%; 약 80/20%, 약 70/30%, 약 60/40%, 약 50/50%, 약 40/60%, 약 30/60%, 약 20/80% 또는 약 10/90%의 비율로 혼합될 수 있다.

다른 조합

한 구체예에서 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여는 메트포르민, 술포닐유레아 및/또는 티아졸리딘다이온과 같은 또는 GLP-1 작용제과 같은 비-인슐린 항-당뇨병 약물의 투여로 보충된다.

인슐린, 인슐린 유사체 또는 이의 유도체의 제형

한 구체예에서 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 첨가제와 함께 제형화된다.

자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 본 발명에서 "인슐린 조성물"로 명명한다. 본 발명을 실시하기 위하여 인슐린 조성물을 이런 치료를 필요로 하는 환자에게 말초 투여할 수 있다. 말초 투여는 시린지, 선택적으로 펜-유사 시린지의 수단에 의한 피하, 근육 또는 정맥 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 구체예에서 투여는 피하 주사에 의한 것이다. 한 구체예에서 투여는 근육 주사에 의한 것이다. 한 구체예에서 투여는 정맥 주사에 의한 것이다. 그 대신에, 말초 투여는 주입 펌프의 수단에 의해 수행될 수 있다. 나아간 선택은 인슐린 조성물을 바람직하게는 목적을 위해 구체적으로 설계된 조성물, 분말 또는 용액으로 코 또는 폐로 투여하는 것이다.

주입가능한 인슐린 조성물은 원하는 최종 제품을 제공하기 위해 적절하도록 성분을 용해하고 혼합하는 단계를 포함하는 약학 산업의 전통적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 하나의 절차에서 천연 인슐린, 유사체 또는 유도체를 제조될 조성물의 최종 부피보다 더 적은 양의 물에 용해시킨다. 등장제, 보존제 및 완충제를 필요한 만큼 부가하고, 필요하다면 용액의 pH 값을 산, 예를 들어, 염산 또는 염, 예를 들어, 수성 수산화나트륨을 사용하여 맞춘다. 마지막으로, 용액의 부피를 물로 성분의 원하는 농도를 제공하기 위해 맞춘다.

완충제는 전형적으로 나트륨 아세테이트, 나트륨 카르보네이트, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 비신, 트리신, 말산, 숙시네이트, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 이들의 혼합으로 구성된 기으로부터 선택된다. 이들 구체적 완충제의 각각은 본 발명의 구체예에서 유용한 대안을 구성한다.

본 발명의 나아간 구체예에서 제형은 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 및 티오메로잘, 브로노폴, 벤조산, 이미드유레아, 클로로헥시딘, 나트륨 디하이드로아세테이트, 클로로크레졸, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 클로르페네신(3p-클로르페녹시프로판-1,2-디올) 또는 이들의 혼합으로 구성되는 기으로부터 선택될 수 있는 약학적으로 허용가능한 보존제를 더 포함한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 보존제는 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 보존제는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 보존제는 5 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 보존제는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 구체적 보존제의 각각은 본 발명의 선택적 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 보존제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편의를 위해, 참고문헌이 Remington에 대하여 만들어졌다: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.

본 발명의 나아간 구체예에서 제형은 염(예를 들어, 나트륨 클로라이드); 당 또는 당 알콜, 아미노산(예를 들어, L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌); 알디톨(예를 들어, 글리세롤(글리세린e), 1,2-프로판디올(프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올) 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, PEG400) 또는 이들의 혼합으로 구성되는 기으로부터 선택될 수 있는 등장제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 수용성 녹말, 하이드록시에틸 녹말 및 카르복시메틸셀룰로오스-Na를 포함하는 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드, 또는 수용성 글루칸과 같은 어떤 당이 사용될 수 있다. 한 구체예에서 당 부가물은 수크로오스이다. 당 알콜은 적어도 하나의 -OH기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 정의되고, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 인노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서 당 알콜 부가물은 만니톨이다. 앞에서 언급한 당 또는 당 알콜은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 당 또는 당 알콜이 액체 제형에서 가용성이고, 본 발명의 방법을 사용하여 달성되는 안정화 효과에 불리한 효과가 없다면, 사용되는 양에 대하여 고정된 제한이 없다. 한 구체예에서 당 또는 당 알콜 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 7 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 8 mg/ml 내지 24 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 나아간 구체예에서 등장제는 25 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 구체적 등장제의 각각은 본 발명의 선택적 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 등장제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편의를 위해, 참고문헌이 Remington에 대하여 만들어졌다: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.

전형적 등장제는 나트륨 클로라이드, 만니톨, 디메틸 술폰 및 글리세롤이고, 전형적 보존제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트 및 벤질 알콜이다.

적절한 완충제의 예시는 나트륨 아세테이트, 글리실글리신, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), 트리스(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 및 나트륨 포스페이트이다.

코 투여를 위한 조성물은 예를 들면 유럽 특허 번호 272097(Novo Nordisk A/S)에서 기술된 것과 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 인슐린 조성물은 인슐린에 민감한 상태의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 그들은 예를 들면, 심각하게 부상을 입은 사람 및 주요 수술을 겪었던 사람에서 때때로 보이는 것과 같은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 고혈당의 치료에서 사용될 수 있다. 어떤 환자에 대한 최적 투여량 수준은 사용된 구체적 인슐린, 유사체 또는 유도체의 효능, 연령, 체중, 물리적 활성, 및 환자의 식이, 다른 약물과의 가능한 조합, 치료할 상태의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 투약 계획을 알려진 인슐린 조성물에 대한 것과 같은 유사한 방법으로 당업자에 의해 각각의 개별 환자에 대하여 결정하는 것을 권하지만, 투약 간격에 대한 본 가르침을 고려하여야 한다.

적절할 때, 인슐린 조성물은 다른 형태의 인슐린, 예를 들어, 작용의 더욱 빠른 징후를 갖는 인슐린 유사체와의 조합으로 사용될 수 있다. 이런 인슐린 유사체의 예시는 예를 들어, 공개 번호 EP 214826(Novo Nordisk A/S), EP 375437(Novo Nordisk A/S) 및 EP 383472(Eli Lilly & Co.)를 갖는 유럽 특허 출원에서 기술된다.

한 구체예에서 본 발명의 조성물은 WO 2007/074133 또는 WO 2008/152106에서 정의된 것과 같다.

약물로 사용

한 구체예에서 본 발명에서 사용된 질병 또는 상태는 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 상태로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서 진성 당뇨병은 1형 또는 2형 당뇨병이다. 한 구체예에서 진성 당뇨병은 2형 당뇨병이고, 이것은 경구 항-당뇨병 치료가 실패한 것이다.

한 구체예에서 본 발명은 본원에서 정의한 방법에서 사용되기 위한 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체에 관한 것이다. 한 구체예에서 본 발명은 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 상태의 치료에 대한 약제학적 조성물의 준비에서 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 사용에 관한 것이고, 여기에서 치료는 본원에서 정의된 것이다.

한 구체예에서 발명은 본원에서 정의한 방법의 설명을 포함하는 사용에 대한 기구에 관한 것이다.

본 발명의 구체예

본 발명은 하기 구체예에서 더 요약될 것이다:

1. 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 나타내고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는

a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이, 또는

b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다.

2. 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 보여주고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 평균은 56시간 미만이고 상기 간격의 적어도 하나는

a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는

b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다.

3. 인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 보여주고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는

a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.3배의 길이이거나, 또는

b) 상기 간격의 평균의 0.85배 이하의 길이를 가진다.

4. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격은

a) 세 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-수요일-금요일; 월요일-수요일-토요일; 월요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-일요일; 및 화요일-금요일-일요일에 투여; 또는

b) 두 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-목요일; 월요일-금요일; 화요일-금요일; 화요일-토요일; 수요일-토요일; 수요일-일요일; 및 목요일-일요일에 투여 로 구성되는 그룹으로부터 선택되지 않는다.

5. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 3 또는 적어도 4와 같은 적어도 2는 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이를 가진다.

6. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 10 또는 적어도 20과 같은 적어도 5는 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

7. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 1/500 또는 적어도 1/300과 같은 적어도 1/1000은 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

8. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 1/100 또는 적어도 1/50과 같은 적어도 1/200은 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

9. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 1/30 또는 적어도 1/20과 같은 적어도 1/40은 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

10. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 1/10 또는 적어도 1/5과 같은 적어도 1/15은 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

11. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 1/2 또는 모두와 같은 적어도 1/3은 구체예 5에서 정의된 길이를 가진다.

12. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 투여량은 투여 사이에서 조정되지 않는다.

13. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 투여량은 모든 투여에서 실질적으로 같다.

14. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 투여량은 적어도 10주 또는 적어도 26주와 같은 적어도 3주의 기간 동안 발생한다.

투약 간격

15. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 1.5/24 배의 합과 같은, 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 1/24 배의 합이다.

16. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 2.5/24 배의 합과 같은, 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 2/24 배의 합이다.

17. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 3/24 배의 합이다.

18. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 3.5/24 배의 합이다.

19. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 4/24 배의 합이다.

20. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 적어도 상기 간격 평균과 상기 간격 평균의 5/24 배의 합이다.

21. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 1.5/24 배와 같은, 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 1/24 배이다.

22. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 2.5/24 배와 같은, 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 2/24 배이다.

23. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 3/24 배이다.

24. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 3.5/24 배이다.

25. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 4/24 배이다.

26. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균 이하 빼기 상기 간격 평균의 5/24 배이다.

27. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.15 배와 같은 적어도 1.1배이다.

28. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.25 배와 같은 적어도 1.2배이다.

29. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.35 배와 같은 적어도 1.3배이다.

30. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.4배이다.

31. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.45배이다.

32. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.5배이다.

33. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.55배이다.

34. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.6배이다.

35. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.65배이다.

36. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.7배이다.

37. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.75배이다.

38. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.95배 이하이다.

39. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.90배 이하이다.

40. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.85배 이하이다.

41. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.80배 이하이다.

42. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.75배 이하이다.

43. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.70배 이하이다.

44. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.65배 이하이다.

45. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.60배 이하이다.

46. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.55배 이하이다.

47. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.50배 이하이다.

48. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.45배 이하이다.

49. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.40배 이하이다.

50. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.35배 이하이다.

51. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.30배 이하이다.

52. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 42시간 미만 또는 36시간 미만과 같은 48시간 미만이다.

53. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 24시간 미만 또는 18시간 미만과 같은 30시간 미만이다.

54. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 12시간 또는 적어도 16시간과 같은 적어도 8시간이다.

55. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 24시간 또는 적어도 28시간과 같은 적어도 20시간이다.

56. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 24시간 또는 적어도 36시간과 같은 적어도 12시간이다.

57. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 72시간 또는 적어도 96시간과 같은 적어도 48시간이다.

58. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 144시간 또는 적어도 168시간과 같은 적어도 120시간이다.

59. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 평균은 적어도 206시간 또는 적어도 230시간과 같은 적어도 182시간이다.

60. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 투여량은 매일 또는 이틀에 한번 투여된다.

61. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 8시간 및 20시간 사이 또는 8시간 및 18시간 사이와 같은 8시간 및 22시간 사이이다.

62.상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 8시간 및 14시간 사이 또는 8시간 및 12시간 사이와 같은 8시간 및 16시간 사이이다.

63. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 28시간 및 40시간 사이 또는 30시간 및 40시간 사이와 같은 26시간 및 40시간 사이이다.

64. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 34시간 및 40시간 사이 또는 36시간 및 40시간 사이와 같은 32시간 및 40시간 사이이다.

65. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 4시간 및 10시간 사이 또는 4시간 및 9시간 사이와 같은 4시간 및 11시간 사이이다.

66. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 4시간 및 7시간 사이 또는 4시간 및 6시간 사이와 같은 4시간 및 8시간 사이이다.

67. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 14시간 및 20시간 사이 또는 15시간 및 20시간 사이와 같은 13시간 및 20시간 사이이다.

68. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 17시간 및 20시간 사이 또는 18시간 및 20시간 사이와 같은 16시간 및 20시간 사이이다.

69. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 하나는 16시간 및 20시간 사이 또는 16시간 및 18시간 사이와 같은 16시간 및 22시간 사이이다.

70. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 한 개는 16시간 및 14시간 사이 또는 16시간 및 12시간 사이와 같은 16시간 및 16시간 사이이다.

71. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 한 개는 56시간 및 80시간 사이 또는 60시간 및 80시간 사이와 같은 52시간 및 80시간 사이이다.

72. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 간격의 적어도 한 개는 68시간 및 80시간 사이 또는 72시간 및 80시간 사이와 같은 64시간 및 80시간 사이이다.

인슐린 유도체

73. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여가 속효성 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비인슐린 항-당뇨병 약물의 투여로 보완된다.

74. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체가 실질적으로 아닌 것 또는 자연 발생 인슐린이나 인슐린 유사체의 유도체는 상기 환자에 투여된다.

75. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 연장된 활성 프로파일을 나타내는 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 투여가 비인슐린 항-당뇨병 약물의 투여로 보완된다.

76. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 본 발명에서 사용되는 인슐린은 인슐린 유사체 또는 이것의 유도체이다.

77. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 상기 자연 발생 인슐린 또는 상기 유사체의 유도체는 투여되고, 여기에서 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체:

-W-X-Y-Z

상기식에서, W는:

● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 이것의 카르복실산기 중 하나와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;

● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 -아미드 결합을 통해- 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 기에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는

● X와 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기의 공유 결합이고;

X는:

● -CO-;

● -COCH(COOH)CO-;

● -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CONHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; 또는

● -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-. 이어서

a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나,

Y는:

● -(CH₂)_m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;

● 10 내지 32의 범위 내로 사슬에서 탄소 원자의 전체 수를 제공하는데 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH₂-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;

● 화학식-(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-의 2가 탄화수소 사슬, v 및 w는 정수이거나, 여기에서 v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 그들 중 하나는 0이고; 및

Z는:

● -COOH;

● -CO-Asp;

● -CO-Glu;

● -CO-Gly;

● -CO-Sar;

● -CH(COOH)₂;

● -N(CH₂COOH)₂;

● -SO₃H; 또는

● -PO₃H이고;

그리고 어떤 Zn² ⁺ 복합체이고, 단, W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.

78. 구체예 77에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.

79. 구체예 77에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 측쇄 -W-X-Y-Z는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.

80. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 공유 결합이다.

81. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 4 내지 10개 탄소 원자를 갖는 α-아미노산 잔기이다.

82. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu 및 δ-hGlu로 구성되는 기으로부터 선택된다.

83. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 하나는 4 내지 10개 탄소 원자 및 자유 카르복실산기를 갖고, 다른 것은 2 내지 11개 탄소 원자를 갖지만 자유 카르복실산기는 없는 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다.

84. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly; 및 Gly-δ-hGlu로 구성되는 기으로부터 선택된다.

85. 구체예 77-79 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 독립적으로 4 내지 10개 탄소 원자를 갖고 모두 자유 카르복실산기를 갖는, 두 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬이다.

86. 구체예 85에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 W는 α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu; 및 δ-hGlu-δ-hGlu으로 구성되는 기으로부터 선택된다.

87. 구체예 77-86 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 X는 -CO- 또는 -COCH(COOH)CO-이다.

88. 구체예 77-87 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 X는

● -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;

● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; 또는

● -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO- 이다.

89. 구체예 77-88 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Y는 -(CH₂)_m-이고, 여기에서 m은 6 내지 32, 8 내지 20, 12 내지 20 또는 12-16의 범위 내 정수이다.

90. 구체예 77-89 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Z는 -COOH 이다.

91. 구체예 77-89 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Z는 -CH(COOH)₂이다.

92. 구체예 77-89 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Z는 -N(CH₂COOH)₂이다.

93. 구체예 77-89 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Z는 -SO₃H 이다.

94. 구체예 77-89 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 Z는 -PO₃H 이다.

95. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린은 위치 A21에서 Asn 또는 Gly를 갖는다.

96. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린은 des(B1) 유사체이다.

97. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린은 des(B30) 유사체이다.

98. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린에서 위치 B29는 Cys, Met, Arg 및 Lys를 제외한 어떤 코드가능한 아미노산일 수 있고, 위치 B30에서 아미노산은 Lys이다.

99. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린은 위치 B29에서 Thr을 갖고 위치 B30에서 Lys을 갖는다.

100. 구체예 77-94 중 어떤 한 구체예에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 모 인슐린은 인간 인슐린; des(B1) 인간 인슐린; des(B30) 인간 인슐린; Gly^A21 인간 인슐린; Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린; sp^B28 인간 인슐린; 돼지 인슐린; Lys^B28Pro^B29 인간 인슐린; Gly^A21Arg^B31Arg^B32 인간 인슐린; 및 Lys^B3Glu^B29 인간 인슐린으로 구성되는 기으로부터 선택된다.

101. 구체예 77에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₅CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₇CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₈CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO-)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO-)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Gly-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Sar-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₆CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₄CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린이다.

102. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

103. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₅CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

104. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

105. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₇CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

106. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₈CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

107. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린이다.

108. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

109. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

110. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO-)des(B30) 인간 인슐린이다.

111. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO-)des(B30) 인간 인슐린이다.

112. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린이다.

113. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Gly-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

114. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(Sar-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

115. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

116. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다.

117. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

118. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린이다.

119. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다.

120. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다.

121. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₆CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린이다.

122. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₄CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린이다.

123. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린이다.

124. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린이다.

125. 구체예 101에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린이다.

126. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 인슐린 유도체는 아연 복합체의 형태 속에 있고, 여기에서 각 인슐린 6량체는 두 개의 아연 이온, 세 개의 아연 이온, 네 개의 아연 이온, 다섯 개의 아연 이온, 여섯 개의 아연 이온, 일곱 개의 아연 이온, 여덟 개의 아연 이온, 아홉 개의 아연 이온, 또는 열 개의 아연 이온에 결합한다.

약학적 사용

127. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 질병 또는 상태는 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 상태로 구성되는 군으로부터 선택된다.

128. 구체예 127에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 진성 당뇨병은 1형 또는 2 당뇨병이다.

129. 구체예 128에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 진성 당뇨병은 경구 항-당뇨병 치료가 실패한, 2형 당뇨병이다.

130. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 주사에 의해 투여된다.

131. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 피하 주사에 의해 투여된다.

132. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 근육 주사에 의해 투여된다.

133. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 자연 발생 인슐린, 유사체 또는 유도체는 정맥 주사에 의해 투여된다.

134. 상기 구체예 중 어떤 하나에 따르는 방법에 있어서, 여기에서 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 첨가제와 함께 제형화된다.

135. 구체예 1-134 중 어떤 한 구체예에서 정의된 것과 같은 방법에서 사용하기 위한 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체.

136. 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증에 의해 특징화되는 다른 상태의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서의 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체, 또는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 사용, 여기에서 치료는 구체예 1-134 중 어떤 한 구체예에서 정의된다.

137. 청구항 1-134 중 어떤 한 한 항에서 정의된 방법의 설명을 포함하는 설명서.

본 발명은 보호의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 더 설명된다.

도 1은 시험 약물의 투입 이후 시간에 대해 도시된 글루코오스 주입 속도를 보여준다.
도 2는 시험 약물의 투입 이후 시간에 대해 도시된 혈액 글루코오스 수준을 보여준다.

실시예

인슐린 제품의 임상 효과를 조사하기 위하여, 임상 시험은 본 발명의 사용 모드를 대표하는 조건에서 수행되어야 한다. 허가 및 등록을 얻는 것을 목적으로 하는 당뇨병의 치료를 위한 화합물을 조사하는 임상 시험은 지역 위원회에 의해 제공된 가이드라인을 따른다(예시로서 유럽 가이드라인을 제공한다: 진성 당뇨병의 치료에서 약용 제품의 임상적 조사에 대한 가이드라인을 위한 주의사항, EMEA, London, 2002).

작용의 충분히 긴 지속 기간을 갖는 어떤 인슐린 유사체를 대표하는 예시로서, N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-L-Glu)des(B30) 인간 인슐에 상응하는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린린(WO 2005/012347의 실시예 4에서; 이하에서 "LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린")이 다양한 주사 간격과 임상효과에 대한 것과 함께 조사되었다.

실시예 1

스티디 상태 클램프 - LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 활성 프로파일 및 작용의 지속 기간의 조사.

방법론

조사는 1형 당뇨병이 있는 피험체에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 인슐린 글라진(IGlar)의 활성 프로파일을 비교하기 위하여 무작위, 이중-맹검법, 단일 초점, 2개-기간의 교차 임상으로 수행되었다.

피험체는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar을 하루에 한차례 피하(s.c.)로 다중-투약의 다른 연속으로 무작위 분류 되었다. 투여량은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 0.57 U/kg 또는 0.85 U/kg 중 하나였고, IGlar은 0.4 U/kg 또는 0.6 U/kg 중 하나였다. 피시험체는 각 투약 기간에 대해 8일 동안 치료되었다. 두 투약 기간 사이에서 씻는 기간은 10-20일 지속되었다.

각 투약 기간의 마지막 날, 피험체는 100 mg/dL(5.5 mmol/L)의 수준으로 안정된 혈중 글루코오스 농도를 유지하기 위하여, 글루코오스 및 인간 가용성 인슐린(Actrapid®)의 조절된 정맥 주입을 시험 약물 투여 전에 8-4시간 동안 받았는데, 즉, 100 mg/dL(5.5 mmol/L)의 표적 혈중 글루코오스 수준을 갖는 정상혈당 클램프가 개시되었다. 정상혈당 클램프는 투여한 지 42시간 후에 종결되었으나 마지막 30분 동안 글루코오스 주입 없어 혈중 글루코오스 수준이 200 mg/dL(8.9 mmol/L)의 농도보다 증가되었다면 더 일찍 종료되었을 것이다.

혈청 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar, 및 혈중 글루코오스의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 146시간까지 뽑았다.

표준 안정성 평가를 수행하였다.

피시험체의 수

21명의 피시험체가 시험을 완료했다.

함유물에 대한 진단 및 주요 기준

18-69세의 연령(포함), ≤10%의 글리코실화 헤모글로빈(HbA1c) 및 인슐린으로 정상적으로 치료한(1.2 U/kg/day) 1형 당뇨병 (≥12달)가 있는 남자 또는 여자 피시험체. 피험체는 ≥ 12달의 인슐린 치료를 받았고, 18-28 kg/m²(포함)의 체질량지수(BMI)를 가지며, < 0.3 nmol/L로 C-펩티드를 단식해야 한다.

실험 제품, 투여량 및 투여 방법

LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 0.57 U/kg 또는 0.85 U/kg로 다중-투여량, 600 nmol/mL, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 NovoFin® 30G, 8mm 바늘을 사용하여 3 mL FlexPen®(100 DU/ml) 카트리지에서 전달되었다.

치료의 지속 기간

LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 다중 투여량은 8일 지속되는 두 개의 다른 투약 기간 동안(선택적으로 +1-5일) 10-20일의 간격으로 투여되었다.

참조 치료, 투여량 및 투여 방법

IGlar(Lantus®)의 다중 투여량(0.4 U/lg 또는 0.6 U/kg), 100 IU/mL, 600 nmol/mL이 3.0 mL 3 mL Optiset® 카트리지에서 전달되었고 PenFine® 31G, 8mm를 사용하여 넓적 다리에 s.c.로 주사되었다.

평가 기준-효능

약동학:

- 42시간 정상혈당 클램프 동안의 글루코오스 주입 속도(GIR) 및 투약 지속일.

- 혈중 글루코오스 농도.

약물 동력학:

- 144시간 동안의 혈청 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린/혈장 IGlar 농도에 이어서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 또는 IGlar 중 어느 하나의 단일 투여량.

일차 종료점 :

- AUCGIR(0-24h), 0 내지 24시간에서 GIR 곡선의 아래 면적(AUC).

주요 이차 종료점 :

-정상 혈당 클램프 기간 동안 혈액 글루코오스 수준

-약물 동력학(tmax, 말단 반감기)

임상 개체군의 인구 통계학

1형 당뇨병이 있는 35명의 남성 피험체 및 7명의 여성 피험체는 평균 40세 였고, 각 평균 체중은 75kg이었고, 평균 HbA1c는 7.8%였고, 그리고 그들은 평균 21년의 당뇨병 기간을 가졌다.

주요 결론

- GIR의 명백한 수준 이후로, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대한 AUCGIR(0-24h)은 전체 인슐린 작용을 붙잡지 않았고, 24시간에서 여전히 존재하였다. 24시간에서의 GIR 수준은 각각 낮거나 높은 투여량 후에 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대하여 대략 2.0 및 3.0 mg/kg/min이었다. 인슐린 글라진에 대한 상응값은 대략 0.8 및 1.8 mg/kg/min이었다.

- 평균 GIRmax는 높은 투여량 후에 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(각각 4.68 및 4.02 mg/kg/min)보다 IGlar(5.6 및 4.2 mg/kg/min)에서 더 높았으나, GIRmax는 낮은 투여량 후에 같았다(3.07 mg/kg/min).

- GIRmax에서 평균 GIR 시간은 IGar(각각, 낮거나 높은 투여량에서 5.0 및 4.1)보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(각각 낮거나 높은 용량에서 13.2시간 및 6.1시간)에서 더 길었다.

- 범위 동안 평균 최고값은 인슐린 글라진 이후에서보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에서 더 적었다. 각 값은 낮거나 높은 용량 이후에 1.0 및 0.7 mg/kg/min이었다. 인슐린 글라진에 대한 상응 값은 1.6 및 1.1 mg/kg/min이었다.

글루코오스 조절의 평균 손실 시간은 두 투여량 수준에서 글라진에 대한 것보다 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에 대한 것이 더 길었다. 이것은 낮은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 투여량 후 대략 40 시간이 지난 후에 발생하였고, 글루코오스 조절의 상당한 손실(10 ml/dl 보다 높은 혈중 글루코오스의 증가로 정의된다.)은 42 시간 점에서 높은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 투여량 후에는 보이지 않았다. 인슐린 글라진의 투약 후에 각 낮은 투여량이나 높은 투여량으로 투여할 때 글루코오스 조절의 손실은 대략 24 시간 또는 26 시간 후에 발생하였다.

- 최대 농도 도달 평균 시간(Cmax)은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30)에 대한 것보다 인슐린 글라진에 대한 것에서 더 짧았다. 인슐린 글라진 값은 7.2 및 6.4시간이었고 대조적으로, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 값은 중간 및 높은 투여량 후에 각 9.2 및 10.1시간이었다.

- 평균 말단 반감기는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린에서는 25.2시간(95% CI는 23내지 28시간)이었고, IGlar에 대해서는 13.9 시간(95% CI는 13 내지 15시간)이었다.

주요 안정성 결과

일반적으로, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 IGlar의 다중-투여량 투여는 각 1형 당뇨병이 있는 피험체에서 잘 받아들여졌다.

주요 결론

LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 도 1에서 보여준 GIR 프로파일 특징에 의해 증명된 것과 같이 IGlar과 비교하여 더욱 연장된 활성 프로파일 및 더 긴 작용의 지속 기간을 갖는 것으로 나타났다. 도 1은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 비슷한 투여량에서 낮은 GIRmax, 두 투여량 수준에서 더 긴 GIRmax 시간 및 범위에서 낮은 피크을 가진다는 사실을 보여준다. 본 상태 동안 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 작용 기간은 도 2에서 본 바와 같이 대략 40시간 이상이고, 이것은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린이 더 긴 기간에서 혈당 글루코오스를 조절하는 능력을 가진다는 것을 보여준다. 활성 데이터(약동학)에 기초한 결론은 약동학 데이터(Cmax에서 더 긴 시간 및 더 긴 반감기)에 의해 뒷받침된다.

실시예 2

다양한 간격으로 하루에 한번 투여된 LysB29 (Nε- 헥사데칸디오일 -γ- Glu ) des(B30) 인간 인슐린의 임상 효과 조사

주요 방법론적 인자 및 결과

시험은 다양한 주사 간격(유연한 주사)에서 하루에 한번 투여한 2형 당뇨병이 있는 피험체의 치료를 위해, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(600 nmol/ml)의 실현가능성, 효능, 안정성 및 내성을 평가하기 위하여 설계되었다. 치료는 인슐린 치료 또는 경구 항당뇨병(OAD) 치료 또는 이 둘의 조합의 치료에 실패한 2형 당뇨병이 있는 피험체에서, 메트포르민 및/또는 술포닐우레아 및/또는 피오글리타존과 함께 또는 부재 상태의 인슐린 투여로 구성된다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 다양한 주사 간격(즉, 유연한 주사)의 실현 가능성은 표 A에 보여준 것처럼 월요일, 수요일 및 금요일에는 아침(일어나는 시간과 조식 시간 사이)에, 화요일, 목요일, 토요일 및 일요일에는 저녁(석식 시간과 취침 시간 사이)에 피시험체에 주사하는 것에 참여함으로써 조사되었다.

표A. 유연한 주사에 대한 투약 계획

¹) 아침은 일어나는 시간과 조식 시간 사이로 정의된다.

²) 저녁은 석식 시간과 취침 시간 사이로 정의된다.

일차 목표

26주의 치료 후에 HbA1c에 관하여 글루코오스 조절에 접근하는 것. 다양한 주사 간격(유연한 주사)에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 하루에 한번, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 매일 석식에 한번 또는 인슐린 글라진을 각 날마다 주어진 같은 시간에서 하루에 한번(승인된 라벨에 따른다), 인슐린 치료 또는 경구 항당뇨병(OAD) 치료 또는 이 둘의 조합의 치료에 실패한 2형 당뇨병이 있는 피시험체에서 메트포르민 및/또는 술포닐우레아 및/또는 피오글리타존과 함께 모든 조합한 것과 함께한다.

재료 및 방법

시험은 하나 이상의 경구 항당뇨병 제제: 메트포르민, 술포닐우레아, 피오글리타존 또는 어떤 기저 인슐린 치료 또는 특화된 OAD 및 어떤 기저 인슐린 치료의 조합으로 사전에 치료된 2형 당뇨병이 있는 피시험체에서 수행되었다. 임의분류 과정에서, 피시험체는 기저 인슐린 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 다양한 주사 간격에서 하루에 한번 또는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식에 하루에 한번 또는 인슐린 글라진을 각 날마다 같은 시간에 하루에 한번(라벨에 따른다.)을 부가, 시작 또는 교환하는 동안 그들의 OAD 치료를 계속하였다(만약에 있다면).

2형 당뇨병을 가지고, 56세, 당뇨병 평균 기간은 10.6년, 평균 BMI은 29.6　kg/m², 평균 FPG은 8.9 mmol/L, 및 평균 HbA_1c은 8.4%인 총 687명 피시험체는 26주의 치료기간에 대해, 단독으로 또는 메트포르민 및/또는 SU 및/또는 피오글리타존과 조합하여, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 주어진 다양한 주사 간격에서 하루에 한번 제공받는 것(229 피시험체) 또는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식에 하루에-한번 제공받는 것(228 피시험체) 또는 인슐린 글라진을 하루에 한번 제공받는 것(230 피시험체)으로 무작위로 분류되었다(1:1:1).

임의 분류 전에 OAD 및 인슐린 치료의 특정 조합은 표 B에서 볼 수 있다. 임의 분류 전에 인슐린 제품을 연구하기 위해 사용된 인슐린 형태는 표 C에서 볼 수 있다. 실험 전 및 실험 동안 사용된 OAD(s)는 표 D에서 보여준다.

표B. 스크리닝 - 전체 분석 세트에서 항당뇨 치료 계획

Ideg OD FF - 하루에 한번 유연하게 투여된 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린

IDeg OD - 같은 시간에 하루에 한번 투여된 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린

IGlar OD - 하루에 한번 같은 시간에 투여된 인슐린 글라진

N: 피시험체의 수

%: 피시험체의 비율

표C. 스크리닝 - 요약 - 전체 분석 세트

N: 피시험체의 수

%: 피시험체의 비율

피시험체는 각 기에서 하나 이상의 인슐린 형태를 사용할 수 있다.

Insulin NPH: 자연 프로타민 하게드론

표D. 베이스라인 및 시험의 끝에서 OAD 치료

Ideg - LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린

IGlar - 인슐린 글라진

FF: 고정된 주사

시험의 끝: 피시험체의 마지막 시험 방문은 후속-조치 방문을 제외한다.

IGlar (3579, 3672, 3586, 3668) 및 Sita (3580)

피시험체는 하나 이상의 OAD일 수 있다.

효능 Results

HbA _1c

베이스라인으로부터 치료의 끝까지, 시험의 끝에서 HbA_1c 및 HbA1c에서 변화는 표1에 주어졌다.

LysB29(다른 치료 기과 함께 다양한 주사 간격으로 주어진 Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 비-열등성 제한 0.4 내이다.)와 비교했을 때 치료 콘트라스트의 신뢰 간격은 FDA에 의해 허용된 비-열등성 제한 내이다(Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention, draft Guidance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) February 2008). 따라서, 다양한 주사 간격으로 주어진 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 제공 받는 기은 베이스라인으로부터 치료의 끝까지 HbA_1c 평균 변화에 대한 다른 두 치료 기과 유사하다(표 1 및 표 2).

표1. 26 주 치료 후에 평균 HbA_1c

¹ 산술 평균. ² ) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

표2. 26 주 치료 후에 HbA_1c의 ANOVA ¹

¹ ) 치료와 함께 ANOVA로부터 결과, 스크리닝에서 항-당뇨 치료법, 성별, 지역, 연령 및 설명을 위한 가변으로서 베이스라인 HbA1_C. ² ) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

저혈당

6개 이하의 심각한 저혈당 발생이 시험에서 보고되었다. 참고, 표 3.

표3. 저혈당의 개관

¹ ) 저혈당 증상은 하기와 같이 정의된다: 심각함 = 음식, 글루카곤 또는 i.v. 글루코오스를 저혈당 증상과 관련된 심각한 중추신경계 기능장애 때문에 다른 사람에 의해 피험체에게 투여되어야만 할 때의 저혈당 증상, 증명된 증상 = 주관적인 증세가 있는 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 보다 낮음, 증상이 없음 = 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 보다 낮음 및 증세 없음, 있음직함 = 혈장 글루코오스 값이 없는 비-심각함 증상이나 주관적인 증세가 있음, 상대적인 = 주관적인 증세가 있는 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 이상. ² ) N: 피시험체의 수. ³ ) %: 피시험체의 백분율. ⁴ ) E: 사건의 수. ⁵ ) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

인슐린 투약

표4. 26주의 치료 후에 평균 ¹ 매일 인슐린 투여

¹ ) 산술 평균. ²) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

결론

LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용하는 것은 오랜 작용 기간 및 낮은-최고값 및 안정된 활성 프로파일을 가진다는 것과, 2형 당뇨병이 있는 피시험체는 다양한 주사 간격 단독으로 또는 OAD 치료와 조합으로 투여된 하루에 한번 투약으로 충분히 조절된다는 것은 놀랄만한 결과이다.

메트포르민 및/또는 술포닐우레아 및/또는 피오글리타존과 함께하거나 제외하고 유연성(다양한 주사 간격과 함께)이 주어진 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린으로 26주 동안 치료한 후에 OAD 및/또는 인슐린 치료에 실패한 2형 당뇨병이 있는 피시험체에서, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식에 주어졌을 때에 비교할만한(비-열등성) 혈당 조절 및 비교할만한 저혈당 증상 결과와, 인슐린 글라진을 각 날마다 같은 시간에 하루에 한번 주어졌을 때(승인된 라벨에 따른다) 관찰되는 혈당 조절 및 저혈당 증상의 발생 결과이다.

실시예 3

다양한 간격에서 하루에 한번 투여된 LysB29 (Nε- 헥사데칸디오일 -γ- Glu ) des(B30) 인간 인슐린의 임상 작용 조사.

주요 방법론적 인자 및 결과

시험은 다양한 주사 간격(유연한 주사)에서 하루에 한번 1형 당뇨병이 있는 피시험체의 치료를 위해 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 (600 nmol/mL)의 실현가능성, 효능, 안정성 및 내성에 접근하도록 설계되었다. 치료는 볼루스 인슐린(AspB28 인간 인슐린)의 분리된 주사와 조합된 기저 인슐린 (LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 또는 인슐린 글라진)의 투여로 구성된다. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린과 함께 다양한 주사 간격(즉, 유연한 주사)의 실현 가능성은 표 B에서 보여주듯이 월요일, 수요일 및 금요일에는 아침(일어나는 시간 및 조식 시간 사이)에, 반면에 화요일, 목요일, 토요일 및 일요일에는 저녁(석식 시간 및 취침 시간 사이)에 피시험체에 주사하는 것에 참여하므로써 조사되었다.

표B. 유연한 주사를 위한 투약 계획

¹ ) 아침은 일어나는 시간과 조식 시간 사이로 정의된다.

² ) 저녁은 석식 시간과 취침 시간 사이로 정의된다.

일차 목표

26주의 치료 후에 HbA1c에 관하여 글루코오스 조절에 접근하는 것. 다양한 주사 간격(유연한 주사)에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 하루에 한번, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 매일 석식에 한번 또는 인슐린 글라진을 각 날마다 주어진 같은 시간에서 하루에 한번 (승인된 라벨에 따른다), 1형 당뇨병이 있는 피시험체에서 AspB28 인간 인슐린과 조합된 모든 것과 함께한다.

재료 및 방법

시험은 적어도 12주동안 사전에 인슐린으로 치료된 1형 당뇨병를 가진 피시험체에서 수행되었다. 임의 분류에서, 피시험체는 기저 인슐린 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 다양한 주사 간격에서 하루에 한번 또는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식에 하루에 한번 또는 인슐린 글라진을 각 날마다 같은 시간에 하루에 한번(라벨에 따른다.), AspB28 인간 인슐린과 조합한 모든 것으로 전환된다.

1형 당뇨병을 가지고, 56세, 당뇨병 평균 기간은 10.6년, 평균 BMI은 29.6　kg/m², 평균 FPG은 8.9 mmol/L, 및 평균 HbA_1c은 8.4%인 총 490명 피시험체는 26주의 치료기간에 대해, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 다양한 주사 간격에서 하루에 한번 제공받은 것(164 피시험체) 또는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식 시간에 하루에 한번 제공받은 것(165 피시험체) 또는 인슐린 글라진을 라벨에 따라 하루에 한번 제공받은 것(161 피시험체)으로 무작위로 분류되었다(1:1:1).

무작위 분류 전에 특정 인슐린 치료는 표 C에서 볼 수 있다. 인슐린 제품을 연구하기 위한 무작위 분류 전에 사용된 인슐린 형태는 표 D에서 보여준다.

표C. 스크리닝-전체 분석 세트에서 항-당뇨 치료 계획

N: 피시험체 수

%: 피시험체의 비율

OD: 하루에 한번

FF: 유연한 주사

IDeg: LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린

TID: 하루에 세번

BID: 하루에 두번

Premix TID: 어떤 이상성 인슐린을 하루에 세번

Premix BID:: 어떤 이상성 인슐린을 하루에 두번

표D. 스크리닝-요약-전체 분석 세트에서 인슐린 형태

N: 피시험체 수

%: 피시험체의 비율

BIAsp: 이상성 Insulin Aspart,

HI: 인간 인슐린

IAsp: 인슐린 아스파트

IDet: 인슐린 디터미어

IGlar: 인슐린 글라진

IGlu: 인슐린 글루신

ILis: 인슐린 리스프로

Insulin NPH: 자연 프로타민 하게도른

Premix: 어떤 이상성 인슐린

효능 결과

HbA _1c

베이스라인으로부터 시험의 끝까지 시험의 끝에서 HbA_1c 및 HbA_1c 변화는 표 3에서 주어졌다. 다른 치료 기과 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 다양한 주사 간격에서 주어진 것과 비교할 때 치료 콘트라스트의 신뢰 간격은 비-열등성 제한 0.4 이내이다(표 4).

표3. 26 주의 치료후에 평균 HbA_1c

¹ 산술 평균. ² ) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

표4. 26 주 치료 후에 HbA_1c의 ANOVA ¹

저혈당

표 5은 시험 동안 보고된 고혈당 결과를 보여준다.

표5. 저혈당의 개요

인슐린 Dose

표6. 26 주의 치료 후에 매일 투여된 평균 ¹ 인슐린 투여량

¹ ) 산술 평균. ² ) 유연한 주사는 표 A에서 정의된 것이다.

결론

LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 사용하는 것은 오랜 작용 기간 및 낮은 최고값 및 안정된 활성 프로파일을 갖는다는 것과, 1형 당뇨병이 있는 피시험체는 볼루스 인슐린과 조합된 다양한 주사 간격으로 하루에 한번 투여되는 투여량으로 충분히 조절된다는 것은 놀랍다.

AspB28 인간 인슐린과 조합한 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 주어진 유연한 간격(다양한 주사 간격)으로 26주 치료한 1형 당뇨병이 있는 피시험체에서, 비-열등성 혈당 조절 및 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린을 석식에 주어졌을 때 관찰된 비-열등성 혈당 조절 결과 및 비교할만한 저혈당 증상의 발생과 인슐린 글라진을 각 날마다 같은 시간에 하루에 한번 주어졌을 때 관찰되는 혈당 조절 및 저혈당 증상의 발생 결과를 나타낸다.

실시예 4

식사와 관련되어 투여되고 치료기간에 하루하루의 식사에서 선택권을 가지지고 있는 LysB29 (Nε- 헥사데칸디오일 -γ- Glu ) des (B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린이 같이- 제형된 조합 제품의 임상 작용 조사.

주요 방법론적 인자 및 결과

시험은 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린의 조합 제품의 실현가능성, 효능, 안정성 및 내성에 접근하도록 설계되었고, 다른 식사에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린의 조합 제품을 하루하루 주사하는 시간을 바꿀 수 있는 선택권을 가지는 식사와 관련되어 하루에 한번 투여하는 1형 당뇨병을 가지는 피시험체의 치료를 위한 것이다. 치료는 한번의 식사에서 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린의 조합 제품의 투여와 1형 당뇨병이 있는 피시험체에서 인슐린-요구 식사를 유지하기 위해 관련된 Asp28 인간 인슐린으로 구성된다.

일차 목표

선택된 식사와 관련된 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 Asp28 인간 인슐린의 조합 제품(하루하루 식사에서 다양한 선택권과 함께한다.) 또는 인슐린 디터미어를 하루에 한번(선택적으로 조절되지 않은 하루 두번으로 최적화하기 위한 선택권과 함께한다.)과 함께 26주의 치료 후에 HbA1c에 관련된 글루코오스 조절에 접근하는 것. 두 치료는 방법은 Asp28 인간 인슐린과 1형 당뇨병이 있는 피시험체에서 인슐린-요구 식사 유지와 조합된다.

재료 및 방법

시험은 시험에 들어가기 전에 지난 1년 동안 HbA_1C가 7 내지 10% 인 1형 당뇨병이 있는 피시험체에서 수행되었다. 무작위 추출에서, 피시험체는 두 기저 인슐린 제품 모두가 할당되었다.

1. LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린의 조합을 어떤 식사에서 하루에 한번 (하루하루 다양한 주사 시간) 또는

2. 인슐린 디터미어를 각 날마다 같은 시간에 하루 한번(라벨에 따른다.).

두 개의 모든 치료 방법은 남겨진 식사에서 식사 시간 인슐린으로서 AspB28 인간 인슐린을 제공받는다.

1형 당뇨병이 있고, 나이 41세, 당뇨병 평균 기간은 17년, 평균 BMI은 26.4　kg/m², 평균 FPG은 10.5 mmol/L, 및 평균 HbA_1c은 8.3%인 총 548명 피시험체는 치료기간 26주에 대해 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 Asp28 인간 인슐린의 조합의 선호에서 임으로 분류되었다(2:1).

효능 결과

HbA _1c

치료 콘트라스트의 신뢰 간격은 다른 치료 기과 함께 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린으로 비교할 때 비-열등성 제한 0.4이내이다. 그러므로 두 기은 치료의 베이스라인에서 끝까지 HbA_1c의 평균 변화에 관련되어 유사하다(통겨적 분석, 표 5).

표5. 시험의 끝에서 치료 기 사이에 HbA1_C에서 치료 차이

¹ ) 치료와 함께 ANOVA로부터 결과, 스크리닝에서 항-당뇨 치료법, 성별, 지역, 연령 및 설명을 위한 가변으로서 베이스라인 HbA1_C.

저혈당

저혈당 증상은 American Diabetes Assocation의 결정에 따른 시험 동안 등록되었다, 표 6 참조.

표6. 저혈당의 개요. 임의 분류는 2:1이었다(LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린 및 AspB28 인간 인슐린 : 인슐린 디터미어).

¹ ) 저혈당 증상은 하기와 같이 정의된다: 심각함 = 음식, 글루카곤 또는 i.v. 글루코오스를 저혈당 증상과 관련된 심각한 중추신경계 기능장애 때문에 다른 사람에 의해 피험체에게 투여되어야만 할 때의 저혈당 증상, 증명된 증상 = 주관적인 증세가 있는 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 보다 낮음, 증상이 없음 = 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 보다 낮음 및 증세 없음, 있음직함 = 혈장 글루코오스 값이 없는 비-심각함 증상이나 주관적인 증세가 있음, 상대적인 = 주관적인 증세가 있는 비-심각함 증상 및 혈장 글루코오스 값이 3.9 mmol/L 이상. ² ) N: 피시험체의 수. ³ ) %: 피시험체의 백분율. ⁴ ) E: 사건의 수.

인슐린 투약

표7. 26 주의 치료 후에 하루 총 평균 ¹ 인슐린 투여량

¹ ) 산술 평균.

결론

심지어 다양한 주사 간격으로서 변화하는 식사 시간의 결과에서 조합 제품이 투여될 때에도, 조합 제품의 기초 구성물인 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린은 오랜 작용 시간 및 낮은-최고값 및 안정된 활성 프로파일을 가지고, 하루에 한번 투여반으로 피시험체를 충분히 조절하는 것이 가능하다는 것은 놀랍다.

1형 당뇨병을 가진 피시험체에서 선택된 식사와 관련되어 하루에 한번 주어진 Asp28 인간 인슐린과 조합된 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린(하루하루 다른 식사에서 다양한 주사 시간의 선택권과 함께한다.)은 인슐린 디터미어가 라벨에 따라 하루에 두 번 주어진 것에 대해 비교할만한(비-열등성) 혈당 조절의 결과를 나타내고, 두 치료는 남은 식사에 대해 Asp28 인간 인슐린과 조합되었다. 인슐린 디터미어에 대한 관찰된 것과 비교하여, LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린의 조합은 낮은 인슐린 사용 결과 및 저혈당 증상의 낮은 발생을 일으킨다.

본 발명에서 인용한 간행물, 등록 특허 및 특허를 포함하는 모든 참고 문헌은 본 발명에 그 전체가 참고 문헌으로서 포함되고, 포함되는 참고 문헌에 의해 개별적으로 그리고 구체적으로 지시된 바와 동일한 정도로 그 전체가 본 발명에 포함된다(법에 의해 허용되는 최대 범위까지).

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본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는바 여기에 부가된 청구 범위에서 인용한 모든 주제의 변형과 등가물을 포함한다.

Claims

인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 나타내고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며,
a) 상기 간격의 평균은 56시간 미만이고 상기 간격의 적어도 하나는
ⅰ) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는
ⅱ) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이이거나; 또는
b) 상기 간격의 적어도 하나는
ⅰ) 상기 간격의 평균의 적어도 1.3배의 길이이거나, 또는
ⅱ) 상기 간격의 평균의 0.85배 이하의 길이를 가지고,
상기 자연 발생 인슐린 또는 상기 유사체의 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체.
-W-X-Y-Z
여기에서, W는:
● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 이것의 카르복실산기 중 하나와, B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 -아미드 결합을 통해- B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 기에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
● X로부터 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기로의 공유 결합이고;
X는:
● -CO-;
● -COCH(COOH)CO-;
● -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;
● -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;
● -CONHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; 또는
● -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO- 이고.
a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서의 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나, 또는
b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
Y는:
● -(CH₂)_m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
● 10 내지 32의 범위의 사슬 내 탄소 원자 전체 수를 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH₂-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
● 화학식-(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-의 2가 탄화수소 사슬(v 및 w는 v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 하는 정수이거나 또는 그들 중 하나는 0이다); 및
Z는:
● -COOH;
● -CO-Asp;
● -CO-Glu;
● -CO-Gly;
● -CO-Sar;
● -CH(COOH)₂;
● -N(CH₂COOH)₂;
● -SO₃H; 또는
● -PO₃H이고;
그리고 그것의 어떤 Zn² ⁺ 복합체이고, 단 W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
인슐린의 투여가 이익이 되는 상태 또는 질병의 치료 방법으로서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체의 효과적인 투여량을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 인슐린은 연장된 활성 프로파일을 나타내고, 여기에서 상기 투여량은 간격으로 투여되며,
a) 상기 간격의 적어도 하나는
ⅰ) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배의 길이이거나, 또는
ⅱ) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하의 길이이고; 및
b) 상기 간격은
ⅰ) 세 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-수요일-금요일; 월요일-수요일-토요일; 월요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-토요일; 화요일-목요일-일요일; 및 화요일-금요일-일요일에 투여; 또는
ⅱ) 두 번의 고정 요일, 예를 들어 월요일-목요일; 월요일-금요일; 화요일-금요일; 화요일-토요일; 수요일-토요일; 수요일-일요일; 및 목요일-일요일에 투여 로 구성되는 그룹으로부터 선택되지 않고,
상기 자연 발생 인슐린 또는 상기 유사체의 상기 유도체는 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 부착된 측쇄를 갖고, 측쇄는 하기 일반식으로 존재하는 것을 특징으로 하는 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체.
-W-X-Y-Z
여기에서, W는:
● 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 α-아미노산 잔기로서, 이 잔기는 이것의 카르복실산기 중 하나와, B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 함께 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 함께 아미드기를 형성하며;
● 아미드 결합을 통해 연결된 두 개, 세 개 또는 네 개의 α-아미노산 잔기로 구성된 사슬로서, 이 사슬은 -아미드 결합을 통해- B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기에 연결되고, W의 아미노산 잔기는 중성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 및 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 아미노산 잔기의 기에서 선택되어 W가 측쇄에서 카르복실산기를 갖는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 갖도록 하며; 또는
● X로부터 B 사슬의 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기로의 공유 결합이고;
X는:
● -CO-;
● -COCH(COOH)CO-;
● -CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;
● -CON(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-;
● -CONHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-;
● -CON(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; 또는
● -CON(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO- 이고.
a) W가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기의 사슬일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 W에서의 아미노기와 아미드 결합을 형성하거나, 또는
b) W가 공유 결합일 때, 밑줄 친 카르보닐 탄소로부터의 결합을 통해 B 사슬에서의 N-말단 α-아미노기 또는 모 인슐린의 B 사슬에 존재하는 Lys 잔기의 ε-아미노기와 아미드 결합을 형성하며;
Y는:
● -(CH₂)_m-, m은 6 내지 32의 범위 내의 정수;
● 10 내지 32의 범위의 사슬 내 탄소 원자 전체 수를 제공하기에 충분한 1, 2 또는 3개 -CH=CH-기 및 다수의 -CH₂-기를 포함하는 2가 탄화수소 사슬;
● 화학식-(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_W-의 2가 탄화수소 사슬(v 및 w는 v 및 w의 합이 6 내지 30의 범위 안에 있도록 하는 정수이거나 또는 그들 중 하나는 0이다); 및
Z는:
● -COOH;
● -CO-Asp;
● -CO-Glu;
● -CO-Gly;
● -CO-Sar;
● -CH(COOH)₂;
● -N(CH₂COOH)₂;
● -SO₃H; 또는
● -PO₃H이고;
그리고 그것의 어떤 Zn² ⁺ 복합체이고, 단 W가 공유 결합이고 X가 -CO-일 때, Z는 -COOH와 다르다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 3개 또는 적어도 4개와 같이 적어도 2개의 상기 간격은 a) 상기 간격의 평균의 적어도 1.04배, 또는 b) 상기 간격의 평균의 0.96배 이하인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1/2 또는 모두와 같이 적어도 1/3의 상기 간격은 청구항 제3항에서 정의된 것으로서 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량은 투여 사이에서 조정되지 않는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간격의 평균은 42시간 미만 또는 36시간 미만과 같은 48시간 미만인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간격의 평균은 24시간 미만 또는 18시간 미만과 같은 30시간 미만인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 적어도 1.4배와 같은 또는 상기 간격의 평균의 적어도 1.45배와 같은 상기 간격의 평균의 적어도 1.35배인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간격의 적어도 하나는 상기 간격의 평균의 0.75배 이하와 같은 또는 상기 간격의 평균의 0.70배 이하와 같은 상기 간격의 평균의 0.80배 이하인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 연장된 작용 프로파일을 나타내는 인슐린 유도체의 투여는 속효성 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체 또는 유도체의 더욱 빈번한 투여 및/또는 비-인슐린 항-당뇨 약물의 투여로 보완되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 자연 발생 인슐린, 인슐린 유사체나 자연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유도체는 상기 환자에 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항에 있어서, 인슐린 유도체는 N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₅CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₇CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₈CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Glu-OC(CH₂)₁₄CO-)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Asp-OC(CH₂)₁₆CO-)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Gly-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(Sar-OC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-γ-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-β-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₃CO)-α-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-γ-D-Glu)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(-N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₆CO-β-D-Asp)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-(N-HOOC(CH₂)₁₄CO-IDA)des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₆CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시에틸)-Gly]des(B30) 인간 인슐린; 및 N^εB29-[N-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N-(카르복시메틸)-β-Ala]des(B30) 인간 인슐린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항에 있어서, 인슐인 유도체는 LysB29(Nε-헥사데칸디오일-γ-Glu) des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 상태는 1형 또는 2형 당뇨병과 같은 진성 당뇨병 또는 고혈당, 전-당뇨병, 약화된 글루코오스 내성, 대사 증후군, 비만, 악액질, 생체 내 베타 세포 손실/사멸, 과도한 식욕, 및 염증으로 특징지어지는 다른 상태로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 운반체 및/또는 희석제 및/또는 첨가제와 함께 제형화된 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체.