KR101337322B1 - Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 상기 조성물은 적절한 경우에 메티오닌, 애드-온 치료요법으로서 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체를 포함한다.

Description

ＧＬＰ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND METHIONINE}
본원은, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는(tolerable) 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 사용에 관한 것이다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
GLP-1 화합물의 종래의 조성물은 등장성 조정제(tonicity modifier), pH 조정을 위한 완충제, 및 보존제를 포함한다.
국제 특허 출원 공보 제WO2001/04156호(Zealand Pharmaceuticals)에는 Ser39-엑센딘-4(1-39)-NH2), 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및 보존제가 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2004/035623호(Zealand Pharmaceuticals)에는 pH 5.3에서, 안정화된 엑센딘, 50mM 히스티딘, 100 내지 200mM 슈크로스, 만니톨 또는 다른 허용되는 당, 20mM 메티오닌, 20mM 아스파라긴-글루타민 또는 Asp를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 안정화는 엑센딘-4(1-39)의 아미노산 빌딩 블록, 예를 들어, Gln13, Met14, Trp25, 또는 Asn28 위치에서의 특정 변형에 의해 영향을 받는다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2005/021022호(Novo Nordisk)에는 아세틸화된 GLP-1, 보존제로서의 페놀, 등장성 조정제로서의 만니톨 및 글리세롤, 및 임의로 완충제를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2006/051110호(Novo Nordisk)에는 리라글루티드(GLP-1 화합물), 계면-활성 물질로서의 폴록사머 188 또는 폴록사머 407(Pluronic F-127), 페놀, 프로필렌 글리콜, 및 인산나트륨(pH 7.7)을 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 폴록사머-188 또는 폴록사머-407의 첨가는 안정화를 유도한다.
엑센딘은 혈당 농도를 저하시킬 수 있는 펩티드 그룹이다. 엑센딘은 GLP-1(7-36)의 서열에 대해 특정한 유사성을 갖는다(53%, 참조: Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 엑센딘 수용체와 상호작용함으로써 기니아피그 췌장의 샘꽈리 세포에서 세포의 cAMP 생산 증가를 촉진한다(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). 엑센딘-3은 엑센딘-4와는 대조적으로 췌장의 샘꽈리 세포에서 아밀라아제 분비의 증가에 영향을 미친다. 엑센딘은 GLP-1 효능제로서 작용한다.
글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)은 내분비선 호르몬으로 글루코스 또는 지방의 경구 섭취 후 인슐린 반응을 향상시킨다. 일반적으로, GLP-1은 글루카곤 농도를 저하시키고, 위 배출을 둔화시키고, (프로)인슐린 합성을 촉진하고, 인슐린에 대한 민감성을 향상시키고, 인슐린-비의존적 글리코겐 합성을 촉진한다[Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811]. 사람 GLP-1은 37개의 아미노산 잔기를 갖는다(Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). GLP-1의 활성 분절들은 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37)을 포함한다.
엑센딘-3, 엑센딘-4 및 엑센딘 효능제는 위 운동과 위 배출을 감소시킴으로써 당뇨병 치료와 과혈당증 예방을 위해 논의되어 왔다(미국 특허 공보 제US 5,424,286호 및 국제 특허 출원 공보 제WO98/05351호).
엑센딘 유사체는 고유 엑센딘-4 서열의 아미노산 치환 및/또는 C-말단 절단으로서 특징지을 수 있다. 이러한 엑센딘 유사체는 국제 특허 출원 공보 제WO 99/07404호, 제WO 99/25727호, 및 제WO 99/25728호에 기재되어 있다.
AVE0010의 고체상 합성은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156 A1호에 기재되어 있다. AVE0010은 다음의 서열을 갖는다: desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2. 상기 물질은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호에 서열번호 93으로 공개되어 있다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (서열번호: 1)
엑센딘-4(39 AS)는 다음의 서열을 갖는다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (서열번호: 2)
엑센딘-3은 다음의 서열을 갖는다(J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405).
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (서열번호: 3)
GLP-1은 다음의 서열을 갖는다.
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
(서열번호: 4)
본 발명의 목적은 GLP-1 효능제를 포함하는 액상 제형의 안정성을 증가시키는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 물리적 및 화학적 완전성(integrity)을 개선하는 것이다. 본 발명자들은 상기 목적이 GLP-1 효능제와 메티오닌을 제형화시킴으로써 성취된다는 것을 발견했다.
메티오닌이 AVE0010과 같은 GLP-1 효능제를 포함하는 조성물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 메티오닌은 상기 조성물의 물리적 완전성에 영향을 미치지 않는다.
놀랍게도, 메티오닌의 첨가로 메티오닌의 산화 생성물의 비율, 고분자량 단백질의 비율, 및 총 불순물의 비율을 감소시킴으로써 본 발명에 따른 조성물의 저장 안정성을 개선할 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 매개변수들은 개별적으로 또는 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 상기 조성물의 생물학적 활성이 메티오닌의 첨가로 증가되는 것이 추가로 발견되었다.
약제학적 활성 폴리펩티드의 안정성은 각종 메커니즘들에 의해 손상될 수 있다. 이는 pH, 온도, 광, 및 특정 구성 성분들의 영향을 포함한다.
GLP-1 효능제 제형의 종래의 다양한 구성 성분들은 GLP-1 효능제를 포함한 제형의 화학적 또는/및 물리적 완전성 및 저장 안정성에 불리할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 및 리신이다. 따라서 본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 상기 구성 성분들을 함유하지 않는다.
따라서, 본 발명은 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 0.5mg/mL 내지 20mg/mL 범위의 양, 보다 더 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL 범위의 양으로의 메티오닌을 포함한다. 메티오닌 D-형을 사용할 수 있다. 또한, 메티오닌 L-형을 사용할 수 있다. 또한, 어떠한 목적하는 비율로 상기 D-형 및 L-형의 혼합물을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 계면 활성제, 예를 들어 폴리올, 및 다가 알코올의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르, 예를 들어, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®로 이루어진 그룹에서 선택된, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플루로닉, 테트로닉으로 이루어진 그룹에서 선택된 폴리올을 함유하지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 폴리소르베이트와 폴록사머로 이루어진 그룹에서 선택된, 적어도 하나의 물질을 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 20을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴록사머, 예를 들어, 폴록사머 188을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA, 보다 구체적으로 나트륨 EDTA를 대체로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 종래에 pH를 완충하는데 사용되는 하나 이상의 물질(완충 물질)들을 포함할 수 있다. 이러한 완충 물질의 예는 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트이며, 예를 들어, 5mg/ml까지, 4mg/ml까지, 3mg/ml까지, 또는 2mg/ml까지의 양이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 완충 물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 완충 물질을 함유하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 그렇지 않으면 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 함유하지 않을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘 및 나트륨 EDTA를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물에는 인슐린이 존재하지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산성 또는 생리적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH 범위는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8, 또는 pH 3.5 내지 5의 범위가 바람직하다. 생리적 pH는 pH 2.5 내지 8.5의 범위가 바람직하며, pH 4.0 내지 8.5의 범위가 보다 바람직하며, pH 4.0 내지 6.0의 범위가 훨씬 더 바람직하다. 대략 pH 4.5가 특히 바람직하다. pH 조절을 위해, 생리적으로 안전한 묽은 산(통상적으로 HCl) 및 알칼리(통상적으로 NaOH)가 적절하다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 예를 들어, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 및/또는 p-하이드록시벤조에이트 에스테르이다. m-크레졸이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 등장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 등장성 조정제는 예를 들어, 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예를 들어, CaCl2 등이다. 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 및 글루코스의 종래의 농도는 100 내지 250mM의 범위, NaCl의 농도는 150mM 이하이다. 글리세롤이 바람직하다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 비경구 투여로 의도된다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 주사용 조성물이 바람직하며, 피하 주사가 보다 바람직하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 상기 조성물은 1일 1회 주사에 적합하다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 +5℃ 또는 25℃의 온도에서 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후, 저장 개시에서의 활성에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 활성을 갖는다.
본원에서, "활성"은 본 발명에 따른 상기 제형에 사용되는 GLP-1 효능제의 활성을 의미한다. GLP-1 효능제의 활성을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물은 25℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 89% 또는 적어도 90%를 갖는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 40℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 45% 또는 적어도 50%를 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성을 나타낸다. 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후, 상기 제형이 화학적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
화학적 완전성은 GLP-1 효능제의 화학적 완전성을 의미할 수 있다. GLP-1 효능제는 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다(예를 들어, AVE0010에서 14 위치). GLP-1 효능제의 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 메티오닌 잔기의 산화가 예방되는 것을 의미한다. 여기에서, 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 전체 메티오닌 성분에 대해 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만인 것을 의미한다. 저장은, 예를 들어, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 영향을 받을 수 있다. 5℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.3% 미만이다. 또한, 25℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다. 또한, 40℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 1% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 총 불순물의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 총 불순물의 비율은 보다 구체적으로 50% 미만, 25℃에서 저장 후 10% 미만, 또는/및 5℃에서 저장 후 1.8% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 고분자량 단백질의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 또는 2% 미만이다. 25℃에서 6개월 동안 저장 후, 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 0.8% 미만, 0.7% 미만, 또는 0.6% 미만이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타낸다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후 상기 제형이 물리적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
물리적 완전성은 GLP-1 효능제의 완전성을 의미할 수 있다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, GLP-1 효능제가 응집체, 예를 들어, 피브릴과 같은 것을 형성하지 않는 것을 의미한다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-3과 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4와 이의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택되며, 이 경우, GLP-1 효능제가 보다 바람직하게는 AVE0010 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹에서 선택된다.
엑센딘-3, 엑센딘-3의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4, 및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호, 제WO 98/30231호, 미국 특허 공보 제US 5,424,286호, 유럽 특허 공보 제99 610043.4호, 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/005342호에서 찾을 수 있다. 이들 문헌들은 본원에 참조로서 인용된다. 상기 문헌들에 기재되어 있는 엑센딘-3, 엑센딘-4, 및 이들의 유사체 및 유도체는 변형을 임의로 수행한 후, 상기 문헌에 기재된 방법들에 의해 합성할 수 있다.
AVE0010(서열번호 1), 엑센딘-4(서열번호 2), 및 엑센딘-3(서열번호 3)의 서열들은 고도의 유사성을 나타낸다. AVE0010 및 엑센딘-4의 서열들은 1 내지 37 위치에서 동일하다. 엑센딘-4의 서열 1 내지 39는 39 중 37 위치(94%)에서 엑센딘-3 서열의 48 내지 86 위치와 동일하다. 상기 서열에 관하여, 당해 분야의 숙련가는, 다른 서열들에 대해 특정 서열과 관련된(예를 들어, AVE0010 또는 엑센딘-4의 서열과 관련된), 본원에 구체화된 상기 위치들을 손쉽게 전환시킬 수 있다.
엑센딘-3 또는/및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 보다 구체적으로 변형된 아미노산 서열을 함유한다. 예를 들어, 단일 아미노산을 삭제할 수 있다(예를 들어, 엑센딘-4에서 desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치). 또한, 단일 위치는 치환될 수 있으며(예를 들어, 엑센딘-4에서 Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28 Pro38 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치), 이 경우, 비천연 아미노산, 예를 들어 Met(0)(메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰), Trp(02)(N-포르밀카이뉴레닌), 또는/및 IsoAsp(β-아스파르테이트 또는 이소아스파르테이트)를 또한 사용할 수 있다. 비천연 아미노산은 아미노산 빌딩 블록에 상응하는 형태로 서열 내에 손쉽게 삽입시킬 수 있다.
또한, C-말단 또는/및 N-말단을, 예를 들어, -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-와 같은 부가적 서열에 의해 변형시킬 수 있으며, 이 경우, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6- , -Asn-(Glu)5-가 바람직하다. C-말단에서의 카르복실 그룹은 바람직하게는 아미드 그룹으로 변형된다(-NH2). 임의로, C-말단의 변형 또는/및 N-말단의 변형은 합성 종결 후 추가 단계로서 수행된다.
약제학적으로 용인되는 염은 본 발명에 따른 방법의 합성 사이클의 종결 후 추가 단계에서 제조될 수 있다. 펩티드의 약제학적으로 용인되는 염의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 약제학적으로 용인되는 염은 아세테이트이다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-4, 엑센딘-4의 유사체 및 유도체, 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가로 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-desPro36-엑센딘-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36 ,37)-엑센딘-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36 ,37)-엑센딘-4-Lys5-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
desPro36[Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-4(1-39) 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 상기 단락에서 기재된 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이며, 상기 펩티드 -Lys6-NH2는 엑센딘-4의 유사체의 C-말단에 부착된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14 Asp28 Pro 36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro 37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
또한, 상기 GLP-1 효능제는 GLP-1 및 GLP-1의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 Arg34,Lys26(Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37)[리라글루티드] 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 AVE0010이다. AVE0010은 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 서열(서열번호 1)을 갖는다. 또한, AVE0010의 약리학적으로 용인되는 염이 바람직하다.
상기 GLP-1 효능제, 예를 들어, AVE0010은 보다 구체적으로 0.01mg/ml 내지 0.5mg/ml 또는 0.05mg/ml 내지 1.5mg/ml의 범위의 양으로 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 상기 제형은 다음 구성 성분들을 포함한다:
(a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(예를 들어, 대략 0.1mg/mL),
(b) 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(대략 3.5mg/mL),
(c) m-크레졸(대략 2.7mg/mL),
(d) L-메티오닌(대략 3mg/mL),
(e) 85% 글리세롤(대략 18mg/mL),
(f) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N 염산,
(g) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N NaOH 용액, 및
(h) 물.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 (a) 내지 (h)에 언급된 구성 성분들로 이루어진다.
본원에서, "대략"은 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물에서 구성 성분들이 구체적인 값 ±10, ±20, 또는 ±30%의 범위 내로 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 조성물이 하나 이상의 GLP-1 효능제를 포함한다면, 이런 GLP-1 효능제들은 각각에 대해 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 적합한 패키징은 예를 들어, 필요에 따라 개별적인 치료학적 유효 용량이 인출될 수 있는 주사기 또는 적합한 마개가 구비된 유리 용기이다. 용량을 투여하기 위한 주사 펜(injection pen)이 동일하게 적합하며; 이러한 펜은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 컨테이너(예를 들어, 카트리지)를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 상기 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 당뇨병 치료, 보다 구체적으로 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병 치료를 위한 것으로 의도된다. 추가로, 가능한 지표는 당뇨병과 관련된 증상들이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물을 절식, 식후, 또는/및 식후성 혈장 글루코스 농도를 조절하는데 사용하여, 글루코스 내성 개선, 저혈당 예방, 췌장의 β-세포의 기능 손실 예방, 체중 감소에 영향을 미치거나/미치고 체중 증가를 예방한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 당뇨병, 보다 구체적으로 I형 또는 II형 당뇨병 또는/및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 상기 조성물과 함께 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합, 보다 구체적으로 메트포르민 투여에서 애드온(add-on) 치료요법으로서의 투여의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합의 투여에 의해 혈당 수준이 충분히 조절될 수 없는 환자들에 있어서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 II형 당뇨병을 지닌 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위해 식이요법에 대한 보충으로서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010), 리라글루티드 및/또는 약리학적으로 용인되는 염과 함께 메티오닌 및/또는 약리학적으로 용인되는 염을 포함한다.
보다 구체적으로, Lantus®, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, 또는 Insuman®이 장시간 작용형 인슐린 유도체로서 유용하다.
보다 구체적으로 50세 미만이고/이거나 체질량 지수가 적어도 30인 환자에서 II형 당뇨병 및/또는 비만 치료를 위해, 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체 및/또는 이의 약리학적으로 용인되는 염으로의 애드-온 치료요법이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 상기 애드-온 치료요법은 보다 구체적으로 메트포르민 및 AVE0010으로 II형 당뇨병을 치료함을 포함한다. 메트포르민 및 AVE0010은 24시간의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 1일 1회 용량으로 각각 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 상이한 투여 경로들에 의해 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로, AVE0010은 피하로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 애드-온 치료요법으로 치료받은 환자는 HbA1c 값을 7% 내지 10%의 범위로 가질 수 있다. 이들은 18 내지 50세의 연령 범위가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 애드-온 치료요법에서의 사용은 메트포르민 단독으로 II형 당뇨가 충분하게 조절될 수 없는 환자에게 보다 구체적으로 적용가능하다.
보다 구체적으로, 메트포르민은 3개월 동안 적어도 1.0g/일, 바람직하게는 적어도 1.5g/일로 투여된다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명된다.
범례
도 1 및 도 2는 상이한 온도에서 저장 후 AVE0010의 전체 메티오닌 함량에 대해 산화된 메티오닌 Met(ox) 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 1: 배치(batch) 894. 도 2: 배치 897.
도 3 및 도 4는 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 고분자량의 단백질 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 3: 배치 894. 도 4: 배치 897.
도 5 및 도 6은 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 모든 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 5: 배치 894. 도 6: 배치 897.
실시예 1
AVE0010 및 메티오닌을 포함하는 액상 조성물
본 연구의 목적은 생성물이 카트리지에서 장기적 조건 및 6개월까지 촉진된 조건 하에 저장될 때, 메티오닌이 있고 메티오닌이 없는 AVE0010의 제형(주사용 용액, 0.1mg/ml)의 화학적 또는/및 물리적 안정성의 평가이다.
다음 조성물들을 시험한다:
Figure 112012046006711-pct00001

Figure 112012046006711-pct00002
상기 제형은 임상 연구 및 판매와 분배를 위해 의도되는 단위로 저장된다.
Figure 112012046006711-pct00003

저장 시간, 저장 조건, 시점을 하기 표에 요약한다.
Figure 112012046006711-pct00004

상기 제형은 수평으로 저장된다. RH는 상대 습도를 의미한다. 시점 0은 저장 개시이다. 시점 0에서의 측정은 시험된 모든 조건에 대해 참조로서 사용된다. 시험 동안, 시료들은 +5±3℃에서 저장된다.
저장된 제형의 물리적 및 화학적 안정성은 다음 시험들의 도움으로 측정된다:
ㆍ 설명
ㆍ 용액의 투명성 및 이의 색
ㆍ pH
ㆍ 화학적 안정성(HPLC에 의해 측정된 순도 및 불순물, 보다 구체적으로 산화 생성물 및 총 불순물의 비율)
ㆍ HPSEC에 의해 측정된, 고분자량 단백질
ㆍ 가시적 입자
ㆍ 상기 제형의 생물학적 활성.
결과
상기 제형은 하기 매개변수들에 대해 병행한 배치들(894 및 897)에 대해서 각각 연구되었다.
ㆍ AVE0010 의 생물학적 활성. 5℃ 및 25℃에서 6개월 후 활성은, 초기 활성의 적어도 96%였다. 본 발명에 따른 상기 조성물의 활성은 비교 조성물의 활성보다 높았다. 메티오닌의 부재시 40℃에서 6개월 후 활성은 대략 43%였다. 메티오닌이 존재할 때에는 활성이 대략 51%로 메티오닌의 부재시보다 명백하게 높았다.
ㆍ 산화 생성물. 워터 시스템즈(Water Systems)로부터의 HPLC 장치(model: alliance) 상에서 100% 피크 면적법을 사용하여 측정을 수행했다. 분리를 위해, 구배 0.1% TFA 및 이동상으로서 아세토니트릴 및 고정상으로서 C18 역-상 컬럼(Jupiter)을 사용했다. 5℃에서, 메티오닌의 부재시 AVE0010에서 산화된 메티오닌 Met(ox)의 비율은 0.3%였다. 25℃에서, 비율은 0.6% 내지 0.8%의 범위였고, 40℃에서 1.3%였다. 제형이 메티오닌을 포함했을 때, 산화된 메티오닌의 비율은 명확하게 낮았다. 시험된 모든 조건들에서 0.2% 이상은 없었다. 따라서 25℃에서, 비율은 단지 메티오닌의 부재시의 함량의 대략 1/4 내지 1/3이었고, 40℃에서도 단지 1/6이었다(도 1 및 도 2 참조).
ㆍ 고분자량 단백질. 5℃에서, 비율은 0.1 내지 0.3%였고 전체 저장 시간 동안 실질적으로 변화되지 않고 유지되었다. 25℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 0.9 및 1.3%로 높아졌다. 메티오닌의 존재시 비율은 0.4 내지 0.5%였으므로 높았을 때의 절반 미만이었다. 40℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 5.4% 및 6.2%인데 반해, 메티오닌의 존재시 각각 단지 1.6% 및 1.7%이었으므로, 명백하게 더 낮았다(도 3 및 도 4 참조).
ㆍ 총 불순물. 5℃에서, 총 불순물은 6개월의 저장 시간에 걸쳐 1.2 내지 1.8 또는 1.9%로 약간 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 상기 상승은 조금 낮아졌다. 25℃에서, 각각 10.6% 및 11.8%로의 상승이 관찰되었다. 메티오닌이 존재할 때, 값들은 10% 미만이었다. 40℃에서, 비율은 54%까지 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 비율은 단지 대략 47%이었다(도 5 및 도 6 참조).
상기 백분율값은 산화 생성물, 총 불순물, 및 고분자량 단백질(HMWP)의 함량 값(불순물의 백분율값)이다.
모든 값들을 HPLC에 의해 소위 100% 방법으로 측정했다. 여기에서, 특히, 상기는 역-상 HPLC(C 18 컬럼)를 포함하며, 구배 방법은 이동상에 대해 사용되었다:
a) 0.1% TFA, 15% ACN 및 b) 0.1% TFA, 75% ACN.
215nm(UV)에서의 검출.
주사용 인슐린 제조를 위한 유로피안 파마코페이아 6.0(European Pharmacopeia 6.0)에 기재된, HPSEC로 고분자량 단백질(HMWP)을 검출했다.
상기 데이터는 하기 표들에 요약된다:
Figure 112012046006711-pct00005
결론
산화 생성물, 고분자량 단백질, 및 총 불순물의 비율은 개별적으로나 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다. 실시예의 조성물로 상기에 기재된 결과로부터,
ㆍ GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염(보다 구체적으로 AVE0010 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염),
ㆍ 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제,
ㆍ 및 메티오닌
을 포함하는 본 발명에 따른 액상 조성물은 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성을 갖는다는 것을 나타낸다. 산화된 메티오닌, 총 불순물, 및 고분자량 단백질의 비율은 본 발명에 따른 조성물에서, 비교 조성물에서보다 더 낮다. 본 발명에 따른 상기 조성물(배치 894_B 및 897_B) 및 비교 조성물(배치 894_A 및 897_A)은 메티오닌의 존재/부재시 상이하다. 따라서, 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 조성물에서 메티오닌 구성 성분으로 인한 것일 수 있다.
실시예 2
추가의 실험에서, 나트륨 EDTA 및 히스티딘이 본 발명에 따른 조성물에 영향을 어떻게 미치는지 연구했다.
Figure 112012046006711-pct00006

Figure 112012046006711-pct00007

표준 실험 디자인에서, 토끼에게 조성물 B 또는 C 또는 염류 용액을 피하(s.c.) 또는 근육내(i.m.)로 처치했다. 각각의 경우에서, 투여의 급성 또는 아급성 효과를 조직학적으로 측정하기 위해 토끼의 절반을 24시간 또는 120시간 후에 희생시켰다. 또한, 임의의 변화의 복구/재생 발생 여부를 측정했다.
조성물 C의 피하 주사 후, 동물들은 24시간 후, 염수 대조군에 비해 피하 결합 조직에서 경증도 내지 중증도 염증 반응을 나타냈다. 피하 주사 후, 120시간 전에, 섬유모세포 반응에 의한 복구로의 관찰된 변화에 대한 명백한 경향성을 관찰할 수 있었다. 따라서, 상용성은 여전히 중등도로서 평가될 수 있었다(비상용성으로 되는 것 대신).
조성물 B로, 동물들은 피하 주사 후 염수 대조군과의 차이가 없거나 최소임을 나타냈다(우수한 상용성).
조성물 C의 근육내 주사 후, 동물들은 염수 대조군과는 명확하게 상이한, 근육 괴사(다초점성 또는 산재성)를 나타냈고, 주사 부위만이 명확하게 국한된 괴저성 영역으로 보였다. 조성물 C로, 괴저성 근육 조직의 무기물화가 120시간 후에 관찰되었고, 동물의 검시에서조차 볼 수 있었다. 토끼의 다양한 부위에서 작은 또는 초점성 무기물화작용이 흔치않은 것이 아니더라도, 조성물 C의 주사 후 무기물화는 괴저성 구역과 명확하게 관련되어 있었다. 따라서, 주사에 의해 생긴 병변의 가역성은 의심되는 것 이상이다. 이러한 발견들에 기초하여, 조성물 C를 토끼에게 근육내 주사한 후 이를 비상용성으로 평가했다.
조성물 B는 근육내 주사 후 우수한 상용성을 나타냈다(염수 대조군에 대해 차이가 없거나 최소).
이들 데이터로부터, 조성물 B는 조성물 C에 비해 근육내 또는 피하 투여에서 개선된 상용성을 갖는다는 것을 나타낸다. 피하 주사는 본원에 기재된 GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 상기 조성물 투여의 바람직한 경로이다.
따라서, GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 또는/및 히스티딘을 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 및 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

Claims (20)

  1. desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 을 포함하는 당뇨병 치료용 액상 조성물로서, 상기 조성물이
    (a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 과 함께,
    (b) 나트륨 아세테이트,
    (c) m-크레졸,
    (d) 메티오닌,
    (e) 글리세롤, 및
    (f) 물
    을 포함하고, 히스티딘을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 액상 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH를 4.5로 조절하기 위하여 0.1N의 염산 또는 0.1N의 NaOH 용액을 추가로 포함하는, 액상 조성물
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 0.5mg/mL 내지 20mg/mL의 범위의 양으로 메티오닌을 포함하는, 액상 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃의 온도에서 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성(integrity)을 나타내는, 액상 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃의 온도에서 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타내는, 액상 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 주사용 조성물인, 액상 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, II형 당뇨병 치료용, 액상 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 장시간 작용형 인슐린, 또는 Lantus®, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린 및 Insuman®으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 유도체, 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 또는 이들의 배합물과 함께 투여되는 것인, 액상 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 장시간 작용형 인슐린, 또는 Lantus®, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린 및 Insuman®으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 유도체, 또는 이들의 배합물로 충분한 혈당 조절을 성취할 수 없었던 환자에서의 애드-온(add-on) 치료요법을 위한, 액상 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 7% 내지 10%의 범위내의 HbA1c 값을 갖는 환자에게 투여하기 위한, 액상 조성물.
  11. 제8항에 있어서, II형 당뇨병 치료용, 액상 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈당 조절을 개선하기 위해 II형 당뇨병을 갖는 환자에 식이요법에 대한 보충제로서 투여하기 위한, 액상 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회로 환자에게 투여하기 위한, 액상 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 1일 1회로 환자에게 투여하기 위한, 액상 조성물.
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