UA116217C2 - Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону - Google Patents

Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону Download PDF

Info

Publication number
UA116217C2
UA116217C2 UAA201504488A UAA201504488A UA116217C2 UA 116217 C2 UA116217 C2 UA 116217C2 UA A201504488 A UAA201504488 A UA A201504488A UA A201504488 A UAA201504488 A UA A201504488A UA 116217 C2 UA116217 C2 UA 116217C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxy
ethoxy
butyryl
amino acid
acid residue
Prior art date
Application number
UAA201504488A
Other languages
English (en)
Inventor
Торстен ХААК
Міхаель Вагнер
Бернд Хенкель
Зігфрід Штенгелін
Андреас Еферс
Мартін Боссарт
Original Assignee
Санофі
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49304983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA116217(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофі filed Critical Санофі
Publication of UA116217C2 publication Critical patent/UA116217C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/26Glucagons
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/2264Obesity-gene products, e.g. leptin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/28Insulins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575Hormones
    • C07K14/605Glucagons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Винахід стосується пептидної сполуки як подвійного агоніста рецептора GLP-1 та глюкагону.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується пептидних аналогів ексендину-4, які - на противагу чистому агоністу СІ Р-1, ексендину-4 - активують як рецептор СІ РІЇ, так і рецептор глюкагону, і їхнього медичного застосування, наприклад, при лікуванні розладів метаболічного синдрому, які включають діабет і ожиріння, а також для зниження надлишкового споживання харчових продуктів.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ексендин-4 являє собою 39-амінокислотний пептид, який виробляється слинними залозами ящірки-ядозуба (Неїодегта 5изресійцт) (Епд, У. еї аїЇ.,, 9. Віої. Спет., 267:7402-05, 1992).
Ексендин-4 є активатором рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (СІ Р-1), у той час як він не активує істотно рецептор глюкагону.
Ексендин-4 бере участь у багатьох глюкорегуляторних діях, які спостерігаються з СІ Р-1.
Клінічні і неклінічні дослідження показали, що ексендин-4 має декілька сприятливих протидіабетичних властивостей, які включають глюкозозалежну активацію синтезу і секреції інсуліну, глюкозозалежне пригнічення секреції глюкагону, уповільнення спорожнювання шлунка, зниження споживання їжі і маси тіла, і збільшення маси бета-клітин і функції маркерів бета- клітин (СепійейМа А еї аї., Оіабеїез ОБрез Меїаб., 11:544-56, 2009; Мотів 51 еї аї!., Оіареї Меад., 26:837-46, 2009; Випсек МО евї аї!., Оіабеїез Саге., 34:2041-7, 2011).
Ці ефекти є сприятливими не тільки для хворих на діабет, але також для пацієнтів, що страждають від ожиріння. Пацієнти з ожирінням мають більш високий ризик захворювання діабетом, гіпертензією, гіперліпідемією, серцево-судинними і м'язово-кістяковими захворюваннями.
Відносно СІ Р-1, ексендин-4 є стійким до розщеплення дипептидилпептидазою-4 (ОРР4), що приводить до більш високих значення часу напівжиття і тривалості дії іп мімо (Епод у., Оіареїев, 45 (Зиррі 2):152А (арвігасі 554), 1996).
Проте, ексендин-4 є хімічно лабільним внаслідок окислювання метіоніну в положенні 14 (Нагагоме ОМ еї аї., Неди!. Рері., 141:113-9, 2007) а також деамідування й ізомеризації аспарагіну в положенні 28 (М/О 2004/035623).
Амінокислотна послідовність ексендину-4 показана як 5ЕО ІЮ МО: 1
Коо) НОаєСТЕТ5ОЇ ЗКОМЕЕЕАМВІ РІЕУМІ КМ РЗБОАРРРБ-МНаО.
Амінокислотна послідовність СІ Р-1(7-36)-аміду показана як БЕО ІЮ МО: 2
НАЕСТЕТЗОМ55ЗУЇ ЕСОАДАКЕРІАУМІ УКИаВ-МНа2.
Ліраглутид являє собою зареєстрований для продажу хімічно модифікований аналог СІ Р-1, у якому, серед інших модифікацій, жирна кислота зв'язана з лізином у положенні 20, що приводить до збільшеної тривалості дії (ЮОгисКег 0) еї аіІ., Маїшге Огид Оіб5с. Кеу. 9, 267-268, 2010; Вивзе, ..В. евї аї., І апсеї, 374:39-47, 2009).
Амінокислотна послідовність ліраглутиду показана як ЗЕО ІЮ МО: 195.
НАЕСТЕТ5ОМ55УІ ЕСОААК((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирил-зЗЕРІАМІ УВаВО- он
Глюкагон являє собою 29-амінокислотний пептид, який вивільняється в кровотік, коли рівень циркулюючої глюкози є низьким. Амінокислотна послідовність глюкагону показана в ЗЕО ІЮ МО: 3. нЗОоатЕТОУЗКМІ ОБ5АВАОБЕМОМІ ММТ-ОН
Під час гіпоглікемії, коли рівні глюкози в крові падають нижче нормальних, глюкагон подає сигнал печінки до розщеплення глікогену і вивільнення глюкози, що викликає збільшення рівнів глюкози в крові для досягнення нормального рівня. Гіпоглікемія є звичайним побічним ефектом у пацієнтів з гіперглікемією (підвищеними рівнями глюкози в крові), які проходять лікування інсуліном, унаслідок діабету. Таким чином, найбільш переважною роллю глюкагону при регуляції глюкози є протидія дії інсуліну і підтримка рівнів глюкози в крові.
Нові (Нові, у. У. Рпузіої. Кем. 2007, 87, 1409) і Меїєг (Меїег, у. У. Маї. Кем. Епаосгіпої. 2012, 8, 728) описують, що агоністи рецептора СІ Р-1, такі як СІ Р-1, ліраглутид і ексендин-4, мають З основні види фармакологічної активності для поліпшення глікемічного контролю в пацієнтів з
Т20М за допомогою зниження глюкози натще і постпрандіальної глюкози (ЕРО і РРО): (Її) збільшена глюкозозалежна секреція інсуліну (поліпшена для першої і другої фази), (ії) глюкагонпригнічувальна активність при гіперглікемічних станах, (ії) уповільнення швидкості спорожнювання шлунка, що приводить до уповільненого усмоктування глюкози з їжі.
Росаї еї аІ. (Обезйу 2012; 20:1566-1571; Оіареїез 2009, 58, 2258) і Бау еї а). (Маї Спет Віо! 2009; 5:749) описують, що подвійна активація рецепторів СІ Р-1 і глюкагону, наприклад, за допомогою комбінування дій СІ Р-1 і глюкагону в одній молекулі, приводить до терапевтичного бо фактора з протидіабетичною дією і вираженим ефектом зниження маси тіла.
Пептиди, які зв'язують і активують як рецептор глюкагону, так і рецептор СІ Р-1 (Ніоп еї аї., доитаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 269, 30121-30124, 1994; Бау МУ евї аї!., Майте Спет Віої, 5:749- 757, 2009) і пригнічують приріст маси тіла і знижують споживання їжі, описані в патентних заявках УМО 2008/071972, УМО 2008/101017, УМО 2009/155258, МО 2010/096052, МО 2010/096142, МО 2011/075393, МО 2008/152403, МО 2010/070251, МО 2010/070252, МО 2010/070253, МО 2010/070255, МО 2011/160630, МО 2011/006497, МО 2011/152181, МО 2011/152182, МО 2011/117415, МО 2011/117416 і УМО 2006/134340, зміст яких включений в даний опис за допомогою посилання.
На додаток, пептиди з потрійною агоністичною дією, що не тільки активують рецептори СІ Р- 1 ї глюкагону, але також рецептор СІР, описані в УМО 2012/088116 і МА баші еї а!. (Віоспет
Рпагтасої, 85, 16655-16662, 2013; Оіабего!одіа, 56, 1417-1424, 2013).
Віоот еї аїІ. (МО 2006/134340) розкриває, що пептиди, які зв'язують і активують рецептори як глюкагону, так і СІ Р-1, можуть бути побудовані у вигляді гібридних молекул із глюкагону і ексендину-4, де М-кінцева частина (наприклад, залишки 1-14 або 1-24) походить від глюкагону, а С-кінцева частина (наприклад, залишки 15-39 або 25-39) походить від ексендину.
РЕ Оїїеп еї аї. (Віоспетівігу, 45, 14503-14512, 2006) розкривають, що М- і С-кінцеві гідрофобні украплення включені у фібрилювання глюкагону в результаті гідрофобності і/або високої схильності до утворення р-складчастої структури в базових залишків.
КівіепапзкКу еї аї!. (Віоспетівігу, 25, 3833-3839, 1986) показують важливе значення залишків 10-13 глюкагону для його взаємодій з рецептором і активації аденілатциклази. У похідних ексендину-4, описаних у даному винаході, деякі з базових залишків відрізняються від залишків глюкагону. Зокрема, залишки Туг10 ї Туг13, які, як відомо, сприяють фібрилюванню глюкагону (ОЕ Оіїгеп, Віоспетівігу, 45, 14503-14512, 2006), замінюють на Їеи у положенні 10 ї Сіп, неароматичну полярну амінокислоту, у положенні 13, що приводить до похідних ексендину-4 з потенційно поліпшеними біофізичними властивостями.
Крім того, сполуки за даним винаходом є похідними ексендину-4 з адилованими жирною кислотою залишками в положенні 14. Дана жирнокислотна функціоналізація в положенні 14 приводить у результаті до похідних ексендину-4 з високою активністю не тільки відносно рецептора С Р-1ї, але також до рецептора глюкагону, при порівнянні з відповідними неацилованими похідними ексендину-4. На додаток, дана модифікація приводить у результаті до поліпшеного фармакокінетичного профілю.
Сполуки за даним винаходом є більш стійкими до розщеплення під дією нейтральної ендопептидази (МЕР) і дипептидилпептидази-4 (ОРР4), що приводить до більш високого значення часу напівжиття і більш тривалої тривалості дії іп мімо при порівнянні з СІ Р-1 і глюкагоном. Крім того, сполуки є стабілізованими проти дії інших протеаз, у тому числі катепсину 0.
Сполуки за даним винаходом переважно є розчинними не тільки при нейтральних значеннях рН, але також при рН 4,5. Ця властивість потенційно дозволяє одержувати спільну готову лікарську форму для комбінованої терапії з інсуліном або похідними інсуліну і переважно з базальним інсуліном, подібним до інсуліну гларгін/Лантус?,
КОРОТКИЙ ЗМІСТ СУТІ ВИНАХОДУ
У даному винаході надані похідні ексендину-4, які ефективно активують рецептори СІРІ і глюкагону. У цих похідних ексендину-4 - серед інших заміщень - метіонін у положенні 14 замінений на амінокислоту, що несе -МН»е групу в бічному ланцюзі, який додатково заміщений неполярним залишком (наприклад, жирною кислотою, необов'язково комбінованою з лінкером).
Даний винахід надає пептидну сполуку, яка має формулу (1): 8-72 - ВУ (І), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (І):
Ніб-Х2-Х3-С1у- Гп-РПе- Тиг-Зег-Авр-ЇІ еи-5еїг-І уб-Сіп-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Аіа-Х20-Х21-РНе-
Пе-С1пи- Тгтр-Г еш-Ї уз-Х28-Х29-С1у-Рго-Зег-Зег-Сп1у-Х35-Рго-Рго-Рго-Х39-Х40 (І),
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, О-5егі АБ,
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з сіп, Ні і х-аміно-функціоналізованого
Сп, де СІп може бути функціоналізований так, що Н с-МН»е групи заміщений (С1-С4)-алкілом,
Х14 представляє амінокислотний залишок, що має бічний ланцюг з -МНе групою, де -МН2 група бічного ланцюга функціоналізована -С(0)-8?, -С(0)0-Н85, - С(О)МН-Р», -5(0)2-8? або ГЕ», переважно -С(0)-А?, де К? може являти собою фрагмент, що містить до 50 або до 100 атомів вуглецю і необов'язково гетероатоми, вибрані з галогену, М, О, З і/або Р,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, Сім і Гув, 60 Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сім, Сп, І ем, Аіб і Гув,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Аїйа і ГГ ув,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Аго, Г ув, Ні, Сім і АЇБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з А5р, І еи і См,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азп, Аго, ГГ ув, АЇБ, 5ег, Сім, Аа і А5р,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, Аа, О-Аїа і ТНг,
ХЗ35 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аа, Сім, Агод і Г ув,
Х39 представляє Зег або відсутній, і
Х40 відсутній або представляє амінокислотний залишок, що має бічний ланцюг з -МНе2 групою, де -МН»е група бічного ланцюга необов'язково функціоналізована -С(О)-85, -(0)0-ВУ, -
С(СОМН-НВ», -5(0)2-8» або Р, переважно -С(0)-А», де КУ може являти собою фрагмент, який містить до 50 або до 100 атомів вуглецю і необов'язково гетероатоми, вибрані з галогену, М, 0,
З і/або Р,
В' представляє М-кінцеву групу пептидної сполуки й вибраний з МНо і моно- або бісфункціоналізованої МН»,
В: представляє С-кінцеву групу пептидної сполуки й вибраний з () ОН або функціоналізованої ОН і (ії) МНео або моно- або бісфункціоналізованої МН», або її сіль або сольват.
Сполуки за винаходом являють собою агоністи рецепторів СІ Р-1 і глюкагону, як визначають за допомогою спостереження того, що вони мають здатність до стимуляції утворення внутрішньоклітинного ЦАМФ.
Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполуки за винаходом, конкретно, з лізином у положенні 14, який додатково заміщений ліпофільним залишком, виявляють щонайменше відносну активність, яка дорівнює 0,195, більш переважно 0,295, більш переважно 0,395 і навіть більш переважно 0,495 у порівнянні з активністю СІ Р-1(7-36) відносно рецептора СІ Р-1. Крім того, сполуки виявляють щонайменше відносну активність, яка дорівнює 0,195, більш переважно 0,295 або 0,395, або 0,495 і, навіть більш переважно, 0,595 у порівнянні з активністю природного глюкагону відносно рецептора глюкагону.
Термін "активність", як застосовують у даному описі, переважно стосується здатності
Зо сполуки активувати людський рецептор СІ Р-1 і людський рецептор глюкагону. Більш переважно, термін "активність", як застосовують у даному описі, стосується здатності сполуки стимулювати утворення внутрішньоклітинного цАМФ. Термін "відносна активність", як застосовують у даному описі, розуміють як такий, що стосується здатності сполуки активувати рецептор при певному відношенні в порівнянні з ще одним агоністом рецептора або в порівнянні з ще одним рецептором. Активацію рецепторів агоністами (наприклад, за допомогою вимірювання рівня ЦАМФ) визначають, як описано в даному описі, наприклад, як описано в прикладах.
Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки за винаходом мають ЕСзо для людського рецептора СІ Р-1, яка дорівнює 450 пмоль або менша, переважно 200 пмоль або менша, більш переважно 150 пмоль або менша, більш переважно 100 пмоль або менша, більш переважно 90 пмоль або менша, більш переважно 80 пмоль або менша, більш переважно 70 пмоль або менша, більш переважно 60 пмоль або менша, більш переважно 50 пмоль або менша, більш переважно 40 пмоль або менша, більш переважно 30 пмоль або менша, більш переважно 25 пмоль або менша, більш переважно 20 пмоль або менша, більш переважно 15 пмоль або менша, більш переважно 10 пмоль або менша, більш переважно 9 пмоль або менша, більш переважно 8 пмоль або менша, більш переважно 7 пмоль або менша, більш переважно б пмоль або менша, і більш переважно 5 пмоль або менша.
Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполуки за винаходом мають ЕСв5о для людського рецептора глюкагону, яка дорівнює 500 пмоль або менша, переважно 200 пмоль або
БО менша, більш переважно 150 пмоль або менша, більш переважно 100 пмоль або менша, більш переважно 90 пмоль або менша, більш переважно 80 пмоль або менша, більш переважно 70 пмоль або менша, більш переважно 60 пмоль або менша, більш переважно 50 пмоль або менша, більш переважно 40 пмоль або менша, більш переважно 30 пмоль або менша, більш переважно 25 пмоль або менша, більш переважно 20 пмоль або менша, більш переважно 15 пмоль або менша, більш переважно 10 пмоль або менша.
Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполуки за винаходом мають ЕСв5о для людського рецептора С Р-1, яка дорівнює 450 пмоль або менша, переважно 200 пмоль або менша, більш переважно 150 пмоль або менша, більш переважно 100 пмоль або менша, більш переважно 90 пмоль або менша, більш переважно 80 пмоль або менша, більш переважно 70 60 пмоль або менша, більш переважно 60 пмоль або менша, більш переважно 50 пмоль або менша, більш переважно 40 пмоль або менша, більш переважно 30 пмоль або менша, більш переважно 25 пмоль або менша, більш переважно 20 пмоль або менша, більш переважно 15 пмоль або менша, більш переважно 10 пмоль або менша, більш переважно 9 пмоль або менша, більш переважно 8 пмоль або менша, більш переважно 7 пмоль або менша, більш переважно 6 пмоль або менша, і більш переважно 5 пмоль або менша, і/або ЕСхо для людського рецептора глюкагону, яка дорівнює 500 пмоль або менша, переважно 200 пмоль або менша, більш переважно 150 пмоль або менша, більш переважно 100 пмоль або менша, більш переважно 90 пмоль або менша, більш переважно 80 пмоль або менша, більш переважно 70 пмоль або менша, більш переважно 60 пмоль або менша, більш переважно 50 пмоль або менша, більш переважно 40 пмоль або менша, більш переважно 30 пмоль або менша, більш переважно 25 пмоль або менша, більш переважно 20 пмоль або менша, більш переважно 15 пмоль або менша, більш переважно 10 пмоль або менша.
У ще одному іншому варіанті здійснення, ЕСз5о для обох рецепторів, тобто для людського рецептора СІ Р-1 і людського рецептора глюкагону, дорівнює 100 пмоль або менша, більш переважно 90 пмоль або менша, більш переважно 80 пмоль або менша, більш переважно 70 пмоль або менша, більш переважно 60 пмоль або менша, більш переважно 50 пмоль або менша, більш переважно 40 пмоль або менша, більш переважно 30 пмоль або менша, більш переважно 25 пмоль або менша, більш переважно 20 пмоль або менша, більш переважно 15 пмоль або менша, більш переважно 10 пмоль або менша. ЕС5о для людського рецептора сі Р-1 і людського рецептора глюкагону може бути визначена, як описано в розділі "Методи" даного опису і застосовуватися для одержання результатів, описаних у Прикладі 9.
Сполуки за винаходом мають здатність знижувати прохідність кишечнику, щоб збільшити вміст шлунка і/або знижувати споживання їжі пацієнтом. Ці активності сполук за винаходом можуть бути піддані оцінці на тваринних моделях, відомих кваліфікованому фахівцю і також описаних у даному описі в розділі "Методи. Результати таких експериментів описані в
Прикладах 11 і 12. Переважні сполуки за винаходом можуть збільшувати вміст шлунка мишей, переважно самиць МІМКІ-мишей, якщо їх вводять у вигляді однократної дози, переважно, підшкірної дози, яка дорівнює 0,02 мг/кг маси тіла, на щонайменше 2595, більш переважно на щонайменше 3095, більш переважно на щонайменше 4095, більш переважно на щонайменше
Зо 5095, більш переважно на щонайменше 6095, більш переважно на щонайменше 7095, більш переважно на щонайменше 8095.
Переважно, цей результат вимірюють через 1 год. після уведення відповідної сполуки і через 30 хвилин після введення болюсу, і/або знижує прохідність кишечнику мишей, переважно самиць ММКІ-мишей, якщо їх вводять у вигляді однократної дози, переважно підшкірної дози, яка дорівнює 0,02 мг/кг маси тіла, щонайменше на 4595, більш переважно на щонайменше 5095, більш переважно на щонайменше 5595, більш переважно на щонайменше 6095, і більш переважно на щонайменше 6595; і/або знижує споживання їжі мишами, переважно, самицями
ММАІ-мишей, протягом періоду, який дорівнює 22 год., якщо сполуки вводять у вигляді однократної дози, переважно підшкірної дози, яка дорівнює 0,01 мг/кг маси тіла, на щонайменше 1095, більш переважно 1595, і більш переважно 2095.
Сполуки за винаходом мають здатність знижувати рівень глюкози в крові і/або знижувати рівні НЬАТс у пацієнта. Ці активності сполук за винаходом можуть бути піддані оцінці на тваринних моделях, відомих кваліфікованому фахівцю і також описаних у даному описі в розділі "Методи". Результати таких експериментів описані в Прикладах 14 і 17.
Переважні сполуки за винаходом можуть знижувати рівень глюкози в крові мишей, переважно в самиць позбавлених рецептора лептину діабетичних 4рБ/Я46 мишей, протягом періоду, який дорівнює 24 год., якщо їх вводять у вигляді однократної дози, переважно підшкірної дози, яка дорівнює 0,01 мг/кг маси тіла на щонайменше 4 ммоль/л, більш переважно на щонайменше б ммоль/л, більш переважно на щонайменше 8 ммоль/л. Якщо дозу збільшують до 0,1 мг/кг маси тіла, можна спостерігати більш виражене зниження рівнів глюкози в крові в мишей протягом періоду, який дорівнює 24 год., якщо дозу вводять у вигляді однократної дози, переважно підшкірної дози. Переважно, сполуки за винаходом приводять до зниження на щонайменше 7 ммоль/л, більш переважно на щонайменше 9 ммоль/л, більш переважно на щонайменше 11 ммоль/л. Сполуки винаходу переважно знижують збільшення рівнів НБАТс у мишей протягом періоду, який дорівнює 4 тижням, якщо їх уводять при добовій дозі, яка дорівнює 0,01 мг/кг, до приблизно значення "займання".
Сполуки за винаходом також мають здатність знижувати масу тіла пацієнта. Ці активності сполук за винаходом можуть бути піддані оцінці на тваринних моделях, відомих кваліфікованому фахівцю і також описаних у даному описі в розділі "Методи" і в Прикладах 13 і (510) 16.
Було виявлено, що пептидні сполуки формули (І), зокрема, сполуки з лізином у положенні 14, який додатково заміщений ліпофільним залишком, показали збільшену активацію рецептора глюкагону в порівнянні з похідними, що мають вихідний метіонін (від ексендину-4) у положенні 14. Крім того, окислювання (іп міїго або іп мімо) метіоніну не є більш можливим.
В одному варіанті здійснення, сполуки за винаходом мають високу розчинність при кислотних і/або фізіологічних значеннях рН, наприклад, при рн 4,5 і/або при рН 7,4 при 252С, у ще одному варіанті здійснення щонайменше 0,5 мг/мл і в конкретному варіанті здійснення щонайменше 1,0 мг/мл.
Крім того, відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки за винаходом переважно мають високу стійкість при збереженні в розчині. Переважними умовами аналізу для визначення стійкості є збереження протягом 7 днів при 252С у розчині при рН 4,5 або рН 7.
Кількість пептиду, що залишилася, визначають за допомогою хроматографічних аналізів, як описано в Прикладах. Переважно, через 7 днів при 252С у розчині при рН 4,5 або рн 7, кількість пептиду, що залишилася, складає щонайменше 8095, більш переважно щонайменше 8595, навіть більш переважно щонайменше 9095 і навіть більш переважно щонайменше 9595.
Переважно, сполуки за даним винаходом містять пептидний фрагмент 2 (Ії), що являє собою лінійну послідовність з 39-40 амінокарбонових кислот, зокрема, о-амінокарбонових кислот, зв'язаних за допомогою пептидних, тобто карбоксамідних зв'язків.
У варіанті здійснення К' вибирають з -МН»г, -МНІ((С1-Св)алкілі|,. -М((С1-Св)алкілі|г,. -МНІ(Со-
Са)алкілен-(Сз-Св)циклоалкіл|, МН-С(0)-Н,. МН-С(0)-(С1-Св)-алкілу, МН-С(О)-(Со-Сз)алкілен-(Сз-
Св)циклоалкілу, у яких алкіл або циклоалкіл є незаміщеним або до 5 разів заміщеним -ОН або галогеном, вибраним з НЕ, СІ, Вг і І. переважно РЕ.
У варіанті здійснення К? вибирають з -ОН, -0-(С1-Сго)далкілу, -О(Со-Св)алкілен-(Сз-
Св)циклоалкілу, -МН», -МН((С:-Сзо)алкілі, -М(С:-Сзо)алкіліг, -МНІ(Со-Св)алкілен-(Сз-
Св)циклоалкілі, -М((Со-Св)алкілен-(Сз-Св)уциклоалкілі|», -«МН((СНе2-СНе-О)1-ао-(С1-Сд)алкілі,. -МН-(Сз-
Св)гетероциклілу або -МН-(Со-Св)алкілен-арилу, де арил вибирають з фенілу і нафтилу, переважно фенілу, або (Сз-Св)-гетероциклілу, що містить 1 М-атом, і необов'язково два додаткові гетероатоми, вибрані з О, М або 5, зокрема, вибрані з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу і гомопіперидинілу. Більше того, алкіл або циклоалкіл, як описано
Ко) вище, є незаміщеним або до 5 разів заміщеним -ОН або галогеном, вибраним з Е, сСІ,Вгії, переважно РЕ.
В одному варіанті здійснення М-кінцева група КЕ! являє собою МН». У додатковому варіанті здійснення С-кінцева група К? являє собою МІН». У ще додатковому варіанті здійснення М- кінцева група К" і С-кінцева група К2 являють собою МН».
В одному варіанті здійснення положення Х14 представляє амінокислотний залишок з функціоналізованою -МНе групою бічного ланцюга, такою як функціоналізовані І ух, От, раб або
Бар, більш переважно функціоналізований ГГ ух, а Х40 представляє амінокислотний залишок з функціоналізованою -МНе групою бічного ланцюга, такою як функціоналізований Гуз, Огп, Обар або рар, більш переважно функціоналізований І ув.
Амінокислотний залишок з -МНе групою бічного ланцюга, наприклад, І ух, Огп, баб або Вар, може бути функціоналізований таким чином, що щонайменше один Н атом -МН» групи бічного ланцюга замінений на -С(0)-В8», -С(0)0-85, -С(О)МН-В», -50)2-8? або КК», переважно на -С(0)-
ВУ, де КЕ? може являти собою фрагмент, що містить до 50 або до 100 атомів вуглецю і необов'язково гетероатоми, вибрані з галогену, М, О, 5 і/або Р.
У деяких варіантах здійснення ЕК? може містити ліпофільний фрагмент, наприклад, ациклічну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу, де КЕ», зокрема, містить ациклічну лінійну або розгалужену (С4-Сзо) насичену або ненасичену вуглеводневу групу, і/або циклічну насичену, ненасичену або ароматичну групу, зокрема, моно-, бі- або трициклічну групу, яка містить від 4 до 14 атомів вуглецю і 0, 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О їі 5, наприклад, циклогексил, феніл, біфеніл, хроманіл, фенантреніл або нафтил, де ациклічна або циклічна група може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, галогеном, -ОН і/або СОН.
Більш переважні групи КЕ? можуть містити ліпофільний фрагмент, наприклад, ациклічну лінійну або розгалужену (С1і2-О2г2) насичену або ненасичену вуглеводневу групу. Ліпофільний фрагмент може бути приєднаний до -МНе групи бічного ланцюга за допомогою лінкера у всіх стереоїзомерних формах, наприклад, лінкера, що містить одну або декілька, наприклад, 2, амінокислотних лінкерних груп таких як у-аміномасляна кислота (ГАМК), в-аміногексанова кислота (5-Айх), у-Сіш і/або рВ-АІа. В одному варіанті здійснення ліпофільний фрагмент приєднаний до -МНг групи бічного ланцюга за допомогою лінкера. У ще одному варіанті здійснення ліпофільний фрагмент безпосередньо приєднаний до -МНе групи бічного ланцюга. (510) Конкретні приклади амінокислотних лінкерних груп являють собою (р-АГа):-4, (у-С1и) 1-4, (6-АЙХ) 1-4 або (ГАМК) :-«. Переважні амінокислотні лінкерні групи являють собою р-Аїа, у-С1и, В-са-р-ода ї у-
Сспи-у-С1и.
Конкретні переважні приклади для -С(О0)-? групи приведені в наступній Таблиці 1, які вибирають із групи, яка складається з (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилу-, (5)-4- карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирильу-, 4-гексадеканоїламіно-бутирильу-, 4-І3-КА)-2,5,7,8- тетраметил-2-((48,8Н2)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)- бутирилу-, 4-октадеканоїламіно-бутирилу-, 4-((27)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, 6-К4,4- дифеніл-циклогексилокси)-гідрокси-фосфорилокси|-гексаноїлу-, гексадеканоїлу-, (5)-4-карбокси- 4-(15-карбокси-пентадеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-73-(3-(25,38,45,5Н8)-5- карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-пропіоніламіно|-пропіоніламіно)-бутирилу-, (5)- 4-карбокси-4-13-КНВ)-2,5,7,8-тетраметил-2-((48,8Н8)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-6- ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((927,127)-октадека-9,12- діеноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-І6-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси- пентаноїламіно)-гексаноїламіно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(25,38,45,5Н8)-5-карбокси-2,3,4,5- тетрагідрокси-пентаноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламіно-бутирилу-, (5)-4- (11-бензилоксикарбоніл-ундеканоїламіно)-4-карбокси-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-Г11- (25,38,48,5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідрокси-гексилкарбамоїл)-ундеканоїламіно|-бутирилу-, (5)-4- карбоксі-4-((2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(4-додецилокси- бензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламіно-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4- докозаноїламіно-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((7)-нонадец-10-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-(4-децилокси-бензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((4"-октилокси-біфеніл-4- карбоніл)-аміно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(12-феніл-додеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбоксі-4-ікозаноїламіно-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно- бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутириламіно)- бутирилу-, 3-(З-октадеканоїламіно-пропіоніламіно)-пропіонілу-, 3-(З-гексадеканоїламіно- пропіоніламіно)-пропіонілу-, З-гексадеканоїламіно-пропіонілу-, (5)-4-карбокси-4-((В)-4- (38,55,78,88,98,105,125,138,148,17Н8)-3,7 12-тригідрокси-8,10,13-триметил-гексадекагідро- циклопента(а|фенантрен-17-іл)-пентаноїламіно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-КА)-4- (З38А,5А8,88,95,105,138,145,178)-3-гідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро- циклопента(а|фенантрен-17-іл)-пентаноїламіно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((95,108)-9,10,16- тригідрокси-гексадеканоїламіно)-бутирилу-, тетрадеканоїлу-, 11-карбокси-ундеканоїлу-, 11- бензилоксикарбоніл-ундеканоїлу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламіно- бутириламіно)-бутирилу-, б-Ігідрокси-(нафталін-2-ілокси)-фосфорилокси|-гексаноїлу-, б-
Ігідрокси-(5-феніл-пентилокси)-фосфорилокси|-гексаноїлу-, 4-(нафталін-2-сульфоніламіно)-4- оксо-бутирилу-, 4-(біфеніл-4-сульфоніламіно)-4-оксо-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4- карбокси-4-(2-(2-12-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-(2-(2-12-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-2-1(5)-4- карбокси-2-(2-(2-2-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-2-(2-(2-2-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4- карбокси-4-(2-(2-2-((5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)- етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(2-(2-2-((5)-4-карбокси-4-(17- карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно)|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутирилу-, (5)-4- карбокси-2-((5)-4-карбокси-2-(2-(2-(2-((5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)- бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-2-(2-(2-2-
І(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)- ацетиламіно|-бутирилу-, 2-(2-(2-(2-(2-42-(5)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гепта-деканоїламіно)- бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно)|-етокси)-етокси)-ацетилу-, 2-(2-2-Ї(5)-4-карбокси-4- (17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетилу, (5)-4-карбокси-4-((5)- 4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоїламіно)- бутириламіно|-бутириламіно)-бутириламіно)-бутирилу, 2-(2-12-(2-(2-2-((5)-4-карбокси-4-(16-1 Н- тетразол-5-іл-гексадеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)- ацетилу-, 2-(2-(2-(2-(2-42-(5)-4-карбокси-4-(16-карбокси-гексадеканоїламіно)-бутириламіно |- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-((5)-4- карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоїламіно)-бутириламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-12-(2-(2-(5)-4-карбокси-4-110-(4-карбокси-фенокси)- бо деканоїламіно|-бутириламіно)-етокси)-етокси|-ацетиламіно)-етокси)-етокси|-ацетиламіно)-
бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-І((5)-4-карбокси-4-(7-карбокси- гептаноїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно |- бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-І((5)-4-карбокси-4- (11-карбокси-ундеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)- ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-2-((5)-4- карбокси-4-(13-карбокси-тридеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2- (2-(2-(2-(2-((5)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)- ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)бутирилу- і (5)-4-карбокси-4-((5)-4- карбокси-4-(2-(2-2-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоїламіно)-бутириламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-.
Додатково переважними є стероіїзомери, зокрема, енантіомери цих груп, або 5- або Б- енантіомери. Термін "КЕ" у Таблиці 1 призначений для позначення ділянки приєднання -С(О)-ВА» до пептидного кістяка, тобто, зокрема, є-аміногрупи Г ув.
Таблиця 1
Наймену- о «Ком (5)-4-Карбокси-4- ; притч гексадеканоїламіно- | УЕ-х53 з бутирил но зо Ко) утир г н в (5)-4-Карбоксі-4- і орли октадеканоїламіно- УЕ-х70 ного бутирил о н 4- бутирил о 4-(3-((А)-2,5,7,8- тетраметил-2- ой ((48,88)-4,8,12- : т триметил- й о А А А тридецил)-хроман-6- ГАМК-ХбО : ілоксикарбоніл|- пропіоніламіно)- бутирил 0 н 4- «Кока Октадеканоїламіно- | ГАМК-х70 ; бутирил а ї Д ж щи ин я сш ше Ше в с т шани З
Шо ! 4-(2)-Октадец-9- но еноїламіно)-бутирил ГАМЕСХ7А
Таблиця 1
Наймену-
ОО
Ї ! шо
Ше 6-(4,4-Дифеніл- р циклогексилокси)- о Геть гідрокси- Фосфо!
ДІ га от С Ї фосфорилокси|- я . ри них Її - с и гексаноїл й ана Ши а о а ан
І Гексадеканоїл х5З о
Ї н ЇЇ (8)-4-карбокси-4-(15- ден наван на ня чен карбокси- | хво ; ! пентадеканоїламіно) нал за 7 -бутирил (5)-4-карбокси-4-(3- нн . ІЗ-(25.38,45,5Н8)-5- ит партер вена тетрагідрокси- УЕ-х59
Е ї | | ! і т пентаноїламіно)- нале З а оон ен пропіоніламіно)|- пропіоніламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4-(3-
КА)-2,5,7,8- а тетраметил-2- а
Ї сяк ша (48,88)-4,8,12-
Ат ФІ ! : АЖ АЖ. триметил- УЕ-хбО
Ще. ша в ль в й а й не тридецил)-хроман-6- нат й ілоксикарбоніл|- пропіоніламіно)- бутирил о о іх (5)-4-карбокси-4- , | (92,122)-октадека- Й вом 9,12-діеноїламіно)- УБ-хв1 чех в бутирил но7 зо (5)-4-карбокси-4-|6- з о ноя в ((28,38,45,58)-5-
Хо яю ц : Я т карбокси-2,3,4,5- «КА мн | і Е що тетрагідрокси- УЕ-хб4
Е о ся сн пентаноїламіно)- нат за гексаноїламіно|- бутирил
Таблиця 1
Наймену- о Н он он о (5)-4-карбокси-4-
ЖК А Ам | ; : (253558) 5. ле а а ян щ- " карбокси-2,3,4,5- Й ; : | І! І Сн тетрагідрокси- уЕ-хб5
Е у Я й пентаноїламіно)- нал зо г) Сон Сон бутирил о
Ж м руараио (8)-4-Карбокси-4- в : т роли те : тетрадеканоїламіно-| УЕ-хб9
Е а бутирил нат зо (8) са ; н вра у ша ан нн (5)-4-(11-
Н і Бензилоксикарбоніл- Е-х7? ну за в) ин ундеканоїламіно)-4- У
Ще карбокси-бутирил (5)-4-карбокси-4-(11- а а но он (25,38,48,58)-
Н Й Й жен 2,3,4,5,6- й " т " й й че " нт І і пентагідрокси- УЕ-х7З нулзо о | оно сн гексилкарбамоїл)-
Й ундеканоїламіно|- бутирил а о | че
Е (5)-4-карбоксі-4-((7)- но октадец-9- УЕ-х74 й еноїламіно)-бутирил о о ЩЙ с (5)-4-карбокси-4-(4-
Кол ин ті З " й -Жт додецилокси: Е-х75 ц ї Модно : | бензоїламіно)- У шал зо | бутирил о вра в | Й | до (5)-4-Карбокси-4- я ! рити генікозаноїламіно- | УБ-х76 нулва З бутирил
ГІ пор о а а аа (5)-4-Карбокси-4- «Кл І докозаноїламіно- | уБ-х77 нок бутирил
Таблиця 1
Наймену- сг й (5)-4-карбокси-4-
І о. ((7)-нонадец-10- УЕ-х79 а ло ! еноїламіно)-бутирил
Колосян с ай нн но зо / (5)-4-карбокси-4-(4- , децилокси- Й а | бензоїламіно)- уг-хво а і дня бутирил ан й щ т Ми о о
Ж мн | Ше 7 (5)-4-карбокси-4-|(4-- в" : а | октилокси-біфеніл-4-
Н | І | ! ; УЕ-х81
Е ш-- зи ЗЕ карбоніл)-аміно|- нал зо | | бутирил
От ще ше ра ;
АТ (5)-4-карбокси-4-(12- : ре Ми ше феніл- Й
Є 1 додеканоїламіно)- уг-хва
Е бутирил но зо
АХ пиррта4яцарар а (8)-4-Карбоксі-4- вл а нний ікозаноїламіно- УЕ-х95 низо о бутирил а» в (5)-4-карбокси-4- й Ї н ((5)-4-карбокси-4-
Вт зве що рт гексадеканоїламіно- | УЕ-УЕ-х5З3 я ї б іно)-
Ї І г утириламіно) й наб то бутирил
Єв (5)-4-карбокси-4-
Ж м ((5)-4-карбоксі-4- к жу що риття октадеканоїламіно- | УЕ-УЕ-х70
І! й ШИ. бутириламіно)- нат то бутирил ц н 3-(3- рр рот Октадеканоїламіно- | Д-Аїа-р- ї ! 1 пропіоніламіно)- АїІа-х70 о Ш і пропіоніл
Я н 348- рт рт риття Гексадеканоїламіно-| р-АїІа-р- ці пропіоніламіно)- Аїа-х53 о що щ пропіоніл
Таблиця 1
Наймену-
М З рути тт Гексадеканоїламіно- | Д-Аіа-х53 і! ге! пропіоніл з (5)-4-карбокси-4- а КР)-А ' / о ((38,55,78,88,98,10 о 3-- р щ 5,125,138,148,178)-
І МА - 3,7,12-тригідрокси-
Ше не я Ти 8,10,13-триметил- УЕ-х16
Е | і ше ай гексадекагідро- нале | ун циклопента(а|фенан г я Дт й сн трен-17-іл)- но Н | пентаноїламіно|- бутирил (5)-4-карбокси-4- а що КВ)-4- ; | т ((ЗА,58,88,95,105,1
Ге; ен 38,145,178)-3- . ї - гідрокси-10,13-
ЖК А мн с й МЕ и диметил- УЕ-х19
ЕІ те і гексадекагідро- на: нн циклопента(а|фенан о зи Ен "ОН трен-17-іл)-
М | пентаноїламіно|- бутирил ; а он (5)-4-карбокси-4-
ГІ поря уруприіирирчрч: (95,108)-9,10,16- я дл рн пот и рити тригідрокси- УЕ-х25
Е он гексадеканоїламіно)- нал зо бутирил й Тетрадеканоїл хбо о о е. ! чн руч 11-Карбокси- ша - " - Он ундеканоїл хл о о
М Бензилоксикарбоніл- х72
Ге; ни ундеканоїл . в.
ООН у (5)-4-карбокси-4-
Ї н ((5)-4-карбокси-4- й ! зр тетрадеканоїламіно- | УЕ-УЕ-хб9
Е : бутириламіно)- ї с и нат зо бутирил
Таблиця 1
ЩІ я де 6-ІГідрокси- а (нафталін-2-ілокси)-
ХХ с | я фосфорилокси|- Фосфог
Я ня О.І | " гексаноїл
Сн 19) : .
ЖА А о 6-ІГідрокси-(5-феніл-
ЦІ пентилокси)- ана фосфорипокси!. ФосфоЗ сн гексаноїл о 4-(нафталін-2- о 0 сульфоніламіно)-4- Сульфона й оксо-бутирил Мід й й ; (се) о о 4-(Біфеніл-4-
Ми сульфоніламіно)-4- Супефона
Фф о оксо-бутирил д (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А обо о он й карбокси-4-(17- пут Кф й Її карбокси- к к ної гептадеканоїламіно) -бутириламіно!- х100 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4-|2-
А обо
РОДИ карбокси-4-(17- п ? карбокси- н гептадеканоїламіно) -бутириламіно!|- х101 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутирил
Таблиця 1 (5)-4-карбокси-2- (5)-4-карбокси-2-(2- (2-(2-2-(2-2-(5)-4- ви он карбокси-4-(17-
Огн д, карбокси- в А А иечичий гептадеканоїламіно) уро і "бутириламіної- 102 в етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-2-|2-
А обо карбокси-4-(17- н зб І ? карбокси- ум утри умру гептадеканоїламіно)
Х. -бутириламіно!- х103 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутирил (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2- сть «НИ г ИЙ (2-(2-(5)-4-карбокси- х А 4-(17-карбокси- рити етри ту гептадеканоїламіно) ще -бутириламіно!- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4-|2- зуп КА гул КК й арбокси н А А -(17-карбокси- ї Ї те гептадеканоїламіно) х105 -бутириламіно!- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутирил (5)-4-карбокси-2- (5)-4-карбокси-2-(2-
Засн | (2-(2-|(5)-4-карбокси- о ау о і 4-(17-карбокси- ери утри гептадеканоїламіно) х106 ї ї -бутириламіно!- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-2-|2- за (2-2-І(5)-4-карбокси- о Уибн о 4-(17-карбокси-
Н АД | іч гептадеканоїламіно) 107 я , н Н -бутириламіно!- х етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутирил
Таблиця 1
Наймену- 2-(2-(2-(2-(2-2-І(5)-4- о Уа ем в карбокси-4-(17- і н карбокси-гепта- ер утри утри деканоїламіно)- бутириламіно)|- х1о8 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетил 2-(2-2-((8)-4-
Шо я н о карбокси-4-(17- пери лет карбокси- н іі гептадеканоїламіно) х109 -бутириламіно!- етокси)-етокси)- ацетил (5)-4-карбокси-4- ((5)-4-карбокси-4- а Звури оно ий ((5)-4-карбокси-4- рити тро тео І(5)-4-карбокси-4- н н (19-карбокси- " нонадеканоїламіно)- х110 бутириламіно!- бутириламіно)- бутириламіно)- бутирил 2-(2-242-2-2-(8)-4- карбокси-4-(16-1Н-
М Алл фея тетразолов ле
М " гексадеканоїламіно)- й й -у бутириламіно!- х111 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетил 2-2-242-2-2-(8)-4- о карбокси-4-(16- а н | карбокси- її гексадеканоїламіно)- ч бутириламіно!- х112 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетил (5)-4-карбокси-4- о о о ((5)-4-карбокси-4-
Алло, ((5)-4-карбокси-4- (17-карбокси- 9 сн о о гептадеканоїламіно) х113 -бутириламіно!- бутириламіно)- бутирил
Таблиця 1
Наймену- (5)-4-карбокси-4- ((5)-4-карбокси-4-(2- (2-(2-2-12-(2-(5)-4-
Ше а й Я карбокси-4-|10-(4-
Арслероуиту карбокси-фенокси)- й н деканоїламіно|- х114 бутириламіно)- етокси)-етокси|- ацетиламіно)- етокси)-етокси|- ацетиламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А дво бю он карбокси-4-(7- и, Ї н г карбокси- жур ите гептаноїламіно)- бутириламіно)|- х115 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А обои о, карбокси-4-(11- грифу у карбокси- ! Ів н ундеканоїламіно)- " бутириламіно!|- х116 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А обои в рн н карбокси-4-(13- пул у ; ї ве карбокси- мова внввваноми тридеканоїламіно)- бутириламіно!- х117 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил
Таблиця 1 (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А обов а М о н кароокси-4- - при оле ттту "карбокси: г к й пентадеканоїламіно) -бутириламіно!- х118 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил (5)-4-карбокси-4- (5)-4-карбокси-4-(2-
А обои кароокси-4- - прут МК фот "карбокси- н Я ,, й нонадеканоїламіно)- бутириламіно)|- х119 етокси)-етокси)- ацетиламіно|- етокси)-етокси)- ацетиламіно|- бутириламіно)- бутирил
Відповідно до одного варіанта здійснення, -С(0)-В? вибирають із групи, яка складається з (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилу (уЕ-х53), (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно- бутирилу (уЕ-х70), 4-гексадеканоїламіно-бутирилу (ГАМК-х53), 4-(3-К(В)-2,5,7в-тетраметил-2- (48,88)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу (ГАМК- хб0), 4-октадеканоїламіно-бутирилу (ГАМК-х70), 4-((2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу (ГАМК- х74), 6-(44-дифеніл-циклогексилокси)-гідрокси-фосфорилокси|-гексаноїлу (Фосфої), гексадеканоїлу (х53), (5)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоїламіно)-бутирилу (х52), (5)-4- карбокси-4-13-(3-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)- пропіоніламіно|-пропіоніламіно)-бутирилу (уЕ-х59), (5)-4-карбокси-4-13-КВ)-2,5,7 8-тетраметил-2- (48,88)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу (УЕ- хб0), (5)-4-карбокси-4-((97,127)-октадека-9,12-діеноїламіно)-бутирилу (уЕ-хб1), (5)-4-карбокси-4-
І6-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-гексаноїламіно|-бутирилу (уУЕ-хба), (5)-4-карбокси-4-(25,38,45,5Н8)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)- бутирилу (УЕ-хб5), (5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламіно-бутирилу (уЕ-хб9), (5)-4-(11- бензилоксикарбоніл-ундеканоїламіно)-4-карбокси-бутирилу (УЕ-Х72), (5)-4-карбокси-4-Г11- (25,38,48,5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідрокси-гексилкарбамоїл)-ундеканоїламіно|-бутирилу (УЕ-х73), (5)-4-карбоксі-4-((72)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу (уЕ-х74), (5)-4-карбокси-4-(4-додецилокси- бензоїламіно)-бутирилу (уЕ-х75), (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х7б), (5)-4- карбокси-4-докозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х77), (5)-4-карбокси-4-((7)-нонадец-10-еноїламіно)- бутирилу (уУЕ-х79), (5)-4-карбокси-4-(4-децилокси-бензоїламіно)-бутирилу (УЕ-х80), (5)-4- карбокси-4-К(4-октилокси-біфеніл-4-карбоніл)-аміно|-бутирилу (уЕ-х81), (5)-4-карбокси-4-(12- феніл-додеканоїламіно)-бутирилу (уЕ-х82), (5)-4-карбоксі-4-ікозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х95), (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу (уЕ-уУЕ-х53), (5)- 4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу (УЕ-уЕ-х70) і 3-(3- октадеканоїламіно-пропіоніламіно)-пропіонілу (В-АІа-В-АІа-х 70).
Відповідно до ще одного варіанта здійснення, -С(0)-В» вибирають із групи, яка складається з (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилу (уУЕ-х70), (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно- бутирилу (уЕ-х53) і гексадеканоїлу (х53).
Зо Відповідно до ще одного іншого варіанта здійснення, -С(О)-Н8? являє собою (5)-4-карбокси-4- гексадеканоїламіно-бутирил (уЕ-х53).
У деяких варіантах здійснення винаходу, положення Х14 і/або Х40 представляє лізин (І ув).
Відповідно до деяких варіантів здійснення, І ух у положенні 14 і необов'язково в положенні 40 є функціоналізованим, наприклад, групою -С(О)А?, як описано вище. В інших варіантах здійснення Х40 відсутній, і Х14 являє собою Гуз, функціоналізований -С(0)-А», -С(0)О-Н», -
С(О)МН-В», -5(0)2-В8» або КУ, переважно -С(О)-Р», де ЕК: такий, як визначено вище. Зокрема, Х14 являє собою І уз, функціоналізований С(О)-В?, що вибирають із групи, яка складається з (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилу (уЕ-х53), (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилу (уЕ-х70), 4-гексадеканоїламіно-бутирилу (ГАМК-х53), 4-13-КН)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4В8,88)- 4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу- (ГАМК-хб0О), 4- октадеканоїламіно-бутирилу (ГАМК-х70), 4-((2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу (ГАМК-х74), 6-
К4,4-дифеніл-циклогексилокси)-гідрокси-фосфорилокси|-гексаноїлу (Фосфої), гексадеканоїлу (х53), (5)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоїламіно)-бутирилу (х52), (5)-4-карбокси-4-13-(3- (25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-пропіоніламіно |- пропіоніламіно)-бутирилу (уЕ-х59), (5)-4-карбокси-4-13-КВ)-2,5,7,8-тетраметил-2-(48,8Н8)-4,8,12- триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу (УЕ-хбО), (5)-4- карбокси-4-((92,127)-октадека-9,12-діеноїламіно)-бутирилу (уУЕ-хб1), (5)-4-карбокси-4-(6- (25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-гексаноїламіно|-бутирилу (УЕ- хба4), (5)-4-карбокси-4-(25,38,45,5Н8)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)- бутирилу (УЕ-хб5), (5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламіно-бутирилу (уЕ-хб9), (5)-4-(11- бензилоксикарбоніл-ундеканоїламіно)-4-карбокси-бутирилу (УЕ-Х72), (5)-4-карбокси-4-Г11- (25,38,48,5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідрокси-гексилкарбамоїл)-ундеканоїламіно|-бутирилу (УЕ-х73), (5)-4-карбоксі-4-((72)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу (уЕ-х74), (5)-4-карбокси-4-(4-додецилокси- бензоїламіно)-бутирилу (уЕ-х75), (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х7б), (5)-4- карбокси-4-докозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х77), (5)-4-карбокси-4-((7)-нонадец-10-еноїламіно)- бутирилу (уУЕ-х79), (5)-4-карбокси-4-(4-децилокси-бензоїламіно)-бутирилу (УЕ-х80), (5)-4- карбокси-4-К(4-октилокси-біфеніл-4-карбоніл)-аміно|-бутирилу (уЕ-х81), (5)-4-карбокси-4-(12- феніл-додеканоїламіно)-бутирилу (уЕ-х82), (5)-4-карбоксі-4-ікозаноїламіно-бутирилу (уУЕ-х95), (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу (уЕ-уУЕ-х53), (5)- 4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу (УЕ-уЕ-х70) і 3-(3-
Зо октадеканоїламіно-пропіоніламіно)-пропіонілу (В-АІа-В-АІа-х 70).
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
В' являє собою МН»,
В2 являє собою МН», або
В ї КЕ? являють собою МН».
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, О-5егі АБ,
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з сіп, Ні і х-аміно-функціоналізованого
Сп, де Сіп може бути функціоналізований таким чином, що Н с-МН» групи є заміщеним (С1-С4)- алкілом,
Х14 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І ух, Огп, Юаб і Бар, де -МН»е група бічного ланцюга є функціоналізованою -2(0)-Р»,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, Гуз і См,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сім, СіІп, І ей ї Гув,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ага, І уз і АЇБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з А5р, І еи і См,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авзп, Аго, І ув, Аїр, Зег, Сім, А5р і Аа,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, Аа, О-Аїа і ТНг,
БО ХЗ35 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа або Си,
Х39 являє собою 5Зег або відсутній,
Х40 або відсутній, або представляє Гуз, де -МНег група бічного ланцюга може бути функціоналізована -С(0)-В» і -С(0)-8? такий, як визначено вище.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє амінокислотний залишок, вибраний з ух і От, де -МНео група бічного ланцюга є функціоналізованою -С(0)-Р»,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, іп і Гув,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ага, І уз і АЇБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар, І еим і См,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азп, Аго, ГІ ув, АЇБ, 5ег і Аа,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Су, Аа або ТНг,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5Зег або відсутній,
Х40 або відсутній, або представляє ІГу5, де -МНо група бічного ланцюга може бути функціоналізована -С(0)-В» і -С(0)-8? такий, як визначено вище.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, | уз і АЇБ.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє ГІ уз, де -МНег група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною з 3-(З-октадеканоїламіно-пропіоніл-аміно)-пропіонілу-, 4-гексадеканоїламіно- бутирилу-, 4-(3-КН)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4Н8,81)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б- ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу-, 4-октадеканоїламіно-бутирилу-, 4-(7)-октадец-9- еноїламіно)-бутирилу-, гексадеканоїлу-, (5)-4-карбоксі-4-((7)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(4-додецилокси-бензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламіно- бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-докозаноїламіно-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((7)-нонадец-10- еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(4-децилокси-бензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси- 4-(4-октилокси-біфеніл-4-карбоніл)-аміно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(12-феніл- додеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно- бутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутириламіно)- бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-/3-(НВ)-2,5,7,8-тетраметил-2-((48,8Н)-4,8,12-триметил-тридецил)- хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((927,127)-октадека-9,12- діеноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилу- і /(5)-4-карбокси-4- гексадеканоїламіно-бутирильу-,
Х15 представляє СіІи,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сіп і Гув,
Х18 представляє Ла,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє Азр,
Х28 представляє Ла,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук формули (І), де
Х2 представляє АБ,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- і (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авр і СІМ,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Гув,
Х18 представляє Ла,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Гув,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи,
Х28 представляє Ла,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су і О-Айа,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег, 60 Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І уз, де -МНе група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилом-,
Х15 представляє Азр,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє Аго,
Х18 представляє Аго,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє Азр,
Х28 представляє Аа,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су і О-Айа,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє О-5761,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І уз, де -МН»е група бічного ланцюга може бути функціоналізована, зокрема, (5)-4-карбокси-4-73-(А)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4В8,8Н)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-6- ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилом-, (5)-4-карбокси-4-((972,127)-октадека-9,12- діеноїламіно)-бутирилом-, (5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламіно-бутирилом-, (5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламіно-бутирилом-, 2-((5)-4-карбокси-4-73-І3-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5- тетрагідрокси-пентаноїламіно)-пропіоніламіно|-пропіоніламіно)-бутирилом-, 2-(5)-4-карбокси-4-
І6-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-гексаноїламіно|-бутирилом-, 2-І(5)-4-карбокси-4-((25,38,45,5Н8)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідрокси-пентаноїламіно)-бутирилом- х 2-(5)-4-(11-бензилоксикарбоніл-ундеканоїламіно)-4-карбокси-бутирилом-, 2-(5)-4-карбокси-4- (11-(25,38,48,5Н8)-2,3,4,5,6-пентагідрокси-гексилкарбамоїл)-ундеканоїламіно|-бутирилом-,
Х15 представляє Азр,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє Аго,
Х18 представляє Аго,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє Азр,
Х28 представляє Азвп,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє О-5761,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- або гексадеканоїлом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім або Авр,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє Аго,
Х18 представляє Аго,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє Азр,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азп, Ага, ГГ ув, АЇБ, 5ег, Сім і А5р,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, Аа, О-Аїа і ТНг,
ХЗ35 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аа, Сім, Агод і Г ув,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє О-5761,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- або гексадеканоїлом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сім, І уз і АЇБ,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, І уз і Аа,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, | уз і АЇБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Авп,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє О-5761,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє Огп або Бар, де -МНо група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом-,
Х15 представляє СіІи,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє Аго,
Х18 представляє Аго,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє Азр,
Х28 представляє Ла,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Зо Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє О-5761,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- або гексадеканоїлом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і А5р,
Х16 представляє 5ег,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Агао і Гув,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа,
Х20 представляє сСіп,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азр і еи,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Авп,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 представляє Зег або відсутній,
Х40 відсутній або представляє ух, де -МНо група бічного ланцюга необов'язково є функціоналізованою, зокрема, (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом-, і К? являє собою МН, МН(С1і-Ств)далкіл, що є незаміщеним або монозаміщеним ОН або 3-кратно- заміщеним Р, МК(С:і-Св)алкіл|», МН(СНе-СНе-О)1-24-(С1-Сл)алкіл-«СООН, МН-піролідином /(М- піролідин-1-іл-амідо), МН-бензилом (М-бензил-амідо) або М-морфоліном (1-морфолін-4-іл), зокрема, МНг, МН-СН2-СНз, МН-(СНг)2-СНз, МН-С(СНз)з, МН-СНо-СЕз, МН-(СНг)2-ОН, МН-(СНег) з-
СНз, МН-(СНг)14-СНз, МН-(СНг)5-СНз, МН-(СНг)и7-СНз, МН(СН»А-СНг-0)--СН»-СНо-СООН, МН(СН»-
СНне-0)24-СН»-СН-СООН, МН-М(СНг)я, МН-СНг-СвН5, МЩ(СН-СНг)20.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, О-5егі АБ,
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ні, Ап і Мо-метилованого іп (Сп (0-МНеСНЗ)|,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- або гексадеканоїлом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар, 60 Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег |і ув,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і См,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ага і АЇБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аврії еи,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Авп,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук формули (І), де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, О-5егі АБ,
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп, Ні і Мо-метилованого Сіп (Сп (с-
МНеНЗ),
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом- або гексадеканоїлом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег|і ув,
Х17 представляє Аго,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і АБ,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи,
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Авп,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук формули (І), де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ,
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Нів,
Зо Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилом-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси- гексадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилом- або (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно- бутирилом-,
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і А5р,
Х16 представляє СіІи,
Х17 представляє СіІи,
Х18 представляє Ла,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Агао і Гув,
Х21 представляє ГІ еи,
Х28 представляє Ла,
Х29 представляє Су,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
Ще додатковий переважний варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х40 відсутній.
Ще додатковий переважний варіант здійснення стосується групи сполук, де функціоналізований ух у положенні 14 є функціоналізованним по його в-аміногрупі з використанням -С(0)-Р», і -С(О0)-85 являє собою (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїл-аміно-бутирил,
БО (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирил, гексадеканоїл або октадеканоїл.
Ще додатковий переважний варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з АЇїб і О-56г;
ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Нів;
Х14 представляє ГІ уз, де -МНег група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною з (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирилу-, (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно- бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу-, (5)- 4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутириламіно)-бутирилу-, 3-(3- октадеканоїламіно-пропіоніламіно)-пропіонілу-, 3-(З-гексадеканоїламіно-пропіоніламіно)- пропіонілу-, (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламіно-бутирилу-, 4-гексадеканоїламіно-бутирилу- і 4- бо октадеканоїламіно-бутирилу-;
Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авр і Сім;
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і Си;
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сп, І ух, Аір і І еи;
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа;
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Аїб і І ув;
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азр, Си і ГГ ув;
Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авп, 5ег, АЇБ, Аа і Аго;
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, ТНг, Аа і О-Аїа;
ХЗ35 представляє Ла;
Х39 представляє 5ег, і
Х40 відсутній.
Ще додатковий переважний варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з АЇїБб і О-56г;
ХЗ представляє Сіп;
Х14 представляє ГІ уз, де -МНег група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною з (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїл-аміно-бутирилу, (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно- бутирилу, гексадеканоїлу й октадеканоїлу;
Х15 представляє Сіи;
Х16 представляє 5ег;
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сіп і Г ув;
Х18 представляє Аа;
Х20 представляє сСіп;
Х21 представляє Азр;
Х28 представляє Ла;
Х29 представляє Су;
ХЗ35 представляє Ла;
Х39 представляє 5ег, і
Х40 відсутній.
Додатковий варіант здійснення стосується групи сполук, де
Х2 представляє АБ,
ХЗ представляє Сіп,
Х14 представляє І ух, де -МНг група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-генікозаноїламіно-бутирилом- і (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламіно-бутирилом-,
Х15 представляє Азр,
Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І уз і См,
Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго і СІМ,
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Ага,
Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Гув,
Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи,
Х28 представляє Ла,
Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су і О-Айа,
ХЗ35 представляє Ла,
Х39 являє собою 5ег,
Х40 відсутній.
В одному варіанті здійснення, винахід надає пептидну сполуку, яка має формулу (1):
В - 2 - ВУ Ї), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (Па):
Н-азЗе!-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0О-К(УЕ-х53)-0-5-К-А-АЇБ-О-0-БЕ-1-Е-МУ-І -К-А-са-0-Р-5-5-(3-А-Р-Р-
Р-5-МН» (Па).
У ще одному варіанті здійснення, винахід надає пептидну сполуку, яка має формулу (1):
В - 72 - В: (І), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (ІІБ):
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(УЕ-х53)-0-5-К-А-5-9-0-Б-1-Е-МУ-ІЇ -К-А-4-0-Р-Б-5-(3-А-Р-Р-
Р-5-МН» (ПІБ).
У ще одному варіанті здійснення, винахід надає пептидну сполуку, яка має формулу (1):
В - 72 - В: (І), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (ПІІс):
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(уЕ-х53)-0-5-К-А-І -0-0-Б-1-Е-МУ-І -К-А-а-(4-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р-
З-МН5 (Пс). бо У ще одному варіанті здійснення, винахід надає пептидну сполуку, яка має формулу (1):
8-72 - ВУ (І), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (ІІЯ):
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(УЕ-х53)-0-5-К-А-А-9-0-БЕ-1-Е-М/-К-К-А-а-(4-Р-5-5-0-А-Р-Р-
Р-5-МН» (Па).
Конкретні приклади пептидних сполук винаходу являють собою сполуки з 5ЕО ІЮ МО: 4-181, а також їхні солі і сольвати.
Додаткові конкретні приклади пептидних сполук винаходу являють собою сполуки з ЗЕО ІЮ
МО: 4-181 і 196-223, а також їхні солі і сольвати.
Додаткові конкретні приклади пептидних сполук винаходу являють собою сполуки з ЗЕО ІЮ
МО: 7, 11-13, 22, 24-31, 34-39, 44-48, 86, 97, 123-124, 130-159, 164, 166, 173-176, а також їхні солі і сольвати.
Додаткові конкретні приклади пептидних сполук формули (І) являють собою сполуки з БЕО
ІО МО: 7, 11-13, 22, 24-31, 34-39, 44-48, 86, 97, 123-124, 130-159, 164, 166, 173-176, 196-223, 226-229 а також їхні солі і сольвати.
У деяких варіантах здійснення, сполука винаходу вибирають із групи, яка складається з БЕО
ІЮО МО: 25, 31, 133, 148, 153, 155 і 158. В інших варіантах здійснення, сполуку винаходу вибирають із групи, яка складається з 5ЕО ІЮ МО: 209, 210, 211, 212 і 213.
Відповідно до одного конкретного варіанта здійснення, сполука винаходу представлена за допомогою ЗЕО ІЮ МО.: 97 (див. Таблицю 10). У ще одному конкретному варіанті здійснення, сполука формули (І) представлена за допомогою 5ЕО ІЮ МО.: 24 (див. Таблицю 10).
У деяких варіантах здійснення, тобто, коли сполука формули (І) містить генетично кодовані амінокислотні залишки, винахід додатково надає нуклеїнову кислоту (яка може являти собою
ДНК або РНК), що кодує вказану сполуку, вектор експресії, що містить таку нуклеїнову кислоту, і клітину-хазяїна, що містить таку нуклеїнову кислоту або вектор експресії.
У додатковому аспекті, даний винахід надає композицію, що містить сполуку за винаходом в суміші з носієм. У переважних варіантах здійснення, композиція являє собою фармацевтично прийнятну композицію, а носій являє собою фармацевтично прийнятний носій. Сполука за винаходом може знаходитися у вигляді солі, наприклад, фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, наприклад, гідрату. У ще додатковому аспекті, даний винахід надає композицію для застосування в способі медичного лікування, зокрема, у медицині людини.
У деяких варіантах здійснення, нуклеїнова кислота або вектор експресії можуть застосовуватися як терапевтичні засоби, наприклад, у генній терапії.
Сполуки формули (І) підходять для терапевтичного застосування без додаткового терапевтично ефективного засобу. В інших варіантах здійснення, однак, сполуки застосовують разом зі щонайменше одним додатковим терапевтично ефективним засобом, як описано в розділі "комбінована терапія".
Сполуки формули (І) є, зокрема, прийнятними для лікування запобігання або захворювань або розладів, які викликаються, асоційовані з і/або супроводжуються порушеннями у вуглеводному і/або ліпідному метаболізмі, наприклад, для лікування або запобігання гіперглікемії, діабету 2-го типу, порушеної переносимості глюкози, діабету 1-го типу, ожиріння і метаболічного синдрому. Додатково, сполуки за винаходом є, зокрема, прийнятними для лікування або запобігання дегенеративним захворюванням, зокрема, нейродегенеративним захворюванням.
Описані сполуки знаходять застосування, у тому числі, в запобіганні збільшенню маси тіла або сприянню втрати маси тіла. "Запобігання" має на увазі інгібування або зниження в порівнянні з відсутністю лікування, і необов'язково означає вказівку на повне припинення розладу.
Сполуки за винаходом можуть викликати зниження споживання їжі і/або збільшення витрати енергії, що приводить до впливу, який спостерігається, на масу тіла.
Незалежно від їхнього впливу на масу тіла, сполуки за винаходом можуть мати сприятливий ефект на рівні циркулюючого холестерину, маючи здатність до поліпшення рівнів ліпідів, зокрема, рівнів І ОЇ, а також НОЇ. (наприклад, збільшення співвідношення НОЇ Л 01.
Таким чином, сполуки за винаходом можуть застосовуватися для прямої або непрямої терапії будь-якого стану, який викликається або характеризується надлишковою масою тіла, такої як лікування або запобігання ожирінню, морбідному ожирінню, запаленню, пов'язаному з ожирінням, захворюванню жовчного міхура, пов'язаного з ожирінням, апное уві сні, індукованого ожирінням. Вони також можуть застосовуватися для лікування і запобігання метаболічному синдрому, діабету, гіпертензії, атерогенній дисліпідемії, атеросклерозу, артеріосклерозу, коронарній хворобі серця або інсульту. Їхні ефекти при цих станах можуть бути результатом або 60 бути асоційовані з їх впливом на масу тіла або можуть бути незалежними від нього.
Переважні медичні застосування включають уповільнення або запобігання прогресуванню захворювання при діабеті 2-го типу, лікування метаболічного синдрому, лікування ожиріння або запобігання надлишковій масі тіла, для зниження споживання їжі, збільшення витрати енергії, зниження маси тіла, уповільнення прогресування в результаті порушеної переносимості глюкози (ІСТ) у діабеті 2-го типу; уповільнення прогресування від діабету 2-го типу до діабету з потребою в інсуліні; регуляцію апетиту; індукування почуття насичення; запобігання повторного приросту маси тіла після успішної втрати маси тіла; лікування захворювання або стану, що стосуються надлишкової маси тіла або ожиріння; лікування булімії; лікування компульсивного переїдання; лікування атеросклерозу, гіпертензії, діабету 2-го типу, ІСТ, дисліпідемії, коронарної хвороби серця, жирового стеатозу (жирового гепатозу), лікування отруєння бета-блокаторами, використання для інгібування моторики шлунково-кишкового тракту, застосовуване в зв'язку з дослідженнями шлунково-кишкового тракту з застосуванням таких методів, як рентгенівське дослідження, КТ- і МРТ-сканування.
Додаткові переважні медичні застосування включають лікування або запобігання дегенеративним розладам, зокрема, нейродегенеративним розладам, таким як хвороба
Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, атаксія, наприклад, спінально- церебелярна атаксія, хвороба Кеннеді, міотонічна дистрофія, деменція з тільцями Леві, мультисистемна атрофія, аміотрофічний латеральний склероз, первинний бічний склероз, спінальна м'язова атрофія, захворювання, асоційовані з пріонними інфекціями, наприклад, хвороба Крейцфельда-Якоба, розсіяний склероз, телеангієктазія, хвороба Баттена, кортико- базальна дегенерація, підгостра комбінована дегенерація спинного мозку, сухотка спинного мозку, хвороба Тея-Сакса, токсична енцефалопатія, дитяча хвороба Рефсума, нейроакантоцитоз, хвороба Німанна-Піка, хвороба Лайма, хвороба Мачадо-Джозефа, хвороба
Сандхоффа, синдром Шая-Дрейджера, синдром хиткого їжака, протеопатія, церебральна р- амілоїдна ангіопатія, дегенерація гангліозних клітин сітківки при глаукомі, синуклеопатія, таупатія, лобово-скронева лобарна дегенерація (ЕТО), деменція, синдром САБАФБІЇ. (церебральної аутосомно-домінантної артеріопатії з підкірковими інфарктами.:/ ("і лейкоенцефалопатією, спадкова церебральна геморагія з амілоїдозом, хвороба Александера, сейпінопатія, сімейна амілоїдотична полінейропатія, сенільний системний амілоїдоз,
Зо серпінопатія, А! (легкого ланцюга) амілоїдоз (первинний системний амілоїдоз), АН (важкого ланцюга) амілоїдоз, АА (вторинний) амілоїдоз, аортальний медіальний амілоїдоз, АроАЇ амілоїдоз, АроАїЇ! амілоїдоз, АроАЇМ амілоїдоз, сімейний амілоїдоз Фінського типу (ЕАБЕ), лізоцимний амілоїдоз, фібриногенний амілоїдоз, діалізний амілоїдоз, міозит/міопатія з вірусними тільцями включення, катаракта, пігментний ретиніт з мутаціями родопсину, медулярна карцинома щитовидної залози, амілоїдоз передсердя, гіпофизарна пролактинома, уроджена дистрофія Бібера-Хааба-Диммера, шкірний вузликовий амілоїдоз, тільця Меллорі, корнеальний лактоферриновий амілоїдоз, легеневий альвеолярний протеїноз, одонтогенний (Піндборга) пухлинний амілоїдоз, кістозний фіброз, серповидно-клітинна анемія або міопатія критичних станів (СІМ).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Амінокислотні послідовності за даним винаходом містять загальноприйняті однобуквені і трибуквені коди для позначення природних амінокислот, а також загальноприйняті трибуквені коди для позначення інших амінокислот, такі як АЇб (с-аміноїзомасляна кислота), Огп (орнітин), раб (2,4-діаміномасляна кислота), Вар (2,3-діамінопропіонова кислота), Міе (норлейцин), ГАМК (у-аміномасляна кислота) або Айх (є-аміногексанова кислота).
Термін "нативний ексендин-4" стосується нативного ексендину-4, що має послідовність
НОаєСТЕТ5ОЇ ЗКОМЕЕЕАМВІ РІЕУМІ КМ РЗБСАРРРІБ-МНАО (ЗЕО І МО: 1).
Даний винахід надає пептидні сполуки, як визначено вище.
Пептидні сполуки за даним винаходом містять лінійний кістяк з амінокарбонових кислот, зв'язаних за допомогою пептидних, тобто карбоксамідних зв'язків. Переважно, амінокарбонові кислоти являють собою с-амінокарбонові кислоти і, більш переважно, І-ох-амінокарбонові кислоти, якщо не зазначено інакше. Пептидні сполуки переважно містять кістякову послідовність з 39-40 амінокарбонових кислот.
Пептидні сполуки можуть бути функціоналізовані (ковалентно зв'язані) з хімічними фрагментами по їх М-кінцю, С-кінцю і щонайменше одним бічним ланцюгом. М-кінець пептидної сполуки може бути немодифікованим, тобто бути МНо групою або моно- або бісфункціоналізованою МН» групою.
По С-кінцю пептидні сполуки можуть бути немодифікованими, тобто мати ОН групу, або модифікованими, наприклад, з функціоналізованою ОН групою або МН групою або монофункціоналізованою або бісфункціоналізованою МНе»е групою, як описано вище (див. К)
Термін "алкіл", як застосовують у даному описі, стосується насичених, моновалентних вуглеводневих радикалів. Алкільні групи можуть бути лінійними, тобто прямоланцюговими, або розгалуженими.
Термін "алкандіїл" або "алкілен", як застосовують у даному описі, стосується насичених, дивалентних вуглеводневих радикалів. Настільки, наскільки це доречно, попередні пояснення, що стосуються алкільних груп, застосовують відповідно до алкандіїльних груп, що, таким чином, можуть аналогічно бути лінійними і розгалуженими. Приклади дивалентних алкільних груп являють собою -СНо- («метилен), -СН2-СНе-, -СН»-СНеа-СНе-, -СН»-СНо-СНо-СНе-, -СН(СНЗ)-, -
С(СнНз)2-, -ССН(СНз)-СНе-, -«СН»АСН(СНз)-, -«С(СНз)»-СНе-, -СНо-С(СНз)»-.
Термін "циклоалкіл", як застосовують у даному описі, якщо не зазначено інакше, стосується моновалентного радикала насиченої або частково насиченої вуглеводневої кільцевої системи, яка може бути моноциклічною. Приклади циклоалкільних груп являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
Термін "гетероциклоалкіл" або "гетероцикліл", як застосовують у даному описі, якщо не зазначено інакше, стосується циклоалкілу, як визначено вище, у якому 1, 2 або З атоми вуглецю заміщені атомами азоту, кисню або сірки, за умови, що гетероциклоалкільна система є стійкою і придатна як підгрупа для бажаної мети сполуки формули (І), такої як застосування як лікарської речовини. Залежно від визначення відповідної гетероциклічної групи, в одному варіанті здійснення винаходу число кільцевих гетероатомів, які можуть бути присутніми у гетероциклічній групі, незалежно від числа кільцевих гетероатомів у будь-якій іншій гетероциклічній групі, складає 1, 2, З або 4, у ще одному варіанті здійснення 1, 2 або 3, у ще одному варіанті здійснення 1 або 2, у ще одному варіанті здійснення 2, у ще одному варіанті здійснення 1, де кільцеві гетероатоми можуть бути ідентичними або різними.
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана за допомогою будь-якого кільцевого атома вуглецю або атома азоту насиченого кільця.
Галоген являє собою фтор, хлор, бром або йод.
Пептидні сполуки за даним винаходом можуть мати немодифіковані бічні ланцюги або нести щонайменше одну модифікацію по одному з бічних ланцюгів.
Щоб уникнути сумнівів, у визначеннях, наданих у даному описі, у цілому, мають на увазі, що послідовність пептидного фрагмента (ІІ) відрізняється від нативного ексендину-4 щонайменше по одному з цих положень, які встановлюються, щоб забезпечити варіацію. Амінокислоти усередині пептидного фрагмента (Ії) можуть розглядатися як нумеровані послідовно від 0 до 40 у загальноприйнятому напрямку від М-кінця до С-кінця. Посилання на "положення" усередині пептидного фрагмента (І) повинне розглядатися відповідно, як посилання на положення усередині нативного ексендину-4 і інших молекул.
Амінокислотні залишки в положенні 14 і необов'язково в положенні 40, що мають бічний ланцюг з -МНег групою, наприклад, Г ух, Оп, Оар або бар, є сполученими з функціональними групами, наприклад, ацильними групами. Таким чином, одна або кілька вибраних амінокислот з пептидів у даному винаході можуть нести ковалентне приєднання по їх бічних ланцюгах. У деяких випадках ці приєднання можуть бути ліпофільними. Ці ліпофільні приєднання бічного ланцюга мають потенціал знижувати виведення пептидів іп мімо, таким чином, збільшуючи їхнє значення часу напівжиття іп мімо.
Ліпофільне приєднання може складатися з ліпофільного фрагмента, який може бути розгалуженим або нерозгалуженим, аліфатичним або ненасиченим ациклічним фрагментом і або циклічним фрагментом, вибраним з одного або декількох аліфатичних або ненасичених гомоциклів або гетероциклів, ароматичних конденсованих або неконденсованих гомоциклів або гетероциклів, простих ефірних зв'язків, ненасичених зв'язків і замісників, наприклад, гідрокси- і/або карбоксигруп. Ліпофільний фрагмент може бути приєднаний до пептиду або за допомогою алкілування, відновного амінування, або за допомогою амідного зв'язку або сульфонамідного зв'язку у випадку амінокислот, що несуть аміногрупу в їхньому бічному ланцюзі, складноефірного зв'язку у випадку амінокислот, що несуть гідроксигрупу в їхньому бічному ланцюзі, або простих тіоефірних або складних тіоефірних зв'язків у випадку амінокислот, що несуть тіольну групу в їхньому бічному ланцюзі, або він може бути приєднаний до модифікованого бічного ланцюга амінокислоти, таким чином, дозволяючи проводити введення ліпофільного фрагмента за допомогою хімії або реакції приєднання Міхаєля.
Необмежувальні приклади ліпофільних фрагментів, які можуть бути приєднані до бічних 60 ланцюгів амінокислоти, включають жирні кислоти, наприклад, Св-зо жирні кислоти, такі як пальмітинова кислота, міристинова кислота, стеаринова кислота й олеїнова кислота, і/або циклічні групи, як описано вище, або їхні похідні.
Можуть існувати один або декілька лінкерів між амінокислотою пептиду і ліпофільним приєднанням. Необмежувальні приклади таких лінкерів являють собою р-аланін, у-глутамінову кислоту, у-аміномасляну кислоту і/або є-аміногексанову кислоту або дипептиди, такі як р-АІа-р-
Аа і/або у-СцЦи-у-Сім у всіх їх стереоіїзомерних формах (5 і ЕК енантіомери).
Таким чином, одним необмежувальним прикладом приєднання до бічного ланцюга є пальмітинова кислота, яка є ковалентно зв'язаною з о-аміногрупою глутамінової кислоти, утворюючи амідний зв'язок. у-карбоксигрупа цієї заміщеної глутамінової кислоти може утворювати амідний зв'язок з аміногрупою бічного ланцюга лізину усередині пептиду.
У додатковому аспекті даний винахід надає композицію, яка містить сполуку за винаходом, як описано в даному описі, або її сіль або її сольват у суміші з носієм.
Винахід також надає застосування сполуки даного винаходу для застосування як лікарського засобу, зокрема, для лікування стану, як описано нижче.
Винахід також надає композицію, де композиція є фармацевтично прийнятною композицією, і носій являє собою фармацевтично прийнятний носій.
Пептидний синтез
Кваліфікований фахівець має представлення про розмаїтість різних способів для одержання пептидів, які описані в даному винаході. Ці способи включають, але не обмежені ними, синтетичні підходи й експресію рекомбінантних генів. Таким чином, одним шляхом одержання таких пептидів є синтез у розчині або на твердій підкладці і наступні виділення й очищення.
Інший шлях одержання пептидів являє собою експресію генів у клітині-хазяїні, у яку була введена послідовність ДНК, що кодує пептид. Альтернативно, експресія генів може досягатися без використання клітинної системи. Способи, описані вище, можуть також комбінуватися будь- яким чином.
Переважний шлях одержання пептидів за даним винаходом являє собою твердофазний синтез на придатній смолі. Твердофазний пептидний синтез є добре встановленою методологією (див., наприклад: Зієемжаг апа Моципод, 5оЇїй Ріпазе Рерііде Зупіпевів5, Ріегсе
Спетіса! Со., ВосКога, ІП., 1984; Е. Аїпепоп апа В. С. Зперрага, 5оїід Рназе Реріїде 5упіпневів. А
Ко) Ргасіїсаї Арргоасі, Охіога-ІКІ Ргеб55, Мем/ ЖМогк, 1989). Твердофазний синтез ініціюють за допомогою приєднання захищеної по М-кінцю амінокислоти з використанням її карбокси-кінця до інертного твердого носія, що несе розщеплюваний лінкер. Цей твердий носій може являти собою будь-який полімер, що забезпечує сполучення первинної амінокислоти, наприклад, тритильної смоли, хлортритильної смоли, смоли Ванга або смоли Ринка, у яких зв'язок карбоксигрупи (або карбоксаміду для смоли Ринка) є чутливим до кислоти (коли застосовують
Етос-стратегію). Полімерний носій повинен бути стійким при умовах, застосовуваних для зняття захисту з х-аміногрупи під час пептидного синтезу.
Після того, як першу амінокислоту зв'язують із твердим носієм, сх-амінозахисну групу цієї амінокислоти видаляють. Амінокислоти, що залишилися, потім зв'язують одну за одною в порядку, представленому пептидною послідовністю з використанням відповідних амід- зв'язувальних реагентів, наприклад, ВОР (бензотриазол-1-іл-окси-тріс-(диметиламіно)- фосфоній), нвт (2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уроній), НАТО (0-(7- азабензтриазол-1-іл-окси-тріс-(диметиламіно)-фосфоній) або ріс (М,М'- діізопропілкарбодіїмід)/НОВІ (1-гідроксибензотриазол), де ВОР, НВТИ і НАТИ застосовують разом з основами третинних амінів. Альтернативно, вивільнений М-кінець може бути функціоналізований групами, відмінними від амінокислот, наприклад карбоновими кислотами і т.д.
Звичайно реакційноздатні групи бічного ланцюга амінокислот захищають придатними блокуючими групами. Ці захисні групи видаляють після зборки бажаних пептидів. Їх видаляють одночасно з відщепленням бажаного продукту від смоли при таких же умовах. Захисні групи і методики для введення захисних груп можна знайти в Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, За ед., Сгеепе, Т. М. апа М/ціїв, Р. сх. М., ММіІеу в 5опв (Мем Могк: 1999).
У деяких випадках може бути бажаним мати захисні групи бічного ланцюга, які можуть бути селективно видалені, у той час як інші захисні групи бічного ланцюга залишаються незачепленими. У даному випадку вивільнена функціональність може бути селективно функціоналізована. Наприклад, лізин може бути захищений захисною групою імОде (5.К.
Спвабга еї аї., Теїгапеайгоп Гей. 39, (1998), 1603), яка є лабільною під дією дуже нуклеофільної основи, наприклад 495 гідразину в ДМФА (диметилформамід). Таким чином, якщо М-кінцева аміногрупа й усі функціональності бічного ланцюга є захищеними кислотолабільними захисними бо групами, група імОае ((П1-(4,4-диметил-2,6-діоксоциклогекс-1-иліден)-3-метилбутил)у може бути селективно видалена з використанням 495 гідразину в ДМФА, і відповідна вільна аміногрупа може потім бути додатково модифікована, наприклад, за допомогою ацилування. Лізин альтернативно може сполучатися з захищеною амінокислотою, і аміногрупа цієї амінокислоти може бути піддана зняттю захисту, що приводить до ще однієї вільної аміногрупи, яка може бути ацилована або приєднана до додаткової амінокислоти.
Остаточно, пептид відщеплюють від смоли. Цього можна досягти, використовуючи суміш
Кінга (0. 5. Кіпо, С. 0. Рієїад5, (3. В. Рівд5, Іпі. 9. Рерііде Ргоїеїп Ке5. 36, 1990, 255-266). Вихідна речовина може потім бути очищена за допомогою хроматографії, наприклад, препаративної Зф-
ВЕРХ, якщо необхідно.
Активність
Як застосовують у даному описі, термін "активність" або "активність іп мійго" є мірою здатності сполуки активувати рецептори СІ Р-1 або глюкагону в аналітичному тесті на клітинній основі. У числовому вираженні, її виражають як "значення ЕСхо", що являє собою ефективну концентрацію сполуки, яка індукує половину максимального збільшення відповіді (наприклад, утворення внутрішньоклітинного ЦАМФ) у дозозалежному експерименті.
Терапевтичні застосування
Відповідно до одного аспекту, сполуки за винаходом призначені для застосування в медицині, зокрема, медицині людини.
Сполуки за винаходом є агоністами рецепторів С Р-1 і глюкагону (наприклад, "подвійні агоністи") і можуть надавати привабливу можливість для націленого впливу на метаболічний синдром за допомогою забезпечення одночасного лікування ожиріння і діабету.
Метаболічний синдром є комбінацією медичних розладів, які, коли відбуваються разом, збільшують ризик розвитку діабету 2-го типу, а також атеросклеротичного судинного захворювання, наприклад, хвороби серцево-судинної системи й інсульту. Визначення медичних параметрів для метаболічного синдрому включає цукровий діабет, порушену переносимість глюкози, підвищену глюкозу натще, резистентність до інсуліну, секрецію альбуміну в сечі, центральне ожиріння, гіпертензію, підвищені тригліцериди, підвищений холестерин ГО. і знижений холестерин НОЇ.
Ожиріння являє собою медичний стан, при якому надлишковий жир організму акумулюється
Зо до того ступеня, при якому він може чинити несприятливий ефект на здоров'я і тривалість життя, і внаслідок його збільшуваної переваги у дорослих і дітей він став однією з відворотних причин смерті в сучасному світі. Він збільшує імовірність виникнення різних інших захворювань, які включають хвороби серцево-судинної системи, діабет 2-го типу, синдром обструктивного апное під час сну, деякі типи злоякісних новоутворень, а також остеоартрит, і він найбільш часто викликається комбінацією надлишкового споживання харчових продуктів, знижених витрат енергії, а також генетичною схильністю.
Цукровий діабет, який часто просто називається діабетом, є групою метаболічних захворювань, при яких людина має високі рівні цукру в крові, або тому, що організм не виробляє достатньо інсуліну, або тому, що клітини не реагують на інсулін, який він виробляє.
Найпоширенішими типами діабету є (1) діабет 1-го типу, коли організм не може виробляти інсулін; (2) діабет 2-го типу, коли організм не може використовувати інсулін належним чином, у сполученні зі збільшенням недостатності інсуліну з часом, і (3) гестаційний діабет, коли в жінок розвивається діабет унаслідок їхньої вагітності. Усі форми діабету збільшують ризик довгострокових ускладнень, що звичайно розвиваються через багато років. Більшість цих довгострокових ускладнень основані на ушкодженні кровоносних судин і можуть бути розділені на дві категорії: "макросудинне" захворювання, що виникає в результаті атеросклерозу великих кровоносних судин, і "мікросудинне" захворювання, що виникає в результаті ушкодження дрібних кровоносних судин. Прикладами станів макросудинного захворювання є ішемічні хвороби серцево-судинної системи, інфаркт міокарда, інсульт і захворювання периферичних кровоносних судин. Прикладами мікросудинних захворювань є діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, а також діабетична нейропатія.
Рецептори для СІ Р-1 і глюкагону, обидва є членами сімейства В сполучених з с-білком рецепторів. Вони у високому ступені є спорідненими один одному і розділяють не тільки значний рівень ідентичності послідовності, але мають також аналогічні механізми розпізнавання лігандів і внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів.
Аналогічно, пептиди ОЇ Р-1 і глюкагон є гомологічними один до одного, з подібною довжиною й областями високої ідентичності послідовності. Обидва вони продукуються зі спільного попередника, препроглюкагону, який диференційно процесується тканиноспецифічним чином, з одержанням на виході, наприклад, СІ Р-1 у кишкових ендокринних клітинах і глюкагону в альфа- бо клітинах панкреатичних острівців.
Інкретиновий гормон СІ Р-1 секретується кишковими ендокринними клітинами у відповідь на їжу і підсилює стимульовану прийомом їжі секрецію інсуліну. Є підстава думати, що секреція
СІ Р-1 знижена в суб'єктів з порушеною переносимістю глюкози або діабетом 2-го типу, у той час як відповідна реакція на Сі Р-1 усе ще зберігається в цих пацієнтів. Таким чином, цільовий вплив на рецептор СІ Р-1 з використанням придатних агоністів пропонує привабливий підхід для лікування метаболічних розладів, що включають діабет. Рецептор для СІ Р-1 є широко поширеними, знаходячись, в основному, у панкреатичних острівцях, мозку, серці, нирках і шлунково-кишковому тракті. У підшлунковій залозі СІ Р-1 діє суворо глюкозозалежним чином, за допомогою збільшення секреції інсуліну з бета-клітин. Ця глюкозозалежність показує, що активація рецепторів СІ Р-1 малоймовірно викликає гіпоглікемію.
На рівні бета-клітин, було показано, що СІ Р-1 ініціює чутливість до глюкози, неогенез, проліферацію, транскрипцію проінсуліну і гіпертрофію, а також антиапопто3з. Інші значимі ефекти СІ Р-1 поза підшлунковою залозою включають уповільнене спорожнювання шлунка, підвищене почуття насичення, знижене споживання їжі, зниження маси тіла, а також нейропротекторні і кардіозахисні ефекти. У пацієнтів з діабетом 2-го типу, такі екстрапанкреатичні ефекти можуть бути, зокрема, важливим показником високого ступеня супутніх захворювань, таких як ожиріння і серцево-судинні захворювання.
Глюкагон являє собою 29-амінокислотний пептидний гормон, що виробляється панкреатичними альфа-клітинами і вивільняється в кровотік, коли циркулююча глюкоза є низькою. Важливою фізіологічною роллю глюкагону є стимулювання продукції глюкози в печінці, що є процесом, який забезпечує основний контррегуляторний механізм для інсуліну при підтримці гомеостазу глюкози іп мімо.
Рецептори глюкагону, однак, також експресуються у позапечінкових тканинах, таких як нирка, серце, адипоцити, лімфобласти, мозок, сітківка, надниркова залоза і шлунково-кишковий тракт, передбачаючи більш широку фізіологічну роль, крім гомеостазу глюкози. Відповідно, при нещодавніх дослідженнях повідомлялося, що глюкагон має терапевтично позитивні ефекти на керування енергією, що включають стимуляцію витрати енергії і термогенезу, супроводжуваних зниженням споживання їжі і втратою маси тіла. У сукупності, стимуляція рецепторів глюкагону могла б бути застосовною при лікуванні ожиріння і метаболічного синдрому.
Оксинтомодулін являє собою 37-амінокислотний пептидний гормон, який складається з глюкагону з вісьмома амінокислотами, що охоплюють С-кінцеве подовження. Подібно до сі Р-1 і глюкагону, він попередньо формується в препроглюкагоні і розщеплюється і секретується тканиноспецифічним чином ендокринними клітинами тонкого кишечнику. Відомо, що оксинтомодулін стимулює обидва рецептори для (Сі Р-1 і глюкагону і, отже, є прототипом подвійного агоніста.
Оскільки СІ /Р-1 відомий через його протидіабетичні ефекти, СІ Р-1 і глюкагон обидва є відомими внаслідок їхніх ефектів пригнічення споживання їжі, а глюкагон також є медіатором додаткової витрати енергії, можна припустити, що комбінація активностей двох гормонів в одній молекулі може давати на виході потужний лікарський засіб для лікування метаболічного синдрому і, зокрема, його компонентів - діабету й ожиріння.
Відповідно, сполуки за винаходом можуть застосовуватися для лікування порушення толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, переддіабету, збільшеної глюкози натще, діабету 2-го типу, гіпертензії, дисліпідемії, артеріосклерозу, коронарної хвороби серця, захворювання периферичних артерій, інсульту або будь-якої комбінації цих індивідуальних компонентних захворювань.
На додаток, вони можуть застосовуватися для контролю над апетитом, харчуванням і поглинанням калорій, збільшення витрати енергії, запобігання збільшенню маси тіла, ініціації втрати маси тіла, зниження надлишкової маси тіла і, спільно, лікування ожиріння, включаючи морбідне ожиріння.
Додаткові хворобливі стани і стани здоров'я, які можуть бути піддані лікуванню з використанням сполук за винаходом, являють собою пов'язане з ожирінням запалення, пов'язане з ожирінням захворювання жовчного міхура і індуковане ожирінням апное уві сні.
Незважаючи на те, що всі ці стани можуть бути асоційовані прямо або опосередковано з ожирінням, ефекти сполук за винаходом можуть бути опосередковані в цілому або частково через вплив на масу тіла або незалежно від нього.
Додатково, захворюваннями, що підлягають лікуванню, є нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера або хвороба Паркінсона, або інші дегенеративні захворювання, як описано вище.
Фармацевтичні композиції
Термін "фармацевтична композиція" указує на суміш, яка містить інгредієнти, які є сумісними при змішуванні і які можуть уводитися. Фармацевтична композиція може включати один або кілька медичних лікарських засобів. Додатково, фармацевтична композиція може включати носії буфери, підкислювальні засоби, підлуговувальні засоби, розчинники, ад'юванти, регулятори тонусу, пом'якшувачі, розширники, консерванти, фізичні і хімічні стабілізатори, наприклад, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти й інші компоненти, незалежно від того, чи вважають їх активними або неактивними інгредієнтами. Посібник для кваліфікованого фахівця в галузі одержання фармацевтичних композицій можна знайти, наприклад, У
Ветіпдюп: Зсівепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, (201 еа.) єд. А. В. Сеппаго А. Н., 2000, І Іррепсой
УМШат»е 8 УМІКіп5 і в К.С.Коуге еї аї. (Ед), Напароок ої Рпагтасеційсаї! Ехсіріепі5, Рі, Мау 2013 ирааїве.
Пептидні похідні ексендину-4 за даним винаходом або їхні солі вводять у сполученні з прийнятними фармацевтичним носієм, розріджувачем або ексципієнтами як частину фармацевтичної композиції. "Фармацевтично прийнятний носій" являє собою носій, який є фізіологічно прийнятним (наприклад, при фізіологічно прийнятному рН), у той же час зберігаючи терапевтичні властивості речовини, з якою його вводять. Стандартні прийнятні фармацевтичні носії і їх готові лікарські форми відомі фахівцю в даній галузі й описані, наприклад, у Кетіподоп:
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, (201Н єд.) єд. А. В. Сеппаго А. В., 2000, Іррепсоїї МУШатв» 8
УМІКіп5 і в К.С.Коме еї аї. (Ед), Напароок ої Рпаптасеціїса! ехсірієпі5, РИ, Мау 2013 ирааїе. Один ілюстративний фармацевтично прийнятний носій являє собою фізіологічний розчин.
В одному варіанті здійснення носії вибирають із групи буферів (наприклад, цитрат/лимонна кислота), підкислювальних засобів (наприклад, хлористоводнева кислота), підлуговувальних засобів (наприклад, гідроксид натрію), консервантів (наприклад, фенол), співрозчинників (наприклад, поліетиленгліколь 400), регуляторів тонусу (наприклад, маніт), стабілізаторів (наприклад, поверхнево-активна речовина, антиоксиданти, амінокислоти).
Використовувані концентрації знаходяться в інтервалі, що є фізіологічно прийнятним.
Прийнятні фармацевтичні носії або розріджувачі включають носії і розріджувачі, застосовувані в готових формах, що підходять для перорального, ректального, назального або
Зо парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньошкірне і черезшкірне) уведення. Сполуки за даним винаходом будуть звичайно вводитися парентерально.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі сполук за винаходом, які є безпечними й ефективними для застосування в ссавців. Фармацевтично прийнятні солі можуть включати, але не обмежені ними, кислотно-адитивні солі й основні солі. Приклади кислотно-адитивних солей включають хлорид, сульфат, гідросульфат, (гідро)фосфат, ацетат, цитрат, тозилатні або мезилатні солі. Приклади основних солей включають солі з неорганічними катіонами, наприклад, солі лужних або лужноземельних металів, такі як солі натрію, калію, магнію або кальцію, їі солі з органічними катіонами, такі як солі амінів. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей описані в Кетіпдіоп: Зсіеєпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, (201й єд.) єд. А. В.
Сеппаго А. К., 2000, ІІррепсой УМмійате 8 УМіІКіп5 або в НапарооК ої Рпагтасешіса! Заїв,
Ргорегііез, ЗеІесіоп апа Обе, ел. Р. Н. ейганпі, Сб. (с. МУептишйй, 2002, спільно виданих Мепгпад
Неїмеїса Спітіса Асіа, 7игісп, Швейцарія і УМІєу-МСН, Уеіппеїт, Німеччина.
Термін "сольват" означає комплекси сполук за винаходом або їхніх солей з молекулами розчинника, наприклад, молекулами органічного розчинника і/або води.
У фармацевтичній композиції похідне ексендину-4 може знаходитися в мономерній або олігомерній формі.
Термін "т"ерапевтично ефективна кількість" сполуки стосується нетоксичної, але достатньої кількості сполуки для забезпечення бажаного ефекту. Кількість сполуки формули І, необхідної для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, конкретної вибраної сполуки, призначеної застосування, режиму введення і клінічного стану пацієнта. Відповідна "ефективна" кількість у будь-якому індивідуальному випадку може бути визначена рядовим фахівцем в галузі, з використанням рутинного експериментування.
Наприклад, "терапевтично ефективна кількість" сполуки формули (І) становить приблизно від 0,01 до 50 мг/дозу, переважно від 0,1 до 10 мг/дозу.
Фармацевтичні композиції за винаходом являють собою композиції, що підходять для парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або внутрішньовенного), ротового, ректального, місцевого і перорального (наприклад, під'язичного) уведення, хоча найбільш придатний спосіб уведення залежить у кожному індивідуальному випадку від природи і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і від природи сполуки формули Ї, використовуваної в кожному випадку.
Придатні фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі роздільних одиниць, наприклад, капсул, таблеток і порошків у пляшечках або ампулах, кожна з яких містить визначену кількість сполуки; як порошки або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як емульсія масло-у-воді або вода-в-маслі. Вона може бути надана в одиничній або множинній дозованій ін'єкційній формі, наприклад, у формі шприц-ручки.
Композиції можуть, як уже згадувалося, бути отримані за допомогою будь-якого придатного фармацевтичного способу, що включає стадію, на якій активний інгредієнт і носій (які можуть складатися з одного або декількох додаткових інгредієнтів) приводяться в контакт.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція може бути надана разом із пристроєм для застосування, наприклад, разом зі шприцом, ручкою для ін'єкції або автоіїнжектором. Такі пристрої можуть бути надані окремо від фармацевтичної композиції або попередньо заповнені фармацевтичною композицією
Комбінована терапія
Сполуки за даним винаходом, подвійні агоністи для рецепторів сі Р-1 і глюкагону, можуть широко комбінуватися з іншими фармакологічно активними сполуками, такими як усі лікарські засоби, зазначені в Коїе І ібіе 2012 і/або Коїе І ісїе 2013, наприклад, із усіма протидіабетичними засобами, зазначеними в Коїе І ісїе 2012 глава 12, і/або Коїе І ібїе 2013 глава 12, усіма засобами для зниження маси тіла або супресантами апетиту, зазначеними в Коїе І ібїе 2012 глава 1 і/або Коїе І істе 2013 розділ 1, усіма засобами для зниження ліпідів, зазначеними в Коїе
Їієїе 2012 глава 58 і/або Коїе іібїе 2013 глава 58, всіма антигіпертензивними (і нефропротекторними засобами, зазначеними в Коїе І ібіе 2012 і/або Коїе І ібіе 2013, або всіма діуретиками, зазначеними в Коїе І ібієе 2012 глава 36 і/або Коїе І істе 2013 глава 36.
Комбінації активного інгредієнта можуть застосовуватися спеціально для синергістичного поліпшення дії. Вони можуть застосовуватися або за допомогою окремого введення активних інгредієнтів пацієнту, або у формі комбінаційних продуктів, у яких множина активних інгредієнтів присутні в одному фармацевтичному препараті. Коли активні інгредієнти вводять за допомогою окремого введення активних інгредієнтів, цю операцію можна проводити одночасно або послідовно.
Більшість активних інгредієнтів, зазначених далі в даному описі, розкриті в ОБР Рісіопагу ої
О5АКМ і Іпегпайопа! Огид Матев, Фармакопея США, КосКміПе 2011.
Інші активні речовини, що підходять для таких комбінацій, включають, зокрема, активні речовини, що, наприклад, підсилюють терапевтичний ефект однієї або декількох активних речовин відносно одного з вказаних призначень і/або забезпечують знижене дозування однієї або декількох активних речовин.
Терапевтичні засоби, що підходять для комбінацій, включають, наприклад, протидіабетичні засоби, такі як: Інсулін і похідні Інсуліну, наприклад: Гларгін/Лантус?У, 270-330 Од/мл інсулінового гларгіну (ЕР 2387989 А), 300 Од/мл інсулінового гларгіну (ЕР 2387989 А), Глулісин/Апідра?, Детемір/Левемір-У, Ліспро/Хумалог"/Ліпролог?, Деглудек/ДеглудекПлюс, Аспарт, базальний інсулін і аналоги (наприклад, І М-2605541, І 2963016, ММ1436), ПЕГилований інсулін Ліспро,
Хумулін?, Ліньєта, СуліКксене, ММ1045, Інсулін плюс Симлін, РЕО139, інсуліни швидкої дії і короткої дії (наприклад, Ііпієїа, РН2О, ММ1218, Ніп5Ве), (АРС-002)гідрогель, пероральні, інгаляційні, черезшкірні і під'язичні інсуліни (наприклад, Ексубера?, Насулін?, Афрецца,
Трегопіл, ТРМ 02, Капсулін, Орал-лін?, Кобаламін? пероральний інсулін, ОКМО-0801, ММ1953,
ММ1954, ММ1956, ВІАтаб, Ошаді пероальний інсулін). Додатково включають також такі похідні інсуліну, які зв'язані з альбуміном або ще одним білюм за допомогою біфункціонального лінкера.
С, Р-1, аналоги СІ Р і агоністи рецептора СІ Р-1, наприклад:
Ліксисенатид/"АМЕО0О010/2Р10/Ліксумія, Ексенатид/Ексендин-4/Бієтта/Бідуреон/ ТСАб5О/АС-2993,
Ліраглутид/Віктоза, Семаглутид, Таспоглутид, Сінкрія/Албіглутид, Дулаглутид, гГЕКсендин-4,
СуОб-1134-РОС, РВ-1023, ТТР-054, Лангленатид/НЇИНМ-11260С, СМ-3, СІ Р-1 Еліген, ОКМО-0901,
ММ-9924, ММ-9926, ММ-9927, Нодексен, Віадор-СІ Р-1, СУХ-096, 2МОа-1, 7У0-1, с5К-2374697, рд-3091, МАВ-701, МАН?7О9, 2Р-2929, 7Р-3022, ТТ-401, ВНМ-034, МОО-6030, САМ-2036, рА- 15864, АВІ-2651, АВІ-2255, Ексенатид-ХТЕМ і Глюкагон-Хієвп.
Інгібітори ОРР-4, наприклад: Алогліптин/Несина, Тражента/Лінагліптин/ВІ- 3356/Ондеро/Гражента/Граджента/ІГрайента/ТГрадзента, Саксагліптин/Онгліза,
Ситагліптин/Жанувія/Кселевія/Тесаве/Жанумет/Велметія, Галвус/Вілдагліптин, Анагліптин,
Гемігліптин, Тенелігліптин, Мелогліптин, Трелагліптин, ЮА-1229, Омаригліптин/МК-3102, КМ- 60 223, Евогліптин, АКІ-2243, РВІ -1427, Піноксацин.
Зо
Інгібітори ЗО. 2, наприклад: Інвокана/Канагліфозин, Форксига/Дапагліфлозин,
Ремогліфозин, Сергліфлозин, Емпагліфлозин, Іпрагліфлозин, Тофогліфлозин, Лусеогліфлозин,
І Х-4211, Ертуглифозин/РЕ-04971729, ВО-4998452, ЕСТ-0001442, КСА-3235/ О5БР-3235, 1 ІКОБбб,
ЗВМ-ТЕС-039,
Бігуаніди (наприклад, Метформін, Буформін, Фенформін), Тіазолідиндіони (наприклад,
Піоглітазон, Ривоглітазон, Росиглітазон, Троглітазон), подвійні агоністи РРАК (наприклад,
Алеглітазар, Мураглітазар, Тесаглітазар), Сульфонілсечовини (наприклад, Толбутамід,
Глібенкламід, Глімепірид/Амарил, Гліпізид), Меглітиніди (наприклад, Натеглінід, Репаглінід,
Мітиглінід), Інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, Акарбоза, Міглітол, Воглібоза), Амілін і аналоги Аміліну (наприклад, Прамлінтид, Симлін).
Агоністи СРК119 (наприклад, з5К-263А, РОМ-821, МВХ-2982, АРО-597, 70-19, 05-8500), агоністи ОРК40 (наприклад, Фасигліфам/ТАК-875, Т00С-424, Р-1736, УТТ-851, СМ/9508).
Іншими придатними партнерами комбінацій є: Циклосет, інгібітори 11-бета-Н5ЗО (наприклад,
І М2523199, ВМ5770767, НОа-4929, ВМ5816336, АЙО-8329, Н5БО-016, ВІ-135585), активатори глюкокінази (наприклад, ТТР-399, АМО-151, ТАК-329, СКМ-001), інгібітори ОСАТ (наприклад,
ІЇСО-908), інгібітори протеїнтирозинфосфатази 1 (наприклад, Тродусквемін), інгібітори глюкози- б-фосфатази, інгібітори фруктоза-1,6-бісфосфатази, інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори фосфоенолпіруваткарбоксикінази, інгібітори кінази глікогенсинтази, інгібітори піруватдегідрогенази, альфаг-антагоністи, антагоністи ССК-2, інгібітори ЗОЇ Т-1 (наприклад, І Х- 2761).
Один або декілька ліпідзнижувальних засобів також є придатними як партнери комбінацій, такі як, наприклад: інгібітори НМО-КоА-редуктази (наприклад, Симвастатин, Аторвастатин), фібрати (наприклад, Безафібрат, Фенофібрат), нікотинова кислота і її похідні (наприклад,
Ніацин), РРАК-(альфа, гама або альфа/гама) агоністи або модулятори (наприклад,
Алеглітазар), агоністи РРАК-дельта, інгібітори АСАТ (наприклад, Авасимібе), інгібітори усмоктування холестерину (наприклад, Езетимібе), речовини, що зв'язують жовчні кислоти (наприклад, Холестирамін), інгібітори транспорту жовчних кислот у клубовій кишці, інгібітори
МТР або модулятори РОЗКОУ.
НОЇ -підвищувальні сполуки, такі як інгібітори СЕТР (наприклад, Торцетрапіб, Анацетрапід,
Зо Далцетрапід, Евацетрапід, УТТ-302, ОВІ -17822, ТА-8995) або регулятори АВСІ1.
Інші придатні партнери комбінацій являють собою одну або кілька активних речовин для лікування ожиріння, такі як, наприклад, Сибутрамін, Тесофенсин, Орлістат, антагоністи рецептора канабіноїдів-1, антагоністи рецептора МСОСН-1, агоністи рецептора МС4, антагоністи
МРУБ5 або МРУЗ2 (наприклад, Велнеперит), бета-3-агоністи, лептин або лептинміметики, агоністи рецептори 5НТ2с (наприклад, Лоркасерин), або комбінації бупропіону/налтрексону, бупропіону/зонісаміду, бупропіону/фентерміну або прамлінтиду/метрелептину.
Іншими придатними партнерами комбінацій є:
Додаткові шлунково-кишкові пептиди, такі як Пептид УМ 3-36 (РУМУЗ3-36) або його аналоги, панкреатичний поліпептид (РР) або його аналоги.
Агоністи або антагоністи рецептора глюкагону, агоністи або антагоністи рецептора СІР, антагоністи або зворотні агоністи греліну, Ксенин і його аналоги.
Крім того, прийнятними є комбінації з лікарськими засобами для надання впливу на високий артеріальний тиск, хронічну серцеву недостатність або атеросклероз, такі як, наприклад,: антагоністи рецептора Ангіотензину Ії (наприклад, телмісартан, кандесартан, валсартан, лосартан, епросартан, ірбесартан, олмесартан, тасосартан, азилсартан), інгібітори АСЕ, інгібітори ЕСЕ, діуретики, бета-блокатори, антагоністи кальцію, гіпертензивні засоби центральної дії, антагоністи альфа-2-адренергічного рецептора, інгібітори нейтральної ендопептидази, інгібітори агрегації тромбоцитів і інші або їхні комбінації.
У ще одному аспекті, даний винахід стосується застосування сполуки відповідно до винаходу або її фізіологічно прийнятної солі, комбінованих зі щонайменше однією з активних речовин, описаних вище як партнера комбінації, для одержання лікарського засобу, який є придатним для лікування або запобігання захворювань або станів, на які можна впливати за допомогою зв'язування з рецепторами для СІ Р-1 і глюкагону і за допомогою модуляції їхньої активності. Таке захворювання або стан переважно являє собою захворювання в контексті метаболічного синдрому, зокрема, одне з захворювань або станів, перерахованих вище, найбільш конкретно, діабет або ожиріння або їхні ускладнення.
Застосування сполуки відповідно до винаходу або її фізіологічно прийнятної солі в комбінації з однією або декількома активними речовинами може мати місце одночасно, окремо або послідовно.
Застосування сполуки відповідно до винаходу або її фізіологічно прийнятної солі в комбінації з ще однією активною речовиною може мати місце одночасно або в регульовані моменти часу, але, зокрема, у короткому часовому інтервалі. Якщо їх вводять одночасно, дві активних речовини вводять пацієнту разом; якщо їх застосовують у регульовані моменти часу, дві активних речовини вводять пацієнту в межах періоду, який менший або дорівнює 12 годин, але, зокрема, який менший або дорівнює 6 годин.
Отже, у ще одному аспекті, даний винахід стосується лікарського засобу, що містить сполуку відповідно до винаходу або фізіологічно прийнятну сіль такої сполуки і щонайменше одну з активних речовин, описаних вище як партнерів для комбінацій, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами.
Сполука відповідно до винаходу або її фізіологічно прийнятна сіль або сольват і додаткова активна речовина для комбінування з ними можуть обоє бути присутніми разом в одній готовій лікарській формі, наприклад, таблетці або капсулі, окремо або в двох ідентичних або різних готових лікарський формах, наприклад, так званих наборах з частин.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фігура 1. Ефект п.ш. уведення сполуки 5ЕБО ІО МО: 97 і сполук порівняння на спорожнювання шлунка і прохідність кишечнику в самиць ММКІ-мишей. Дані являють собою середнє значення ї- 5ЕМ. "" указує на статистичну значимість у порівнянні з носієм, "М" у порівнянні зі сполуками порівняння, відповідно. а) Ефект БЕО ІЮО МО: 97 і Ліраглутиду (усі по 0,02 мг/кг, п.ш.) на вміст шлунка, що залишився (як індикатор спорожнювання шлунка).
Б) Ефект 5ЕО ІО МО: 97 і Ліраглутиду усі по 0,02 мг/кг, п.ш., на моторику тонкого кишечнику. с) Ефект БЕО ІО МО: 97, при 0,02 і 0,002 мг/кг, п.ш., на вміст шлунка, який залишився (як індикатор спорожнювання шлунка). а) Ефект БЕО ІО МО: 97, при 0,02 і 0,002 мг/кг, п.ш., на моторику тонкого кишечнику.
Фігура 2. Ефект БЕО ІЮО МО: 97, 0,1 і 0,01 мг/кг, п.ш., на 22-годинне споживання їжі в самиць
ММВІ-мишей. Дані являють собою середнє значення ї- 5ЕМ. р«е0,05.
Фігура 3. Гострий ефект п.ш. уведення сполуки 5ЕО ІЮ МО: 97 на глюкозу в крові в самиць
С57ВІ /6МСт-мишей з аліментарним ожирінням (9 місяців на дієті з високим вмістом жиру). Дані являють собою середнє значення я ЗЕМ. ре«0,05.
Фігура 4. Гострий ефект п.ш. уведення сполуки 5ЕО ІЮ МО: 97 на глюкозу в крові в самиць діабетичних 4р/45 мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення ї- 5ЕМ. р«0,05.
Фігура 5. Рівень глюкози до і після 4 тижнів підшкірної обробки з використанням ЗЕО ІЮ МО: 97 у самиць діабетичних дБ/45 мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення ї- ЗЕМ.
Фігура 6. Рівень НЬАТс до і після 4 тижнів підшкірної обробки з використанням ЗЕО ІЮ МО: 97 у самиць діабетичних 4аБ/4р мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення ї- ЗЕМ.
Фігура 7. Розвиток маси тіла протягом З тижнів підшкірної обробки з використанням 5ЕО ІЮ
МО: 24 у самців С57ВІ/6М Сті-мишей при дієті з високим вмістом жиру. Дані являють собою середнє значення ї- ЗЕМ.
Фігура 8. Відносна зміна маси тіла в 95 протягом З тижнів підшкірної обробки з використанням ЗЕО ІЮ МО: 24 у самців С57ВІГ/6М Сті-мишей при дієті з високим вмістом жиру.
Дані являють собою середнє значення - ЗЕМ.
Фігура 9. Визначення загальної маси жиру, виміряної за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) з використанням мініспектрометра ВгиКег, до і після З тижнів обробки з використанням ЗЕО ІЮ МО: 24 у самців С57ВІГ/6М Сті-мишей при дієті з високим вмістом жиру.
Дані являють собою середнє значення - ЗЕМ.
Фігура 10. Гострий ефект п.ш. уведення сполуки 5ЕО ІЮО МО: 24 на глюкозу в крові в самиць діабетичних 4р/45 мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення ї- 5ЕМ.
Фігура 11. Рівень глюкози до і після 4 тижнів підшкірної обробки з використанням 5ЕО ІЮ
МО: 24 у самиць діабетичних др/46 мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення я 5ЕМ.
Фігура 12. Рівень НБАТс до і після 4 тижнів підшкірної обробки з використанням 5ЕО ІЮ МО: 24 у самиць діабетичних аБ/45 мишей з відсутністю рецептора лептину. Дані являють собою середнє значення ї- ЗЕМ.
МЕТОДИ бо Використовують наступні скорочення:
їімрає: 1-(4,4-диметил-2,6-діоксоциклогексиліден)З3-метил-бутил рає: 1-(4,4-диметил-2,6-діоксоциклогексиліден)-етил
ТФО: трифтороцтова кислота
ВОР бензотриазол-1-іл-окси-тріс-(диметиламіно)-фосфонію гексафторфосфат
НВТИ 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уронію гексафторфосфат
НАТИ О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
РІС М,М'-діізопропілкарбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ОМЕ диметилформамід
ЕОТ етандитіол
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія
Вос трет-бутилоксикарбоніл
Етос флуоренілоксикарбоніл
ПЕГ Полієетиленгліколь
НТЕКЕ Гомогенна флуоресценція з часовим розділенням
В5А альбумін бичачої сироватки
ЕВ5 фетальна бичача сироватка
ОМЕМ Модифіковане Дульбекко середовище Ігла
РВЗ забуферений фосфатом фізрозчин
НЕРЕЗ 2-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|істансульфонова кислота
ІВМХ 3-Ізобутил-1-метилксантин
Загальний синтез пептидних сполук
Матеріали:
Різні смоли Кіпк-Атіде (4-(2'4-диметоксифеніл-Емос-амінометил)-феноксіацетамідо- норлейциламінометильна смола, Мегск Віозсіепсев; 4-(2,4-диметоксифенілуРтос- аміно)метилІфеноксіацетамідометильна смола, Адііепі ТесппоЇодієз) застосовували для синтезу пептидних амідів із завантаженнями в інтервалі 0,3-0,4 ммоль/г. Постачальниками були Мегск
Віозсіепсез5 і Адіїепі Тесппоіодіе5. У тих же постачальників були придбані 2-хлор-тритил- хлоридполістирольні смоли з завантаженнями до 1,4 ммоль/г і їх використовували для синтезу пептидних кислот.
Етос-захищені природні амінокислоти були придбані в Ргоїеіп ТесппоЇодіе5 Іпс., Зепп
Спетіса!є, МетгскК Віозсіепсе5, Момабіоспет, Ігіє Віоїеспй або Васпет. Наступні стандартні амінокислоти застосовували для всіх синтезів: Етобс-іІ -АіІа-ОН, Етос-Ї -Азп(ТИ)-ОН, Етос-ї -
А5р(ОЇВи)-ОН, Етос-І -Суз(ТИ1)-ОН, Етос-І -СіІп(ТИ1)-ОН, Етос-І-СІШ(ОїВи)-ОН, Етос-СІу-ОН,
Етос-І-Ніз(Тп)-ОН, Етос-І -Пе-ОН, Етос-І-І еи-ОН, Етос-1І -І ув(Вос)-ОН, Етос-І -Меї-ОН, Етос-
ІГ-Рпе-ОН, ЕГтос-І -Ргто-ОН, Етос-І -5епіВи)-ОН, Етос-І -ТипІВи)-ОН, Етос-І -Ттр(Вос)-ОН, Етос-
І-ТукіВи)-ОН, Етос-1І -МаІ-ОН.
На додаток, наступні спеціальні амінокислоти були придбані від тих же постачальників, що зазначені вище: Етос-1 -І ув(імОає)-ОН, Етос-АЇр-ОН, Етос-О-5еціВи)-ОН, ЕГтос-О-Аіа-ОН, Вос-
І-Ніз(Вос)-ОН (доступна у вигляді сольвату з толуолом) і Вос-Ї -Нів(ТиИ)-ОН.
Твердофазні пептидні синтези проводили на синтезаторі РгеЇШде Реріїде Зупіпезі?ег (Ргоївіп
Тесппоподіез Іпс) з використанням стандартної Етос-хімії й активації НВТО/ОІРЕА. Як розчинник застосовували ДМФА. Зняття захисних груп: 2095 піперидин/ДМФА протягом 2х2,5 хв.
Промивання: 7хДМФА. Сполучення 2:5:10 200 мМ АА/500 мм НВТШО/2М ОІРЕА у ДМФА 2х протягом 20 хв. Промивання: 5хДМФА.
У випадках, де І уз-бічний ланцюг був модифікований, Еітос-1 -І ув(імрає)-ОН застосовували у відповідному положенні. Після завершення синтезу, групу імОде видаляли відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї аї., Техгапеагоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Наступні ацилування виконували за допомогою обробки смоли М-гідроксисукцинімідними складними ефірами бажаної кислоти або з використанням реагентів сполучення, таких як НВТО/ОІРЕА або НОВІОІС.
Усі пептиди, які були синтезовані, відщеплювали від смоли за допомогою суміші для відщеплення Кінга, що складається з 82,595 ТФО, 595 фенолу, 595 води, 595 тіоанізолуа, 2,590
ЕОТ. Неочищені пептиди потім осаджували в діетиловому або діїзопропіловому ефірі, центрифугували і ліофілізували. Пептиди аналізували за допомогою аналітичної ВЕРХ і перевіряли за допомогою мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням. Неочищені пептиди очищали за допомогою загальноприйнятої методики очищення препаративної ВЕРХ.
Аналітичну ВЕРХ проводили на ВЕРХ-системі Адійепі серії 1100 Зегіеє5 з використанням С18- колонки Умаїег5 ХВгідде ВЕНІ13З0 3,5 мкм (2,1х150 мм) при 402С із градієнтним елююванням при бо об'ємній швидкості потоку, яка дорівнює 0,5 мл/хв., і реєстрували при 215 і 280 нм. Градієнти встановлювали як від 1095 В до 9095 В протягом 15 хв. і потім 9095 В протягом 1 хв. або як від 1595 В до 5095 В протягом 12,5 хв. і потім від 5095 В до 9095 В протягом З хв. Буфер А-0,195 мурашиної кислоти у воді і В-0,195 мурашиної кислоти в ацетонітрилі.
Загальна методика очищення препаративної ВЕРХ:
Неочищені пептиди очищали або на системі АКіа Ригійег, або на системі даб5со для напівпрепаративної ВЕРХ. Препаративні 3Ф-С18-ВЕРХ колонки різних розмірів і з різними об'ємними швидкостями потоку застосовували в залежності від кількості неочищеного пептиду, що підлягає очищенню. Ацетонітрил ж 0,195 ТФО (В) і вода я 0,195 ТФО (А) використовували як елюенти. Фракції, що містять продукт, збирали і ліофілізували, з одержанням очищеного продукту.
Тестування похідних ексендину-4 на розчинність і стійкість
Перед тестуванням розчинності і стійкості завантаження пептиду, визначали його вміст.
Отже, досліджували два параметри, ее чистоту (ВЕРХ-УФ) і кількість сольового навантаження для завантаження (іонна хроматографія). Оскільки синтезовані пептиди містять початково трифторацетатні аніони, проводили тільки аніонну хроматографію.
Для тестування розчинності цільова концентрація складала 1,0 мг/мл чистої сполуки. Отже, розчини з твердих зразків одержували в різних буферних системах з концентрацією, яка дорівнює 1,0 мг/мл сполуки, у розрахунку від раніше визначеного вмісту. ВЕРХ-УФ проводили через 2 год. обережного струшування із супернатанта, який одержували за допомогою 20 хв. центрифугування при 4000 об./хв.
Розчинність потім визначали за допомогою порівняння площ під УФ-піками, отриманих з вихідним розчином пептиду при концентрації, яка дорівнює 2 мг/мл, у чистій воді або змінних кількостях ацетонітрилу (при оптичному контролі того, що усі зі сполук розчинилися). Цей аналіз також служив як вихідна точка (00) для тестування на стійкість.
Для тестування на стійкість аліквоту супернатанта, отриманого для дослідження розчинності, зберігали протягом 7 днів при 259С. Після цього періоду часу, зразок центрифугували протягом 20 хв. при 4000 об./хв., і супернатант аналізували з використанням
ВЕРХ-УФ.
Для визначення кількості пептиду, що залишився, площі піків цільової сполуки при 0 і 17 порівнювали, що приводило в результаті до "95 пептиду, що залишився", відповідно до рівняння: до пептиду, що залишився - (площа піка пептиду 17) х 100)/площа піка пептиду Ю.
Кількість розчинних продуктів деградації розраховували, на підставі порівняння суми площ піків від усіх домішок, що спостерігаються, за винятком суми площ піків, що спостерігаються при
І (тобто для визначення кількості знову утворених сполук, які стосуються пептидів). Це значення приводилося у вигляді процентного відношення до первинної кількості пептиду при 0, відповідно до рівняння: до розчинних продуктів деградації - «(сума площ піків домішок 17) - (сума площ піків домішок 10)) х 100Уплоща піка пептиду 0
Потенційна відмінність від суми "бо пептиду, що залишився" і "бю розчинних продуктів деградації" до 10095 відбиває кількість пептиду, яка не залишалася розчинною при стресових умовах, відповідно до рівняння до осаду - 100-(95 пептиду, що залишився) ж (9ю розчинних продуктів деградації).
Цей осад включає нерозчинні продукти деградації, полімери і/або фібрили, які були видалені з аналізу при центрифугуванні.
Аніонна хроматографія
Прилад: біопех ІС5-2000, перед/колонка: оп Рас АОо-18 2х50 мм (ріопех)/А518 2х250 мм (Оіопех), елюент: водний гідроксид натрії, потік: 0,38 мл/хв., градієнт: 0-6 хв.: 22 мМ КОН, 6-12 хв.: 22-28 мМ КОН, 12-15 хв. 28-50 мМ КОН, 15-20 хв.: 22 мМ, супресор: АБК5 300 2 мм, детектування: провідність.
ВЕРХ-УФ
Прилад: Адіїепі 1100, колонка: Х-Вгідде С18 3,5 мкм 2,1х150 мм (Умаїег5), елюент: А:
НгОо500 ч/млн ТФО/В: Метанол, потік: 0,55 мл/хв., градієнт: 0-5 хв.: 10-6095 В; 5-15 хв.: 60-99925
В; детектування: 214 нм.
Клітинні аналітичні тести іп міго для оцінки ефективності дії на рецептор ОСІ Р-1 і рецептор глюкагону
Агонізм сполук для двох рецепторів визначали за допомогою функціональних аналітичних тестів, що вимірюють відповідь ЦАМФ клітинних ліній НЕК-293, які стабільно експресують людські рецептор СІ Р-1 або рецептор глюкагону.
Вміст цАМФ у клітинах визначали, використовуючи набір від Сібріо Согр. (кат. номер бо 62АМАРЕС) на основі НТКЕ (гомогенної флуоресценції з часовим розділенням). Для одержання, клітини розподіляли в колби для культури Т175 і вирощували протягом ночі до майже конфлюентності в середовищі (ОМЕМ/1095 ЕВ5). Середовище потім видаляли, і клітини промивали РВ5З без кальцію і магнію, з наступною протеазною обробки акутазою (5ідта-Аїагісн кат. номер АбОб4). Відділені клітини промивали і ресуспендували в аналітичному буфері (хНВ55; 20 мм НЕРЕ5, 0,195 В5БА, 2 мМ ІВМХ), і визначали щільність клітин. Потім їх розбавляли до 400000 клітин/мл, і аліквоти по 25 мкл розподіляли в ямки 96-ямкових планшетів.
Для вимірювання, 25 мкл тестованої сполуки в аналітичному буфері додавали в ямки, з наступною інкубацією протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додавання НТКЕ- реагентів, розведених у буфері для лізису (компонентів набору), планшети інкубували протягом 1 години, з наступним вимірюванням відношення флуоресценції при 665/620 нм. Активність агоністів іп міго кількісно оцінювали за допомогою визначення концентрацій, які викликали 5090 активації максимальної відповіді (ЕС5О).
Метод біоаналітичного скринінгу для кількісної оцінки пептидних агоністів рецепторів СІ Р1- осо у мишей
Мишам дозовано вводили 1 мг/кг підшкірно (п.ш.). Мишей умертвляли, і зразки крові збирали через 0,25, 1, 2, 4, 8, 16 і 24 години після введення. Зразки плазми аналізували після осадження білка за допомогою рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (РХ/МС). ФК параметри і час напівжиття розраховували з використанням програмного забезпечення
УмМіпопГ іп Мегвіоп 5.2.1 (безкомпартментна модель).
Спорожнювання шлунка і прохідність кишечнику в мишей
Використовували самиць ММКІ-мишей з масою тіла між 20 і 30 г. Мишей адаптували до умов вмісту протягом щонайменше одного тижня.
Мишей утримували без їжі протягом ночі, у той час як вода залишалася доступною увесь час. На день проведення дослідження мишей зважували, вміщували кожну мишу в одну клітку і забезпечували доступ до 500 мг їжі протягом 30 хв., у той же час, видаливши воду. Наприкінці
З0-хвилинного періоду годівлі їжу, що залишилася, видаляли і зважували. Через 60 хв. забарвлений, безкалорійний болюс уливали через шлунковий зонд у шлунок. Тестовану сполуку/еталонну сполуку або їхній носій у контрольній групі вводили підшкірно, для досягнення
Смак, при введенні забарвленого болюсу. Через ще 30 хв. тварин умертвляли й одержували
Зо препарати шлунка і тонкого кишечнику. Заповнений шлунок зважували, спорожняли, обережно чистили і сушили і перезважували. Розрахований уміст шлунка показував ступінь спорожнювання шлунка. Тонкий кишечник розпрямляли без зусилля і вимірювали його довжину.
Потім вимірювали відстань від шлункового початку кишечнику до кінця найбільш віддаленого переміщеного болюсу вмісту кишечнику. Прохідність кишечнику визначали як процентне відношення зазначеної відстані до загальної довжини тонкого кишечнику.
Статистичний аналіз проводили з використанням Емегеїтаї 6.0 з використанням однофакторного дисперсійного аналізу АМОМА, з наступною обробкою за критеріями Даннетта або Ньюмена-Кейлса як апостеріорний тест, відповідно. Розходження вважалися статистично значимими при рівні р«е0,05. Як апостеріорний тест застосовували тест Даннетта для порівняння з контролем тільки з носієм. Тест Ньюмана-Кейлса застосовували для всіх попарних порівнянь (тобто в порівнянні з групою носія й еталонною групою).
Автоматизована оцінка споживання їжі в мишей
Використовували самиць ММКІ-мишей з масою тіла між 20 і 30 г. Мишей адаптували до умов вмісту протягом щонайменше одного тижня і протягом щонайменше одного дня утримували поодинці в клітках в обладнанні для оцінки, коли дані вихідного рівня реєстрували одночасно. На день дослідження тестований продукт уводили підшкірно незадовго до фази без світла (12 год. з вимкненим світлом), і оцінку споживання їжі починали безпосередньо після цього. Оцінка включала тривалу реєстрацію (кожні 30 хв.) протягом 22 годин. Був можливий повтор цієї процедури протягом декількох днів. Обмеження оцінки до 22 годин було викликане практичними причинами, щоб забезпечити перезважування тварин, повторне засипання їжі і води і введення лікарського засобу між процедурами. Результати можна було оцінювати як накопичені дані протягом 22 годин або диференційовані дані для З0-хвилинних інтервалів.
Статистичний аналіз проводили з використанням Емегеїаї 6.0 за допомогою двофакторного дисперсійного аналізу АМОМА при повторних вимірюваннях і апостеріорних аналізах Даннетта.
Розходження вважалися статистично значимими при рівні р«е0,05.
Гострі і субхронічні ефекти похідних ексендину-4 після підшкірного введення на глюкозу в крові і масу тіла в самиць С57ВІ /6МСтіІ-мишей з аліментарним ожирінням (ІС) (10 місяців на дієті з високим вмістом жиру)
Самиць С57ВІ /6МСті-мишей утримували по групах в особливому приміщенні з бар'єром, що бо забезпечує відсутність патогенів, при 12-годинному циклі світло/темрява при вільному доступі до води і дієти з високим вмістом жиру. Через 10 місяців дієти з високим вмістом жиру, мишей розділяли на групи обробки (терапевтичні групи) (п-8), таким чином, що кожна група мала подібну середню масу тіла.
Підібрану за віком групу з вільним доступом до стандартного корму включали як стандартну контрольну групу.
Перед експериментом мишам підшкірно (п.ш.) ін'єкційно вводили розчин-носій і зважували протягом З днів, щоб привчити їх до процедур. 1) Гострий ефект на глюкозу в крові в ОІО-мишей, які отримували корм: первинні зразки крові були відібрані безпосередньо перед першим уведенням (п.ш.) носія (розчин фосфатного буфера) або похідних ексендину-4 при дозах, які дорівнюють 3, 10 і 100 мкг/кг (розчинених у фосфатному буфері), відповідно. Об'єм уведення становив 5 мл/кг. Тварини мали доступ до води і їх відповідної дієти під час експерименту, споживання їжі визначали у всіх часових точках забору зразків крові. Рівні глюкози в крові вимірювали при 1-0,5 год., 1-1 год., 1-2 год., 1-4 год., 1-6 год., 1-8 год. і 1-24 год. (метод: гексокіназа а-глюкози, гемолізат, АОЄЯ4О ВесКтап Сошег).
Забір крові здійснювали за допомогою розрізу на хвості без анестезії.
Порівнянні дані могли бути також отримані при використанні самців мишей. 2) Субхронічний ефект на масу тіла: усіх тварин обробляли один раз на день п.ш. вранці, на початку світлової фази (12 год. із увімкненим світлом) або з носієм, або похідними ексендину-4 при вищевказаних дозах протягом 4 тижнів. Масу тіла реєстрували щодня. У дні 6 і 28, загальну масу жиру вимірювали за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР), використовуючи мініспектрометр ВгиКег (Еттлінген, Німеччина).
Порівнянні дані могли бути отримані як для самиць, так і для самців мишей.
Статистичний аналіз проводили з використанням Емегеїаї 6.0 за допомогою повторних вимірювань з використанням двофакторного дисперсійного аналізу АМОМА і апостеріорних аналізів Даннетта (профіль глюкози) і однофакторного дисперсійного аналізу АМОМА, з наступним апостеріорним тестом Даннетта (маса тіла, жир організму). Розходження в порівнянні з обробленими носієм контрольними мишами з БІО вважалися статистично значимими при рівні р«е0,05.
Гострі і субхронічні ефекти похідних ексендину-4 після підшкірного введення на глюкозу в
Зо крові і НБАТс у самиць позбавлених рецептора лептину діабетичних ДБ/45 мишей
Самиць мишей ВК5.Сд-т ж/- І ергар/у (ар/аю) ії ВК5.Сд-т ж/к І ергар/-- (контроль з худими мишами) одержували від Спагеб5 Кімег І арогайогіеє5, Німеччина, у віці 9-10 тижнів. Тварин утримували по групах в особливому приміщенні з бар'єром, що забезпечує відсутність патогенів при 12-годинному циклі світло/темрява при вільному доступі до води і стандартного корму для гризунів. Після 1 тижня звикання, із хвоста без анестезії відбирали зразки крові і визначали глюкозу в крові (метод: гексокіназа а-глюкози, гемолізат, АОбЄ4О ВесКтап СоишгКег) і рівень НЬАТс (метод: гемолізат, Сора5б000 с501, Коспе Оіадпозіїйсв5, Німеччина).
НЬАТс являє собою глікозиловану форму гемоглобіну, рівень якої відбиває середній рівень глюкози, впливу якого піддається еритроцит під час його терміну життя. У мишей НЬБАтТс є важливим біомаркером середнього рівня глюкози в крові під час попередніх 4 тижнів (життєвий цикл еритроцитів у миші «47 днів). рр/дб мишей розподіляли по групах обробки (п-8), таким чином, що кожна група мала подібні вихідні рівні глюкози в крові і рівні НЬАТс. 1) Гострий ефект на глюкозу в крові у др/46 мишей, які отримували їжу: первинні зразки крові забирали безпосередньо перед уведенням (п.ш.) носія (розчину фосфатного буфера) або похідних ексендину-4 при дозах, які дорівнюють 3, 10 і 100 мкг/кг (розчинених у фосфатному буфері), відповідно. Об'єм уведення складав 5 мл/кг. Тварини мали доступ до води і корму під час експерименту, споживання їжі визначали у всіх часових точках забору зразків крові. Рівні глюкози в крові вимірювали при 1-0,5 год., 1-1 год., 1-2 год., 1-4 год., 1-6 год., 1-8 год. і 1-24 год.
Забір крові здійснювали за допомогою надрізу хвоста без анестезії.
Порівнянні дані могли також бути отримані при використанні самців мишей. 2) Субхронічний ефект на глюкозу в крові і НБАїТс: усіх тварин обробляли один раз на день п.ш. або носієм, або похідним ексендину-4 при вищевказаних дозах протягом 4 тижнів.
Наприкінці дослідження зразки крові (хвіст, без анестезії) аналізували на глюкозу і НЬБАТс.
Порівнянні дані могли бути отримані як для самиць, так і для і самців мишей.
Статистичний аналіз проводили з використанням Емегеїаї 6.0 за допомогою повторних вимірювань з використанням двофакторного дисперсійного аналізу АМОМА і апостеріорних аналізів Даннетта. Розходження при порівнянні з обробленими носієм д9Б/46 контрольними мишами вважалися статистично значимими при рівні р«е0,05. (510)
ПРИКЛАДИ
Винахід далі ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1:
Синтез БЕО ІЮ МО: 4
Твердофазний синтез о проводили на смолі Момаріоспет Кіпк-Атіде (4-(2'4- диметоксифеніл-Емос-амінометил)-феноксіацетамідо-норлейциламінометильній смолі), 100-200 меш, із завантаженням 0,34 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИШ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 ЕРтос-І уз(імОає)-ОН і в положенні 1 Вос-Ніб(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імоде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї а!., Темзгапедгоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Потім Раїт-сіщуОзи)-ОїЇВи зв'язували з вивільненою аміногрупою. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші
Кінга (0. 5. Кіпу, С. с. РієЇй5, с. В. Рівій5, Іпії. У. Рерііде Ргоїєїп Ке5. 36, 1990, 255-266).
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці Умаїег5 (Зипіїге,
Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 2:
Синтез БЕО ІЮ МО: 5
Твердофазний синтез о проводили на смолі Момабіоспет Кіпк-Атіде (4-(24- диметоксифеніл-Емос-амінометил)-феноксіацетамідо-норлейциламінометильній смолі), 100-200 меш, із завантаженням 0,34 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИШ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 Рітос-І уз(імОає)-ОН і в положенні 1 Вос-Ніб(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імоде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. СпРабга еї аї., Темапеагоп І ей. 39, (1998), 1603), з використанням 490 гідразингідрату в ДМФА. Потім Раіт(уОзи) зв'язували з вивільненою аміногрупою. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5.
Кіпо, С. с. Рієїдв, сх. В. РієЇїдв, Іпі У. Реріїде Ргоїєїп Ве5. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці Умаїег5 (Зипіїге, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 ТФО).
Зо Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 3:
Синтез БЕО ІЮ МО: 6
Твердофазний синтез о проводили на смолі Момабіоспет Кіпк-Атіде (4-(24- диметоксифеніл-Емос-амінометил)-феноксіацетамідо-норлейциламінометильній смолі), 100-200 меш, із завантаженням 0,34 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 і в положенні 40 Етос-І уб(імОраеє)-ОН і в положенні 1 Вос-
Ніз(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імОоде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї аї.,
Теїмгапеагоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 4595 гідразингідрату в ДМФА. Потім Раїт-
СішщуОБ5и)-ОЇВи зв'язували з вивільненою аміногрупою. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5. Кіпу, С. с. Рівеід5, о. В. Рівд5, Іпі. 9У. Рерііде Ргоївїіп Кев5. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці УмМаїег5 (Зипіїге, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 4:
Синтез БЕО ІЮ МО: 7
Твердофазний синтез о проводили на смолі Момабіоспет Кіпк-Атіде (4-(24- диметоксифеніл-Емос-амінометил)-феноксіацетамідо-норлейциламінометильній смолі), 100-200 меш, із завантаженням 0,34 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИШ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 Рітос-І уз(імОає)-ОН і в положенні 1 Вос-Ніб(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імОде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї а!., Темзгапедгоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Потім Етос-ГАМК зв'язували з вивільненою аміногрупою з використанням зв'язувальних реагентів НВТО/ОІРЕА з наступним зняттям Етос-захисту за допомогою 2095 піперидину в ДМФА. Остаточно, пальмітинову кислоту зв'язували з аміногрупою ГАМК, використовуючи НВТО/ОІРЕА. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5. Кіпо, С. (3. РієЇїд5, 0. В. РієеЇд5, Іпі. 9. Рерііде Ргоїєїп Кез. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці
Умаїег5 (Зипіїге, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 (510) ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 5:
Синтез БЕО ІЮ МО: 8
Твердофазний синтез проводили на смолі Адіїєпі Тесппоїодіе5 Кіпк-Атіде (4-(2,4- диметоксифеніл)(/Етос-аміно)метил|Іфеноксіацетамідометильній смолі), 75-150 мкм, (Ііз завантаженням 0,38 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИШ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 Рітос-І уз(імОає)-ОН і в положенні 1 Вос-Ніб(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імоде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї а!., Темзгапедгоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Потім Етос-С1іШ-ОїВи зв'язували з вивільненою аміногрупою, використовуючи НВТИО/ОІРЕА для активації з наступним видаленням Етос-групи 2095 піперидином у ДМФА. Стеаринову кислоту зв'язували з отриманою в результаті аміногрупою після активації з НВТО/ПІРЕА. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5. Кіпо, С. Сх. Рієїд5, а. В. Рієїдв, Іпі. 9). Реріїде Ргоївіп Вев. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці УмМаїег5 (Зипіїге, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 6:
Синтез БЕО ІЮ МО: 9
Твердофазний синтез проводили на смолі Адіїєпі Тесппоїодіе5 Кіпк-Атіде (4-(2,4- диметоксифеніл)(/Етос-аміно)метилІфеноксіацетамідометильній смолі), 75-150 мкм, |з завантаженням 0,38 ммоль/г. Стратегію Етос-синтезу застосовували з використанням
НВТИШ/ПІРЕА-активації. У положенні 14 Рітос-І уз(імОає)-ОН і в положенні 1 Вос-Ніб(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імоде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї а!., Темзгапедгоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Потім Етос-С1іШ-ОїВи зв'язували з вивільненою аміногрупою, використовуючи НВТШО/ОІРЕА для активації з наступним видаленням Етос-групи 2095 піперидином у ДМФА. 4-додецилоксибензойну кислоту зв'язували з отриманою в результаті аміногрупою після активації з НВТО/ОІРЕА. Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5. Кіпод, С. 0. Рівід5, о. В. Рівїдв, Іпі. У. Рерііде Ргоївєїп Нев. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці
УмМаїег5 (Зипіїге, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195
ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Приклад 7:
Синтез БЕО ІЮ МО: 10
Твердофазний синтез проводили на смолі Адйепі Тесппоіодіе5 СІ-ТИ-СІ (2,- дихлорбензгідрил-полістирол, зшитий з дивінілбензолом), 75-150 мкм, із завантаженням 1,4 ммоль/г. Етос-5ег-ОАліл синтезували відповідно до літературних даних (5. Ріспі, К.У.Раупе,
А.Т. бу, С.-Н. Мопу, Спет. Ек. у). 14, 2008, 3620-3629) і зв'язували через гідроксильну функцію бічного ланцюга з СІ-ТИ-СІ-смолою, використовуючи ОІРЕА у дихлорметані. Стратегію
Етос-синтезу застосовували з використанням НВТИО/ПІРЕА-активації. У положенні 14 Етос-
Гуз(імОае)-ОН їі в положенні 1 Вос-Ніз(Вос)-ОН застосовували в протоколі твердофазного синтезу. імОде-групу відщеплювали від пептиду на смолі відповідно до модифікованої літературної методики (5.К. Сппабга еї аї., Теїгапеагоп Гей. 39, (1998), 1603), з використанням 495 гідразингідрату в ДМФА. Потім Ептос-СсіШ-Ої(Ви зв'язували з вивільненою аміногрупою, використовуючи НВТИО/ОІРЕА для активації, з наступним видаленням Ртос-групи 2090 піперидином у ДМФА. Пальмітинову кислоту зв'язували з отриманою в результаті аміногрупою після активації з НВТИО/ОІРЕА. Складноефірну алільну групу видаляли, використовуючи методику, описану в літературі (5. Ріспі, К.У.Раупе, К.Т. Сє!йу, С.-Н. М/опд, Спет. Єиг. У). 14, 2008, 3620-3629), з наступною активацією С-кінця з НОВИСІС у ДМФА і додаванням н-пропіламіну.
Пептид відщеплювали від смоли за допомогою суміші Кінга (0. 5. Кіпо, С. б. Рієїд5, (с. В. Рівїдв5,
Іпї. У. Рерііде Ргоїєїп Не. 36, 1990, 255-266). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на колонці МУмМмаїег5 (Зипіїє, Ргер С18), використовуючи градієнт ацетонітрил/вода (обидва буфери з 0,195 ТФО).
Остаточно, молекулярну масу очищеного пептиду підтверджували за допомогою РХ-МС.
Аналогічним чином були синтезовані інші пептиди, перераховані в Таблиці 2.
Таблиця 2
Список синтезованих пептидів і порівняння розрахованої молекулярної маси з виявленою молекулярною масою пиши: нших виш нишжиининшихинннинишишш хни ни жиининшиххнннн шини рин
Таблиця 2
Список синтезованих пептидів і порівняння розрахованої молекулярної маси з виявленою молекулярною масою 11176077 45522 | 77777171 яв 77711766 77 | 777771717р7рИрИДИнл453389777777777777 77717171 4338641 71117687 45512 | 77777771 45505.Й.:.Н.:.::Ь("С ниж сни нн 86001010 ав 11101010... 45804 71117867 45130/ | 77777771 451281 77117897 48565 777 | ...юЮюЮюиИ 485639 нини гне хни 7777171717967 | ..ЮюЮюЮюЙИр7 46402 | 777р7рюИюИ 46398721 777717171798...77777 77717171 46513 77777771 4611 77111799 |77717171717171717171146723 | 777717171717171710с46б/11
Таблиця 2
Список синтезованих пептидів і порівняння розрахованої молекулярної маси з виявленою молекулярною масою
Таблиця 2
Список синтезованих пептидів і порівняння розрахованої молекулярної маси з виявленою молекулярною масою
Аналогічним чином можуть бути синтезовані наступні пептиди Таблиці 3:
Таблиця З
Список пептидів, які можуть бути синтезовані аналогічним чином
Приклад 8: Хімічна стійкість і розчинність
Розчинність і хімічну стійкість пептидних сполук оцінювали, як описано в розділі "Методи'.
Результати приведені в Таблиці 4.
Таблиця 4
Хімічна стійкість і розчинність 77777171717125...7777 | .ЮюЮюЙжМ 9962 2ЮюЮБ жф | 996 | 51000 | 1000 7777717171766 77777777 77777700 77981 | 1000 | оло00 77777717782 77777777 | ..7.рюрю9844юЮюЮюЮБ юКЙ | 999 2 | 51000 | 1000 195... |Ї77771717С7С177171717И1ЇЄЇЄЇ171ї?БДО 077 | 7 5985 щЩ Лш
Приклад 9: Дані іп міго на рецепторах СІ Р-1 і глюкагону
Активності пептидних сполук відносно рецепторів С Р-1 і глюкагону визначали, піддаючи клітини, які експресують людський рецептор глюкагону (пПГлюкагон К) або людський рецептор
СІ Р-1 (на Р-1К), впливу перерахованих сполук при зростаючих концентраціях, і вимірюючи
ЦАМФ, що утвориться, як описано в розділі "Методи".
Результати показані в Таблиці 5:
Таблиця 5
Значення ЕС5О похідних ексендину-4 відносно рецепторів сі Р-1 і глюкагону (вказані в пМ)
ЕС5БО ни жииншснннининнншЕс нишшшш 17811116 23111 пишних 11517 1111111717171716б117 11111116
Таблиця 5
Значення ЕС5О похідних ексендину-4 відносно рецепторів сі Р-1 і глюкагону (вказані в пМ)
ЕС5БО 571 11111111171171451 11111118 11175877 1111111111111117168171 11176077 77777717171717171138647717111 11111193 пиши жининхиннининнншни:х нини 7117166 7777771717171717184117 77771111 11176817 Ї777777771171171798111111111111115и11 ил ш: нини ун 18011117Ї1111111111158111Ї111111111111 711786 |777171717171717171717149811111171111111111111111855171 1117897777777117Ї7777777111111356111111111111111111111 31 111790 Ї77777171717171717171718811171Ї1111111111111113и11 91171117 11111118 7111796 | ....7.7Ю7Ю7Ююьи311 11111134
Таблиця 5
Значення ЕС5О похідних ексендину-4 відносно рецепторів сі Р-1 і глюкагону (вказані в пМ)
ЕС5БО 11179871 Ї71111717171717171719611111111171Ї1111111111111111141 ил шЕ:нинншининш:нинншш нших: 11108 |777777771111977771 11111119 1167 Ї77771171111717171611111111111117111111111111111153611 111125 |77777171717171717171731417 11111116 11112677 | 77777717171667771717171717111171171111111111111117168171 нити нини: нини или шини: пиши шини Ужинишинншши: шишшш
Таблиця 5
Значення ЕС5О похідних ексендину-4 відносно рецепторів сі Р-1 і глюкагону (вказані в пМ)
ЕС5БО 22 | 6в61
Приклад 10: Фармакокінетичне тестування
Фармакокінетичні профілі визначали, як описано в розділі "Методи". Розраховані значення
Ті» Ї Смакс показані в Таблиці 6.
Таблиця 6
Фармакокінетичні профілі похідних ексендину-4 ни жниЕхниишининшии: нин
Приклад 11: Ефект 5ЕО ІЮО МО: 97 на спорожнювання шлунка і прохідність кишечнику в самиць ММЕКІ-мишей
Самиці ММКІ-мишей, що мають середню масу 25-30 г, одержували 0,02 мг/кг зЕО ІЮ МО: 97, ліраглутиду (ЗЕО І МО: 195) як еталонну сполуку або забуферений фосфатом фізрозчин (контроль з носієм) підшкірно, за 30 хв. перед уведенням забарвленого болюсу. Через 30 хв. проводили оцінку вмісту шлунка і прохідність кишечнику (Фіг. та, б).
У ще одному дослідженні, самицям ММКІ-мишей, що мають середню масу 25-30 г, уводили підшкірно 0,02 і 0,002 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 97 або забуференого фосфатом фізрозчину (контроль з носієм), за 30 хв. перед уведенням забарвленого болюсу. Через 30 хв. проводили оцінку вмісту шлунка і прохідність кишечнику (Фіг. 1с, 4).
У дослідженні з еталонною сполукою ліраглутидом, ЗЕ ІЮ МО: 97 знижувала прохідність кишечнику на 6795 (проти 4495 і 3495, відповідно) і збільшувала вміст шлунка на 9095 (проти 19965 і 2195, відповідно) (ре0,0001 проти контролю з носієм і проти препаратів порівняння, 1-Му-
АМОМА, з наступним апостеріорним тестом Ньюмана-Кейлса) (Фіг. Та, б).
Коли 5ЕО ІО МО: 97 тестували при 0,02 і 0,002 мг/кг, п.ш. проти РВ5-Контролю, прохідність кишечнику знижувалася на 4395 і 6395, відповідно, а вміст шлунка збільшувався на 3795 і 4795, відповідно (р«е0,0001 проти контролю з носієм, 1-М/-АМОМА, з наступним апостеріорним тестом
Даннетта) (Фіг. 1с, 4).
Приклад 12: Ефект БЕО ІО МО: 97 на 22-годинне споживання їжі в самиць ММКІ-мишей
Годованим самицям ММКІ-мишей, що мають середню масу 25-30 г, уводили 0,01 або 0,1 мг/кг ЗЕО ІЮ МО: 97 або забуференого фосфатом фізрозчину (контролю з носієм) підшкірно, безпосередньо перед початком безперервної реєстрації годівлі (час - 0 год.). Безсвітлову фазу (темну фазу) починали через 4 години.
При тестованих дозах, 5ЕО ІЮ МО: 97 демонструвала дозозалежне зниження споживання їжі, з досягненням 2395 (р«0,0001) і 6695 (р«0,0001, 2-М/-АМОМА-КМ, апостеріорний тест
Даннетта) наприкінці дослідження, відповідно (Фіг. 2).
Приклад 13: Гострі і субхронічні ефекти 5ЕО ІО МО: 97 після підшкірного введення на глюкозу в крові і масу тіла в самиць мишей С57ВІ /6МСті з аліментарним ожирінням (ІС) (10 місяців дієти з високим вмістом жиру) 1) Профіль глюкози
Після відбору зразків крові для визначення вихідного рівня глюкози, самицям мишей
С57ВІ/6МС з аліментарним ожирінням уводили 3, 10 або 100 мкг/кг 5ЗЕО ІО МО: 97 або забуференого фосфатом розчину (контролю з носієм як стандартом або дієти з високим вмістом жиру) підшкірно. У попередньо визначених часових точках, ще кілька зразків крові були відібрані для вимірювання глюкози в крові і генерації профілю глюкози в крові протягом 24 год.
При тестованих дозах, 5ЕБЕО ІЮО МО: 97 демонструвала значне дозозалежне зниження глюкози в крові в порівнянні з контрольними мишами з ІС, із тривалістю щонайменше 8 год. у груп з низькою і середньою дозою і »24 год. у групи з високою дозою (р«0,0001, 2-МУ-АМОМА-
ЕМ, апостеріорний тест Даннетта; Фіг. 3, середнє х ЗЕМ).
Зо 2) Маса тіла
Самиць мишей С57ВІ/6МСті з ожирінням обробляли протягом 4 тижнів один раз на день підшкірно вранці, на початку світлової фази (12 год. із увімкненим світлом) 3, 10 або 100 мкг/кг
ЗЕО ІЮ МО: 97 або носія. Масу тіла реєстрували щодня, і вміст жиру в організмі визначали перед початком обробки і через 4 тижні обробки.
Обробка з використанням ЗЕО ІО МО: 97 знижувала масу тіла, у той час як у контрольної групи з дієтою з високим вмістом жиру можна було спостерігати збільшння маси тіла. Ці зміни були результатом зниження (або збільшення в контрольній групі НЕЮ) жиру в організмі, як показують абсолютні зміни вмісту жиру в організмі. Ці зміни досягали статистичної значимості в групи із середньою високою дозою груп (7 р«е0,05, 1-М/-АМОМА, апостеріорний тест Даннетта,
Таблиця 7).
Таблиця 7
Зміна маси в мишей з БІО протягом 4-тижневого періоду обробки (середнє значення ж 5ЕМ) жиру
Приклад 14: Гострі і субхронічні ефекти 5ЕО ІО МО: 97 після підшкірного введення на глюкозу в крові і НБАТс у самиць діабетичних мишей абБ/аь з відсутнім рецептором лептину 1. Профіль глюкози
Після відбору зразків крові для визначення вихідного рівня глюкози, самицям діабетичних мишей ар/дЬ, що приймають їжу, уводили 3, 10 або 100 мкг/кг ЗЕО ІО МО: 97 або забуференого фосфатом розчину (контроль др/45 з обробкою носієм) підшкірно. У попередньо визначених часових точках, ще кілька зразків крові були відібрані для вимірювання глюкози в крові і генерації профілю глюкози в крові протягом 24 год.
При тестованих дозах, 5ЕО ІЮ МО: 97 демонструвала значне зниження глюкози в крові в порівнянні з контрольними ар/др-мишами, із тривалістю до 8 год. у груп з низькою і середньою дозою і »24 год. у групі з високою дозою (р«е0,0001 для контрольних худих мишей; р«е0,01 1-8 год. після обробки для низької і середньої доз, р«0,0002 4-24 год. для високої дози; 2-Му/-
АМОМА-КМ, апостеріорний тест Даннетта; Фіг. 4, середнє значення хх 5ЕМ). 2. Глюкоза в крові і НБА1с
Самиць діабетичних мишей обробляли протягом 4 тижнів один раз на день підшкірно 3,10 або 100 мкг/кг ЗЕО ІЮ МО: 97 або носія. Глюкозу в крові і НЬБАїТс визначали перед початком обробки і наприкінці дослідження після 4 тижнів обробки. Перед початком обробки, ніяких значних розходжень по рівнях глюкози в крові не могло бути виявлено між аБ/йр групами, тільки контрольні худі тварини мали істотно більш низькі рівні глюкози. Протягом 4 тижнів обробки, рівні глюкози зростали в оброблених носієм 4р/дЬ контрольної групи, указуючи на погіршення діабетичної ситуації. Усі тварини, оброблені БЕО ІЮ МО: 97, виявляли значно більш низький рівень глюкози в крові, ніж 46 контрольні миші наприкінці дослідження (р«0,0001 для худих контрольних мишей; р«0,01 у групах 5ЕО ІЮ МО: 97; 2-М-АМОМА-КМ, апостеріорний тест
Даннетта; Фіг. 5, середнє значення х БЕМ).
Відповідно до глюкози в крові, на початку дослідження, ніяких істотних розходжень по рівнях
НЬБАТс не змогли знайти між аБ/дЬ групами, тільки контрольні худі тварини мали істотно більш низькі рівні. Протягом 4 тижнів обробки, НЬАТс зростав в обробленої носієм аБ/д6 контрольної групи, відповідно до зростаючого рівнями глюкози в крові. Тварини, оброблені високою дозою
ЗЕО ІЮ МО: 97, виявляли значно більш низький рівень НЬАТс, ніж др контрольні миші наприкінці дослідження (р«е0,0001, 2-М/-АМОМА-КМ, апостеріорний тест Даннетта; Фіг. 6, середнє значення
З ЗЕМ).
Приклад 15: Порівняльне тестування
Вибір винахідницьких похідних ексендин-4, що містять функціоналізовану амінокислоту в положенні 14 був протестований у порівнянні з відповідними сполуками, що мають у даному положенні 14 "нефункціоналізовану амінокислоту. Парні сполуки порівняння і відповідні
Зо значення ЕС5О відносно рецепторів СІ Р-1 і глюкагону (указані в пМ) приведені в Таблиці 8. Як показано, винахідницькі похідні ексендину-4 показують переважаючу активність при порівнянні зі сполуками з 'нефункціоналізованою" амінокислотою в положенні 14.
Таблиця 8
Порівняння похідних ексендину-4, що містять нефункціоналізовану амінокислоту в положенні 14 з похідними ексендину-4, що містять функціоналізовану амінокислоту в положенні 14. Значення
ЕС50 для рецепторів СІ Р-1 і глюкагону вказані в пМ. (М-метіонін, К-лізин, Міе:норлейцин, уЕ- х53-(5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирил-, Ас-ацетат) ниишнн ІІ ВВ аДЦЛИЖРюОІЛМЛОВО ОІВ 78971 17771711716871771717171711112 | коєхв) 7 нин ІНІОВЛООВОВЖІООВВВЬНТЬЙИЙ ОВЛОЛВОТЖОЛОТЛОТОВОВОВВВООТОТОТОВООВОООНИЯ ниишинннІІІИИЛОЛТВВВВ ЛВВОВОВ а ашИ рн ЛВ 1125... |.ЮюЮюД314 17771716 11111111 коєх) ниишинннІІІІИИИЛОЛОЛВЛВВВХ ЛЛЛВВВВОЛООООООВВОВВ ВВ нин ІІІ ЛВ аДШЛДОВООВВВОВТОВООЛОЛОЛОЛОЛОЛОТЛОТВОТВОТОИТОТННИ
Таблиця 8
Порівняння похідних ексендину-4, що містять нефункціоналізовану амінокислоту в положенні 14 з похідними ексендину-4, що містять функціоналізовану амінокислоту в положенні 14. Значення
ЕС50 для рецепторів СІ Р-1 і глюкагону вказані в пМ. (М-метіонін, К-лізин, Міе:норлейцин, уЕ- х53-(5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламіно-бутирил-, Ас-ацетат) 5ЕО ІЮ МО ЕС5О пагР-1В ЕС5О пГлюкагон -В ниишинннІІІІИИааОаОВаАИГОІВВВОВВВВВВВІ ЧВІШННННННОЛОТЛОЛОЛОЛОТОТТНИ 186,0
К(УЕ-хБЗ нин ІІІ В ДВВВВВВВТВГ ОВО 1680,0 724120 | .ЮЙЮИю98 2 щЩ "| КОЕ-хБЗ ниишнн ІІІ ЛВ ашИЦ 6. ВОВНИ 1560,0
КОЕ-хБЗ
ГЕ
192.77 | ..ЮюЮюЮД68 24 77717171Д1ДИ0И478 | ме 7777777
К(Е-х53 ниишннІІОВЛВШЛІОООВВООТТООВООТОВТПОЛОВОВМІЛЛВОООВОВЛЛЛЛОЛОТОИООИОООИЯ 2930
К(Е-х7О нин нннннннІнІ Інни 2870
КОЕ-хТО
Приклад 16: Гострі і хронічні ефекти 5ЗЕО ІЮ МО: 24 після підшкірного введення на масу тіла в самців з аліментарним ожирінням (010) С57ВІ /МСті-мишей
Маса тіла
Самців С57ВІ /6МСті- мишей з ожирінням обробляли протягом З тижнів двічі на день підшкірно 0,5, 1,5, 5 або 15 мкг/кг ЗЕО ІЮ МО: 24 або носієм. Масу тіла реєстрували щодня, і вміст жиру в організмі визначали перед початком і після З тижнів обробки.
Обробка 5ЕО І МО: 24 значно знижувала масу тіла при дозуваннях, які дорівнюють 1,5, 5 і 15 мкг/кг (7 р«е0,05, 1-М/-АМОМА, апостеріорний тест Даннетта, Таблиця 9, Фіг. 7 і 8). Ці зміни були результатом зменшення жиру в організмі, як показують абсолютні зміни вмісту жиру в організмі (Таблиця 9, Фіг. 9).
Таблиця 9
Зміна маси в мишей з БІО протягом З-тижневого періоду обробки (середнє значення ж 5ЕМ) 0,0250,2 -0,02ж0,22
Контрольна дієта з високим вмістом жиру -0,5:0,3 -0,8:550,3
ЗЕО ІЮ МО: 24 (0,5 мкг/кг Бій) -0,92-0,4 -0,09--0,3
ЗЕО ІЮ МО: 24 (1,5 мкг/кг Біа) -6,9:-0,7 -3,950,5
ЗЕО І МО: 24 (5 мкг/кг Бій) -7,450,8 -4,450,7
ЗЕО ІЮ МО: 24 (15 мкг/кг Біа) -9,150,7 -6,7-0,4
Приклад 17: Гострі і хронічні ефекти БЕО ІО МО: 24 після підшкірного введення на глюкозу в крові і НЬБАТс у самиць діабетичних мишей аБ/йь з відсутнім рецептором лептину 1. Профіль глюкози
Після відбору зразків крові для визначення вихідного рівня глюкози, самицям діабетичних мишей ар/дЬ, що приймають їжу, уводили 50 мкг/кг БЕО ІЮ МО: 24 або забуференого фосфатом розчину (оброблений носієм 4р/дЬ контроль) двічі на день підшкірно. У попередньо визначених часових точках, ще кілька зразків крові були відібрані для вимірювання глюкози в крові і генерації профілю глюкози в крові протягом 24 год.
При тестованій дозі, БЕО ІЮ МО: 24 демонструвала значне зниження глюкози в крові в порівнянні з контрольними аБ/дрб-мишами, із тривалістю »24 год. (р«0,001;. 2-М/-АМОМА-ВМ, апостеріорний тест Даннетта; Фіг. 10, середнє значення хх 5ЕМ). 2. Глюкоза в крові і НБА1с
Самиць діабетичних мишей обробляли протягом 4 тижнів підшкірно 50 мкг/кг ЗЕО ІЮ МО: 24 або носієм двічі на день. Глюкозу в крові і НЬБАїс визначали перед початком обробки і наприкінці дослідження після 4 тижнів обробки.
Перед початком обробки, ніяких істотних розходжень по рівнях глюкози в крові не змогли знайти між ар/а6 групами, тільки худі контрольні тварини мали значно більш низькі рівні глюкози. Протягом 4 тижнів обробки, рівні глюкози зростали в обробленої носієм ар/ар контрольної групи, указуючи на погіршення діабетичної ситуації. Тварини, оброблені ЗЕО ІЮ
МО: 24, виявляли значно більш низький рівень глюкози в крові, ніж у дБ контрольних мишей наприкінці дослідження (р«0,01 у групи ЗЕО ІЮО МО: 24; 2-М-АМОМА-ЕМ, апостеріорний тест
Даннетта; Фіг. 11, середнє значення х 5ЕМ).
Відповідно до глюкози в крові, на початку дослідження, ніяких істотних розходжень по рівнях
НЬБАТс не змогли знайти між ар/дЬ групами, тільки контрольні худі тварини мали істотно більш низькі рівні. Протягом 4 тижнів обробки, НЬАТс зростав в обробленої носієм аБ/д6 контрольної групи, відповідно до зростаючих рівнів глюкози в крові. Тварини, оброблені високою дозою 5ЕО
ІО МО: 24, виявляли значно більш низький рівень НБАТс, ніж 46 контрольні миші наприкінці дослідження (р«е0,001, 2-М/-АМОМА-КМ, апостеріорний тест Даннетта; Фіг. 12, середнє значення
З ЗЕМ).
Таблиця 10
Послідовності
МНна
Р-Р-Р-5-МН2 рР-5-МН2
ШЕ й ній
Р-Р-Р-5-К(УЕ-х53)-МН2 с-А-Р-Р-Р-5-МН2 8 (рве ВАЛА ТИ ВВЕ в
Р-Р-Р-5-МН2 о (рем ОВ В ВОК
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН(н-Пропіл)
А-Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(х53)-Е-5-К-А-А-0-0-Б-1-Е-МУ-І -К-А--(4-Р-5-5-0-А-Р-
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(х53)-Е-5-К-А-А-О-0-БЕ-І-Е-МУ-І -К-А-0-04-Р-5-5-0-А-Р-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
Н-абег-0-а-Т-Р-Т-5-0-1І-5-К-О-К(х53)-Е-5-0-А-А-О-0-Р-І-Е-МУ-І -К-А-9-0-Р-5-5-0-А-Р-
Н-АЇЬ-О-0-Т-Е-Т-5-0-І-8-К-О-К(х53)-Е-5-0-А-А-О-0-Б-І-Е-М/-І -К-А-6-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-8-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2 н-аЗег-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(ВА-ВА-х70)-Е-5-8В-А-А-О-0-Б-І-Е-МУ-І -К-А-0-0-Р-8-8- а-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 а-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 ою вве ОТИТ
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 овен
Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-8-МН2
Таблиця 10
Послідовності о івано
Р-Р-Р-5-МН2 ов 00
Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа ою іввємо
Р-Р-Р-5-МН2
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0О-К(х53)-0-5-8-8-А-О-0-БЕ-1-Е-МУ-І -К-0-а-05-Р-5-5-0-А-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Нн-азЗе!-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(х53)-Е-5-8-8-А-О-0-Б-1-Е-МУ-І -К-Е-4-0-Р-5-5-0-8-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 овен ТК
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 о (вени МВА
Р-Р-Р-5-МН2 ою (вени ВВЕ
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності с-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 о вав ОЮА
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2 6 Бюл
Р-Р-Р-5-МН(піролідин)
ШЕ ін ій
Р-Р-Р-5-МН(бензил)
Р-Р-Р-5-МН(трет-бутил
Р-Р-Р-5-М(дієетил)
Р-Р-Р-5-М(морфолін)
Р-Р-Р-5-МН(ІСН2-СЕЗ
Р-Р-Р-5-МН((СН2-СН2-0)4-СН2-СН2-СООН
Р-Р-Р-5-МН((СН2-СН2-0)24-СН2-СН2-СООН
Р-Р-Р-5-МНІ(СН2)15-СНЗ
Р-Р-Р-5-МН((СН2г)12-ОН
Р-Р-Р-5-МНІ(СН2)14-СНЗ
Р-Р-Р-5-МНІ((СН2)17-СНЗ
Р-Р-Р-5-МНІ(СН2)13-СНЗ
Р-Р-Р-5-К-МН2
Р-Р-5-КАМН2
Р-Р-Р-К-МН2О
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0О-К(х53)-Е-5-8-8-А-О-0-Б-1-Е-МУ-І -К-АМ-(-(-Р-5-5-(3-А-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Н-азЗе!-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(х53)-Е-5-8-А-А-АЇБ-Ї -Б-І-Е-М/-І -К-М-2-0-Р-5-5-0-А-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Сі-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Сі-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0О-К(х52)-Е-5-К-А-А-0-0-Б-1-Е-МУ-І -К-А--(4-Р-5-5-0-А-Р-
Н-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(х52)-Е-5-К-А-А-О-Б-Е-1-Е-МУ-І -К-А-с-(-Р-5-5-(3-А-Р-
Нн-азЗе!-0О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(х52)-Е-5-К-А-А-О-Ї -Б-1-Е-МУ-І -К-А-с-04-Р-5-5-0-А-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Сі-А-Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Сі-А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
А-Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
ЗЕСИО
172. |Н-абЗег-О-0-Т-Р-Т-8-0-1--5-К-О-К(уБ-х53)-Е-5-В-А-А-О-О-Р-1-Е-М-І-К-В-0-0-Р-5-8-0-Е-
Р-Р-Р-5-МН2 173. |Н-азеО-0-Т-Р-Т-8-0-1--5-К-О-К(уБ-х53)-0-8-К-А-А-О-0-Р-1-Е М 1-К-5-0-6-Р-5-8-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 174. |Н-АїБ-О-0-Т-Р-Т-5-0-1-5-К-О-К(уБ-х70)-0-Е-О-В-А-К-Е-Р-1-Е М І-К-5-8-0-Р-5-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 178. |Н-АїБ-О-0-Т-Р-Т-5-0-1--5-К-О-К(УЕ-х70)-0-Е-0-В-А-К-О-Б-І-Е МІ -К-5-8-0-Р-8-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 176. |Н-АїБ-О-0-Т-Р-Т-5-0-1--5-К-О-К(УЕ-х70)-0-Е-0-В-А-К-Б-Р-1-Е- МІ К-8-06-0-Р-5-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 177. |Н-абеі-О-0-Т-Р-Т-5-0-1--8-К-О-К(уЕ-х53)-Е-8-К-А-А-О-О-Р-1-Е МІ -К-А-О-0-Р-5-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МНІ((СН2-СН2-0)24-СН2-СН2-СООН 17в. |Н-азЗегО-0-Т-Е-Т-8-0-1--5-К-О-К(уЕ-х53)-Е-5-К-А-А-О-0-Р-1-Е-МУ-І-К-А-О-0-Р-8-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН((СН2-СН2-0)4-СН2-СН2-СОоОН 17. |Н-5-МеО-0-Т-Р-Т-5-0-1-5-К-О-К(УБ-х53)-Е-8-8-В-А-О-О-Р-1-Е М К-М-8-0-Р-8-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 іво / |Н-5-МеО-0-Т-Р-Т-5-0-І-5-К-О-К(УБ-х53)-Е-8-8-В-А-О-О-Р-І-Е МІ -К-А-О-0-Р-5-8-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2 ві. |Н-АїЬ-О-0-Т-Р-Т-5-0-1--5-К-О-К(УЕ-х53)-0-5-8-А-А-О-0-Р-1-Е- МІ К-А-О-0-Р-5-5-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2
Н-АїЬ-О-0-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0-М-0-5-8-8-А-О-0-Б-1-Б-МУ/-І -К-М-8-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р-5-
МН
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1 -5-К-0О-К-0-5-8-8-А-О-0-Б-І-Е-М/-1 -К-М-с4-28-Р-5-5-8-А-Р-Р-Р- 183 |в-мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-М-Е-5-8-В-А-О-0-Б-І-Е-МУ-І -К-А-4-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р- 184 |в-мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1І -5-К-0-М-0-5-8-8-А-О-0-Б-І-Е-М/-І -К-В-а-8-Р-5-5-8-А-Р-Р-Р- 185 І8-Мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1І -5-К-0-М-0-5-8-8-А-О-0-Б-1-Е-М/-І -К-К-а-с-Р-5-5-8-А-Р-Р-Р- 186 |в5-Мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1І -5-К-0-М-0-5-8-8-А-О-0-Б-І-Е-М/-І -К-Аїр-с-0-Р-5-5-0-А-Р-Р- 187 |в-в-мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1І -5-К-0-М-0-5-8-8-А-О-0-Б-1-Е-М/-І -К-А-а-0-Р-5-5-8-А-Р-Р-Р- 188 |в-мно
Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0О-М-Е-5-К-А-А-0-0-Р-1-Е-М/-І -К-А-а-0-Р-5-5-8-А-Р-Р-Р- 189 |в-Ммно
Н-аЗег-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -8-К-0О-М-Е-5-8-В-А-АЇЬ-О-Б-І-Е-МУ-І -К-А-4-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р- 190 |в-мно
Н-абег-О-0-Т-Б-Т-5-0-І-5-К-0-Міе-Е-5-0-А-А-0-0-Б-І-Е-МУ-І -К-А-с-са-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р- 8-МНа і Н-абег-0-0-Т-Е-Т-5-0-1І -5-К-О-Міе-0-5-К-А-А-О0-0-Б-1-Е-МУ-І -«К-А-С-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р- 92 |в-мно
Н-аЗег-0-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-Міе-0-5-0-А-А-О-0- Б-1-Е-МУ/- 1 -К-А-4-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р- 193. |в-мно
Н-абег-О-0-Т-Б-Т-5-0-І-5-К-0-К(Ас)-Е-5-8-В-А-О-0-Б-І-Е-МУ-І -К-А-0-0-Р-5-5-0-А-Р-Р-
Р-5-МН2
Н-А-Е-а-Т-Е-Т-5-0-М-5-5-У-І-Е-8-О-А-А-К(уЕ-х53)-Е-І-А-М/-І. -У-8-08-8-8-ОН 196. |Н-аЗег0-0-Т-Е-Т-8-0-1--5-К-О-К(уБ-х70)-0-8-К-А-А-АЬ-О-Р-1-Е М -К-А-О-0-Р-5-5-06-
А-Р-Р-Р-5-МН2
Н-АїЬ-0-0-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(уЕ-х70)-0-Е-О-8-А-К-Ї -Б-І-Е-М/-І -К-А-0-0-Р-5-5-0-А-Р-
Р-Р-5-МН2 198. |Н-АїБ-О-0-Т-Р-Т-5-0-1--5-К-0-К(УЕ-х70)-0-5-8-А-А-О-І-Р-І-Е МІ -К-А-О-0-Р-5-8-0-А-
Р-Р-Р-5-МН2
Таблиця 10
Послідовності
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Р-Р-Р-5-МН2
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0О-К(УуЕ-х76)-Е-5-8-А-А-О-Ї -Б-І-Е-МУ-І -К-А-0-04-Р-5-5-0-А-Р-
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МН2
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І -5-К-0-К(УуЕ-х70)-0-Е-О-К-А-К-Ї. -6-1-Е-МУ-І1 -К-5-0-04-Р-5-5-0-А-Р-
А-Р-Р-Р-5-МНа
Нн-5-Н-а-Т-Е-Т-5-0-1 -5-К-О-К(УЕ-х53)-Е-5-8-В8-А-О-0-БЕ-1-Е-МУ-І -К-А-с-0-Р-5-5-(3-А-Р-
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
А-Р-Р-Р-5-МНа
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(УуЕ-х70)-0-Е-Е-А-А-К-Ї -Б-1-Е-МУ-ІЇ -К-А-а-0-Р-Б-5-(3-А-Р-
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(уЕ-х70)-0-Е-Е-А-А-В-Ї -Б-1-Е-МУ-І -К-А-а-(4-Р-5-5-0-А-Р-
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(уЕ-х70)-Е-Е-Е-А-А-В-Ї -Б-1-Е-МУ-І -К-А-а-0-Р-5-5-(3-А-Р-
Н-Аїр-О-а-Т-Е-Т-5-0-І-5-К-0-К(уЕ-х70)-0-Е-Е-А-А-В-Ї -Б-1-Е-МУ-І -К-А-а-(4-Р-5-5-0-А-Р-
Н-Аір-н-а-т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(уЕ-х70)-Е-Е-Е-А-А-В-Ї -Б-1-Е-МУ-І -К-А-с4-0-Р-Б-5-(3-А-Р-
Н-Аір-н-а-т-Е-Т-5-0-І -5-К-О-К(УуЕ-х70)-0-Е-Е-А-А-В-Ї -Е-1-Е-МУ-І -К-А-а-0-Р-5-5-(3-А-Р-
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
Р-Р-Р-5-МН2
МНнаг
Таблиця 10
Послідовності
ЗЕСИО
Н-АїЬ-О-0-Т-Е-Т-5-0-1І-5-К-О-І -Б-Б-Е-А-А-В-Ї -Р-І-Е-МУ-І -К-А-0-а-Р-5-5-0-А-Р-Р-Р-5-
МНнаг ов |Н-АЇЬ-О-0-Т-Р-Т-8-0-1--8-К-О-К(УЕ-уЕ-х53)-0-Е-Е-А-А-В-Ї РАІ МІ -К-А-О-0-Р-8-5-0-
А-Р-Р-Р-5-МН2 227 |Н-АЇБ-Н-С-Т-Р-Т-8-0-1--5-К-0-К(УЕ-УБ-х53)-0-Е-Е-А-А-ВАІ-Р-1-Е МІ К-А-О-0-Р-8-5-0-
А-Р-Р-Р-5-МН2 ов |Н-АЇЬ-О-0-Т-Р-Т-8-0-1--8-К-О-К(УЕ-УЕ-х53)-Е-Е-Е-А-А-В-АІ-Р-1-Е-М І -К-А-О-0-Р-5-8-0-
А-Р-Р-Р-5-МН2 од |Н-АЇБ-Н-С-Т-Р-Т-8-0-1--5-К-О-К(уЕ-уБ-х53)-Е-Е-Е-А-А-В-Ї-Р-1-Е МІ -К-А-О-0-Р-5-5-О-
А-Р-Р-Р-5-МН2
ІФ зум ум ж Макух ж ми уки пПЕВЕНТК ПОЛУ - подо «Аз ма КУ ери же; м 5 мя п Ан НН Ну и НН НН
Укл М похідні екоижидинУуєо вк о подвіяМм: зЗговістив шкур глюМа гаму кі13й» Пеппа
МУХИ мЕгЗіш БІО си ее ее кАхи» шківи и ник «АС АТ Ма
З щі жАжіч тм т стави Кіа пЗаАЙУ «Віз ппіЗ-Хе тк кусок «І1БИПпз жа ек сті жу Х пі кВ че чкх
ФАО касі хевІвВЗа 3. ччв : «кий» У
МЕ ких
Сх дя нь чис ухеяки «ХХ пАЦІММ
Уют І. «її сх ух схе усова хіх «Аа АК Хч ми за сек суми сту ие
Ух МОМ ВБЕЕ тою. тре меч
Бк зашр.. КАМ, «У Фк плити с кі КІ МЕТ осеууют ур ух ку ишжї И ди мих комами сх Її УТНМО «ал - щу їх
Моіоз їжу М ах бах Зо ббізая Мине Мов бТиму бю Мито 23 5 їм хх тах хА ОКХ ЖАВ 1 УЗ ТО ЖБУМІ КАМЮ ХМ Ав мшО жк о еУЗ пів Мат пі щі х «Ф зт -к
Х їх їх Її
ТУ я У ВЕН Млини 1 с. ьо т с аль и, ня 1 т. У их. аж и жо ям т
КН з зсту о Тхю 33 БнУ Її хобяжтях Фішчу Три х «х ї хо шу Шо щі Жів Уві Ах іє Клео ів зів Ткр іа Був джполіУ щу Ех НУК
Кк хАТЬ я
Шов УТ Он ух, ти ва я
УЖ ОбхАУ ЖАДОМЖОЮ БЮ МС ІМ. пон Ше кед жк «ВМїх ще я ші ви Ум УА тк. Зіни кож суги
АХА Мото шара зад «их ха вче ук
М; п хєх ж Морок тут їз «жу «хх ІВ...
У иа МмомЕшькиВаниМ УЧ ДУ МИлКо
Ки чо
Мак еви ях
Ж пута ММ з; тифруує умо См: гум ує Мох 1 ху бихує чию У ля Є я Ух
Аза іх жу ЖВх Бе жвБх пах М ЕОУ ві дек Бех т хх ЩїНх бал СЕУ
Н ц иа к
Кя я Ус Ма
Тех, Рая хіх ї -- Ул у ех Я ху -- щ ни жк ж же ГУ
С А їх їх 1 АК РА же Зо й їм ДОНУ поті зу аха Ві МУ ім ХА і ЖК ойвх За Бу ПУ дез - Зк ках: «5 нт ту шо АД Кі ту ж «АВ о пе урорле
УНН ННЯ
Ме ттрчелих соду мс «в» НО ам см
Од
Де дгУтх пІМу
АХ КАН Хома тру т чих «ХВ» ЕВ... еле хУКує флеуссисМі Ам щоФуєт (ЇМ мУика жк ТЕ мидупвікованиМ М УП «ВО З
Щіш жає ім бі У Ша тм Ша би сб шар Тлям Чек То й» й
Мів Зах ів сі ж АХ КІФ АКХ ох в оАжЖх ОЗчХ бух Хух Бем Аж ак т ц м ох ї в хи Мк ет кт і м щу ха гм ку гії М ага ня
Ако йхз ді із дво Уа оіз тТЕроБецзй Меї вва Те хх уц
ХМ КУ
«лах 4
ХУ х АКТ Ся сеї х 3 есужт хек «юю ТАММ пече о «ВАЗ ШтуУчнвЕ ПпПосВіДдОВНЕКСТЬ ххх хи мое ХУ дику сей ІВ ху хх ес цдиме а ав нНоХ м ик. мм омчух дея ж «й» МЕМ» ЕВ ех хі із
ХК ЖюХ сх хх
Сеня ФО УКХ суми сих «жах Ха ввиде сом Мемах
АК ПИ
ЗЕ ЖК У тю му ве «ий КО ОКХ чия тах ка пещох я ЧИ ЧИ
ТУ, Тс ді нів у І мМ г мм че ев а НН НН зх вух стих чи М Ммумв М кхнасизлілнималниМ п дм ножіує. тет паній, су Жохщ? ФА 00.1 І сек і поч меті Ми ЩО пт хх клю мм -х цк мушка юксвВ екс ТУ идо
ОВД» «КЛ хх гу Ії «шах МОЙ ККВ ще ха чі кукі 138 єю КЛЦЕІ
У Унія памоуг о мес щ щі ТД сірку «ЕМаз щеЖЕ МодифуКиВанниЙй МНО групою «апа 8 ям Кох У пла сх М ЗИМ сег йо жому «Жашжи Ж ж т тож і Сх
МАШ Ма АХ се АЛЕ БО у Нх о Беу ЕВ Зм ОшЕ МУ їлт МУ щаМмО ІК 3 к «а «
ХА НУ же МЕ
Хе щем Мі я У щух ис т 3 мух тем б у Іф хи Жінок же
Ах вхЗз ліз біз АвюобБе Ті пІіо тр ої СУБ Афів фу фу БЖО ех рух сх їх «М КУ М хх я їі М що бути бу ут ою шек сіУу дів ЕКО КО БкО ше
У киійе 5 ех Б «Ах М же куму «рим МІП -7 3 пПіхизсуєтть гі Ух ІЗ і В и хи хЖУ МІНИ ПМК АЛСВВНКИ ТЕ ет
У УМ ох
Кит кою ти К пд льумеМІх «жа» шкОаендин-ЯйаМмЕуу: го
ЯКА
УСІ дет щи
Ср НИ ЕН Я кий че! 5
Ех хі, клали. бохо шими о зе зал прим ук В М «Ми АВ ДЖЕМ спохиою Мао оДОХУ ЗА чут «шах сю дич жу
ТЛ. мен дещо ххх М МО ОБ «лу ча га тухх и ву САЖІ Ах «ТУ я Тор сфхуцтр изд і хіх ДМ бух піди Ж зхтуеути мо хохтужмя
ЖІ М»УВ бункцісонавлнуіховамий г зМманструйи Щумиипгра ланцюг, мем Тихий і оди уки жу жк онуки ук АНИМИ
ТІ. хх хи чтух сут МИХ «й» АК) КК «Ей 133... ем Фу сло шоп ММ сорти «Кк Ж м МО ікопслевий МИ СУК: «ап В іш шищ міч Х бр Жах Ач дує дому Тація Мед Хлимо у ух кс за імр іх ня Щі лу п Домух базі арх Улумо ФС м зем т й
Мі Хза іх І Ж АХ БІВ КлХ Б5жЧХ ЗЕЮ о Мем Зжх Ммуйш сем ОвуУМ М ЛУ к ди 5 3 У Ку М зучнея унех щлм К що т Ко бух т кчи -х - - - хх ДУМ Віз Мі" За СбБхщц тіж НЕД тек: Том: Тлагщ Лі ім ГІ и Же чи ехт вхщ маш Мат АЮ Є да сам уко Со пав о Ау Ху БЖ Бех св Ек зх
М 25 Ку при ПИ ж Тк Ач Ач ех ЗМУ М БЖ ЖЕО БЕХ лМЕ зи пи хоїйм стул мч. їй лю А ва чи ует мих
КУ Гея коня Піно Мом УфУжІЗ і УТ УК се, сх МЕЖ ЯМ ТОЛІ ІУКх ту «вах ел ї- Мети пі ня и хх У шЕсеБлдУмеа я ЗЛІ сю «хх хм зга дух «хм МУ КК -заї ІЗ 2 ххх уч. їх.
КВ жо Фрже ув схему ЇМО ен хм 00 ХА ЗЛЕ си ІОНИ
ОК. а«Мх вч ми ФЕМ «ка КОЮ КАХ туту 118 ж «вих х 14. НИ
Ля тТоедм бу хз) сих мі схеЗІВІЗЙ у Ми стук М как ЖІ у ххх МУуш шуУМКрКшМЕ НІ аНОМ Ми ЕМО КТО САЧчЕСТК ЗМК Ка. пі Тай У Огр.озущучмимоитія ши АН МИВ Ду Ус Уюут их ук вих бігти усіх їх 5 вк БУВ цю ака пооксноаегекОовдеКкавахлаМмімобйутививі
ОВО
«ох М ах я ЗК «вка МО БЕК ме чи гав «кад (5, 19 неза нн вн КН, НН НН керу гучних и Де зув ФУнкціюМаліава ким с ЗМУ О аЧчЗКОоТОо лавпюеа, пи тихий у шо хуя в о пила ких м ою УУмітя
ВЕ Мувіі:віеве каМОсксвей Кит ЯК ТУЮ ил м «хх Мми - хе фувмх тиків ВОЮ МБ лики ат іїхту «ххх 13040
Ми ЖЖ о чо ан я «кА М мух моди ХктващииМ мг ФТАУ ТК «ОВ іч Жх Ії ях спррує Лях СИ ах Що т Со Ум Її Тож 03433 дме вхш а Ам ху ль БлІнНВ хх ЗХ БЖД зма ВеХх Буд білроБумв сл хнУх ч ц «и Ух
КУ М ОХ Ен доаче ус ДІ 35 ту Мах ТЗ гі берру Її из Го МЛ яр жалю гла ФУ счук
ЗЕЩ НКУ лав осзамМ о веца КІ Аж ООУМ АЖ ЗА МУ Ба шу бБІМ БЖ лим тю ЗЕ г
М ху КУ жи 11 Вігщху Же Жіму Жіуух уч Же х -ЖЕ о шжАУ РАВ ЖК хх КО ВХ мух
Кк Ки жх гул; зх «й У п ЗУ прое що чхшКх 0 БАЛОК очь пуху пуху усу Ух. ха штучне помоліоВВаісвВ «ие
ХЕ Фет ху уки мо ук их «Кам шамани Мо о ами х
СКИТ
МАМ
772. УтУул и кед МО БЕ
Мч сх мА м ТТ х їх га вуж Ух яю «тю Ют дув мо ха ува зиску Ж 0 «иа» Аа дв мою Межа х тут ме
СТЕ зе ІК О «ххх МО ОВ
Бач т145 тах дк ТК кх Х44; не тТлеїу дл слив и и и Ех сага М іду М поміст сли
МК Ж шфумкцхснаАЛьВомиМ г см ноОгемима бос то лпанцюти, де
МмЕБІз Тек ОСЯДИНКАНО МИ СУКИ зу «МТ ше джек: їзЕме чи МОЮ МК тічюу тож мчч лен затІ..4145; пе дива зим хї дути сей МИ дю ттух м чятйм щиВЖ МОДУ еУкОоВаНМВ мое БЮ ЦОЮ
НН "
ЖАХ Гя ці жах сі сх же пвх СбВни му Доу том. бор бум ся ж жих с ор
Машка ху КУ КДЖ ХІМ: хйшЖЕ хе а мимо ше КУБ САХЬ МУЩШ ЇМ ІМКХ ї Е її х5 їх М КК ньо Ше, ЇзМічи Ж ех тля бах ум фот З що жи У тм Мих
Му ца МВ см яща Ємлже Ма ам УЮ зи БУВ і Ж ПІ У ЖК Бех яд крЕх . за тів хх
БУ ККУ УМ
Сб ТЕТУ Ж що Шуми фумку думи Со и сі Від ух ртуті Бк прах вех піт Дів Ро РуЗз Бус ше су ; кій» В «ха ЯЗ еле 0 угутую ше АЛІ ще УМезх гі мо фу мА ему «кій х шЖУчНО ГМО КУТЬ кВ тк и я рон ІМ У ом пи
А шашки м У МІ но
Кол к ММ тут за ЗЕМ
А МО дІКИ люк гі рт пек 15. ік: «из Хай йвпида о снмМна дах те
Нв
КО хек ЩУЩМОХ «Ей» МОМ БЕХ тру сла тч хх «хи 114...
Ух Тек Ак норі і галсм г туиукко ак ги сухі хочуть МО фусеусчких худа ги хліж в 0 шШЖЖЕ шуккцуюннинцививавниМ по амуМмеКиутх чую лани, пе їх а З уми й нг мом мА За у Хм
Зк о Кжні пі харак а сок цаканоАЛАМАНО СТОК А
У
«хх
ШУ се со
Же МЕМ НК сут ту вч хо ле ІЗ... ес. шу житті можли мі БУМ жук Ум «Фах Ух ЗиУ мидиФімсвамив МНИХ ХЕУЛЛУЮ
КУВАННЯ й «ІІ» В хо Жар ую ут с) у ЇХ трврує бує щу тохк дує хи тракт Кк сх
Мав ха цап уУ ЖЕ БТ Тих ОеХх сер оо ож му сів х ув аа Ек
А БУ МЕ 5
Зжекх М жим хід гм дак см Ж г ау Хом хм Моря СУ лю те си
АХ Ах й лав лів БІ ОЖІМШ: АЖ НАМ О ДКЮ мамо Му ем їхУУ ххАУ ЛМЗ ІЕХ
УНН то зи «А «З вже «г С ях З ж бжх г, ву «божу ау х хх зує Ву зе рух ех о шау А ЕХ Кус ЕХО шах
В тех те «10 її ча -ї ккд У
МЕН пот мкм МІС
Ох Хулеахезк мів угежит с зує м им «ил щу МмАВ ЖИВІТ су «МИХ паж аельи Тра сесі ТТ. ї зи щур уже ««чшів пкшШендюннейа дншУІ
Се
Жах ко ач мч ЖІ еййхх МО КК же ту їтух хуя й хг ік пане нин НН и «УМХ ля х-а виде о димас Пе К
ЄМ, ж оче хдехух жи «хі МОЙ ВК м ах. хх їла
ККУ м ИН че с Ту сБоккцскдлізиаМми хх іритруюЯ Кі жи пк х «Ох ау буки усоМмалушУванни моб озаМмаіносвунае сомниеє пами, зе Тит ХУ на АЧНКХ техізке іх ОМ мі мих ІЗ 0
АК ау ре мб ех ЗД НІтИи Ки ПММ с Ум ВІ є ЕТ.
М кит дами. сш жту М:
ХУ єш кю У мА туго гу Ач си 138 У ешдхх 3... 35 тут, Б - Хе плитку ЖИТ озхеухтухім
ТЗ Таку думі мету МИ учеудіеуку «ша ЕК модефвікананни МН КрУТСУЮ «ЯМ: ее Три Ми ую ЛУМІх бМіуУу бо Ще тк См Хол КУ таж 03 у
Між Хад о сій сіУ Ту пз Жжих Бех Аа З оМмеацошах ЗУ за Був иа хшеЖ 4 « хх зх
Х М не У паче йо ді мирт де Уміхм Ж її сМучх Її мі Тотв Щлі ло сіхяу її) Ук сук зкч Ала іа зів вро Бе бів ОБ) Та їх МУ Аіа бУУ іу рха ше б хр зл ке КО в
К гу 4 -а ях я су суха Вл шах Женя Ж рю шк ОА ЗАВ ОК КТ ЖК ВИХ хе хе «й ст їй с Ам БУ ж Сх «хіх» В о шує «Мих ХОДУ ЩУ 7. виділ ат мі ее чи шкучинв ІМЛІ «І «киш
ТЕТ Ку Уже м м у КУ бас хи
Ок о М З Сов в зе КИЯНИ «Й
Б «лиху УК «как БОМ МЕ и їх ДАЧ
Ху А ИХ 124. .ХххмІ зих бохо фвхуеівих стеми: ру ох
ЖАХ хе ши сли Мене х
ДАМИ яти миті Ух
Ух диуї Ух ах МОЮ МЕ жк тд іа тік У и 115 ах 118;
Се Тем хім Мі уж що укус д зх ел У УКУЮТУХ ТІ ЖІ ІЗ« 1 Уч Жов ІКІч М мужі ХХ чуб дФЕУМмкцаинвніиавни рн о аМумоКиУмХ саме х ЯаНиюКиа, пла бхуУум і фр окису дим ит режі их Тв ги ми и
ВЕ о МУЩІ 15-х кІВЕНа КИ «а веакпадавнканіпамімсо: пу ВІДІ
УЗ віжки щи зд ех «хів МОЮ МК грн тргх з туя «ВИМ 138.3 т хх і кам тай моб вл ЦЯ. ме поні піт КУТ УЮ
КУМ ХХ МОХУ Му му мив тУДНагА лотом Я КІ У БИ дей ча
В
Чі хо хо УТ УТ хе су ЖЕ СУ бує міх Т ху бах ує Уа 2 я у лис М сухо
МАВ ОА ХАКІ У У МЕоБче Тв Ве лев оте бехК МУ 1 був бло Важ
Ку тА п ж ня У ве МЕ
Жруч Що ЕУЯНШОЗ У я Ту У мал Ах УМ. вч жк х м, Кі: ях Кия ух. ке Мукт Від см вим МЕ То 2013: ач ХХ хм; їм де гру УР чу бою им шва жах ВМО КІН дз М жЖЮроОМщеМ МУЛ ДЛ п осад па ОФУ ий 5 ЗІ
«ху 33 Ж мо ут духу ку сбхю яЖак пліт і о кКкоО Кко Вус ее
Зх
І ча : «і ХУ «кіїх ЗХ уж сум «віка БІЛОК
Со МПемокідзеи зе пУю і и ких шхучне пилок тугу, сш М «ВХ КкЕОзндяно б дал па аю пу гу УКХ «ВИМ ККД) ЖЕ
ЗІ іх Я «ах 141. їх
КАН мож дуєжухох земні АК ку ад же ме емо мех
СІК а Не чим «ші МСБО ЖК жа їз43 134) чхю ТІ.
Ел и ху і сг пом тих ВІК мих сх лиху КЛ де ВУ и МУ ФУМкнНіналлІваннм со вміла БрУлаХа сьчнежо дав е, чо бе щі г а укусу ен руки нм мух поді кі У Кусмдими м як їжві(З) ака рооксі- фе октадеканеоламіно петисвилі клю
Мох 3 зику щиша «ха МОВ МЕХ ших гм пече ж хХА52:.-3Кт;
ТЕХ чел спжхзжавих стей см кві хУ хи са ЖИВ лок ам БоКиНоККУ щі
Бе пах ен гу лиц «ках МО кКЕБ зючт тах хоч «их ЗВ, тру Два сіті Мото пох ЖІУ о ячемтуУги хе ходюк а 5-ФЕ МмощдЕвОМиБаКни МИй КУМ ОЮ «мне 1 ам ги С «а Му бах За мя вою: и ни А в 7: я каш Ха шкМ У жа кпе Улх ошЖХх Беж пЕшЖЦОфЕХ СУД ХМ БУ МА ТЇУВЕ
З 5 за 15
АХ З ке хх тах Мі Вл (ж му: боті сія ку ж мі то віх гр ія бе у:
АВ ОМА МА АХ аву шІНЕ: ДА САМО АЖЮ ми МУ МАВ І я Ку ЖК ОО - зи їх в 25 3
Су бїлає М ТУюую Шумух думу тую їх сСКЖж вів РЕ КЕ БХО леж
ТК ту» КУ
КАМ хх «кій У ях ЩІК ті она: МАК
Кене п в ня
А ТУ МІЛЬ ЛЛУХ стук
ХЕ кі Бу ет Мом й ду жк АН МІХ ик СНИ м я паж.
СТЕ чу чикМе «им ВК МК кожен ра їх скік ЗНО с -
Чех Хщло дл гМЗЕмУМ: Те мух ді Хай ЩІ ШО МОМ Цех 2 їн, вия т мм шиаЗ ххх ЩО Дін я іч гуд «ий КА .. 1 ; г в нн
Зш3з бтув Бонкцівцакіоваций т дміцосриУпі бічного паниюра, кіш НІ ШУ Маноаллзаованям по пМмівогеУБкЕ уч : І : тка хи «думу ме й ет вика ямі Ме у мухи ди МБушііїівБіе ака си а сви викан ЗМ МмиаеутиК, ето зуху км оз муха хо «М МК ШАСМИК труту. гу їз «Ех 7.1 АЇІ сту сх оо соди іі ев пу тя ДЯ ей Хвз двпше собою амінскаслотУ ЗіБ
З. "ук сечу сим тю «аа МС КЕ : гу тк, ге іх; ес ке у МАЯ «аїх ХхХаз аклнє сойоаю амінЗЕисиопу АЮ пеья ше Ммх
Уч ЛГ А «МА КСО КЕХ ; н гум тлулух ге «сх ТУ ЗР. .їаЗ Н -хух дети влузяйМі міці ВМ жцммчуу сваЯ» дек модиФфіковамий МУ пруЦОЮю
У», чо хау Мк ; . - я оч « ке «жі «дк тру ку ФЖме Жим лим жу Деу ел Має Тїлем їШЬУЮ бум (5: Мох
Ві хе шАхсвкУ ЧІ же НЕ Бех АЕв їжа ще УМ ам МО АА ех дощ а ЗАЛ СКУ ІК ІНФО ЄФх клЕаЮД ОКА ООФКК І ща т хх -
А Б ї5 ХЕ 4 З ож УТ хх СУ ха Жішчеу сгу й Мі їв Ха їм: ШМи Ті іл: беж Тбжщі Тов Мій їх Ок ЇХ
Хвз о Аів віз Ха змі пе фаФ іч тТКЕ мен бе Ака ше шу хе чия б ж 25 Же
Зшу іі ків би бу у сук вах шу дів вх кЕО ХО БЖ з
Ж ух
ЧО 1 в «Аз 3
ТЕС. НКУ
Ак ЖАН «ач в Я «АХ Цевучищ сопла чу «таких
ОСИ педа дими «хх и в ЯН «У лм ух зичу хіт «Я» МОМ КЕБ ж КУ нм «их 1... рими хор ХРО семи смеі іс мем ВАМ хх Хома шен: дІМасОЮю амінокислот У па НЕ
СМ ек х полюту я ас КМ сам ВК хКЕ че гла ла «М ОК З ЛЕМ кт с стісназлілеаний їх дмімеимампі БісмоОзу панни х «ха» Шу фУмкоіовалізсвавий пе змімосгруУуйі МічМеКО лданцЕе,
ЇХ: Ух УМА : і: по течі ца сЗзІіжиком а памсадиканио дім бгитцуВі лі
Ек мужі іщвізЯемІмнУкИиМо ет акладеканостадмімехуут щи: «Мих еВ МЕН КОЗУ ха ММ Ома очко гасу на хо ку кх ДХ 1451 ут.
Уж б мох дУмомохох стук УюУ сі мохи суку ЩО «вах Хаа цдвлах семи зМІіМновиспоУ лю «ди»
ЕТ х дагумє ту «иа» МОМ КБ
АеУ із А «ХХ 13ВР. О.І про ване Ок роде пад как КІ а ва 7 Ма хдгі ті кім М тих хек щВжЖЕ мМмеоедиФфікованнм зи мБУулою ех Кн ше МА щі дих З гріх прує У т бу Х т З таещу (Круто (Ух: сім іх є її ІЧ іх Че Ме СОН Шо хх Не НА з Тис (31: Ех міш Хазв пам ОХ у ких шле хпх ож вв че мех сум ю г УВв'си ших ї 5 в 45
Фах і т Ті ж ку ки бліде біз чех Тих би ЩО Мр Ту (Зухмх суху аа пав ОБАК САМО ЖМНЮ БІ З3ушФ су Ж Мец Му мВ су су кус хех зи З зЗ5 чМ кий ква з я чик» МО Кит Ксе кет бе
Зак ожіу діа Бгто БО Бк) цех песен ча в я Мт. сиїїх ХХ «их БАК ху. ря г хг, пре ЧНО и а а КЗ МО поса и еле Шо еіхіІХ МИХ До сВіІМО ТУ сих шкосФнНциМе Я ел х «ЛК стру зд вех «хх МУЛ ЖК кое їі и Ме мк хі ех ин «иЖіїх хХза двпдое сим Пемах
ТТ тухе КІх «лит Ум вах туди АЙ са КЕ не г345 за ях кА ТМ. 4155 ні гл биті смію со пиі мч укммяі Ма мим мама ший я УВУ Уа МиМ БУ ЯХТУ УЛ. ХК ЛЬУВІТЕЧХ, дк МБувііш- ака си а реко дшкизиВа Мі Но У Ти
Тату.
КМ уч здечт: дз тки А МОНО КЕ кое сх ДЬШОе НН
КК хі
МУК, мс "У гг з тили кА ие мк хх «пи х хза вВвляє сшОМасоЮ: ЗМіМОКИислЛоИтУ АВ
Тл «ху
Ех, патчт; У «ших МОБ КЕ пока із іа
Кк ВЗ,
ЛК, Фоми кун і меми МИТ суєту «кам МвВЖ МОодитВікованмий МА рН чих х під о Жаа т с31х ств Му СВ ую бі б сум стаю їх ГІ чо т хх га дя
УЖ Аяа АХ СОУУ АВЕ ке ЖБЕ ше ав оМзеМмо-еж МмУщ ЗАМ ОоМУщ о ХМ Ух 3 Е за 18
Х НІ ке МЕ чаш й А см млн Ух бом Мі бно Тим тлу Ул що у ху ни пух ем МАМ ЯМ Бал о Мшю жумт Аж С Тх воза зу Аз щі У маУ жо шу ча хх, х шою У М
Саух М и -к у ле їмнк СЕУ Ків Рхо ВХ БЖ Янах хз» 15 «хід КВ стажу ка а М х
КО дугу сах БАЛА
УЖЕ Теза стіці Ум Зк і ММ, «хх НЕ ТУ БОКОМ ТКА КИКТ о ак
ОА Шктеємичейе ца
Бе Вня щшкЕкмлпеМндич ие аМАІНУї ля ке дО мм ВЕ
Кк МО ЕЕ оо ЧНІ 53 чок Зк яю межи СОДАНЯ 5 т: и БУ я еййпіх хХва двлше сом й-щех кВ га
Ось
УТ Ух ВЕ «МИ» МОМ ВЕЖ ха їлді ча
ЖУК ІК я а З «Ух бло дк іт і щІУц пи ват фурор сздіут піт: шУИ
ОК МУ ДУМКАМИ пїиамщМ их мл ХАТУ УТ ШВІВ ОА ВІКУ У пш Тяхмі У й УМА ук Ум мМ міх МІК піч КИМ их сх вк омУБІ (по ее КАМ СКИВ «гаки длдакаНод ная путинпилді шотуХу
Овен сту ЧК єси В МК
ТТ посі тку ку кю ХАРА
КИ. бу дурерахлжих стеж ум жд ІТ Му М «Ж Хид вда семою: ПМК илаКУву АЛЕ
КН ж М «туту суку ЕХ «МИХ» КИ» КК ей 133.5 еСсІ "ех пек мі уми ОВУ му и хіх -ижЖ ккІдифУКОоваМмиМ мм ГЮЖИС хай 15
Міш Жащ бур бум тя тм ме в дату Тихі Зк Туев п моб пів; жу
За аФ оса ізАУ АЩШУ ЖижЖ м сшх вжЖЮ Зец Ох Бум ом Му Аа юшеХ 1 В ЗА те 4 т ММ М кол х во Ше пу т М бле т ж тт МО Ух ік Ман Прушух хаз віз АІізЗ ОСІ Їм) КБеао тів спів ТЕ олиМ мУш о мав сам ха вМжО жу й сих Ух хо Б М
При ЖЖ лу Му ззутим о ни Те Суху
МОХУ я БдЖІМ ро Ки оОех зх
У вч «Мах АК «ВМіз З
СВУ» шт пиде мох; хек «лм и «ЛО шву ТШКлЛЛАФИУН Бл
Ох пюе«Ммх у ТИ ди в ви Км блюз мих «ЗХ м вихсеннпимое Удвох поСІНе пухким «Мі» МК ВЕХ ха УК ЖК
У, їх ме «УХА хх, КІ
Мах ож. стра се Ж. «шиї» Ха являє сшоомлю Мещах
ЗЕ
ХК МИ
«Ух де зач хо М Мор ОККО
ЩО чи 4 кю м 1... Я ще ЛУ Хм ху міі Ум м Мі Ве ІМЗО УК сзфхї гм УХЖУЮТУЄТО КАХ Фк созІзІКІУХ М ххх МУ ОДЕЖІ СВО ЛЛІВВАНВУММ СО ЩОКУ МмА БАЧИМО лЛАВЧюЮХЗ, захи Жлу ТЕХ д че и и и НН п цУушіЇ ві ак цМ а пеколщвк вил Ам МмоУ му тииглі оч сах М Хх я ши жу «Вів МОВ БЕК і НАХ НА
БК НАЗК ее вени че АТХ піз ТИЖ зу учет
Кг нНаКО БиЗменра колами Мих грУпИОюЮ зи. у чапОох 15 жк М ЗУ че Бе Жбіко ек лу їамі СУуУк ТдуУй їж Тими (313: дама Хва зАб сдАУу тах Баз Тл о шЖек дво мяе шЕЖ МУ М Муш ЛЮ БУМ к я з.
Х я її 15 т-чіз й А тр: до іа Ті З Му їм тика З її (33 їУКУух (ух ца Аза Віз іп йЕ окле зав остМ ки ши МУК Ківослу У вхо дНаЖ до х5 БЖ
Те М ЩО ве вка ве С
Зак оїАж вад БЕК КЕ КО ХУВХ зе
ЯМУ
СленУе у ж Ам БУ ух ср «ХМ «А
Се, МОВНУ вис БМК
СА приз гІ3зї: дили уж ви МІВ Ки мк ки ШУ ЗНА ІКАО МИТЬ
Ля «йХИ з т х Ж ся жа моих «й ЕкосеониимоЗеднаох ше ня
ТЕ. гак І «МеЯа МОЮ МК
ЄЮ їх їх
М Ух ж. їх пе сво сх учи Ж. у. «ші мае пл ФсоММаю КеХНЕХ ох 2 пі ВЕУ
МОЖ А ІЗ МО КК
«лу ач ча «Мих 115. .415, са о їх сочнкцісмипічзцамий ле свдінпутемі фі цростю пввихуєд хх мух ух чкПусквліушиваннМ й химМАІНОоКБУМА СЕЗ НОХи НАВИ МЮЗ, ді гдУмі гі й стук й с ги мом АХ моих гг Ку им вЕ Сумі: хі шк лВ оз гикавка пам но кети тМалі
МТМ х тк кю ту сш ВО «й» ВО КВ ех НААН ОН
СТ ре сеї муж м ШУМ му п жешЖж УКІдкаМУМонамдивВ о вмх СУТО «а КЕ;
Мі шах слу гак Ум и. СИМ Щуріх Йо тя рія Же Тут Ж Й ОН
Міз Хв сі сі Ж ЖУК БіЄ Ті: пеж Ав їн Же КУуз їі Му Ха Фі
ІЗ х зх ч-«
ХМ Ме М У в уч РУ Ж жк Кк ТУ СУ УА у тім Таж М Ук Ж жкаую Мч їАМ Біа ва Був ДВЗ КМЗ хів оз ТЕО Ко чув вав ау щі ЕКО щшХ за за за
КК жк ель
Фен 31 Зазех Жаиу ЖЛаєм щме
ЕЕ кА Аа ЕКО Бтєе без ЕЕ 35 ож 5 а їх
Се
Нм ШЛЕ чо а и ПМ ях пихи ги исі пут гене ве БЕК хім уми чих МАМИ СУКИ КО
Ск руки чути чем Ми й і мех у «МЕ х ВвЕсепвлин-оа вала -уй «ай
Кая чхнчгу чими «шк ВЕ) МКК стю ту хх хх ЖИ їх сту ар пе УТІЗИХ зику ГРУ УМ хх жи МІВ дО У их ха
ФМ чо сакчух вія чих МОЙ КЕКВ
ШЕ х 3 114
БУК АЖ о Ач: «жк: Му фуУуМКцлоналивоаанНияМ їМО5 МАК МУММ БАЧОК ІНК, пе ХХ му гі З септики, В нич в ЧНІ чхк БУщіфЇфбІекарлузкоОом о ати оплекавоКиламиме ут зх хх сут пек вла
ТІ мон) и «иа МОМ ККЕ ее їІух зи ул ии МАМІ». КМ; оче хів ж УК ун си кати их М «М ча шал см Мамо ту М іх ткгух
М МИ
«ші МОВ ОЖЕО пул Іа тугу «Ви 135Р..183 ке ту ту. «ад мит и фуга МИХ захи «ши їх модишікотванним МІЙ рум ал 5 «пов ХЕ міш Жага ФВ хи чує М сумує дахах Мк Хом: даху Коемо ї ах бу гла гла ніш хза Бій обу ВЕ Бе Жих мех кн) іх Бех УВО За ож АОС з В ч Е
АХ З хо 1 1: Мі МІ тм ам ми ду іх ну Жах Ж пу и у гак густих ух щі ді діа Хай ВВ воБЕ ла сом Же Ме БУВ Бад сМУу жу КХО БЕХ
Ку КЕ
Зі ху іх ред а На о ос мое я шт му лав ЕХ ЖЖ ЖЕс пев їх «Вій їз тю ч бу хх ях пі цу
ХАІ ХА ХУ оче «пк чи і уми ід и, ем ья Мету І кош чучущ ші Мх
Ух пи хіВ Ми М вк вух «й Випвнлинеоа дими ел ж чщкАМХ ча деку же «жі ЯН ких
Є г ше; ех о у л.я,їк коое мово ше зум ТА ЛК «ей» жа МЕВлЯФ схо МОЮ су «пах ко міч Зжш «ие БО БЕ кое Я ИН сему хі же НЕ 13 7
КАН тля йду кі і моз мі схо думі чи піші віє муцуі ім. мамі «ФМ МмЖже шункцапнилотовамиВ тр) амансиювУуЦЧча. перо пакишем, тру Тлук У 04 Ар м и Й ою дм пд Є пов ме Кисема УМХ т цЕ Му ЩІ ех Кк ВОК ие гЕхосвдшекиНоаМа І Уу ца; ех а: сх. ху; ре «МЕМ» КО КЕБ стуку т та хх 135 є АТ; отут мсвчи пули зго МУ ЖАХ кути
ЧИ аж бами і мови АБО сит чі -ЗшЖ МОДА КОВаМиХ ММ Мутсою шк Зх ак її міш жо ситах г и сріує Хі СПУ аку М Ук бу Тло пн хе схЯї 213 щі хза ім ощіуУ Ж ББе Тнх цех УЖ ШІ ЖЖ шу Ам мух скмосм
А З МО хх гі хіх хіх сем жом ща т я Мачуі т щх Ттхнх Щі А ха Ме ла Шу сів Вів дів у Її мамо кте АФ їх УЖюО мем Бук Мом о шМу пу кКЖе ТУЖУХ за за 38
М хуй У дом їх Ма о дня ет мет мук
МАКОМ У віз БкОо шхс БЕО бе
КК тк г «Віспа шо «7437. 38 кА меня
Мч пед
Ме ху пе тику сеуе а і ус ех лем шШЖтУучна посла щдОовВнуюх м «ВИМ
НЕ Мем тил й дю
МАК Еш иН ех НМ «ТУТ жук «лм ла ши «Ві МОБОМКВ 2 ут хкя її гу хи и хх їх пух, Кн и ин я режи дк пад ен Гору
ДІМ плив Мед ш пжнУк: Мел о й шк суху чия «ах МОВ КЕ ну трхк іч 234 хо 15 35 114 чук ток пухкі гум Я ет сг; гі мУУЮЬУ Є Щі дек М хм муж шУККИХОмЕаЛлІЗОВаАМиМ ІН) МІВ УВХ тічЕсмо даму, цх хе ІК ек пдв ку ст ЕВ ХІІ І Ме Ка КІ к БувісшІ саке сМо аву МмАмОе МУХИ МК каже ших М де тут дет ет «айіз МОБ БЕ тулртк. ск тлу х ках 155... прзке Шоу мист милу цлі МИ пути чех Бех модифікований МНО сем и НН «УК Кк щі жаб тру ут ля сріу вч м фі Мах Зхму Мі лм (тля (а мує
МмафФ ша хіх КУ ХХ Бе хи ех Аж Мейо мех Бум ща Був ША ХнеК а х х Е
А БУ Ма 15
СТ Уж УК КЛ ж Хх ш же яра -ї1 4 МКУ Ж о Ж ох. р з их Рі и Уж я
Баш вла вала о сам Олю КІ хАя їхАМ ОУшЕ -е це Ей ОбБМу ку ЖИЗ хМаХ з ка: чл
КЗ як БУ похає слу Кі Уужчту їж ту нету ду щах шах мів БО КХОо КК ОошХ
ЗЕ
27 туя хі сь ня ха за «ма У 1 ях ще очритуюх ск КЗ ХЖАСТИЮТАХ «хай» теми до шоп ВНаляк
Не як М ху ек. : . «3» Бксивидивеойзаманок их шк Х тк моих ше чем М ЯМИ ООУСИМ утуттткя гух тех кох АВ хі тат хх - "ІК пе г рей ня «Киї» Жда чвляш см ех и
Ум шах шк слух те «Ві ММ) ВБЕ
ЖАЛА гаї 14
ТУКА к-І.1АХІ почи У и сс им З касок ій те самі дідух Ка іди дм я «Мих мУВБ ОУН Цл Мало М БО ФМ БиВКІ ЛА БА ЧЕЛУЮЄ ЛІМІТИ, ше Клем ї 1 Ай юю ху хо о УВУ Ки у Ж ТУКА мує и км ут як вжвісшІе а кар ОоскокоасеКсхаекавоІпамние ук «ух хх М
ЄС Мем УЩИ кахміз МОМ БЕХ «ре НЕК тугу «ЖИ ізщР..1ї133х тр я бу суч уки іі ухва МИ ух тя и «Еге Бех модифікованим МИХ упУуЙлЕ ши чл вик ав ЕН м що Жар тю сук У б йо щх Удило ще Клем с Коег 23 Мих
Мій КХавд бів сх я жмх кмлш хх озжХх дю са ех МУ СУБТ деут СМ ХК
Х і: їз Ух тя: іх А тм чо ж має Мних тіж МА бу: Тож: Тех у вх ху с Їччех би у 315 зе ді М а М Н ве Ткт; Тим; ТА Мід іх гі и М Ла
Ам мА па ММ ММ БІ АКБ А КЮ о змОр о мжЖш мАащ ку їм БІЛУ БЕХ ж т ча «М жу ХА. жкЯ ех ся хх Рая сь Дух хх ден
То У Ех Не Му Ук ЗУ КУ дих ЗАМ мл КИ КК Ки ше г «су гу Кх
А ДО У КУ ат п
Кн Зх кож ІК Ум мух Вилок
Оле поема мо смт ля
КИ ПЕЖО ТОЛІ ЛІКх сулрих «пи що ут гуму 4 : й туту гемо и чУЮи піка КОМХ кп МмлУн ес МІ
Ху чем студ вату мех «ий» МК КЕ ле еЖея Я їх хід ки хх Ук хх ие Мітоз еухе чиї жай ад см Мел Е ум «ема кла мит ший «ай ЗМК БЕЖ мк кт 214 іч «кий 1. .114)
ШУ ХУТ х титех флеш ми У ІС М ТУ м пі сугуєтуУмстї ех ї ххрхе хх хі УЄХТМ «УЖ муюв шункмІпКАНАІВОоВВМИМ с Ма СЮУтТЬМ СЕчЕУРО ЛАВ, поко Тл г фу йде чем. В оч и м це Ру м ел вк Бувіі! їі а караокти З гаковпекано лами ВУ жил) ел ве яутух хгх міх «Ех МО КВ оту ух спаді сах х ї55рР.. Їх у причи ки мія хи ВЖИЮ ср
Ук СЕ МодиФф їіхованиМ мах ЕМП яті СУ
Му шк міш Жду; із Пе Зх Ср Ша Доу Ждхіх жа Ум їж м У: фохех (1
Мід Ха пік с м ЩЕ Же сце Бе Ачроїщна Бех Му Бай Був бе сб 4 їх «м к 1 5 ха 1
З жк х паб а вчу Житія ну; тої тних М г геїжо дужче бик
Тож Аза Ді м дю Ті І гкх; їде А Мід ім у щх: п
МУ Зі іа ів дао БМ тіє З1із тк о бем був Бі ФУ Ж Ку БА шжшХ сум зх чн
ЕМ БОея Кн
Шоую о 0315 іх кт бм йжтм Ук ---Ех ші Аіз Бо БО вхо Ме
У стул. Я ту иАДУК У ший
РОК «4
КОНЯ Же я ю Кк сю ВІКУ в х А МАХ
ТУ техмм мем тем «ФММ шШІЖ ЯНВ ПЛПМОЛ ДИТЯТИ
Ср
ААУ пане їх мучкіхр уник и Й пдаглруютиМ «уки ЛА пкпаилдим ее МАМ «Вк» ета. мі їмо
КАХ МІ БЕ дея їі її хи МАХ хх її
ЕХ нн На шк -ва'щнЕВннж сом юки о дм тя лим три «їм МОЮ КБЕЕ суть їх я гаю «ММ МР... їЇ1А
НА КоСЬЯ Ж ге с, НЕ чн -жж. ває пл, - 1 у. 1 ЧУ сук. з
ХА ту брудну тІоваАнМиМ їз дм шнІЧУТІ б сямиис памтаюУМй «МЕ» -зув шувЕмцісналаВованНиМ сн» ЗМОвОгЕБуТМ ТЮМСЯМКс Вам ед, як оОУхі ші карссеси ее пи ковдикаво лам ноя пу ТМ тут ілі ел Мить оо «ма МОМ ББЕ ниць кпк ЧЕ ч «и» ТаР..(55, ша схожа улеу мні гів ММ релемдя ан ея мк змУджина Иван Х МК ШУЇЛИ «щлй екту ве ЕКО КО
МА сх о Жіоуло 2 З ях іє Мих Ж им хх Тем чую Тв М м: жмут
Зк вв ст сш КлХх о Клео Кл дек ав зем шеЖ Буш ТК му М Ам
З к г т
З М БУ А тдіщшо Там Ах бек У щих фон ту рух ру У му Клео М мо ау мік до поукх
МЕЖ Ммутш лька Муш жна вх хв ха Оу їмму Був льш зу см ЖжЕХР пе їй зЕ їй
МУ АК КУ поко міх 3 дня Мк й бром как піУ Аіз ШБХО ЕКО ЕКО Ме ке «В Ша а и НЯ жо КОМ ОХ кту мол ме «их х ЕЛ Х
А дю З Шезмлудщр гм іх З
УК е Шхуна ІКАО ЖВАСЬ «ЗВ» чим
Ух діеомидія й смммгих хо де 0ОМІКХІЕНМ ДуВИН Я у З ІМК
СН кВ кттум ягхух реМУ «из БЮ КК єю їх ЛУ вен Ха юн у кут тпохо змов гички УА У «ах Хід ввлде «сома ешех «Ти
ХЕ
Мч зе вх тк т 0 МКМО ЖИЦх
А уд тії хід кукі УА ЖІ я оче нея їдщо оніми міхи мий з дм іх нуТЇ ТЕ фрі паМмихУМІ
ОК КМУ фунКкПасМалізновамиХ вк самАНСХЧУУЮТИ аж лдмНхмі тах ій 4 о пурмм рихи шт мом іму Мк г о я тд цк Шещі й) ЗеКагеМІКТи -їе прикла им Ноя МУ ВМС; оту «І а у 0 МмутУу сБЕщ «их МО КК я мч гр се НЕ СН
ОН рам; их
Кочан бок стат ниж си ВАХ ут стих хи Ех МиенВ їікаваним Ми прут шк з
Б Я
АН А ПУ ЖИмах СИМ Мекожє сбоух Ху деки Ж кру тем вже
МАО РАМА ДАКЛХ ООКАНОХ Му Бех А щромем с-ЗеЖ МмуУуш сКМл БУВ ХА ех і к чд г
Н ; п Я ке З КУ Кл ув лою і до хі ух Мр Ул що М них ручник и и НН
Уві Мі сах АВ ОУВЄЕ ЗІБ п бХЮ БМ Ск Арка ослів щі шко хат
А Зк 3
У ха У шою їз, Щі умеху їУєту їЇмету й -тУ Оу ВО БЕ БХтх Ку мех
Зх кожи чне ся ха дк й «31 38 ух тити «3 ОПН чи: ОМ МиА Ідна оче «ам х че делі мя мо гкппуу ск Весни не м З ВІНОК хи» ет 0 ВК МЕМ дк А РМ ЖАХУ ду чи їх їз ех іі ..17, «ВЗ Жадо хм чайн уюх дім стмтвим ЩІ пд А ХМ МЯКІ КУМ ММК Му ЖК суть хх
7 дет ша «вії МОМ БЕХ
ВН 4 гра ий Де ше. поем до фам млі ходім ме дім мим Бі щу пли сах Му фФуУНКЕЦцУусналуаванмМи т ЗМлвюЕМУтх ЗічнгоО паЗКцюгА, да тлі і Лорки их и У Ми МІ ТМ мМ пи мух
ВО Ь в ух акМмІКши ни и М о Ва КУ хиЮМи і кал я куту туту звухух УЮ чик МОМ КО «Ех 3 15 ночь Уа шиітаке схе ВУ пути квиЗ2 ЗеЖш МошншІКоиВаМиий МИ КрУКою ат «дв що міх Ж ПМ зи Тра лама МУ Ша шу Товці ба хх тм ЖІ ух
МІ Ж м ОХ У так вна тн ВеЕх ЕК БЖ І іху оси МУЖ ХМ жи я ц Би а
А У Ме Аа танк іх Мі ж шт Шк Тл (03 бу їм: Ток й ТІЛ кое щих їхв Аів дів обох ДЕ шо каш ох АФхАМО ЖЖ МВА МУ ска осАУ хкАЖ вже ОоФУ ук за ай
В 5 50
Мои ї331хх іх ре Вус Шу Мрує
Ж ошАу Хі БкКо ко юкО ве
КОНЯ Зв
АКА МУ «М «ка» Я шк дет тихих ча БІЛОК 35 Змехамівмо зум щі мем ех «хх ОС УМІ ДИЗОЛООВМ ТЕ
Ся куту улов тях но ке лу о ух ПЕН ДИиН о МАХ
КО
Фе МУ ие Мем) ви
КА МАМ КК х «ТИ хх ії тую и жк хх кит
ДОВ не НН о А «как ДВ маВляЯш сою меж охУзв жу МОХ 27 меюх хо хіх ДО МО М Ех КУМ ета. іч гад ух З КЕ НИ ЯН «ЕТ ев пунк зснавіззацнний тлі дмім роті Ббібічизіч даю с; ув шШУВЕЦІсНЕВІМІВОВАНИК Пп ЗМ ОСгвУТЮ ПІЧ лаМмцюех, «х їм Мі са кум я й еп»м тд ле ем пі ме ПО Мчая ак вувііші ак Оовесьояевихаднкан ким пу ТВО «а «км
ТА. ям мо чи МОМ ОБЕХ стру, чат т ня 10 ..41535У; м Шоу могу і гів В М рум ях швак моли вас нНиХ МИХ УПЮ
НО НИ
Мід Жаупщ сітр га вве Юіме сбіре бок о Мде їм Шов Тло жі фах 15; шим
Бій Хай сп заишЖ Жах жЖпе ких ек до сови шек БУВ І Пе М ЗЕ х Е У їх тал Мі пів ім йшу ММ жчах ія ту Том Толя щі ха їжу Мухи уш хда Ма хім ле ек ш зЗзаа жЮ Оме Му ва ому Му ХО шт хо В КІ
Зх їх МІ ке ач Му Мох мах ому віз Еко Вко хо дек
ЗВ ож тт
КОХ ко «31» 33
ТЗ план
МК ДК УА КХ усу Імум усу дкліє жк ми сх «Ух штучна ЛАНОК стИтТЬ «Вам
ЩО ше лю у чих
УСНУ Ессен дУ ме НАУ чн чих м
Кен мг ша хижі МИ ККЕ ект. їла їх зу Ай я АЙ
ОМ чом: других затим Зими «хе спав чЕшЕлиЕш СУС НЬК ХЕ «и хі і МОХ
КО ям ми «шшіз МО КЕ
Ко акньчи іч гл д. «ХК ТЯ 14 тру точку гру: су пи ІК ВК ти; ща ізтутуииті гі дім Маки х «ме БУВ шЖувкмісналоівованНниМ тн» зМанарвУНВХМ ФО ЗНСеКО пане, мо Усе ї 5 4 ковки З цех том мі сопе і дих ую КА укуси ака гіжреа кант жестах мА НО у тих
Аж «ак М М
ЧИ дея ТИХ іх ж БЕХ
УТІК. їсвфаї Біщі реве шо, Ух ою ТУ ох Ся Меч У АК ОА зу, ВК и «хі їМаХ МК Ол МІНА Х НУ БЕЛУГЮ самих шо х дім о Жим гія сах спр Мах спі бхує Бех тлі и тики (Зі Ти 2331: (ум
Мів Хазвз Зм с у лх о жмл о жлХ мжх мо Мем хх мжВ о МО мух бла дшех
Х Бе Мо їх то й ду мл тих Мою тах зе боді Том Що тля сли У щу
Мвт га МмідосеАКЬ їжі КІН ХМ сх УКВ ої СУ А осЖу Бу Ку ООЗЕХ 28 п З «сх сі АТ р зи МУ Му Ме шк АХ АВ ка ЕКО хКс ОКХ
ВУ
«ВМ ИВ
Кехания п яю А й чи гуми «Вій БІЛОК «туя тп гей кжии і ху их им мох ох шхУпва масла анАсть «МИ шо мем дію й я хм мги п КТК же ЯКО Х иа ва «и. му ЗКУ чай» КО БЕК «В г їі
МОЖНО їх. 1 шву йо уми! сис Аме «М АщВВ щи г пою Мету чи
Ж МЛ
2 ж печу Ка ху ох МК ЩОКУ
Я гад ти тех МН
УМ Тест ймсміетіісзм що ім ТУ ми суха іс сумтчкІВ ЇЇ ХІМ ім Уч МУ «жк Ммуш функці налаіовавниМ по ЗМаКигеУВУ бічного пакицюЕра,
ко жі еВ ЕжнакиМ хе таким МАМО МУ им зд кА «ТЕТ МІ ие хх ММ МЕш
ОТ ЕК М ках х ка. АК.
С Фа лем гом міх МОРЕ ругзегуікі чих ших моду ковани М міх ГКУ
АТ В кА жи хз шт (хі Тв Ми ває бтує бу: Томмі де бле іх Так 33 Шу
Нів'хав шим і ЖВЖж Бе ТБЖ Хе двеобем о жек щмувоій еВ Бех
А ж ях ча й З Ах Кк
Х зхх Ух їх З У Ук ек ше КЯ п бут тах ТО г 1 х тк жи сш
Кия Віз із пімж 1 ТЕ т пір тм кі пев ді 19 щі М ту
Му вав АВ ЩИТ МіМ ві бі ЗМ Тк об пу лав осау ау кККО лшх три зх зх
Б ек ме
Фу з ЗНИК пу тУххтує ЩТУукнх ие туї ху НЕ Уу УУу Ук У
Бех сіу віз БхоО БХОЗ рус баЕ зх, й сх -хї ка Міх ЗВ чи г «МУ» 35
ОК пд ту Ах МАХ у хх. Тіма сити пи мит ик «ле штУучий пси дама укр, «ші М нти ТУ Пот, сиг, 3 змжї щ ит Пат кУ ін ехо Ух ххх пПксяндине У Ццммхї
ЗУ сб
Ус дек ЖИК ин МІ МВ
ТЕХ ТУ Іл хх уч. .чхшІ еса ті злу дреди сзуоиих КМ. юв хи сам ЖЕВИВЕ пок діл
ЗХ з чу ах хечух Ум «хіх МОЙ ОЖКБ «Ух 1343 кт «шк ТАЖ. ета тео бом ісмід суті гі свиті ртуті Мотя Ммацчкихи
ША зжа шуми зналллмиванним МР ОМУмОКІУМмА БАЧОК ЛНМУ, дае фі У. дос коди и. тм ем и ТлУгІЯ їм. Коли ня т як БЕБІ осв харосспеосм а сгаксгдакл плани тижню зм «Зам ел хгКиЗ щи
Мк х АХ пл МЖМЮ
Ту чу їх хіх й 13855. з Уч шен зх вч пока ще дея міс тору мимо «дае Бех меодитіксованнй МНО групою хх Мч «АП й міш Жах їм фах Чу двух фе бу ох м) фу бога (Ям блхгу 11 схе
Ні Хав ба бу ЖАХ бле ЖАХ Жах МИ зм хМаМ о зу САТ му А ливе
АХ БУ Мо А там МТ І УТ чу таня М я Вау ранку ши Же С Ки М яю бе поу
ЕВ ма АХА САМ Ме БІижФ ді сш же БМ Буш вав їхкУ ХА У КХ) ЇХ та зуц и «АЙ АК
Сх І Ж у ОК Суму Щ
ТЗ КУ й бує Бут Ву ших зЕх сшМу паш УЮ Ех жо дах
ЗБ ета м. аа
МАМ М
У 5
КАХ ДМ лу сУгУе «чл ВАК ее пунк иа іхктитх У ІІгХ У хх шана паси сх «Ех
Я думи м. ОІД «ХХ шисМаНаЦмн с АСОМ ЛОХ 2
МА ев туту зеух єечх «ай МО АЖ сш ЕОМ кох хан їх ту жі маехіуєх сутзМучм ГКУ дм ме» кад мВБлаФ док Мехех вн од Ме
У х, жи пий «їх Кк ККУ их тах "Ух фени ХА ля вче корч нн не но НН а НЕ Сік д тм «кі зу Фуакцієнаплаівованнм по пмЕМоОКЕІлЛелА САНОК Даю, пи о Їїжві:ці-й4ехдоб комета ам мое устиг дк омувіїші сексом ефек аникламУМо пустир
ОСТ жк жи 2 з «ах МКМ Ех ям ПЕ Т гг ї75
С М ИН В шу 00 іх ми им мезо МИЩИВ учеумгуте ую «их ах оМмомнуанкивниМ Би КУЛЮ ап г- Зп семи х 3 пів о Уда М ху Ж Фіг Мік Фа бе Там Ємам Ти и їди Влдуї ба пів 'Ава ват жау ум кпЕ УлХ ях ВІ му Ех цу о ву лох х « за ЗМ
М й ККУ А тм ві віщо ста Щфомух бичмах Кі чу Ки їла Ммім фгіл (їіах бУюку й
М МУд сек сзАВроБДЦВ КХна зав Дуже іа БУМ АЮ балу СУ гХХ) хх за з5 за ш ДУ їх
Семко а1 у іму Жемум Ж Му МЕМ дяк аж гав жк КК КК Оу
Іа її кА їх
КН зе
А: У по дата жк ВАЛИК о нн нн НН
Мах ШУ ПИЛОМ
ОС
ЗЛЕ Шемет і м В опи м люки шКСшМдиМм У ВМ ІИИХ
ККЖНН
Кук ух я мим и «ща ЗМО БЕХ «Зал 13 Не хи їх. Сх
Ша Шов жу цим сек фі кій іі рен ТЯ М яку и ІВ дшНИХ СИМ МАХ МИТИ КАХ прочани жийшМх 27 Ммичх ми хахіз М КЕх кит. іч 1135 ку хо 3
ККУ зтУв ФфувЕціснанлівсЕВЗнНМиМ І оду гюЮУТУ БАЧ гКЕ ЗЕНЕ, ик о муУушіїміеа МІ ОоМе Ве ше сМадикНиОсхлнвМЕКи с юутиоим;
Оу «ах
ТЕ ме ТО
ККУ А вх «ВЕ хх ЗР. ЗМ ють Сі Фихст й ї хи свд й ВЕУ ект кт ми
СЯ шВЖ моадиФфуМовеаМмиМ хе ГЕМУТОК хіх. -ї
ВН ЯК тіше М у м ху ун Ж чу піша тич боахія о бака бли М ехо іх ому
Ні Ха ТЦ Ку хх вБІвФф АЮ бчЕ ЗО ід аю Бум ххАХ У щ БК ФК Х
Кз 5 ча З
ХА х ЕЖУ АХ захи Ві що хі ли ех що я ще Жхнж Мі ух «іх бу ох
МУ Щі Аза пів паЕБоОБІ Ж і Кт Е І їв БУВ ДАщ я Аш АЖ ЖЖ ІТНХ п з Зі
М «А З НУ
Фу Ух Уж Люх жах Аня ха Бі Віа ЕК КК ХХ М 3
АВІЛ» ОЗ 4 ча пе з
КК ах суму пгт «й БІЛОК ех, ку хей вт ик и у у ух, «шля шЖУЧчНВ ПОСЛІД ОВНАХ
Кота кі пу ухоєчдтм умах я й ххх пи м шкКхлищит ем ІН
Аж
Кік ММ ел ду ТУ «їв МОВ БЕ спр. 23 гі що хз уїко ша, "зх му семи М пе ти й ш 0 АЙЩА ДАЛИ ПОПИТ МН МТХ
ОС ха А их суха гихту ЕУКІУ «Ей МОМ ОВО ех тА 14
М хх КО мину м тк Тим ДУ і міді а м міц юки гуф дз ди
Ах Ми фУунецдіналавсваниМ ої азМманпгЕуУтТУ щІічМмоОкОо пани, т ; ; ск пмо Торо пи ки т ко омущіршаклиудикиавих зд сам сх Чия «Вії МОВ КО сту. зах хх хх ам, Ат, я У ою оч тк дм у їУ ПТ МІЙ ул лових «вий» цех модифікований МНЕ грУПОМО
Я зх «жМИх ля пін Жим її мо їЗллУ фа (ве бве Ми йому Том Шу бло 3 їду 4134 Ст дав сав о св ва КЕ о вВЖ Од Ме дво оМмемУ шежЖ му ша му А пе і С ІН 7У
М "Х У К
Тхвх Тл аУу пл я Мч Ум ту хх Ру тож нач з ух хх дум бум зу Вій Аза іп Авр БКе їїів Зі ЖЕ Бо сут ВІВ бі су Вус дах а ж КН щюх ач Бя щи "ей я що Ярич Жучичо Ж пе
Шехк ФУ Ал фс іч чу Хек ек ау Ада жкОо Еко КЕ Бех ха» 3 «і ЗВ є я, мул луц ех ХА ЗУМІХХ
Мне Іеасуцери чиї пе кі «ша жштУуБНаА СЛІД ВНАстТЬ см пам
Али НАЧИНОК Я 4 поеми У «ШАХ ВЕсизнлиМмежецнилле сг а о ск чи жах МОМ) ко
ТТ. ії З «ах 43 хз їх;
Доееечи и но и НК
ДЕ ха апЕлви счнас.ю амінокиосноте АЮ «з «Й х
СИН мух тд ках нд роКБо талих. їчдї 2134
Овен уз. їх; ване то мем лдитг із мі дово р палі муУИТІМИ ЇЇ Буф ами щу У
БАК УК шуккцлтлналіЗсовиамиМ пс шМмЕВІКтТУтпх піч пек г, вх бум Грам и дж душу хх «хм пе мм ЗКУ «Ва МОМ О БЕХ отютю с їзда хх їач.. 35 тю сома зе ех МЕДИ гук «иа» меж модишівованиМ МНЕ КБУ ож Ку «Я» 3 щу) жд 31 (Зх Муміє шсує йжі 7 сумо Феую їла тм У: ке пам АВ мап осжАУ КнХ КИ Їх леж де шомиМм о шеЖ МУ ЗЛЬ МУщ Ома КХ
Ей х 15 ї5 ххюв й щі її озлу Ме Ж тт чу їм Болщо ЗУ до її 3 дує ук мув ій ів ОІВ ов ІМ Кая лю Кут їм. БУВ Ві ЗУ СІМ ЖКХК дл Е ки хх 3 «се Ул А жтзееух Хі Ухче. Мед сю (ім Дів шо же» Про Ще ек щпАУ Фа БЖ жо БЖ Ожх х
Са кат зд
Ед а
ИН з пк Б но хом уко «хіх Кал К поь и НН
М штучна послідовна сть «ау» сл 00 Шк миммай ам мит лавах шкОФидИим зе ам лсох тугу. ких кО мгут ВЕ акт БВМД ЕХХ
ЕТ, г й ук ТК их їх 2 их чо смт сечею ТО «хх За Даля сонИий Мебех сти кА УМ 27 дух ве «же МОМ БА
ТЕТ ха зах «І ТА. ке Тиха) йихсікзк гаків міому хо и Енн НН о
І МУ ШУБКА АШНУВИММЕ ТБ ОДБ ТИ СХ ЛЕМ, умо Тож 5 ТУ 00 пи Куна і. В вит св ик аю ж тіж фа ех М
Ат Ах УТ шфроеххс Кай МЕНЯ Ішсмиев шкі шк Но лим нг У Ти щі я хом суть че 27 дим леж
Жук МОЙ сту чаї зах "міх Зак... 389 ях 00 Щи мими гіди МИ уми
БК; Сак о МмодишАакованиМ ЗХ Ку лох
Кк 4 ей» За міх Жов ТЯ м Луч сах них СБУ сус ких Її хаї ШЩшу їв м їх Щи сім мів халд сам шу ха Бе жах вех меш Бена Зак МУ се» оМмуй вв Ух ї КУ 15 Ух гії І п КУ жк Вазує Мо тлом Кт 3я ек ті бум АТ га а ам щи ша пла Ві А МН БЕ ХА ААМ ЖЕ ЕМО МУШ ЖАДОЇхА ЇЖА ЖК Зих зм зу За
М хх й ях дам іх Мі тки; Шаех фік Шкре
Шет ЩІ Аіва Бк ЕКО БЕ ще кій» в
ХА МЛ 25
У ІК кут дикіеУ «МАМ туту пінг віщо тини ум В у, хх» шкучнЕ пПоОСИлАДОВНВУКТе стук важеля кое кя Кому мим я ес «ку М ВАпсендиМм'яе даю «Ви ук х зу ТУ «ВАХ МОЮ КЕ хх ід ВД
ОО НИ КО
«лук ЗМ храм АКА КІ. ху
ОК ха дала о снМмо геї Х «че ч«Мях
ТЕТ МУК. ІЗ «м КО Ких
ТЕ їз їч43
БОКУ ша че мані он Кн НН и З КН НК жо ОВ бУНЕцАПМАлЛІлЛЬЛВЕа ММ СНУ ДюЛОУЄрУтТх Бічна пам, цк БУуУБі ші 3- кос во Во ги покино аміни бути сиді щи ому ді мує КОДЕК с КК АКО КТ ОДН у км жу «МИ
МТК сх кі р: ук І УКЛ АКА сеух чи зуп «иййе (а ВІ.. 35 о ФУ диму ди сих ТУ МИТ сту ги пах шек Ммолифіксованим МУ БЕУуЧНМО часи ЗВ «4 моб слі гл ма М Ум бом ойсуєє бом ру фам бут У ж гає лох мів АзЗвщ шаг ошАЄ ЗУЄ Бім ОГП Оле лАБЕ Мем о жаКоО му їх муж Ам ТКУ з З х ад
М 5 1 15 їв» З щі м гу дому фу хро гу б тим ги Мн сх ТУ їни сту щАл лав паз мап оди шко ЗАш ща ККО ми МУ ва АЖ ОМАЖ ЖК ЖЕ
Тит сх жа ки «МІУ в
Фе СУ Кох их в Пен Сол ми їх см о Кжех Мт КЕ БЕХ за ол прю «А шк
Уч ж ча й Мх не
Ще сут яких 0 МІЛИОК
Со Пілехемиі що ІІЗЄМИЙ Ж пфіМеМ З иТІМІ
Мо АЛ МУЖНІ НДІ ОВ АВ сх
М
- их км В МА. Ве ІМІЗ І Ух
ХХ Вед Ме ех ех веж
Се же ті «мл ВОМ КА стукіт її г ох ШИ ЕМ «ОПЕК Мові Фр хІЗИ» ізо: Ми Фіви іже х ОХ чих а ЕІ ПІКУ ПМ НБИиКиПнКгУу аю 31 км
Кл. ти як ххх ї М Кк п ноя УК зчхщу 1145
КО 13 ..148;: сть ту У і гм і гі дин те дуі мсуртитті Ба ит дних ее му шувкЕцізналізвизаванММ по ВМО гБЕжВА ЩазЕоКОо дви, що Ти й У с ус пуху о і оту В мови як меч Коля т дк омумУ мо с КВК зе гзеисадеканахиаМмА ми шуми оче
М Х но ММ КЕ ук А МОМ БЕК ті сх за «кий І.Я... 13)
Сх пох суми фе мімя м МИ шо «ИХ й ЖУК модитівсовавМи ВИХ ГУМИ «ад 15 виь в г Мута и гі жу фену їЇ3Зма Зі слух. дже Ж ожуєі уко лу фея Тл 33: Жук мів Хав сів з А тах Влас ТМмх Бех двроїємо шежЖ Му Сол БУВ АБ деЄ з к 19 15 ос КАК руш Є їх ТІ т: У. іх, Ж с ТТ жжсх Ох КК кл Уа че іп оМівз іа сіб Квб вла тів За о тюо за Сув мів су Зм Бу» Мак
М ЕЕ ло км кій овен дру лі АЛІ ла, Жим Же ям
МИ Ам КА ОКЖЄ МЖК ПУ Оу 35
ОСМХСТ Туя, чя п АК Ж: «МАХ суч отим «Вій БІЛОК 1 Цілу сзезеті пів і Мі
А ШЕУ писано
СОН ск чи ілзртчеоутахі у оо му и чЧчша и 0 шими Ми се Мал УЄ
Дня уки АХ че здимт ЗТ «хі М ОБОХ и УК Тл хі «ВИШ Ж... ее тис жим уч ТК у «УМ ле Хв ва лрЕни Іс КУ-ЇМеХ ета
КО
А здечту ТО «хе ОМС БЕХ сяржютю. ше іч конс МИ НН да ук пуд ум і су АЙ ся пд міру ому Ми фУю тк я Му УНЕМЦЛАНІАЛАЛИЛ АН ТО НМЛ ТУТЬ УЯВУ леМИКгА, ен ни и А А А и м ек МмУуВії:шІіае в ЦцМуксІВв'аКЕКкІВдеканоглваМми ВОК ЮНІ сет
М М перо здеуту ЗИ «ХЖї28 МОЮ ОВКЕ
МОЯ гає бух
КО сх гзФу щі жу а ее я Тих. «хх ев еААВЕККІ ЛІ ду вуж утих
СВО ЛЕея ех вад Нол можн х МН БеУпІю
ФІ Кк мас Мом ж г зи Имя Ук чл Шах хх божі бах бю ТЯ м Тис їЗі4у ху
Нія хХав Зп бу Жах Бе Хв цех дДжюЮ ба бек був Бій Був БМ Бех їх 5 ї8 Мк ок Ач и Ше Чек МЕ ькя тії чих Мом я ТИ Уоаміх Те М тілу їЖіля Зетх йиу сім обів Мі щ'іАлсМи кла ЗАВ ОМА АЖе мем Му БА СБаУ МУ БЕ мех за за за ха М КВУ КУ біди КУТ ВТ ть вне Же ме пек і Ва КД же МЛ ХУБХ «У и зи
Ам АВ сь и шье ВХ
АКА ОКУ
АВаЛиМ 0 БУЛОК осрютю Мінудвадиьо геї пото ем, «ХУ шкУусма пІНПЛА ДОВИХ сто ее шоу я сх М МВЕсеннинМочевиНоу а
ЖАВ УТ туї ва де с«Ейкх ВЕН МЕ си ОН їі деку Хе хі яти Си пете ті уюх сни УК а ст захід их ке ют М «М хза аплає сим зЗмланокисІцікм АЗЕ
Юм, «их
ЄС ж гу ЩЕ сжеіх МУК АК ет гли НН чеки ТАЖ о Кх у Жах мм гі тії Му їтух о вк Мф ОМ гу ФІЗ их тА м ФУ Мк хсволовивзванвниям го: аМмаКеКеКла СУБЧаКУХ пПАВЦЕКЗ. па хі щі а мим чия й АЧХ І га Кутах мому З хапосжин те ЕКС Я АМАМНОе ДУ ЖИМ
ДЯ
«ух у «ау др сжхх КК хВЕ
ОВ ве тк «им НЕБУ «туту. Дж сеечег. оо УФІ ТУТ ЖДТУ о сіру в каз ех модевфФфухованний МНа групою «апа» ЗВ хі модою У У ха ММ Мих Мін Шеує Вухо хо сом сукух б ххх їм ух ХУ хгух сх мує маш ОА АХ ЖАХУ ЗЕ Ка тТБжЖ Зп ча о Мем оОсОЗмЖж МУ УМГ 1ЛяХ ХУМ ХХ з « зх -ї ї х і: їх ках т щ Ма гу 313 б т що Ул бух Тк тТдхщ ВМ пі пі Шжо Ще піп ів із сл и вве Ті БО ТЕО во бе Аза С ж му БЕЖ ВЖК т -х зх ха й 35
Фе є Ж кл ЧНІ Ох Тен ьо «о х
Бех бу віз Бус Рха ХО дех я ря
Оки Зх шах У з хг «Зх З «ай БІЛОЮ кое Чину и у МУ ух ях АІХ штучна іно кте «Ек я кНееНЕВня
Сея пом Ммау м В що сек ЩвЕсовнлиМмоаеаваНоХ
ОО
ВН мех ще
Му дожх у ух Му ОБЛУЮ гі їх їх сухих у я їі
Механик пжону мо жу ськтуУє о хустку Ж ке су х АВ дЕЛЯЖК ШОМУ ОКУ «ху и. мим Уже жи 0 МАМО БиХ
Носеья 385 ча «и ТЯ... 14 - ЛУ Хати кі УК ЦІМ ІЛ Ох пд ізетІтіммКмуУєВі Хімія хм М я шмУуВ шункцацпнаАлхлиавиамии тм) дМмавстгювуть пйьамиво веМмІшех, їх Її зу є 7 ХУ. о АК тчиі них ге а М і зи Мухи М вЕ КЕжВІ ВІ Ве Ка ОКИИ з«кКкаковпеканОоїпамаіво Бутирилу
КЕ ЛеУННи суки их тю сихуя гуми «им.» КЛІ КК ем ЗЗР... (Я ел дісує жимі хом ці БЖ стуку ча еиЖ МмИадифАКОовиаНикМ мтк СУХОЮ ке ЗВ щі шо ам ку; М Че МИнах Сі ушу Тахо Ком Тмує Жов у кох о іду піф хХаеа зай Зі п Блез Зах БО Бема Бу Ал муж ЕЕ УФХ 1 БУ ї0 ї5 мл Мі хз я г жу ж КМ, Ж г м току ха В: с жа таж Жак сх
Зі АіЗз Аів ла ва овппЕЖЕ ла о іхАМ КЕ Би Ку АТХ У НАУ КО ОХ хх зи за ям «З ЗУ ц їн Мі лужку дме: уже Мк ах Сблу Віз рхо Бх шфх мех
ХХ
«ВМіах а сту. 33 хх У ех. шемгух хх МІХ «хх шжжЖжчМАаА ОК АДОВКАЧТХк сту чо МЛ лу ля злу ни чн ек х чес ме а Би ен хижих тіхух схе дуУдмх «ик» МЕИХ ЖК жа 1 2 хо кукх 1 кі -еСІТ Не поможе М.О ие «ай Май БІДЕ СИММУЮЕХ ГРОМ
ЛИКУ,
М
Кк уея «Из МКМ) ЖКК
С м гла 343 пк М 14 хі следка оо ймнм;і іс мл ул М вимі мозтУкуєттї Фу ценз м цІВИх ск Ммув фцулкитнцльмиваАнвиМм Б МА МаКЕУВА АНСМТ ИМЯ є па бле і У ї шуй тини і Є зе ума те стат и мех якові вих ут сеї пк МУЕВ (ІБ а-КЛдІКОКОу а ока МО ВО МКУ ТЕМІ поча
ЖИВ ЖК де плиту м «ях В МК
Мч Сьч їз ке А. 1 ес Пшк фкміхоВі их ЖИТТЮ жреуктттет «ек ТЕХ МОДИ Ф ікла МмиИМ МІНИ ХА ІНХК
УТ. їм хм: хо
Мах ит їз Хі хх няня пн стен Меч ому У Шен Кожух. же хек ЕК сх я
Мам же АЖ ЗАМ ДП Бі її Бех Ар оїеиа Бех Буш Біл Був с о шщех 3 « ях ех
Х ве МО їх тім дів Мі ім йохту Щи Ж (і: срюту Тоя Тл Мід ск чл бе Ву
ЗА оБаВ БА Бай лю БІБ КБ А ЖЕ їж БУВ ДАІ ОА У МАУ ЕХ ке Х й КК "Аг
КН рокі ЕН пе ре в У Ху Же подає сою схе щі ес Жуютх їх Дух
ЗЕЖжЖОАУ ВА ОБЖ КУЄ БЕЖ НУ а її шщМмА А суч в хх ї ие їх З ех. шт ух ом я ше АЄ
Не іПттізамд тримісні сть ев МУ ЧчМА ПУЛ Мт сук
ІМ ха» Бксевндивеа анал г «ВХ х туту Ач «жк МОЮ БЕ
Аза їз р кул хі. їх окон моло піти струми щук перші ДІМ «Ук чпащо маля лаКУю НМ НИКА УТУ ЗІ
М
ЖЕ МО
НО чи «йаіз МОЮ ще ша 1чх4у ї153 кА хіх 14 «хшВіав МУуВв шУВЕКМКОНалІЗОВАНИМ Фо йвМмівопОУПА Бічмоаро ланцюга, шко Клим й А й У мому ло пи ух мих мілкі мому ВМ у Ух дк Бувіфб ей клю сьсаоктаднвеанок дамо пути сзЗзА ххх МОХ 2373 мм» мо «айім МОБ БЕЖ остуеутх. г га «ММ 1355,..1:38 ль Суху. пемзи вим у г Х ТЕ озлузх чих «ий» Бех модифакосванний МН групою
М З кОм кА 4 боса й м фах ча Мох біо кю дуг Тим Мою Кох Ї1Ла таку 21335 су нів Хав о слі бі ТВХ Блде Хвх ек Адоб озимі ах Був ЛПУ піц ще
Х 5 15 15 піч Аз: ді міш шу; ШНх іх їЩії15 бик Хар Таб Щі Мі, її Ше Вау вм Аза Аза пав бю тіж фбХіе і. ев о Бей БЕ мпАщ бу пу БЖ мах
За 5 г
М у ЗМ й му у Флоноя іди фути КУ ок 3 Зі йви Шев йет де
ЛИВК Осо У Хі шко БКО Б Же 35 пе 47
АКА пк «Мі З сля тугУУЮ пек Неси
З тех ур дует ко сяк хх шумно ГМО ВМАТИх «хх
ХХ УЮ е ЛЕДІ вес УБАСИТЕВІАУН ЄЮ ТЛІ ЛАІМО Я с ск«Мх «их МО) КИ
ФІ їла їла ххх іч: їх;
дра зл круті зу МУ ве ем -В ЩЕВлЛяЯШ СІДУХК Мел
ЩО ви
Олдк мих м «ВИХ» ЗК ВЕ
Уют ху гх4 із сірку ТА їх
Ме тот дикі му ух му ММА ЛУ і МАМІ сел т їз амеімя уні хо МЕ УНК МАХЛМВАТОУЮАЗНИМ ХО ДМЕ ввуУпХ Ач рРоО МПЕМЦюгх, «5 жі 0 іду у гуде ко пах ху це Букісвксадекакокл;
ТМ ху М тут жизує ЕМ «йИМХїз АК) КК
СТ 1355 гару хіх 133 пкт ти «суч дек іхй і жу ЖУКІ люи цим «їх їшеажЖ модиФфікОоваМмиМ МКх гюруткю ев. Ка
ТУ пк ті шо бщоу КІ уз бліх ле ЖИМ Ум Шаме Мам Там букви блем йхі,, Тк Уа бу:
Маша САМ Ку Є БІ пе Зет дв хеМмі лет кю ст Буш ім шву 4 х НН 5 ке ХУ ее Ку т з УЗ у ух шує Ж Ж ші 235 нн тим Тдуг УЗА 2335 315 ач кни
Аз Віз ій Ар о ББе Ї18 03 тТхроією був Аза щі щ3уУ кро Зах с Зк зи
БУ м М
Фу Жах Мо думу дуже Ук дя
МАК ОКУ аз ех Кух» ЄЖХ ОМ Х
Як «тка. а тулх А щи сер ча
А АТ я; ож те пене осв ВАК оч тп ухзту ау м о ут в «Аа штУчМа ПОСЛА ДХОВУ А ЮХх ть ве
Тл зе М ня мі чих Ел ндиноеа Нами:
Б
«вих
Ох чт ще тах МОБ МЕ
ТТ я і їі жу НЕ ЕЕ дела че КАНА ак ьЯня пали УМ Кк «ММЗ хай ввлдш СІМ: ЗМмланЕисаити Аве и ат,
ЖАВ жК мое кати жалі Ва КО туту га га «ик Аж. чі
УСІ ки на и аеро Не ви НН ННЯ
Кк х МмУш шу кцлнХвнавотанимМ га МАМУ КА сОлчоОгО пацюка, по Же вик ними м ях МмЕшігжкинадеканНохи
ОСТ я, хі МОХ
КоХЕКам сечу ЖІ кдкхХ вима КК
Я Ттх гії «ох А ТОЖ. ІІ хх ЗвеМ МЕ ОКкианнМ мало ге УТеОю ха ач
З» УК мі« о Жщща стру мі СИМ лИчеах сим свую о свомі У ві сю тод ух Тр 34. ую
Між Хаа пік ії ОХ ж пІна гу пшех «АК са ОЗБЖ МУ АПВ ОІЛА ХМ а У АМ МЕ літ Щі від Мія хдаи стрий ті що 13; ку; Там: Тл бут кіі ки ядчиг й ує сМпл М Ва КМ Аве жі га МІЛЬ СТЕ ТОМА НУ ді ГЗК У Ж ХХ же ЕК чи еУ ем ам суч ТЕ Ух Вл те Кн Хе а жу вад осо ЕКО КжК м ю за «310» 48 суха хі: «Мі» ЗВ ит я, УЮ уж Ак НЯ ІМ. ее гема кккка лити ук мив их то Ля жтучиа сла довнУкее сла кА М «їх» Бкстендиневсвнацох
АЮ течмх ся гуму ж «ЕМ МОВ КВ лит. їЗ НВ мкм 231 ..5І стру. ма пркди сумним Кури лк тай шВлиаш мн Мед кам «хх сук хе ча «й МОБ яко шах їду 1334
КАМ ХАІ. їх 15 7
Досее ур плете Ва мое кім Б де мух
ФИх ЗУБ ШЕУНЕМіІЗНналіІЗСВЯАМНИМ ТО ВМУМОГОУЛА ПА чЧНЕКИО ЛОЗВМЛЮКЕ хр ммі шуй екс Ммоа й ех цругУю І домі ме и хця м як Буші КВК М о жов Мк Сушки «ах пеня межі вВио кВА ЩЕ Е кВ Зм 1383 «ажа» Мр... ве ах моещисівсвазвии МН УВУ «айох 44 315 БОЖА т. г ху я тех стул го Я А и «Фо Тосхих Ух То с хх. о Я нів ка са оосгу СЖМЛЖХ югиБ МТУХ дах АЩІОУ ЯнМма ЯМАХ Був ат У але Рея ч ч ха тк
Х З їх Ах дкс іа дів і мих Ша 135 Пій Бтр о їм їв дів цім пі Бко Де
ВЗжЖтч мА ка сь зер хи Аме Зап о кже ема Муш ло зАМ Ку БЖ ЖЕ
КК з чи
У «ІЛ п піумо сії: М Шукач ему. іму Хм шеЕЖ МАУ ів Еко Бхо Ехо ех в «йі1йх а ех за
БК о І ях т ОЗ М УеЕх «хм БІЛОК «У штуУузна гтимулллоюеВнак та
АЛЕ
Тех у
ТЕТ НД Ач ее ШМД МАННОЮ «ах
Ти мин) КІ хи ВК БЕ стуку БА її ук Вч
АЛ ке пауижия стиму МОМ ши
СУЯ хащ мМ щ ПИХОЧх еп па му я 0 вх БУДИ «ех» ДІ КЖЕ туту гад та «ах 14.19 хх ув ФУувкмаьлисзплІівовавММи ПФ ОЗ гЕУвМ САЯВХЬ ВаЕМІЮА мо Бл ох ми б те лу вк ато ема іт дк БУВ а КОМА" аж-есзктгаднвканоУ Ам ни бУтНОМл
МАН км стру му ЗУБ «ПВА» ЖКЛО ВЕ гутту гг НЕ «йххм ЇВ. 15,
СА зику УК УТІАМЇ ІКТ УЙУ БУ туди же ТАЖ мМиДдфАМОВІащНИиК ших СЮуУХНУЮ хм «ч «ми ОЙ
Зіш Жах Мі ТІ чи (иа їх лчаз щу Ма мож Шохоє о Коем її оче її би нів хав бай АХ вх вБце их вех Бар Бей о щ5ах Му Сл Був Сі мех
Х 5 хо їі ху віш йіщ тм У ки білих ті гі срачур о боці хім й у як Му їх жу дич вів ва ій Бе Бін Хе ва жжв о їн Еш ВАВ ому малу КЕ жшХ за з 35
ЗУ й КЕ
Се піхоти Женк: Жир щу
ВеЕ му ВАшВ ОККО ЖЕО Кс ОБ
Зк ев
УКХ КК
«шах ах чт хе «ех ЗВ «й ЖК
КАХ шу ІЛ АДОеВН Мт
ОМ ТЛ я псЕйцх «ких А о а Зо «ТЕ ях о она сек атом ДІМ «шик МОВ МЕ и УТ ж 5 НІ
Жжї жу Ле їі. ж «иа Хдаа являє собию МмеїеЕх кажан ші ди ВЕ
БОС» Му дОХЦе пуху ле гчих «их хар... «йхам Ст шеУМкцісналівовамний мб аманоХвуЮИЬ ПУзВОгБОо панк, пе тихмі г Х ЗИМ Ку ях Уам'аєхом міх У моли ід си у Кк міхтс тії
Зк ому ке кар мтвх ж кКкекиІвпакиАнапаМи ви у КиОМА ол я
АКТ УМ се лим вих «ше КИ)» КВ
ЄСТУ Зм їла сухим М 1 хз км «ках Хла виде согпов змамноКис У ВАЮ
Ех. ххмі суч. сту Мих «Од АХ мя ди: сайих 138Р.. Б, пеня Сех ду вх фе ЇВ МИ пут
СМ Ж МмидУВА овен М МЕ: УТ хамОж з
Ша ум гі їх з обтьнюя б бурею ек Мох тих Фк зок З хе Флжам КУуут кл охш
Мів ЖХав ЗІ М т УВК КУ КВК ОНАК лора Мі хиЖКО аУуТ КАХЛЮ шу ЛЮ МАЕ х Бо хо 15 в в НО НН о в НН ть 5е вве ша шо Ше НН КН ЧО с ма КТ че Жду КУ що жа Ав Біз Хаз Ббезо Бле Ті« с ТЕ Без Це Аза біУу Зі Бко Бех т 4 ї Я тії Зк Я п З Зх сх пу до рууия г уних их лох
Шоем сії МАМІ ут Ву Шут Срує ех АЖ АВ Ехо ка Кко шевЕ
У
ОН щи мі Ми хи аа КЗ
А ОМ Ко
ОНИ тім ви МАЛІ
С. Меч глр тиемі моих ех
ВО ЯеЯ ЩщхУчНаи ПпюІПА ЛОВ пут ую М де как 0 ЕСЕ КМ пока окр Е кіля 31 ВЕ» МЕД «ких ЩО Ще Бе ел. г із ядухи Ян
Ко члроуро єси суми ГТУ ке ек ла ЕМ нае: СММУК ГЕ
Се «як
СІКЛе У Ли «аа МО КЕ ех гаї гла чи АЖ. 14І м. ут тусовка ТК ти ма мем Я адууюо Ум зу ді Мум ФфувкціпналавованиМй по о вмиОкИитвунву бБічусроОо пиниюга, «мо Хе щі 2 соми о а Мини ль т пт Фу Й кувати хи кри т
Кк муху ші кед шшМмесУКиВкпАЦсКВНОКЛОаМ І СУу тим ЕМИ і чу хх М служ я чи
АНІ ха. пе хх А ВУ Вк хи АЯБІ,. АВ,
ТЕТУ, я зичу і ТЕХ злу их
КС Вня оо НН НО МНИХ г ІМУ БМ «ас п шеЖИх їх: міх Ула Мі їі сЄсьек дво ву йо же сбемі ик іде гі т. «41 ШЕю ха Ка Оса щу АК ХЛ МАХ мТЖ ме о лим жеХх Му мав ому МАМ ВЕ х х я ак
М х о ААУ йччх Мі лу ур і Мах ти сю уч Ху оо М доня їх души біжи хоча вав Бум їхам а Улив хе са лю ве Був вій УФ МУ ЕХО хежх
За пе за
КЕ хх ий я с кут я - г м зе сх В бе ач есе у
МЖ ОА АЙ ОЕЖОУ КЖ ХО ТУЖЕХ кана п. ЕІ чом же ше тка во А Ул У «ВХ х ВТО
ТВ Прут МІХ г мою я о я А НК м С "у «кі
Аве Тотем дує хо ЩщкКшшМмАди Ве Ка о км сту дим Хе «иа МКМ ККОХ маки гу їла жі 151...
СИ жи І УЄІММ зе М Мом ххх ТВ БЖ ЖМИ МОНО Ю де о
Кая
Ху их
ТУ БУжкУчи зх Й «В0їх МОБ ВЖЕ
ЧИ іч тах ку х Ж, ие 15
Но ВоСль т. ї- тої вих «Ява ух г у -кО І . г. І г - Й с «ЛЕ хе пуп іні німа бли мМ густі ЖІ мет лм іІЕИ Й ох муж фунта ниМ сб Ман гУКТУ тпучмекс вени га, чо Хі в ТЗ хлрк фун. М хм і иа Ім М жди ги м 0 кни ти щякомущіфщі ня КЗЗ АХ ти екол школам уєш ши ді я «КАМ шк джеми уж ях А УМ АК «й» 13... З, 27 Фу сяє хом ШУМ муку «ша» хшЖ «одиФфіковаМмиМй ЖщИи жвУЦЧКМЮ «ай» 48
Щі Мах і жи чу фомех річ ху Ще Та у наУ шли ШЕ ев
МіБ ха зів Зі ЖВЕ Бце їх век Авробеб; ВХ Був Піт Був Кв ах 4 : щ чк
Кк У ув МАХ
Зх вій Ла мах т ких Ще тах їі; сечу Каціх ому Що ЇХ їх слу фШучту йде хз із Аів ій Меч Бе бів Бій ТЕ возам ЗУ ЛАВ о сЗаУ МУ КК ме Е ух пи з
ІМ й Ка дує їз п нн ет кг; бук нах сх дія Бо шко Вко Щет ча «а
Юм й ех че
КАК їх шум пули ме «шим БАЛОК ши л сли злими пе Кн, км штучка пОСлІЛоВнНиСтТЬ «ил оч А АНЯ тпа« ик шкишим У а НХ ет. хх
ДОК мг зЗшУ ки МОЮ пл туя 151 гі сок хх... «лах дає ддипям собою Мещах ке кум
ОМА мм уд «Ж ЗЕ ПЕК
ЕТ зі іїлтях
БУКА ХК...
Сеня ни нн ов КН пд фігу! Хі зум еУю ми ех тех ЛЕ ож шУНЕМмАсНАЛиИЗнлЕНАМ Хе Ма НсУртУутТЬ, сна паАмиютА, ях тд 03 бюд мими но МУ й му А о зи Юта
КО У а у а зв с п а В а ВК В З о З Я КИ ЗА МЕЗО ЕК пучки МмУмі Ку шУК
КВН кю шу ми; ех ук ХЛ мс яка «й 435... туту Поу бли мех Ух СУМІ хомут са» аж модифіковамив МК групою «За З ож не ро ТУ х бу їїМа МУме бух су Жоня Ше фам 31 Жим СУТ орух
МІВ охаз ма жі Сп хм ТЛ ОК ЕТ МЕЛЕ БУ пат МУ ЇхАМ о ЗшХ ї х Ко 35 ї не Кж Кн
Фе МТ лу Я ту Ме ТУ жор Ж: тут То Ту М шо гу ТЛ думи бе жч лу ма са дав клав о тів сад ож ме Му ів о буУу У Ехо ех дО хх Б пи їі зк щі бух ЗУ Ву Йду вах бі віз вхо Бус Рус дах - хг «210бз 5 слух. за ха ОКУ за ху пот идя са щтте
Кан ЕДТА
Ух пвехрздіц сим меді ет ше Мох шсУчНН ГМО ВНА ТУТ
ПАТ, тку М шх
ОТУТ я ди ек яки реч чєещіхм ри я и а ЗИ А ет гу. мк туту дат нюх «Ей ВКЛ) ЕВ
КО у су «ск МР... 15І оч ше ен и а «їз Ха дит пежнок: ТК «ЖИ п жк УМ КЕ пх«ах ММ Ко ект га хи «ВМ м ТІК,
ТТ Їїме йуумкиісмідлі ваним ст дім ут би соОх йдучи д це ее Му МО ЩЕ АТАЦІ ХК УСАТІВТМКУХ ІМ ФММ МЖК ВАС УВІ ММ М т, ОТАК
У хе й що ссжхшве ши мів Іа хи Муки М
М»БУвій сраки гкНОолЛІМиМик му МЕМ тт
МКМ сухі чи хакі МОМ КЕ
Сов її глдуї
КАМ ЗР. пока Фо вич мі мот лу за ТС озхезжкуч «кі Вех моди кованвни МА ХЕ чи чи «МІХ в
Між Хав ій пі ТвВу Бе тв йшу Джо гец Вйак о був іа Гуз Зі) Бах пАш са ЖАВ обаУ ЖлКокме Ка О»еК ше шжМ ОМ УВО АТ АУЮ МАО хе Х ї БУ о 1 зт віх Мід ск ду йекх їі 313 рем мі бхих й ую гбутх» їх бог
Ах ді дів щік БЖ МІВ АЖ КАМ ї га їла МУЗА ААУ ЇВАУ КО ОЖХ зд -4 т ам «А Я ді Міо міх бут йет Му дуке ак сша пав око Кс ЖК лет ем. щ мк МІХ шк пк ча
АХА КЕ
ХЕ пт
Кен ХІМ ех и в «кА 0ОЩЖУчАа МОНО ДІЯ ТК
У: виь ке ШжсчЕВК: и Я еп ких шкЕлиандин оо НУ ут «кам х уж чи «ЗМ ММ) БЖ
УТ ТУ їх хошіхі іх хау хх сЕхі32 Хаа валик «оїми: М-шех ки ТІК Те, «вм шттуч вч Вих тиж ЛЮ ОК КАЖУ
Кочан гла тд коки МА як жі як Бу а шувЕМмисКалаосваннМ (а ЗМК БУутх ту чнзвОо пами а, мо У хан КК 3 шведи Доти Сен х тлі що - як муУдіїшрея куки сіе вве тадсканотидминае бу ХМЕВИ си о я для зІМУ
КикоК их х т БІО
А уко мое тру ме сх «шив Т.О (5
Ум ІК. да м мя МИ ум «сам Важ модифікованим ммх пювегЮ аа ОХ
Я М ТО у КІ кт чех. М но Ко У и куме ХХ ч СИ г УЖ КІ щі по 11 У; КІ хи т На Мих хе МУ пі пуху Хочемо м пох їу бук
Мі за пік і я АМЖ БІВ УЛ в5ЗВеХЖ БшЮ ім ЗзаХ Ммум хту Був САМ ОодшЖЕ н - ж -
А У хо ї5 х мч з ті тот КЕ ті кі де ч - хз гіч зх : вх: із лі ік дви ШУМ обі: сіре бле Та бе Щід га фа му йо вкч ваш мч АК НК ІМ АЖ ЗА ХУЖЮ БеМ муж ль АЖ у БИ мех
Кк зе не
Ж хХ КБ й їла М тн ему Ху Хе уче пах МІУ Азії шко шко ШЕ чує 38 т. цл
АЛ Ух
Ех Кк ект кг
Кк а нм м - Пн ит ци фути ож; п тс, «ЕК з Штучна пеослідовкАють ких
ДВІ по фо меру и і пт чаша а У КА м о ВЕ КІНО колу а вив стих ч хе ля хи А МУКОЮ О мих ока ИН із пк іх. їх о он ни Ши ут Хаа ща де маємо П-ЇаХх «й 2
ТАК зд ДЕ пух Ж МІДЬ сем ха іч ж
Ок ТРОЇ 1ЯО ких алея в В и НН НК ЧК «шк АЖ ОШшУНКМАСКАЛАЛИОВОВУМ ЩО ДМА МЕМ. ба вОоте павцюЄм, мо тло 2 упо мочки и А І дом дені ак обу: Бр мараокаиеЯ БІ ее ВОВК сЯ я пЕВалехзнвотлаМма ВО у КИМ л на в Оожед:
Ех ле дити «хи» Б КБ ву гтх п «ок х 135.15
Оки УМ л.с я. ри у Ух уч. н 2 Ма доня мМ КМ кру «жа щем Мед шІмонаннМ МНИ КрУГЗю «002 5 іх м і Мах Му Мих Має сбхує Мк Жощії ху Жохио М г точну гіч хи
Мав ода їх їх ЖБК КТ ЗК ех о Вова меу Був ЩБАБ му Буш ех х Кк ще я їх КУ хо М мех ко ну ї- що ну . Я « з не на : -
ТУ Кі Віз і йду ВВ: Кл стаз сббеу; їм; їх йо тре сіру брухт жк свідка МАХ ДАВО ХЕ Ве дІіФ са ТЕ БомеМ ому м пі У ху кМжо ах
КЗ 5 Зо.
Су «їх Ах бунт дае Кам уче шеЖ о жАЖ ва ОККО їйтОо же шк моя ц
Еш АХ З:
МО ж
УСНЕЬ У я соки «ММ» БІЛЕ рату поміст зичу ух мох вух А У БУБУЧЕТА ФТсІПЕДОВМаСИ я
М тилу и А АНЯ й «кед» пюксеИаДВНИОВе ам
ЗИ
«КАМ стугія мим лихе «хх МІ БЕ пктрх їх гі мо ВЛ. НВ їз сук КІ ї ху і я у иа ач Мов зе сих па их я бе «Ей кдд жали мк ех я кА почи МгУТХ ІМС
КО, Я о ки МОМ ОшЕЕ «ТЕКУ, їз тла жу ТЕЖ. А не Фотує сум зх мі ме ціх дак спуск Ми ут щоміжкумтмся ря са«чшм Ммуш фУККНУСІЛ Ом гео МАСУ УБІК ТЄ ЛБАНИХКЧЬ. дю тм М см мкм АХ УВК Ки. БУК Кук
Муті-сктпцтииЗКтТаАМмА мс Оу Бр па
Жук
АЛЕЛУТ я хе ве «чек В ККУ
Кох Та НІ о х НЕ «зх МЕЖІ свое Кишки рт, т жеїчщ помити БИ статі
Моя. Й А Вви моши З МКМ МИ яр МІТОК «асп» 5 чі Жка пт ім беж ба ЛЬ Щех дер» бе бе Тма іл; обууа (б дек
МБО АХ М ХДУ КА ОА БЕ ЖЮ МеЧ ООЗФУ Буш Ал БУМ ММ хнак 4 ї чх «Кк і ТУ Мк М щу В Ух т х -х ту і ня т й з а ма що :
Ву Віз іш імя лик лих Тіщ З тку тая Ум Ах ги ши їжу бу ч«Жщ вл ла АХ ЛЕК ВАН А Ам КЮ зм муж За КУ АХ БЕшжО ша м КА Зх кА сх БУ би 2 хе ЩО ху фхчеру буку гум хе
Фу х і ху Ух Ук» Му
Зах Му ІЗ Бу Бхї» Бхї» Мах з хх а ху ле аМлї» ЗВ «З БТ ливо БМК «АВ ШВУ чЧМа ТІЛО ВИХІТХх кох
ХМ
2 уже мм І3 101 вх а хіх ВЕСТВНИлИиНех НВ
УК.
М
«ЕМ КС ЕКО
СЕ ЧИН і хожХ ож чЕ Ч ти мо жень у ану т «Фе ук Ух а ЗІ лин ОВ БІО «МО
МЛ сх джу Мох
БАХ аКло ЖЕ сх Ач ПЕ се» т...
ее Кеті сід ур моя пе дві вія різку схлутем «Ії Й муз днк снпалилизвамии г зму мУМнА пБачзномО пацюка, «ме ТсуУм Її: а ни в КК В КК КМ пули т цХ
ВЕ Кувід- (сб пЕгВвнекавОлиВмьВИ «прОМАЛДШНІлЛеМАНО СІ пу а лі гр «кам
ЄуУюх лих щу «хх МС ВК
КРБ аКИ ізчах «їх ххх хх 135..:33 «МЕ» Щек модифікований МН. групою зах й семи КЗ
Май о Улуло ги тах МЕ (Мас бум сук «и Ж ож: би Ж ху ет ж хмх их вій дав са щу ТМ пе ОТаХ ЖЕ вх ММ севЖ мук шуй МмУщ мам Зах - с яв -кЕ
У ТХ ї8 кл
Щечі дів Міла а цу Юра Ж г сухі там: Тай Ал хе Женя Ме вка ів дів осіб аво БВе їз СІМ жХК Зм Бе Аза сіу Оіу вБжЕо ех де 5 зи
Кк - У БУ поем (За: Вл а фУкту фкгту ЮБкух бою цпех З ВІВ РкЕОЗ Бк Бхс Як я ех -к км А ТУ сфут. че «хо КУ гія рути кА ЛИ кА ЗАМАХ лок штУмна пилу
АМЕПХ хх клема ее Мас ножа ча а де то
Ку МО ІЛ:
Ух її 23 сиЖі МК я ту сів іа сему Му ук ВІЗ ДВ ЖКУ сІЦКДО МТМ Х 2
КАМ ех им ХХ така МО ЕЕ «туту ту тт та «хи ТЕ, Аж
УМ. тим фло вмії суті и цим че дм Мізюк і Фімоз иМуУЮХ Я ке АЖ УЖ НЕ Дати аАлАлНАВНМИМ сб МЛМ рр уУтТУМ щБічзнито павихУла У як тлу У 0 лики дош М у ті В оси тки гі м Кам ем
МЖК іх) м Ку ЖУК ліні піс скевиеце мно аМмовоОо З У МУ; су екю не мч Олаш чих МК шк «ик е (БР... 155, мч бу фдеУ піл кет пугіх ЛУ МИ орудує «шах дИВЖ МОдУВаЕсоВваАнНиМм хх Бути: «ВО» 5 они она ТАЗ хх ую Ум ЗУкких Щоннизо Машу Ж оку Ми Мт ке у м В Фу
АЛЕ Ам ІВ А РУС ЖЖ СБНЖО ВН Бен) Бл село МмУуш ХМ Му Ап ОСжЕ
СЯ НЯ «ц
Х Е Її 15
Тан В я Ох Гоа р ЖІ: ті: а тує їм Тих Ж хх г3тхх сх их сут щвкч аа іа зіп ана кКИпе хів осзаю тв і БУВ ів саУ КУ ВХ шеЕ и де за бік М хх Жук оче ех хе деко 231: 1 чу ет ех а лизЕ обу Ада шко жо КО Бах в. ч5 вх У ЗЕ «йіїх 25 пт «ге ки и ТАЙ Т
Кеш Меч ітд фзуиче М щі осггї, ча» шЩштУчна БОСЛУДОоВвНнустиь «люту хек ММ 27 дифе І я 2 дк х еЕсОнлМми ес НА
СИ ж пек х
Ек м' дих «хів МОЙ БЕХ
ФЛ Не 17535
ВСЯ КИ ки ой шо Й, тав о щини сміх Мав уко М МВ ЩЕ ЯМКИ Ме ТУ за сок
У меми ле чі мо НА
СА чі я
ХК КАБ... спам ЗЕ о фУнхмлоМалиувамни ст дама риЬ бічного пани, шк « М Я хх гг3У є. г. - ТУ г Фк Н тож їх Н "Х пувіде їжі есЗкходміІе М пі мі ес мувіззізАІстОоКХаДДдепеВОВНОодпаМмАНо СУ ТВ И,
ТК ве Ву кри міт; пед тихий АЛЕ АНЯ дих и ме га еру САЖІ. УМ
Ве сю бле мМ им МВ мумте сек АЖ МЕ ВХ еовзниУх ЩИХ КоУТСКУ
І ща
ТМ их «змо кох га єбуг Жумрщ кре Жкоже дану Уодії Має У сі ух серіях дою шз змога т ою ІТ ди Деу Тихі; Жіщ Ул і хе їжі ща ців'АВч АХ пу їж Ба Тх ЗБхЕ дО ва Нюх МушоЗУК уж ім нах з Кк м ск
Ж З Мо ї5 ее ше нови оман ка ка У НА ШОУ ббеєух Тома Тл І ху ххх б узи
МЕ ЛА ЖЕ ДТ Ь ВІТ шУМЕ дам Лю С бкКЮ шву ож ві щіУ і т их) пе ха ха з
Хе ли щі м їжу Миру Мем Му зщшх ХА дю БЕЖ БЖТУ БЕХ ХМХ ч5 по ст ж Юм ж жа х «ХМ З тру ке им «ій а ЗА а ечИ піни сич У У УА КА ув хи іх жтмзищ ІОВ
ОТ ж КАМА сах лег Уа е В ем «ЇХ. ВАН ЧО ке за Ва е ня а «ие ешйїх МКУ КА
С гу їх ск Кік. ех и доме уумимх То мух шк хоаа авидеє см педа
ТІ Ту. вва т здехжх ду
А АХ ку жХХх ча гра 75 «Же Кк... 334 «ЛУ точи биті уні і іі В чу пізні ім МдмуЮУТИ -«х че мув шУунвЕциьинанлиутовамик мо зМманиосювута. сіяв ро ладна х, як тла ЕХ ло слухати их й, їх ші и шо ни о А о АМКУ В з поч
УЖ І юс ВВ ИМЯ хх 11-35, театром илейні ак, ВКА. М, АК
МО в а Км ВОК Нм ДУМ Мету МЛК шКМІН їх ж ГЕН ККУ БАХ я сум ухвалі «укчт. ки по ж АМЖУ БУК «кхеїм МО КВ ок меч зх «ик ЗК... 1 кл. пол зе мул вом ТАМ еру хх вех модафімкованиМ МУ вруУлт «ЯВИ кеш мів Жхм сіфеу Ті» мах сх: лм блема бсзжі тТодуєт ем б хх Сі У жк у. Тож ун жав дав опіє жі РУС ЕТ ТАК о Мег АЮ обез ех Буш пі шо стм ех ї х, 38 зи і не Кч Ме
Ки мл я а хм Ювух Хо 21 су тезу Тлдукв 7630 031 31 Ж Мая кч для бів Сіп о Ави ЕБе хів сліз тк цем же дів пі 3іуУу БкО Бех т МК зви
КО в М ше Фу щі х Імя Ше фе Му ваш сах ль ОКХ ЖжХс ХХ АаХ як хиїй» 53 мо 38
КА ДЯ 3 ста ук У тичу «ІА ОЮА ек бмехоут м їмо Ум ем
Ах п ТЛ ОО ги пулу т ел пух ех муч евиси 3 А ОМ «КУ пПпклеМдин-че ЯМАМИ
Може хи«Ммх ху Чи ха МИ ВДЕ
МАК іч і гук Ух МАТ ху. їі шу Мо) хетустири соч хмух СТУ Мекку лю» мВ щВвиадш сМКимО Мещех зим хх Ж МОХ оон міні ви кр АХ ММ КК ших їчау 13 «духу ХА. АЖ гер - 5 : : х : її щі
Та пев о пуУнкилІчимілс шани тиЗ дМмугсіІЗгІУ МТ: СЕМИ ОКУ Ж хх зу шУВЕМІсНалінОовВаниМ Чо змавигрУпаМ бічмиго мпимцюєа, як томі й ха ие и зо нн и НИ Ко ИН НК ЙО Яр осики у ду 1-13 11Жуе и. , 7, кеатрамесвиояе і ак, а, М МУК нта хі М тачка у ої тка ес КК ші ужхися і их зу ис дих ока тх етно пишеш ехо омане лок сикаАсМомНапІ пі ПНі пам вОо ую пиг, яз й пуху МО чи сек ДЕМО ка МК КЕ
ХМ іЗР..ї133,
ЛЕ с суч в НА НН ЖІ талу че вик ВЕ НН ікоивами: ВЕ КЕЕПОЮ «Ой» ВВ с Жмм гм туї мае Мих МУме сШеуєє йхт боки ень чна шу че ч сх у
МО ДІ А ХА Ж АТАК о хі ЗЧЛЗЖОпшеЖ АМЮ ве сеМ МУуш їхАмл о му (А ОМЖХ ї Ф чи «ее
ТЯ х КО Мих ху Мі дл г дя фр Ж ку 3 мух Чем; їжу АЛ ож г гі АК ло стору
Вжоч лів лів біп о Аво Бе Хі 01 Тїхробем т Ді пк Суу Еко Бех яру тк ЕН ких У ВУ хи іх Хаче. У Уже. бю
ММ щі йід ше Уж де КУ
ЗК ошАішЖ Мпа ОБЕУ БУ РЕ ОХ поса це док АМ У а
Сея пу ко Ах У
ВЕ У иут кА ТЛА хіх Перо см і чої упев тд шжжЖиНя Певна те
ОСС
У кАМ ху зи кроси тим Я га их «иа Екон динеа вами еВ чих
МеВ мим ЗшУ «кА щоомо м х В їх 25 худне я ххх. їКі
І Ул див ци сзтихихкх Т.О ее «УТ ЛЕ кдЗ шви си Це ОсгЕ ще чим
Зал М БЕ мох Ку М ХА
ОХ її їз «ук І є АТ Н с БУВ бБукнкцієсманіссоваМмий їв) амірРніимшема бічувира пами у МуБОфукнккаслЕховамкк ГБО мА ІОКюУЙИ ХУ СО ЯБАВІюЧ, по флям йо. мочки В вн муль МА іди КО ми ак оБувім; ко корис си а есевніюизаносї він сини
ТЕХ У
АКТ УМ шу хуч душ епі» ВКМ) КВ
До сь ге сих х ИН
У ра кеВ и ит: и ВИХ ляду и «А А Іде Моди ікси щиМ мм СІ мсуЮ «Оу» 55 мах Жди А; и тини ЖИМ пн пк вом Ходи ле Хом Ух Ж жи ха ую
МАШ ОМЕКа БАХ САУ САХЛЬЖ МХНа АХ ОогУ ЗБЕ ОКА ОЗФжХУ МУД іп МУ ОаЛУ хНУХ 4 - 4х Еш
Н г й їх ке о КУ КУ ща віх шо нн Ан НН ВН НН НН НН що их КУН кум
МУ 1 і іУж йду; МЕ тішф гар тку; Та тех Ах гі гі хи Щечу йщу вхо Аз Аза Сію двроБів Ті із тТкБб ої дже Аза пі ім Бж-жо Бех ту їх зи Зм
М Ом вже жує Їх лож ЇХ фах Фу ХУ жує І тах ом аю КІ ЖУТЬ ХХ ХЕ
КО І
КУ щи
АЖ» 3 ке пжпеде «ік ие «ж МЖуМН ПОЛЛОДОВИАТХх
ШО кА К М ее Метт т ня тт хи Кт лян ей МАЛ
Мене
ККУ ДИ
«Вії Мор ВК кошЕ жі ОЗ Гах Ду 2 АН її кіхх ХА М ік їх или голу дер іхт хуй ГО ую хх Хад пЕддю СМС ОДНУ
ОНИ ем яю пилу мох «Ех ККД КЕБ
У НН 11 сах ВН УА
С м Же бус) ігр сво вові Мт мі мутний піуєтту щі КУ п кох М Му ШУМ СІЛИ ЦяМ МО ДАНА КІНУтА бл чех ланЦцююа, ЯК таж ЩІ ща ні и І
МмУаіїБІСсжкИи МІК а даковансопаМминвс у хиюиАл
2 ЕТ сами шу де тм «ВМ РЕМ Ж
ТИХ ля їз: і злу чл г З - Ах тр соя пек ЧА с ктуя я гу ЛЯ Мі у кх дах ТУ ззжухгіУтУЮХ «вий в5шХ модищікОовВаннИи МН МУК «т ЩІ «ух що пл Жов ту га Чем би сік о бом Доу сам Щі їжи МА у ж жук пух дуже
Нів хаз бів бі тах ББе ТЕ Хек аВо бео дев бе сів Се ПМ Вех 1 к КН 15 усу Щі іа ті дух Зіна Ж шо 813: мух бух Тлуєй АЛ у и км залу ек яка о вів Са ВО ЕБе БА САМ ЩЕ ОМ му ВХ ААУ УЖ КжОа БЕ гу ту зи
ЕХ «І ЗМ су їли а Зуу ШУюУх ЩУму сс щ-ЗеХх о схМУу Вів ж) КЕ кис Как пк що «ях А хіії:х За ета: 0 ЩУП
ЖК АЖКУ ХУЛОМАХУКУ еВій» шВучиа пилідоВкісе»
КАВОВЕ
«ММ ше МУКУ пом тчіві АОпВит тик й шко;вндинеЯе дна суль що
Де здимму ТУ «хе ОМА ММ утік ту. г те
КВК хх я їм пре заст мух уватим о тех Ку «каз КЗ дІиЗрЕеи см ю Мобех мое чкякАМх о де «ші МО ВВ мол їз і ххх ХАІ, АХ, вач У ххх пухом мує хат хх сит і за чи салі гук Б хгдихткиіо ета -к суки зум ОофуУ МкцланадІіловМмк т) ФМ ГТУ гак чо паМмиеом,. дж нини Кк А о А и НН куві ші каросксве ііі яовацеве КОН АТАМИНИОЇ КУ ТВЕИ «м тя ми ши ха АВ КМ В УЖНЕ «232 ЗЗР. з й п ки кп сх с ЕЧУМ ших ЧМХХ МІ чуму «ах ах чапля сни МНА купу «ВОЗ БА чіп Ума са їі бика ллнщ слМаз фаз Ащу Тома бар То ги С Я мів Аз ша пім тмпк ЕІ ТП ех де Мо жу МУшЖ хм Ум М ЖЕ 7 7 7 х ш 1 ч-5
ХМ ве КАМ АЛ беж Му щу грі Ме роз ХУ су гУїу б имя Зм М мо зх гу мн и ку лама іш бай дви БКе ТА пі тТхв о Сев Муз ді діт ші шко Ша ж ак п «о що о "У. о Ії х гуеч раю, су в т м. бухти їх Али муч ша Ти шоу ешжЖ АЖ пай окККо жо мтМх їх 0 Ба рт хг чно Зх тт Уч тих БАХ т. Ж ВАН
Как Піх: їі ук УМ. шах ШУ щнаА ПОСЛОМ літу
У МОХ
Ки ямі ві п ним «ек ХХ ВЕСсСЗплиі о а ВН х у им
КМ стих дехгу мих «идАМ ВМ ВЕЖ
Мем г 25 уки УК і лкукту щі хімчистки «ШУ: ха Теж слід У Х я їх ща МЕлЛаНФ сок Меп Е
ФО ве и
ТІ мир жи «жі МОЙ БЕХ
Чек та лад чи У, і моля. пе сим ЕМ о пу піно че пд муЮТЧМОМ Я Коб щмиУТИ Об ІиИЖУМІ Я
С СКОВьЯ Ху УЗ фУнЕщІСНалАаАОованиЙ с ЗМ гТруУтТ зЗічнІЗ» павцюгА, шк ї,сщі і ей АКЦІЮ м м А уз мг І фе Ід ММ І Мусмуєця У
БО СС па а в А З В КО КУ о КЕ ЗК КВ вої ЗМК ВОМІ ет "У УМ т. дат Ук УМХ хх А МКУ ЖЖ стати іч гапі ух 125: ..455; тес с. с води ВО оки ик ста жа лу ВЖК І пучок, де «шах днак модьвікованиМх МКУ ееБутпйсни сайх Км тами: Од «ті шо лу - - я сто чх - -. . т ; ке м : чіщ о Жага У; 3 а сь М лм Щоху Що Бдхі ща Улем см їляем іє хе па Аа САМ ша ХХ в АлХ ще АЮ Бей о шех БЕВОСаЛ Був ща хнМе 1 ц та зх
А З МО Ух
Хе ім А гу сумі Ма Тл що гУ134 Мем Тома жу зу Кран ух аж бе б хв АВ АіФ Ам АЗЕ ЖІ ТіФ фа тка Емо Му Аіа КУ СХ У ЕХ Бех
КИ 25 ЕХО
Тему сх зу М У їх Ху. с пу У Ует Мреу Вус йо ех жу па око КК УХО ше чу х т да «МО» З я хе «МК З
Коен поему
ТУКА ДК ХНА НХ ее піохи мет УМ» МОЇ Ред схе ка штучна УМІВ КУуХх ех
Хот МОХ
ТУ Шкуіз ух рі я і уУтеУ хх ХХ ТІ АДУМ У ХЕЛЛО У ех сх
У дит ТиЕ «ЕМ МОВ МАЕ «за її 153 ходу Ах, Кк: ие тблюх рух римо учи жи т.
БАНЯ ЛОВІ. За СПАМ ІК ОЗ ІЕЕ
А чеки кт саиагу ЖІ «Еім ВКМ) КК
ТУ гли гл етики АЖ... 15:
УК пк о в и в и НН НН КН НН пе хоЖІ У мух мМумкціІієналізсваниМ ЇМ) зма мух ТАМ ХВ стопами, чх
У ги Я ве ук уч 5 от с рик. ФМ х г г ї уча. и гію пи о мі моб мм м З хоп ди
БУВ Кіеа-екартоксяе же іа сеспктилоксибіфенія а кавОосиклі ам вої вУухиоЮкиил
ОСТ
І жу кю Ах
У сн веж «иа В КБ тю т та «шим АР... СВІ
Каже Се сдуг
МО ше мМолифіковамий Мн геУсю
М 5 їжі да СМ (Р ту без ву йди жо їі Шеху тдуУ с Фу гУТі: би ців 'хаа пів СУ ХХ Ббе ЖТБх Бек Авр оі) Як Му сіб бе 1. ее кх р че
Н І їх т
Х ЗУ Ме ї5 дач йо йо имя м мих т і учи Том Тим Ж мо г хуУ сут філе ух
Ач діа міа бій ою Бере сів дів тк Се був діа пі піуУу -» йшх и «ех гу
КМ є и діди УТ жа Му и Шеучи ами Сех у
ЗЕшЖ о їхАтУ кА Кл КО МХл Бех -ї «7 «йхАЧк Ба хакі АВ тю ту: шує
Кк ЯНИСтея ТЕКМОК, ее и А у ах ОКУ чЧМА ПОСУДИН Ух «тут ххх о о кн У шЕсендиВ ес НІ зчм «их «81 моя вже хАХ А ки Моди я. їі ЗУ
Ву иї жу АХ ххх пос Молю о рум уки ЖАХ У «кит пав 'маляш сш мехах вач «хи
Ух де щи «еп МОЮ ОК тугу іч тд тку ке: Я Н 14 В рт т Ні ще : х : ощі полю Ти прутів ми чх дм ііі єтуютї Мі укімстмох поаррутх хх «ку мух шунта ваМиМм М ЯМУ УжНУ НАМ юЮя, тиме У зго. мом Мр Ум м щі АВ т учити уст пУВії мі ее как ие шипа недодакинолаМмиНоО УА: «сад ет муч виш «ах ММ БЕЕ ре. НА гг
УЖЕ 135. 0:35 ее Є Уу зах зи и, МУК МЕ мучити ді век модущішЕсваниМй Щи групою кави пк мо жид з хи реа уро Стр шує Апує Та ОН Я т жу жк же піка: Ха й що те зр Ге о шеує ди тацу; Мак Хо ФУ те ФІ ху
МХів хввоВІіп У ЖЖ Бе Уж шеж дер бе БФ МУ сп овув ЛІ ХХ 3 ІЗ чи хх я ТЕ КУ ях ох ТЗ Ум гою мох р о тру те тд Ві ша ух. па цЩтс дів ЩЕ іт йАдяМ Бриз іш: 831 сбут їним) їду Мі и гі3 и ач пщх ка лі дім біт Аво ББе їі 18 Ти пе бу Аза С ж МУ КжО ж зв жк чг ки м Ну
Фа уз» Му фхучеу йееу Пужчею сім»
ВИКО АШЖ МлАВ ОКІЗУ Ух рт ЕХ
ХК гц мк ЗЕ в ШИК о ТУ «люлі речень мо Кл АЗК по піт Уті схили мекв іх ха х шХУжнае пОжлАПоВНУсСТЬ сту ку М
ОТ. ек жььКя Х дуга сг сити ходю хо БисеннликоваУаднидог «тт
М Хх 27 сни ЕЕ кож хх ОХ МО КК ут зх ї-ух кл СР. Уукі
Се в сІШеЇМси сим ЇМ, КУЄ хай» АВ ЯшЛиш МКУ Ю де добу их ак м 2 мем иа «хай МОМ БЕК
КУА 5345 141 леми кт в ЛЬ ШИ ЕС
БВ, муз фФунвЕмионалаованим пс ЗУ ееУтТУ бич О ЛИКПАКНОВ, емо То 85 00 сх маму 0 су акад У МА Мр отв уд ої.
Ек МмУВіїш) й вм оіе в пюгадиканвосх ам ОУиоМл: смт дм шлю мих І
БСК; вс ККУ чек пек їх чий» (35..135і ее ЄтуУ хе Іі им мадіІЖИВ БУМ осермукі ця сад 0 жВЖ мод рАКОоВаМиВ мах БЕК «я ях «сх
Я дю Мін уч їх хе Ту сіУвуче боржче йоекухо бо ред Кк у з Луї бом м
Ге цаща Щі З ТМ щи Дж; Бах Зах зх ТМ хещ Її) жу дАБ Аве АЮ жу С ХВ ХЛ ЗЕ ДлЕЮ оБем ЗеК Буш ма Буш сам оюех
К х чи с: ї У МО МЕ мех іх І сг нм ММ т бУзяя бачку боту Жак Мія ЄМ ж Ж жа их у
БЕ А Вів спа ЗЕ ОоБІВв Я АФ осАМ дк МБец ому ЛІВ їх У У КО Бех хо 28 за пада її ілу М їйучзу Йуту Йуті Муу зе маш пав ОгЕх ДК КМ ІК
ЗЕ
АХ
«КО» КЕ «аМіз 35 стук, меле кт ее Мт Фі сжеч ої см жав КУЧМА ОПІВ
ТУ ек
Мая Міо суку тк Ач хх Есе динежУнНІІ: ве мА поь музи а «пт ОМ ВК чи їжу их може 1 які ета у. мом преміум сек ОЕМ
Ух зай вали маса: еТУКЕ «І х жк и ту сечу жие «хім МОВО
Ви гл а шо Х ІРО. ЇМ
Ст лу жо бусмоміії сі домо су МІЗКЕ 0 КУ сш сут Ж фіг КІЗ ІЗТІКІ М
САД мух шШУМмкцізналаіваннм ги аміно: ЇИМА АЖ МНОКМІ ЛІД,
Вк жінкам суху
Ух «Ех ях дудух ВЕ «Мих МО ЖЖ тую ху НА «их 133Р..435
Ася оо п у ноя Ам се У ккд шеж модифіжоващмиЙй ММ СЯ УУХНУЮ
«ма ще «ВІ Зо ен и НН С НА ЧАННЯ пелухи муч т кла т скаут ох КІ
ЗА жа АХ М ВХ Кл ОХ ПЕ Вих «мн ее щеЖхХ Мув СВ ПУ сл хеЖ
БУ х чц зх
Х З ж З хачч Ві АТ и що ТМ пд Мія та не м (зах ча ручна чи
ЗАКЩ са лк Ам ОЕ МІВ Ам ХУ ТО тре сУВ млі сБКУ счдУ ВІЗ меж за За з а хх З деує те віх о ша ша Кххе
ЗаЖ о сАжЖ МмаАдОНмЖже Бу МЕ ОХ ч5 «гр оз «Ех У «ту та «ВХ За
НУ о поту от Аж ччЯ ее шеи Тік ухіх зач кі стиск «кА птучМА тні АМИЛУКЕ «зай там ем 00 печах ях докт мож хх пзкосвидине вн
Кая ок их «ух чн «ВИМ МІ ОВАЕ шу Х 1233 її кт МАТ хх кі поки Молутто ссрчу тс сиди Ж Ом мя «их.Ууз «в шва ех ех «лютухї хх М М хумя чн хЕМі МО ОВК туту. жду гл гук ХМ я АТІ
Ко жаеч и Ен КН НН НА ЧННО «кю ЗУ Фбунккмлсочанічовавний їв» Змі севуцА пічне паМмцжшіх, им Ту ЇМ думу є Уест ІЗ ее ВУ я ума М хкЕ зум зариМм3ксме а ХикснпК лама У КК суч «Ва
ВО жЕНе мом; вию тк А МУ МАЛИХ
Ех ре із они Мік аАК, каз Ха дива соби леді мсумт мох ДЯ в Же вне им МІМІКИ САВА ХІМ КУ ч МАХ «ТУ хом бюл пихи кон мні шо кі Мр ЕЕ «ий 135..:33 ех ке 4. по охитх ли Щек міці гі мімий МЦ смкиегігхух ня ек моди єсЕзниМ Вих ШУ их КУ рих У діва Мліїв ба Сім шо Там: сем їхмх ГУ; т йому Мщя
Кіа хаз Зі щіжЖ ТЕ Бе тп о давжЖ Ах МомЕМ о хвЕЖ МУ МАК МУш лиЮ ОФУ х « Кк чи
Хх 5 їй у йог й їм Жим фонах Їм Ж ах Я нау Хм Ток у до Мі яу у и фун фуд
УЖХу Ж ях коала Ки КТ ах ТЖ Бей МУ А аж У ХЕ МЕ зд дк з Ух 1 КУ о;
Се (зх А їее Же Ше Соду
ЖЕО АУ АХ й жє Бе Ех з «вай» Ба «ВЕК з ках дет ми ех тут ух хх МАЛІ
У Уоехотащмою учи при вм хо Мох ШТУЧНЕ ОСЛО МОВНАУХх корч ки оса фізику й лим моти ую ИХ хни ел жа л ака тку «ди ох «хв БМОО КК «з 1231 г ких чі. . їх
Бра чел ФМ ажізох о утоми Мн хх ака ла Щ Ел См МНИХ ск, ху МОХ ях зилух ут «их МС) ВК но іа: ті45 «шкі 4. сх жхрщо пу міці пев мг паї муру фі дім паці ух «А УХ Муш функцію та вованвнм боб оамалгрУБЛХ СМ Я НЦюКЯ, чо То ЕВ Ам ем Утім Уж де жук Ї дет фізич ми ж йк Мвушіїюосаеквиуоким ес микавВимМмМмо КУКИ
Но ечи ча хм суть яр ук «хів ЗМ БЕЖ «зе тю. чі гу «хі ІЧ, 3 м сла меми ІНВ М ременя ча КК Мед нва КОХ да БЕуУ ТВА «ках яв цріду Жосух її сг3їхх мою їумМою сю бе суху бує ох бум жк; бум М оче
Ма АМВ МАТ ОДА ЛК ОХЖпЕе жИиК мех АБО Мем Бек ву АХ МУ ОМ ОХ щ Кк ях чи: х ва о 5 р в Я а Х дує Міла В Тл ух Там Тохум МЛ оч її Ух Жюму: сйтує яжкщ о виО ев о сзм ім Кп хе осі Тх зЗоземі БУ іш Ж щу ЕХО ШЕ ке З 3 шк 0113 А м Ук Ууех Дух дж сі АВ БжОМа Бу Бу Бех зх
ЛЕ
«ат дк: «ки пл
СИНЯ КУ жк х ку сх сУТТИХЕ ххх МАЛИМ
НО Теротуци вищ піч 1 ут, хаМміа шуУузна поспАдОовНАютТЕ «У клі У ль ли па КІ носки
Є 00 бе Ве із мову сх ше МЕ С ІЗ «ТЕ тх сек М «ее вм; ЩЕ «и ВО КК слу дк їзух
Коен У іа шахи хі у хі
Мо р о НН Ши о «МИ М ки адвИидш шок 1 їМмУХ
ТІ Туя ук
КАТЕ я млі ве ту А кул жду
Ок гуд та ск хі я и ЗИ ИН
У фолх - : : . зх Я що х
ОЕ такм о КіІКі ладі им МІВ У схкі іч фрі мух МКМ се ах КУ фенжхмісналівоавамивй уз дама пул бицниога пава, до му лелека му го ве ххх п мЗг 33 суху ОО БЕХ
Меч ії г
Ов ХІІ. АХ ек Хікує Ар мм ЩО мих хе клю ЗиЖж мМодиФікованния МХ жрупою хіх дк ха» В
Ма ж бле "У Р міх ах ЗУ бі йо пох Ще Шо бок ТЗ Тих ГТ 3: Хм нія Хав іп бік тах Бе Ту йек Ба їм) дах Був бій Був ОЦ хе
Х У їв 15 дих Меч й вх том Ума Жах тля м Ум Хо З що ск г мух бле
УС КУ Вів бій їі км Кіш сла ХВ ОЗ зу ва А мА шо ЗХ
Зк ке ще за я х
У й їй ех сх Ухетим Жхжику Уухеем фі хх вах іу дів Бжо Бо руб Бех за чек ср сам ау ча Ь «Мі» 33 ех МутІи
СОН НККИЧНОЯ пе нич пЕУМлУк І сири ча вом «хх щптучн ТОП М ТУ
БАН
КО сту Фе пу ТИХ М сосок утихих «ше МкКуЕНДИнеЗ вит ес оку их
СУ МУК ЛИ
«а ВО БЕК є Ух ТТ 5 «хха ук о Ук кла, хх муками сих М жує
УК КАОАІВ ВЕАЛІЕНИ СІМ Мі- ЗЕХ ек м хо
СЕ дж ж «МИ 0 МИ ОВК г гзаї 2141 хх у. ТАЗ прое У мех бачка укіль хі и В тич при і мМ КУ ху их ті тузі
Ах му ФуУункЕцлоналазноваМмиМм пО ЗМмЕкегпеуУтх інно» паца : пої хм гі х фсм усиикию до хау М М тм М дитя зу си і бл уехуд уч М чк мувдіїшіежекоролксСИи а мВЕОсВдеКканоклеМмани МУХИ
Уч «ем дич чия хамів МОМ КЕ «Ай 138,8 но ТУ фах сут ждсчотідів и ої ТМ МІК слух ги -шйїз Бах меодибівсованнМх МН герУПОЮ зах - «ЯВ0бх ТО ізо Жим їз еу Фаїку Чаюе Мр ка им усю бо бом бо ув тт ММА и кивок ма лів КМлКОожЖЕє Оу ха дат нем хат МУЖА МУ Ам БЕК ї х и чщ їх Ух М М
Федя М я о ШЬ-ЯЧИ Тхх жу гу стул й голе хм У ЖУХ У гази Хоч
БЕ мА МБЬМ п ОЗ киш Ав ма КЕ аж зу ДАВ но У шАаУ ж НЕ "У гу вк лох ко хх М
Фе лі хх АЛ ікони Же Ж Фу паж о АУ «ха Мч Ки КжтУу ОшХ дам з «вій» ЗХ ака У сяюче фуру сх МАМ туя пкт т ли жа хг ли «ММА Х штучна послідовна сте
- З» чех
Є а АК чаша шЕСсСеВНиИмо Я анало «их хааїзх МОЮ КЕ
ТВ ТХ. іх їз ух че
ШОЮ 0 су чем мих ТА є дО я М МЕМ ще юю вч хо КкИМ суху че ел де «Ві МОМ БК оч сх лах жк кх Уяеу » ї1 Аж хат Ус драму сг еУЮх дим мому бреХ, «км ДЗ ЯядИЛЕ сивою манну ОЖХ
Ки км чи не ч «мк МК М х хо ла МВ, лк ії ік кХ а ее Че
Креон їм ук Ум лу і ми МО че пед стоку 2 луги новім ч «ший ЖІ БумкцісомаАлІлевамнМ мо змуНнокиУа Баізчнеао давцюкия, ве
Ткач ШУ 00 кепки ох. умі шт Мох іч. Кия М км ізВі ее каМвоокив ее пика АЛАМА НИ СТИКИ Х
САН чи
Ач алу т
М м М М пото сх гц «ий 135. .138 ет ем ке мийі и Ух Мом БУ ми чих ев кОидиФф іковачикй Ми УНН м ВТ. ух ух Кк як
Мі хх Хе щі; і м пу БИЧ бу ща бат» їмі Ма бум ія Жзуа і: М тож слу Ам УК у Ам х ЖАВ АМмА лТА А а м а З ІЗ ЕН Я КЗ ЗЛАМ Ле Е
А 5 18 іх
Хе дет іх пів. хат МВФ тіж о б3ім бу; Томмі Тшо Міс (із білу хе бак
ЖАЛО ВАТ мА МАЛ МОЮ ІМ ЛАК їХАМО АКЮ Ки мух Бе о КУ ХУ КА ХХ с зи за
М «И Я
Пхує (Мах М що іїутия учи ул КУ позу Ко х 183. Зк Му Му Мк ек УяУу ваз КК ши КК ше як хм р «хо т БК «Піх їз тку ум. мл мг
ТУ КХ дну Ух пом МмоХ
АЛЕ прецауг тим ун бюл М я МУКУ ЕХ гуми КІ ХК че «ВИХ я а и ее ХОСЕ РАМКМИ У яко ЕХ ХМАЛАТІЇ
НО пам х и У
Уж мс УЛІх
УЛ п г
ХЕ Уч ко Ух тех чи ; п чн
Се холі дл чи М. ШЕ
НК тсащ Жид вЕш ми ЩЕ ча аа с мем их
Ччшкв МОМ КК ех гз3щ за шк А АЖ. хх ха НедмЕ Осн алюфа, и мМ ФламаниМмати ну ЗВО мах КилсетУ аАЖМК ит де Уа шк. в КК ож ІзЗдї лах ххх 1451,,:і15;
ТЕ Туя. їУлуюу обуви їі иУ13л Ж хви І Фі прі схуУЮУЕМЯ Ку крихти: тела пі «же МАЮ шуккизоналізованиМ їх ЗзмаБоББуйУ ЗачаЗгО паМмишКа, як ху ЕХ Кх меМмУКІЗКОТІХ ч сухе ІМ зі У МАМІ ВУ у Аж зе 1шу на МІ чис в стик декаНстлимин ему тири ках
ЕЛ ХакхКх ТУКМІ» «їв МОМ БЕ
Ли їз їз хор КУ 15 З ху 35 :
СИ: Ха гі пі ка МІ ЖИ чут хх ЗЕ моди МсМаМмиМ ста ХЧУУ ТОЮ
УТ р
ХМ їх я "Мосгз ЧО Уї КУ т -х Ум Око мо їх о У мл; Го сс по Ск
Ніз хХза сіл щу ЖЕ Бе Та Зех Бев Без ек Був Сід Хав ма ех 1 ц КИ Зк
А й ММ о
Ху их МТ я ТУТ я йсч йШМи Гл г Мая Ж дух Жхмх нак ие хи Фо ду «З АХ «З іа щі ДЕ кот лАФоїхАМ Юм МУуМ А ОКУ ую КЕ УФХ
З ца ча о ен пом сЇ3ї4х 3 уч ния и шу век ому ва жит жи Кс Мал
У ет ЕТ
М КІМ ШК
«ії» З
ОЙ шт жи
БК ОвУ САМШК ес З ЗМезчезхті м зухучен ії мг Я ом ших ЩХУМмНа ЛЕВОЛАДО ВНТУ:
КИМ я ож ут ке жаьчи оо в Не хх а шШКЛЕМДИК Я І ше
ММА
ТК Ум: ве хх А ММ хе пани Ах її лик шах хи І
ЕХ я. нн Ша «ХМ -5-З па лиИи ПІК Ме ЇХ су шк М ех дихту тує «із МІ ВК
Сік ічд 13543 ххх 1558. х118І поч Хо сптусиуич і и АД ОК ня жи фі УВХТІЇ Кі зхізиУЄТУ сих ут УЖА
Ух ЕВ ошУНКЕМІОнНаАЛІЗОВаМИВ МО ЗзМмаНогБучЕ ЩПумжвиОо пакцшх, шо бори їі ой мату и м мех МЕ г мм кт кутах іш нати І ме Ки ЛеКІ ОА ЛИиМ КЕ У ММ. ст «ВХ ля Ми Еш дк А У МАК КЕ «Ек іскхуї гз4ї ту ті... ес ж Фе вит м 1 ем М мук пек х шим Кк ЗВ ковоанми шМи СІЗУТИУК
Ви м «ІННУ т мій Ух міш ЗА бр Уїк: вою кує слогтує Жовуї Жбшучн фот МІ У У ххх МТА спеку нав ож маВ осі ЖВЖ же ТБ о Зес про мем жеж Кжш НЕ Му жам сш х ї є й 5
М хх ММ МІХ дачх Ме Щі у м мм Ве тож 3 уж тах ги Ах гаї ФУ йти поутх
КОЧОВІ ків 51 Аз ока завОосСКМ Ух ММ МУЗ лав щАУ ау КЕКС ОМ Е ци хх за ж І и сеУух ї3їхУу Вл ку мам рух сам шк АЖ мА КЖКСУ КМУ МК ХУЖХ
Е їх СХ кт ЖЕ ст ча
ЕХ аНЬе МУ кА Ух су жим «й1йз БІЛОК
Ач підкори
Кк Х МКУ ІА БУКА ЕМ АКТ ср хм склу Мп іх мк ес зад «Вшаз ЖкосФнляме датою
КЕН чумі ух «желух др «їз МОМЙОйКВ ех їла гу ук х «1 ко ел жа пот мб Оу «хи х МащоО Бела леж ЦТХ Ме пожетаи
ІА
-у- ся ес «Всіх ВК» МК пек гчх 174 коки хх і яю КІ туту нн НН НН НА «их Му ФудкцієснавпліІзсованиМ пФ оаМмівагшвунпі ЗічнНОогро пачмюга, по Хе й 1 0 мем. В похилу Уельс у кт як МБушіїші ж мас кли о я есте надижаносмлвМмивоеНмзутимикі гу «Ам с дежтх худ «ий» МОМ БЕХ
ТК ІЗ іх
БК 11.
У Шожах мим Фе МІ деку «кота мак ММА КоОшНАНММ МиА ГУУУТЬТЮ ект за
УужМиМмх їх ціа Єва сі (3153: Ж бік Ми тую Дозу їду цчум бум гаї ч Ж хх алу сухе
Нів Хаз бів с01У ТВ РББе ТВ Яеж дво Сем о мек цУБ СИМ МУ НК КУ х с хг з
Я їх КУ Ах
Хлтчт о йтчх ілю ті хх ТУ т. 233 ме Ум Тиха Ма що т31чх (їх: ми стат
ТМ МК сно скл в Кл Кров СКЖВ ім в 'мів су му КО хв п т Кк
У в-ва в
Уеум 831 лі маму му я ех
Ж омаМ да оо кЖО КК ОКУ
За «чт че же ях «Мі 5 чо соки «ВА БАНОК маю 00 Пеніс годі мові Уч. вижене му ТКА ДУМ МІ
Оу мкА жюУЮТЬ ом меУУи Х щі мм чека жЕОФжнлЛиме аКОлЯх
КА уки и мим сш чкяЖх ЖКМА КИ
Вон гаї НИ ек іш)... їі и ж мом снетух Т.О Ех Х «хім да для соби Те ЇНУХ
СЕежИНЬ чу гія мні мив мо МИ Ще ХАКІ
ОК ТТУ чаї їз18х ту ХАІ 144
УК хх ТУ прик ті хом УЖ пах фігІЖІМКУЄТІ ЯМ зі еМ плугігУт «ис ой ув шуУвкмАсМалЕАмиВ МУЗ МАНІ УЄТИ ОН пАНюЮга,
спо їй щі Я ек я й я ПК УМХ по мо УМ Мк пкомУшііфїші екв ОКск а еко АКаКИ ул АМАМО МУ КМТ ек кА А отрут удижту вл «і. з п
ОКУ І ЩщюЛМ МА сек Пе
ХУ ет КЕ зако. МІ ту бук са маних печу мих су у пдеум мсимк У сЕпх кава ал: сом аМаНОоКисташуУ АЮ тут коді І сту м загуті 3ІМУ кА КЛ Клих по НН Зі пак рен
ШЕ ММо сек ю дозі сексі МИ сут
ПУ ТИХ ДЕ ла Моди фа ема м щи х ШУМ
Є ІХТ Я
«А ОВ 155: хви сг г1хх тах Вк бік о їцуак о щт їду УМ їди ж дак 83 Жде
Нів хХва і І Ж ЇвЕ вне ТЕ же АВ шо Ме шо муж бах МмУШ САМ СБУ з д г 4 к ї к 18 її ке дух Зі ЖХад ле Юр Жах «13 бут їдмі тТдуд їщ іш ті Шут Ху хз га і Хза азОо бле їі са тТхв Ї Був и Бі іш жко ще
КЗ 5 за пу сах дідо ли їхня їМеух пох
Бех Бу діщ кхО Кот Бу пах
Я чт хх «Мо» ТВ тут. --: І «Ай З
Ех щи туї ХІМ ее ня бал сти мкм их «ий штучна ТОД гуже клея ом унія Жисстекмі их дих «ШХ ппмовндиней АМІНИ Ю сх сам
Б че «Кл МОВ ЕВ га КЗ г ха Уа хуя укІ іх Жд фрі ме к: Грей
Мои У жав ожаднвш плиСею пешек
Ки
Сени тю хг УКХ «Ви МСЯХ КК 8гз3 із4 145
ОВО: 143. .114 «ЕХ тещею ил ігвшмаим пт» ідіжизутуаті жі дно) нхцихид ук МУ ОсЕУМКИи мом лишиаанвмМм гм МАСКУ МА ХМК МПАНБЛЮБЧЕ, як МУ МіршклаакаМмелі «Вч «вкїх МОЮ ККЕ сут, ж; уча
Ов й. . 1731 хім ль. мох стю я ин кум АВ Мн вич У «дик пай Ен мом мно ту МАЮ ет. пеки ще з пра «й МГЯ» КЕ сут їх: вч «ших 138. .5 ета шахи кличуть і мих хм БУХ Муки ххх Ух Ж МаАНА ДЮ МОВАМИ зх пЮУПОЮ
В НИК с сг бух хіх ма Мих МУМм ух борзя й вамх Лек Жозе ТК Сак
МаІішжЖ ХІМ осАт оміМм Чл ОожІВ ух ІВ О ВАВ зош се му шАЩщ Му са ЕХ
З х за ЗЕ вУ х М М ач ач І Фет Хек Шен Тих тая ех Там Жжмх Щури тк их би
Бгч лАса дід жхад даю Був хаж зу УКВ Бе Був лів сіуУу ЩІУ Еко шах
За -кЕ ЕН
М На КУ ке міхи ДІ Ж Без ЖМЕчУх ша заЕшх зу Ваш о оКЖОо БО жо НУ ча
НОЯ тих хх С сула лу «ВМ У ех» пот
ОН ге я каже чия «спУкзхІМОУУ «МІ УА хг их ххійш ВУЖ УЧИМИ ТК ХДУ «и ам см НН А
ОК З хх Если нов ни стул ам 233 муУмй сша
КИ Ови МО очЕя бу, тку гм вики ху «лю. ЗМоміх ІЖУКІдВИ се бі ема ВМ
Б еея «ща НнжМмКе сим амаКИлКкІМеБУТУ АЩЕ суху . там х ех мит Ви мкА АХ ТМ ОБИлА ок. ха А
Кох Мк АХ; му Жду ііі ім и АВ му ад міну і згідеуюо млиємуюуюИ іх У АхуВ БунЕмлналАІванНиИМ дл ЗМУ вімнІМІх» панцЕд,
Хот КЕ фот г кдилит, До хесухи сс Ук МЗІЗИ М А зим Уа хк Ммтувіїб5реаекцармІжокоа типа дЕКАНИлІМИ ВУ ХМ ЮМИ у «ий х
Ул. дит ТЦ «хз М ВК тТвтх хх. г гіщі
Кк а, МІ песен че ЗАХІД мус ТУ МВ стю ит «ким Мак МмалВЬкОоВаНиМ НУ СЮ «В тру
М аКОви ГУ міх Ук їх м їжа хр сур бхфкух духу Мох там дм тку 7 ту СУЯ ваш ав Од У САМО Ка СУТО ЛЕВИ дво міц жи МУ щі МеВ А ОеХ х ш НЕ 75
М х КУ в фах вчу Мі у і М чн ь вовна на ин вжч и мам хоп вав Км ваш ос УК ми му ів ол КУ га у кс он х за с за «М я о деку «Ах ТІ я о ШК я ших мАд КИсУ КлМУ М Еш Х
ЗВ сер сш ем Не ек з «ХУ за прак ди «Аа БІКОК
МОЯ Піч еіхщут их мч УМІВ ЇМ ха Ах шжхучхви піни лониств
АЛІ поч фіхечкіх че й зом пе« мо щВОшидинае ал «Ех 27 зем ЖИ «хх МО КЕх оо чу чо чачахх хх ,.ї8 ха Ха о кпВлаЕ пиЗМок: педа ха тм ча хелуч Ах «Віз МОЮ КК оку м іч Ле хіх ххх 114 1. хАІ ке ї хх хом Іі МОМ из ВІЗЧО Мих и тую МАХ Фк Ж УхкІ СУК "ум Му Фу анеоельшоваАНниМ МО жа ОКОУМА СЕчНеХХ ЛаНДюКх, цк бУшБі:Б)і о а-кдиМЗкОМо ат мспдвканиІ пам і УК коми
Ху І несла Ви а пом вм кон в Ко а а вв В ВЗН ее ио шк М М ел щем щи «Ві МО БЕК ет гі їзді хх хм, ее теь о жа ммих ие па мими СВ уж ОТ Хв але снах дміномастсхУ 3
ТУ ух ие МУР КО Ю «ії МОМ БЕ
ТУ хх їз із сх м ЗАЯК. 1335 поло шим мох мі сі дл ММ серулуєет «ешей щеЖ МмидифІкОВаНиМ ШИХ геушно -йлм ча «Зх ЗУ «хо У» ГІ гак та їУмМа; МУ безаух Міую бовує сУовах б хіх Ж хх Мох Спо
МЛ АВ МАВ МАУ СРІМЖ КІМ: (ТЕ БЗжЖ о АБО Мем ожжеиК МБУуш 0М му ММ юшх 3 їЕ й я
АХ її ке г
М-во щих Ал Таж йсує ММ Уа (3134 Ум ТУ: тям Мох ж буре а сх »хщ ау вів омІЗ АВ ЩШОЖІМЖ АФ ОЇАМ ЖЖ мМ Ме вав їжа сКу КУ (ех гак зх зе т ІЗ Зо
Фк сіла Ма Туру Жуюух Сук. ямхх ех Му же КЖжО кКЖ их хна
Ба
СУ "м «хх ККУ «ії» З
Тс плМАЄ
АД пеки реч НПриіцд сеі мемад ри
ЩА У жтузивй остова
ОМ шк
ШУ форм мм о додоинух
ЇХ шисаендино я анал ко пам су «думу пі сек іх ОХ МИВ ча НУ ГШеДИ «ІМ НІ зх ех чхг сіжк Уха су КМ. шу хх В МЕЛЕ ОО КОХ
Ох «кам ша жди УКХ
ІМК Моро касу ож тд ЛЬ їжі НД НЕ ЧК
СПЛИВ Жим мимо Уміст тити ми ук Міс уче Уюі ух ит хіміч ххх Жш фФуккцьонинлановаАння її ВМУМОКВУТМ мачо ломка, мк му ЗіБ "кла коимМ ета владликантмлаМме У тим
Ол Е ях лох шт Ки пкх «ха МОМ Ме - уд зи вч «Мих СВІ. (КІ «їі жЖВа деЕлцю собою аМмавскислекву ЛЮ ах
КК чи мит; БЕ «ши БК КЕ
«Ей ОЇ3БР, М поза Фут» здутий вт МИ деку хи ДЛ ша оМмлдя Ах пами сих шШУТНОКІ
Ку с «ЗОПе 7
Мішо шодо гру гфрхи "ня Ж Смс бу Ді Ту Фах блем (ра лем (З Мом пашЖ очах зах КУ ху ВІВ Хлу оз БЮ іх ек ому сій Був СІЮ Жеає ї 5 хе МУ
Мк вки пі: сім ау; Мн Ти із сречу Зк блем Ух їх ах дме мук зкч зкч дів Зій дд ЮОБІНВ Хе ЗМ ТЕО їм Був Ха сь пі Бк Же кт як ско ке й в
Сбдум о тк У що мує ему Жюех Жду
Хчуухк пі Віа км Ше Мк Мах
Ох Ух Віз Бксо Шо Бус де зх а сук. п
АХ те с У
ПЕК ВХ
Уж сг чих ВАЛИК
ТЕ пПрезитієсих сзицеУї пом і г жо ОВО п Ви ОН в «ии» пох Фштчеміу тям В од игих ше шВепсамдимоЯ еВ лЛсоОХ «М
ОСЕЛ ха там; гі п ЗАМ Ко их та Ве «мих хі зу х : ж нн хх аа пБинаеш сдиМмшю 1-5 Е «ие
ОМ У там; х хе Ма КЕ
Уж УВА ШО Ні хх «хай М о ДІАНА
Зах їв бомнсісналізсвамнй їм: дмімосІчіУці бісера Хпниювид хх. МУЕ ФфуУМмАЬКОоВИлЛЬВсКаннМ пс дМмумеКрУгА ча МЕНА, хе їн й і ОМВК ЗК Ме у Й ТИКИ і хо лю м А ух ев ищ МУщі сяк оОКси ера радикани Ам ПУ ТЯМИ хи ах ех аж жи сх м МОМ МОУ ат тах гли «хі 15 Зк... НАС ех дІшУЄ кагткі і мзмоМмі АУ пвх ухоя «ак іх знкжЖ модисіковамиив мщцл СпБУТНОЮ
УТ. зи
АК че ді ми ут Кі мя Ма Ме бує Мощі т хх Сем ую Тохих Ки того міхи сх
МмАшЖ ех Ал АУ ЖАХ БУК З ВЕ Ооех Ж Сена шжех зу МІ му ДВБ ОБеЕ
Яй п -к чк
А У Мо МІХ
Ме йони АЛ сн Ул т МКдех Ж о Ж хе Кк и ж Тож ду дич дай БАК ЕЕ ОхХІлж А АФ ОКА УК ої Буд Я БкУ ОКУ ЕХО ВЕК за и З
КУ «М М щем слаяї Мп бе км ТУ Фима ех ОсМУ ва Ехо ях ХК лоВЕ хх
Ух ее шо
Ам Ву ках АВ ка Я «У м -х ПемлУ«ЧІМИВ МІУ М ХІТ у теж АВ МД ХМА ІМС АХИ ТК УТА ХХ зга в "ДУХУ етітутіу 0 анг ПІ А у дк и ха» шКУВНДиВе Жана суч ж М
Кия мам я ххх А МО КЕ ха їх іу «хи іЇмі з ік ша сад очи смогуруюх Її М «ик ам 0 АВ МЕН ІМ есе
ДАК стру ми тоже «ЕК ЩІ БЕК ему ха їз хх «Ей» 155 ..115,
ТУ бли Дикі х смів м мим і и ХК ау с сф ти МІТКУ ТМ «іх му пункція ллимийнив пол сюманоетуутло ваного лави х, вЕ СУВІКВЗКОВМДЕКВНВИЮМІ
ЧАН
«ЕМ стру пилу МУ «Й АК КВ «ай із... 135, и діжкє бий їм МВ СКМ зір му «Ейа ВЕЖ УсДдиФіковамни МИ ї ТУТ УЮ, ато п хи» МУ
МЧіш о Жаюв йрі бі За ба сну бує Коні Тому бу Тлем ССРІУ їв Що ху
Між Хаз ЗіБ Ху ЖБК вне ТВ ех яке озшм о ожеК ов іп обув Ах Бош х 4 ц щк че ї 5 То 5 бум о бут ія мо дм У. 2 Мі тазу бахіли ах Мр ТУТ а чу б хо Акз пів піз АБ опе ХіФф о щім Ткробец;ц Му Б Су бу Б» ех й -ц -кх
М «М ЗО пою ї314х Мід бут йхг бут Шо ак оси мав око Кк хх шк «дій Во «пуі» ЗВ ета птиця ака 0 ЩІК
Ех йпьгУучид мсМлИ туту МУК, ешйк Ще УчиА УлОоСлЛІДИВМЕь туту ха чи ФЕМ Ін я дом ту чи пжчлиндинеае МАЄ чу шк МА суху мч ка МОМ КБЕ є тк їх ла хх с ле ЕЕ вича вл -Е ЖК ух У Тк «хм дл в сламлю ФАП «Вих сухі ми па «хх ЕНН
ТЕХ 4 14
МОЖ КК Х У 14 Ки А оч таж Усик: Умілі сіл роз моя спи іди Мід ихтм редут хх М МО ШУ МКУ нНиМ ТЗ МУ гуУутТЬК СУДІ ЗНИК х, пе хи 1 а А чн і шк МУДІЇДІ а-ка шнописмоа нити нека то ииМмаоУ хи миІ «тку д вер сю ме тих «из МОМБО КК ооо ВУЛ рис
Се і шк хо и ШЕ Же туту Же кл мому мі В МІ ззуеогу мя дах» БЕЖ модиФфіоковання МНУ групою є З ка ща діщшх о Жхщ я М СТЬ о шк СМ шоу йому Ж оці емо Ум (їз; Ух сту ше
Мі Хад пАх МАУ ЇТВжЖ Бе ТОЖ сеЖ де во БвтХ ВУ ЗАВ ОМуУМ ЗАМ ОЗаК - « чкх Е : р ха : х З ХУ Ух ж пах г я ту з - до вла и Б -
Мет йвт й я сіл й йМшо Тл що туї бурж темі ху гУуТчЯ іхе пух Жнюч ек хз ДЕ З аа мав йВвЮ юкпВБодІщв ощАЧ ЖЕ МОЯ КУ ЇЖА НАУ су ЕЖО ОХ в ук за «М «З Я
Со іо ду йуту Мр бує др лтЖ чаш в Кс КК шЕксгч лих стат. пл ук А М к.х «ЕМ ОО Я «ж ОНИ а сих БІЛОК
АЛЬ о М АЯНАНО уми У ях З еЄзУМ «1. ТУМАН ПОСЛУ ЛИВМА сли» «т «хіх поч пуд лк вла й ми сек ша ШНМ М У ЩЕ ДНО
ШК
МІ
Я дае де «Ж М Жак цх т гі її сен НАУ о со зх мемих пчиюя Ж.. «М м Хза дили ссосме ОДА Х «хе вч заг ЗУ «ие БМ КЕХ
Коен 34: зи
Хід кх ки х ТК .х:45: соте фл булу В М хр т Ми ши шо Мих га му я «Ж УББ пЕюинНЖцАЦСНИМУУВИаМмИиХ гр аМмуМмосХ ут. сЮьчноЄлу Ю ланЦциВ, пЕ Бувігкзксадшеканозїл «Вих «їі Мет; ВЕ «ш«хх МОЗМ Ки
У ЧИ іЗчї «Кк 1381. .138; «ТЬТІ У Малих Ач МЕ ЖІ ТУ ІА Уго ххі ХА ЕЕ ВМУудУДА КОМИ ОКО ХЧУУТГОВЮ «ка В «шо Ех сало кута мим ММ мм сли ом ж че АН У сх
Ян с бро сова вих СИМ ее с томі бе їз гу т хх док мії хай АХ с ХЖ ОХ НЕ Ка ТУ ВЕЖ ЗМК МЕНА УЖ БУ СА ІМ сЗі1х ХМаХ з - ах «Еш х З У ях дузі ут Мід (те йду Біо Те 113: Мая чом: тхмм Мр: стра сур ху муч дих
Х Ах ІЗ ліз А ла щмОоЕВЖ БА МАЛ ІК Мем о Му їх пу ії жо ОчХ с хх зх
У 25 Ус на и и в Ша бухту щі птах осМу БУ Бут КХЗ БВхсз дних
Зк ие ь мя ОО хокх ВКМ Ж хаМат ЯМ «дій» БМ з Фони ка Фати чи пит -
ЛЕ я Циру дю сірих ік
АХ УБУ чМЖ ОІВ КАМ ХК
МО,
Ме поча шому пише Уго мох шкпаевлимочевниалолу кр
СКК тую пдечух МЕАХИ «йхкУ ВИ ВЕ
Кочое ЕК їх сви и М чу б із пет еию А у «іх Хай внлида сиМммю пПехМах «тик тук єуАк М «Зі ВЕ шЖЕа «сх Я тю гід глиу жк А ХАІ
Аж Ту уміст аж ВХ с: ді из я Чцгмча дних «хі му ФфукецисналівстсьвниМ Пс оамумакКрутх бучнова панмюкх, со Хм ї моз жу йому и лу и мк. У тала м
ЖОМУ уд 8 е«кКароокоМмочетфаксадикав хм сутимимі «кит х чех тр х зичу ж «ВхХв» Мб» ЕКО «ВШ 38 1381 хіх ЗШ ., УВ пок жечИ Фошеют катетів дес кВ М хом «ХАІ ІчжХ кора кованих Ми КЕУБМО "мл ш
ХА М МОЖ ха ох с м бах бю Мі Чу юю Ку Тим Жих Тех СТ бує й ду
Кі Хаз сіл осМіУу ТВК о БВеа їТвк й Адо ХМ БжЖжЖ жо ша МеВ Аа: ЕЕ х х 12 АВ
Уе еле мох Га ро 11 т. с: поь затятих. ї-- 1 "ке ї о пан щу «У. їх
Х х 1поймо мим їі й п им У фа ЩІ ро дою КО КН
УК КІ А За й ООКЕЛВ її» ЗБвотх ом сша зу АК ЩА КСО ех
Ж Кк 35 хе пі діа БО ро ВЕЖ ех -к
М
Аче со тк ММ ж
Ко Б
МУ АХ ЛЕ ЛЕТ
«вій ШО 13 Мід. ет гц «АХ шжшчНна ПІНА ПсМАНЕКИК
ЄлрУКУх. ук М пече и ее А ЧИЯ «ХМ шкЕпЕвлиМмо ав лох сет
СФЕ мое дух ОХ
БАК Мо як
АХ У і Но ее ІЖР..:7 еле Мод змі сих А мУ ви ха вва сема Технах пчее и «мМ стук. чу УЕМХ
КМ Об КЖЕ гу гла гі я м ЗАЧ ЯН п їди бомжі мМ мі пух МІ ух г ана а ОА моІзІ зу Я «сша мук ТУ их оМмлалалваМмМми м ВМ НЕТУ СКК ЛАБ пк мувізвІі за еко ксти же екз акамнотнамано Ем ит хе
ТИХ сих МВЕМИ удо ВО о ЖК «хиха ТР. а
КОче Я Шк сани см МИМО скугтісим сх шеж модиФфіжовамМа ЩКУ гоУСО самх ах ким ТО мшч: Жим її гак мая ми Ме фо ня Ка Мушу Ха ТУТ ку Жив и схо ків Ха сів пі ж АТЬй о БІМ: (БЮ п БО Бе Б БУ ха МУ сАб хх
- « чи «ке ї ВХ ї2 ТВ
Пен Може ТО Ск бос Ж ше осі и о ЧІ І ва АНЯ Не жену Мк
Мк Ач від Вій Ваше БІВ їів цій ТБ бе МУ Мущ ку ТПку Бже Бех й зи: зх 38 25 З
Ка 3 іх рах, тн, У уния, ух їв ші Вів БО БО Кто ШЕ «ат пе «У А а ск зх «Ах а «М 0 МАЛИК люту пПінзутіи рен пу зд, хо А Ух у мих ТОК АКТ КК ооо во аея о чикя демії В сі М ОМ «их ккоппацдим- в аю ке о и оо ен оон вги Іх «схе МИ ККЗ ших 1 з «ЖАХ й 0.4, пуття тк НА нь я ха» Хай ней сшесою меоБшех ще ПЕ «их ще дже ди «Ви» ВОЮ МЕ клю ЕН іх45 хо ххх То... пекту чт жх ж меххся Ї мі схеч а ж же уча ву і М фуд поміж «ак Ах МЖК шумкхнпіснанлізиванни по зміносх пУкпх шечВео Да ВІНОХ їх, у бл х м чи М ие МЛ зклУкя З «гео Ух озМию
ВЕЖ ОМУщІіІЇВІ С а ЕДІМНОКОМВ хе МеВ ВАЛЬАМИ НК ТУЄ КМ; єп Ух ух жу й у М
ТУ кл» пЕа «ие» ВК ДКЗ
КК Вч теща сх 535...
НМ ск ами ВАХ и УА ОСТ, У и «АХ» Зак модифікований МН ауто «Зх пе 4 шо ми ту сі буран Ж;рхх Сяє ке Мхшуу бощіх иа бохо Є фл ду ки
Між ЖХва ПМД пі ЖЕ Бі Тис пек бю Бей Бех Буш сама му АБО БЕХ 1 ц ча зи
КЯ хх КУ в
Ух 53 53 хх а Ажоя мезо тз-е га бухт ЖЖ жк доз кул УМ Ж же Пк сп ОВІ Вів пів ВІ ОЖІТМЕ ДЖ А М БКЮЕ Ма ЖЕО АВМ ОВК ОАУ КЖОХ ХМХ и 5 За їду (Ж и М ми дужки 13улих у ешах сам мав ЕХ КЕ КхО мах
КК
«іс» 7 «піз ЗВ
СИХ. шт педе ту КА ХМ ТОНЯ а в
АД дшуиБучМА ПОШАНУ
УТ ту, «ЕК х
У, Ще дини ви тя К сюди гуогвия «ВХ КкХкоспендивеобедистли «ам дух о «ВОУїз КК) КО ул ча гу
КО хг вка Мох нь пий ту х уч «кВ» Жей явзияЕ лобйбою ПоВЕЖ сх
ХХ А МО чи ут жи як М кА сюхіту гл сих жк МАЗІ Ах: ее фомем фіг кіл Вк ВИ их АД Фо вий У сут пек тет ум чаша» МЕВ функцлтналаівованнМи го зЗМмаонеКвУка фізи» павцУа,
Фо Тл І А Ат іоі ум хм ді У Ма 22 А міт хх
ЖЕ муз: фе 4 ек кІКпи Я рекІВЗНВМОНОХМаМА ОК» митним ее «ха ут. вагут: ду
АКА Хримо джу
Де ВАЧчЧА та ххх З. .15х
СТ ЩІ дит и ит В ЖИМ хх «ких шнЖ модиф хжковамищ Мп дЧаутлю а ТЬ- 37
Ту М: «іх їж Ух УТ Чі Ж тиж ди Жом Удміз Мі Те Тл хижа пут ІА:
Щі ха мА СОКУ дих Бщме тих Бех ЗхЮ їм) Бах Був БІБ Був Ав ос 4 а і с 1 З М ї5
Мт юмУщ Міс тис о шу; чи ТЗ іі сему Тоахіз Утмо що сх її лк дує бу азхтроАХУ дів цпув о даю Біне Іі Зм ЖЕ Бона ДУБ ОТ ЮМУ УМХ БЕК АВ
А -к що х
КУ ха Я бохм з 4к у Ж Жмю Щрукєч Шу мак ОМА ма ехо жо БЕ Ох рт. за
АКА ще «аз З их фпртим сш ВАК шТ х , Ук мем Уже МИ Убизм у е «мм ПІБ УЧчМІ ГТБМУЛЛІЦІВМА
ОТ: кю ее ж и НН уд ХХ пАчлшМмДмМме МАН «ом
КТ мін; вп: хакА МО ЖЕ оту уко с іа соки ххх І худі «23» Хав хви схнМ Пойак
КА Хе ЕМ НІХ КАЛОВИХ «пах
КН я пи каАхіз МОЮ ВЖЕ
АВ їх ти ее ов ОМ. АК
З 0 То о вускиісмивічаами є гм мічення Кр щит мацироих пе«х МУБ фУНКМА сМазлауовамем ги? мі пс мла блог панцюе,
БаЯ мух ші нн и шОИкОо а и у МН АН ТУ АциХхІ хи «тю . хе ФУ "ук А МО Бл «Ва 5 За чМКш 15.35 «М хх їх У зд зсЗЯпх ую ІМ МІ кит о швтх моди щіксианиМ МИ те УТОК: «400бх КВ со жЖх Її м їду обхват Деко Су тонші М нгчн б г Жохе жи плег
ХМК ХМ КУ КРЖО ЖЖ о тує Метт да Бомеч о сзеех Муш Сам Був У Му я щ та її
У М КМ ух іча й ва м шу ББи-ш бі щ 13 бу: тумба йМеу; хи 233, Ще іще ахч дич Аіа ах ав Бе дав ОД СКК Бе ж ля щіУ БЗАУу БЖ ОХ -г Зк ки за 25 30
Семи (31 МІ Тех ех Юри псує шЖжжЖ А ЛІВ же КИ КО БЖ чч па чАМУ їх сах 3 сю КЕ «хі БАЛИ оту. пИсезгую тручитіті Мем ек ххх штучна ПпОСЛІЛОВКАТИВх
АЛЕЛІ
«ам чн делікт В опа тую сх ккодидиМмея ема лих «ши ек, «дату рт сш а ит пт АН «иЖАМ ТІ...
Ух я ИНА НА 2 З тезах сети ТІ ЕЦУ хх хзаа пане шим еХМах стуку «киця «Зі ць КЖц «ха БУ КК стю гла ітд «пі та. .135; меч ххх духами і хост лис сіиХ Фїих суші соч Я МО гуми кит гу ти ум ча хх меш щука льижанММм мо ВМмааКиУЙХ САМЕ ОКИ лам, ЗЕ
У хм т КІ 00 мо. Ж вих В р. гу ши ОО ому піци Мі... 05 паса мУуй БАД МІ ОМ жимі КІ пкх ух С ХМК ПО ху ХК Вк шо он шеея «пух схе змо муху хх Фо пт ноумихуй ху, дачу пами муж Че «тюрму тридениялі-хромавнебсіпокосикарозвіні«пропіскінляміноїЇ є глутадума м бБутмюнл! ух «ХМ неті УЛ ОКХ
А МІЛА ЖИ сотку іащ га
АК так. (Уа оо що сумУді сАгІ АВК МІЙ сакииттиткх «ТЛ зеж о мопмли кока ннй МН гкеипхі
ВОК; шжЖ мода кешанНиМм сію ГМУТБУЮ «дл с
ХА лю же жі їла т тк ВЗвВм баз йде дух Тмі ЖУує бле 154 Тк ту де цпла аз осі о Зім ув гум ОКВЖКО Ма Б Ми щежо МУ АК Ом З ех і «кп ЩЕ чи
М У Ах А доку йесу Щі сію лу ЩО чл заз Чемтуу Тл Тлем фо слі ах гля Дух бок ку жкщ м Оп ежю еле Б за шва Бум ОатТу Сам У жхс леМЕ
ЗА Зк че
У Я КУ пончо т що жі Жіноче першо щу Іі хіх ин Уреч ка паху
ЗВЖ о сзАЖХ ТА ОО КЖе ЕЖО БЖ ХЕ ї5 «ах й «Ап З
НЯ пох
ЗК ча 0 ел жур Е ви А ех пеедмоі мумії мг ки са КАХ шЖУЩщНЕ ЛЕО ДА ЛИКУ: ср
Мо ек мес е рів До М мим
Ох ВЛ КИЛИМ у ВКОХ зд
М ше вч «ші ОВ ВЕ
ОТУТ хо Зі їх ее у я : спе дешя я «Ж им с С «Ві» Хза два собою йощех
АЛ хи «у вжи «хх МО) ЖЖ
УТ їз, гії: «Ж ТЯ. сх Хом пом ісмід сах стмі змімстимі Кращою пам чо
Коха МЕЖ ЦУККЦОКІАЛ АХ Та ЕМВ КууУгА САЗАН ЕХЄ ЛЕеЕМЦюЮКа, ях хх а ще геогр У ит, х Кто А зим, пт куму кУвісшіс я корали жтетрапвекавстлиМмВи Ух Вї се «ях -угух сх зу 27 ми БЕ як М ОБЕХ
ЄТУлЕтх хх ії: «МИ тд. ух іо зе сім МН мук
І аж модишАашсвЗниМмУ ЗА О КБУПКЮ аа Ач же о
Чіа Жащ (1 (їх Жук фра бі бек дугу Я мі мує їхмх ж їм вх че пів дав см АЖ тпх юпе Таж ХежЖ дво мем ще це БАХ уд Вер Бех 1 Е 13 ї8 ож Хати М т г Зізк Жл и гу сту Тс: Ж хе бошьух п че Жах Мих ка дз дів са Аво Бе Ті со ТЕ о бем бек дах БУМ Шу же Бех ні «КЕ зт шо 55 ЗО ам ля лох ду Уж Ху бо -ЗжЖХ Му і ЕХ еЖІ Кут: ша
З ви ща жа - «1ї2 За
Кожне они вх ХУ Хю
ТЕС, ПтУхх ук ее М жи и ух, хх ПТУ ТОМУ МЛИН ЛО
Ко шк ее е и оч Фо. их чахлА кеЖтчимвиой ана «Ук
ЄшВЦх
КЕ дечгу ЗУ
КАМ М БЕЖ тя г хі
У ХК 1хі «Жид з ХвЗ Девіс щІЩУюЮ Мох с ее во
ЛАН Я АХ ОЩщЗИ пак х що КЕ
У гла гла «ААУ. КІ у А
ТУ МУш вбувпечімнапізсвзний ст змімстеупі бБічмоюю доця ках мк МЕЖ Оу ЕММА ТО ЗМУ КУУТЬМ САЖЄВКО МІК В, хіх
Уч г і. сь и НА НН у і А я ма зи Бум мит Ухил нІип УДК Мпа Му ох Це ддххивух уст Х сухими; сту кі М стеж фдимех суїмт у 2. зх ххх М КАХ
Тл іще ДЕ вся їа4шІ.. 3; вач іже пд дис ЦІЯ МУ ОСМИЩІ ссуустутит я дак моди рІкованиМ ММ реа
Вк ро самок мА чі Ха щ Її пера бу дме ММ доми Мізоч: ема БдІ ТЛІ яр тям й ух
Ні Хазв (са осі У КАХ жа КАК Ж ММ ММ леви мущ мА МУ АНЕЮ ЇЖУ 3 5 їй ї5 ку титан Мох ЛЬ КОВІ ке зу ЖЖ: о Кун Тех Жожксх ги У шк ул ах кум, с з пути бю Км Оу Ж Кк. М ї5УХ же май А пак М у МІУ аха ах дів піз дев Бве їіз ба То пев БУ зва оБіУу біу РЕ деЕ і чек З
М КТ во йо сі» кі пйуту й Ййуту щоху пак міш мав о кХО фХ ОККО ХХ
Ех ж ссул. Фу
АКА За ат ла чих Зх
Ух Сава «шій БІЛОК мрРаЯ плн гІіуі що сити пу жи и
ВН шжуУушНнЕеа йон «Ех
ІМ шКИишМДдЕн еВ че «Ма ся. фхикі ТУ
БАК ККД мо
Селен їх 23 холі и їжі. 151
АЮ рон и НН и Шо «асаМ ха ВВЛЕЄ МУ Ме ОжХ ее
ОВ окр дує Й
ТЕ я с ЗІ ок А У ДМК ту ж сад си» (14.15, ча Х МУ пбеУнкцісмалівоваМиий мо озМминогеУтЬ ЗипнсшО панцюга, пле блхгі 1 лою ки я и еВ МИ оОІ м М ВМ ит и и юим М йк о зсУуБіівІіеа-кАаМкИли а екв енваНо ламаних я Ух пра
Я тку М
ЕТ. ме; пвх «км АШ МАМИ ЩЕМЕ у "щі гап «вх АВР... КБ 2 ж. Фе пи хг м ІМТ МА тки жетгіх сх хх бик молдибікоОованиМ Ше ру дич хуту хну и «тя жд ух ТА ав ту: Сб бує дух бом: ем Те 1 Ток й ау
Ків Ха о смль ЗУ Тож ЕВе тТвЖ дек АвВр ої Щек Уа шар оба Ав обех
У ТУ їх ча хх З У А бач щен Км мМ щих ЗВУ тлу 23 бу їохму 1 ММ вну. Ач Ях бут Км
УКХ МЕМ ка ХМ яю КМ ОА ОО кю с зу ВВ ОКДХ ма КК шик за зе Б3іуУ Мів Бо БО БО пеК зх
Кая че п жи А МЛ ла нь хе ше ав АЖ ех хм е кА пеДУГ»
Ох му чна іпшАОНАДВНІИТ шт му «юМм «вий ЖксЕНДИМ- З с ЛИВЕ катет
МА
ТЕ а т То
ВОК У КЕ м Ех. її їз лк хі хи Кк чех зи пут срттеоим узі Ецих ТАТУ «аа» Хай являє собою опех ук «жк
МТВ я ми жо хай МОЮ ВЕ кОЛЕ ЛЮТ гаї 134 ем їхав. ха
Ой Ти сус и Ук УМ ХМ чи Мч зеУЄУхУєІ А міч Тр МІУ ях У о оВУНЕМІМЕ вових їз аМмавицевУті чи паМцеия шо мух шумами КВ ХО джему ще Є ТІМ, пмо Тл і І й ушу й щих под мг Кут г
Еко мухи М ВК М У НУ НН МО ки Ї «аа -« же думи «хи» МОБ КК сутуту І-ї іа «Вих із. у кіш мі мох мий СК жує У ках сЗщЖ МмодиФфеютютвамкми ммх дулою «Ой» 0 ЗІ їі ми Фк ЖК ху Трах їх ЗМУ щує Маххх Йо шує Ж ях М ну ххх Му Сл
Ніш Хаеа сій лу Жах Б» Ж бек бю Бе: ех Був О0»ю Буд ВЕБ Бах т ц ти зе
А ВУ м х ре Меч ри ку Мах и СОН Хр Кока Же Модем Ге скан о ШК
Ах З пЕч лам іхАг вЖЮ ОХІК ХА шо У Кома ву КН Же Я У ООМллй пеї «е -ї зх 2 35 ЗУ
Мене гі хУ Алое де Фіз ша ошаАУ маш ОошжИсшО кис ше кидай Зах чи ча
ХАНА 5
Ки фе хтидя сх пт З чех МАЛЯ - У. ч є - й їч «х «М Пе г УеЕМ МЕЯЯ » чих шшУчма лом НА ТИМ ета ви аа кока Фк ех ак рмікі по жи "ук У Елен Ддит ее УДО см кам «Віз МИ ВЕ ета. і-уз г хай ох Зак чеча
Ел. злу гар ухргеУдА ТА Ме уж -вд чЕадиаш пу ше «ВХ ту дет тетв «віз МОБ БЕЕ ту їчхлу зах чаю Кк я. МАМІ оч Хо яд ди ик УМ А міст а 4 ут са миті би хглучи и 1 А кер мств ум хх» МмуВ фФувЕМмісналісвачикМ по амівсцевУупах бучноко пани,
Мо бле У най муз мо й ес ог е Жд і ге Кей дк МУу щу а кума Кг ЛЕВІНВІ ОМА ХНУ ЕНН «йЕче 27. мим виш «Ай» МОЮ БЕХ оту тт їх як 135,83 пл пам сумом гзгчЕкуук 1. ЩІ г чек АВ дл НМ Мед тут «ВИХ
Ка мі ші «піз МОЮ БЕЕ
КЕН ск ау хх тар. .: 3 сут се й не хика доти еко милі мов ІЕ МНТУ акиае ех модишіксовавМми МНЕ групою дн За «ПИ М
Між сяк х «ту зи іє Мем бе Мбию у л тмі Мою Толі: м Тл мм бю
МНіш хХав сама злу тах Блс Тих Жах о Ащо їмо) ЯнУК Му МА ОБУ АН Ол Е
АХ З їв 15 бомує дм щіх хі фомух КИ» чсбух Ех із фору Хома Їх Ми жах ія ке бе
Кс КУ Амос Жю вІБВ АЖ Ома КЖЮ зКХ Був му АВО соч М БЕЖ МЕ т тк ЕН «М хз и
Шев ли В жо Ух Уудекх Жеку оо -КЕЖ му вад о кжЖи РЖО КЖжО щаХх аж ся шк Аюх шо зла г «ХМ» 33 сне щотиииМ кА ку ШУМУ селі Фома гіече ті ит их
Ак штУчий ПОоПлЛЕДОВНаУуХЕ
Ки жк М Ах
ЧА Поуутзкуєкімсін А ЩУКИ ях МАК ДК о ВАЛИК
ОТ ке хМ А оту диму Уа «м МО БЕ ас. їх 1-3 ку ух; коли пу сце их Ту
ОСА аз ль сдЖМУю он Х ел
Ук
ТУ. дит ІН «ше МИ ВЖЕ стр, іх ху ся с и ЯН «ТУ і НН ОН НАЧИННЯ «ай Був функцієсналізаваний г змінзшрУчО ізнсосо даникеа, ме гл У 00 Ас УмМ ук й. Ук ем МОМ Х М МЕ М хи хх
МЕ ОДУ ах ке ек лешеКЗа И| Кия У Вмгиялі -к «В отр. мгмз ве
ВН щкММ ДА
Крожуен гу гг
Ся ато. 38 поль я с ЧИЯ косо «кгї ту ВЗ Бе ж. но ух 2 З мак о молуцьішваннй МКУ срок дах ШУ МОДУ А КОоВаннм МКУ г МУТНОК: че ох тах ОКУ
Ці Увха ія міх тя ви сбваз бує алу; Тоді Юа блем пах блем сх бує мів Хваз біт ЩІ молю ІМ: ПТУ НУ їУБЖХ; межа с МУш о аЗАМ Мум о см хх - Е - Я ї к чів чи х З МУ хе
Тов сТуєчу Щ їх ах ох ін її 23353 бе бму зум зп іх їх ач ре зх ЯК ла Алі АЛЕ Бл каш а ХО Мт зсув АЗО лав ау КО БЕ зх Кк -х ве КНУ Зо сиве СУ и я они чн чо ик А Ж БЕ КЕ КІ шеХ
У ча п «хх ЩЕ «МАХ
ІЗ шлІЦЗК хх МАХИ ту їх. Пе ХІЗІО Я вели ІА УМІЗ УМ «ех шлУМНа ТІЛІ сен тут ши дами кл дуг пк: До лум мех слух швксазнимио сама е тю ве
Тл. діт ЩІ ее МО Мах срежааи 2733 15 ту хх у чек. її мо Жадо же сем А а «Ей» Жва вих сю Ме БЖ отюирекя мк
ЧИ задуху лм «клі МУЗ ЕХ дО ї15х ха
Код Ах рак ЧИН я тощо Вусммсоірісчев і су ЗІШіХ їїиз оду змуУтихі Фр ому у вх «МКМ мМмуш фуУукки;іонзлівсванвнний по замінені Шічмори пани е, сет хі У ЩІ тес с Молю их «ов зи дк кому іБІісоаеклисеКпМ ве пекодлдек ами пуУуЖиЯБилЛІ
СОС пк тучю же У «їх МОЮ КВ клуухх їзах хв ххх 38 «- НК 2 с дев му ІВ МЕ пути «ккі» Бех мМмеодифіковання МНЯ гРОУЦОЮ дл зЕ «аПпИх ЗЕ іш о Жам її гак бах дру бр бом Мік Теми фр бер Є ти тля буду мів хХамщ мат сг у ТВЖ о жКе ОТАК о хек АЮ ТО мето мУЕ сх Беж САМО ЗжХ ї рах зи Зц х - А М
Фокмо й дів им Мих Ме їх її у тен Тим) Клеї хх щит ма
ХК ВЖК лам оп АЮ БУВ дж шамОосКр о АМІ оЖВ Ав обу: їх БЕ ШИ чук чх зи
М У ее
Шимт Чім Щі ШЖууу Муту Шу» Пак жеж лу вів Бо» Би КБшжб ше з -ЗчМ що шо М п «Вії 33
АЖ шлопгих ку ТАЙ
Зх пе ттиттесх і Мо ет «ВАХ МмллУчМ ПОЛІП ПОМ ЧУте см, ем «дм ЖЕсенпикоа авалог
НЯ
«хе
ТИ ле щи «ие М НІ ЖК и ИН 25
Ж Ля їшк. (хі кс си пишно сумі Те йат сих ха вЕАщЕ ЛЕММІх: Тен зт «Ма ктяхюр ет, й ді А кл) ЖЕО оача глід 34 ху Ех У ТАЖ. чі
Ул Ж ху сбухохтмірісхмомомі ве сти хі мих ВУ ких пт сах пед офенкцізизлІванвнвй спо дк їшвОБИУМА бачисгОо памцюга, пі блем й 20 до. дими пох ілуи ох зУкухи пу ух ху у ак КБуУШВІЇЮІ ее КкДдІМнОКОСМоЯа Зк днкднОКлаМмуми СУТКИ ет буку
Зх мяз Ха ект МОЮ М секту тех че со М ІЧ
МУ «Ек касі ММ пет и БИМ озехлитчях сах Еф моді ливаниМм Ми шлами ме у кіфоз в и ки о У ШУ ру дю ую Мох Ум Шіхує Бо їз бл Ко ом мів Ха. сам Му ИХ БІ ХМК Бех Аше бе! Бах Був Об був даю Жех ії Зх Їж НН
Щи ТУ Мі м суху йсуєх мМ гл 1 М уху ї ж а нь біс гіч іх д3ЗюУх ЄсУМ с Ку МАВ ша ДАЕ ОХІМЕ лАФОІАМ ЖЖЮ ем о вмтУш ЗЖшИ су (ДУ ЕХО ЯНУК
2: Зх мч - З «ЕХ БУ
ЯЗму (35 хі що рт Му бач сує ех мА дів Еко Кро вто Шеж
Ве ЗЕ кА их сп» ЩО я ти «аж шАМЛИК
У ЗМ кцаідю гилітірі цем ті «кл штучма плІнлмпа ЦО «зи ху МЛ
З Я Ким м- й ему
Ку кж ххх шатуни ме А пеки
ЖАКА ее ВУ» Вид сша БО МЖБ ке ле рі Ук 733 іх їй
У маще пащі сих ТУ еУ жк ла ЗМО щи ОюЮ мае «І ТУТх я «ух «йїїх МО КК «Ух тла іл о 14 я А
ТУ ь 4. -ї є о г. т Н ї я ї т че о вищ с. - Я м. хе біогумусу м тя пуд ювУиоті щі мзугі мими Я «хх зе шувЕмсналалвоваВнНиМ ІН) ЗМмЕпОгбЕУтТУ Там рсо лодки, Ж
Темі МІ А А и о В А
З ОВ а ни НИ А о КК Я УМ иді
СЗЗ
«ак сут мету Може «хх УМ БЕ
ЩОАЧИ їли х ра мок 1а3МмІ, 1553 «ІА пох суди вні М У и ТК МІВ му уея чих» Бак мода вікований МЕ зпМІЖиЗПУДКНИОшІУМй ХУ я пох само хх па Жащ сім (іс Єви йкве о бвюе шик йому рю їдою 01 фо Атлу і па лм АВ осжКУу УЖ о хде УДК шЯЖ Вр МО шк Мш лаз Му еВ о зЗих с х я кЕ
У Ка 10 Ії р о НУ УЛ тех ве шк ел, Ме ШК Ж хи ще МЛ рю ту Сук
МКФ ОФУСЧ КА В їхАК МО КуБа ха їм ЖЕК Оо»ем му Я Із Її жо шМу кх шк тур ли чт за М шк ща хх х - - Я с сом схе ВЛ ох кА ек Хе педа шек щі Мі шко ККо Боб ех «їй 5
З зи шах У ж доки «Ех М АЛ «ЛВ пеьихгмуУЄВИ осхеИиМ пра ММК: кукі МОХ шхУумнвиа пл АЦОВНІССТЬ луки
АЖ к фкезаімо ут о В опію ом лева ШКО ВиДдиНноедмВх че хх
ТУЯ мин и
БО щММО Ох кит, їх їх ху хі іі ще че : шт
ДЛ кодек яі ге А МОЄ
КК ка ДЕННЯ (МИМО Пе паЕ
ЧИ кхехи» тім хх де Ю. «ийїз ВКМ ВЕМ
Се 21145 зді
КІ ду ж с ЧИ
Кен тик Дюма им Їм міти УТ мМ Ігри Р ігіІЗеМи млн чі МмУуш шфУМХхмасКЗНЕМаАмНиХ МО ма нОоФбУта. певно пав пех, м Жим ФУ у Аг у хо пах мм о пе моцдУх пФ кг, у Ки ра ем
Вк омЕжКВІївІ еко КоМ Ве гаком Нав У МИХ
ЗУ св х
Уа лу па «Вхї МОВ ЖЕО
Ме їзз І 5:35 км 13З)..133)
ТЕ сСеде хлеч мі мем М Мом сюди мит ек ХХ зд ве ам М.Н льНсМ о: СУ ПС «ах ОО
Мі Ж УЖ зи у Мах пр ща Щоууу ГТомі Маи Гуем її м зо ват й см з ВН се Ех хи с сі ся сх У гу т. 2 МІХ ні Хаа З5п Об У Жих хе ІДЕ ах Вр о іну Бех Му САТ Був мир ха ц ча хх х 5 хО МЕ
Фечу Ме ів сії ді Мк чл фЖіі спезу Холі ож Щщоху їЖжіфіх фак хе йде сгУукщр ек щ ом Ол ою ел АВ жа АЖв Зам ЗЕ АМНА СКУ АЖ КЕ меж ях зх: -щ
КУ «й КК
Єна кі Хі жеегу Мет: Же; буре жк пі м Ді жк кс ах
ЖЖ АК ЇМАМ ЖК БЖ ЖЕК КЕ за ен м «же МИ ВН зх ді сЕ3їх З хх яму «хи ВЕЛЕМ ее Пет игвадом сту из ух у ха Сі ет,
Ж А жмтимМчящ пивна ку я чити» почо шви зах му мих о м У сх а ся на ак а БУК хх ті плєуух му ким БАЛІ М
ТУ іх їх ков 2.1. ел чо сум Мах оче ТА ДИУ пек аа пил сумою меха х сю
ХМ и ми їжи кА ФММ МлЛУХ поко чаї тлді ча ТІК. (4 2 Ті чу Тихі Милі кВ У оці М ОКХ чі пд ізекмУЄКІ біз М МІЗШТИХ хі кі де чув шункцаснипаовимниМ п міни гбеУТ СУ Пак жу Гог щі але цу. й «чез щитів сі а да ур пи дк ою ие кас си о Я гео екаНІла М и я пПУтивид; гу.
Й пос таїж: ФУ кеша БЕБІ КМ залу гаку ах
Ек АВ. МАМ;
З Фоми тут хі ВІ МЕМ сен и рик м ди ху «Й щат моидитікощаниМ хе уми те дутильнИом туп ср. зла
КАМИ щи її що Ж 1: 31 вк а СТЬ пою бек: їз Ссуоує жук ук ххх в му ше пів охнеа Фах У ЖжВЖ жце тТпж о жеЖ Авросеч шВЖ о Се пк Ей Ов ОосгЕ х « зх «КЕ
КЗ й А Ат паче ж Що тм Мохєх ТММ тех іх суч му боєм Мов гу сяк тьох м
Уж БжМм Ба сим ЖЕ БУ мя ам ОСхЖе змі був МАУ Фу пім ШЕФ де ке чек т їх ся У
МИ ІЙ УЗ іх сх іх Зачих Кузик учи у УчА ек ле пів ко Бус шо шеЕ чат ча кА МИХ пам Ам мк жх тку «ХМ МАЛИМ хх: жЕУчЗзищ пУслхНОивасе «80 х рое я осв тміІЙ ТК З ЗІЗ МИМУ «хх Кксенлян-а- анало «вай» 7 мим п «кім ММ ККЕ
УТ ж їла У
Мо ді Х хі юкІ 273 жди шроти семи: Те ти
ХК зЗаа опалнаш аю меми ту мМ гу ач «й МОН) ЖОВ сЗЗх. зд 34
ЕС АЖ их 14; 7; У ак й емлех: і гії п мис Й ти ска ові мки м КІ зим пк «Кк КУ Му ФУуккЦцллналллиаиВММ ОКО ММ шУто ас Х дАВНПЮМ, ям баг 3 й ом им утіх о о тиху в ЕВ ух МАЯ мих Мом
ВЖоОуу візпіежекщКикилмеаегаксвликанкламуе су тим х Її М ти У ви «алі БК БК чу ра їх «ЖИМ 13... 3ВУ «иа: Бех МмодижшінксВаниМ Медиехильном груТмНО лай я -а хх мех мах Жоущ сії ги Ох судах мая дах дош Тома Мах Гм (т б нн ве йже чі хХав Зі бу Жих Бе тах Бех др оімчі Бех Був ло Му АшЕ Бах
З щ ЖЕ ЗЕ й З Н 1
Х 5 Ма М
БУ сх МІ 3 йому Уч г МІ бчеух Хо Єлл м Машу Ти (зх Тех пжшх акч дка лів пів о лер осн де Зіш т Овозец БУШ Бл ІУ їх БЖЄ ІМВХ чи з за
М ам вже пою 15: Мі нк; Мет Мт Же їМах Зі Аа ж ХХ мих леБЕ ет гу. КИ кА АЛІ АТХ стат. «8
А Кк; ек прута «Ай» БАЛОК ода пкт жу м тихі им м АЙМм ЦІН О ГМО ДИНЯ МКХх
Ки жи полоси ЗИ ним УК КУ пого «хі» Жксендине о вМналоє че
Мет КУ Де 273 лаг му салі МОМ Ма тут їх тку деки и У ях Кк
Кока хети ча ня ем ту ад чейнНЕ ЯКО НУ нУКЖУ
ТЕ ТЕТя жи ср ваг леї «их ВКМ КЖд «Ех 34...
щ х Її 1 оч м, С бої г и
БА тлі зер у «изважМ отця худі цетнмумУі сЗізуєнмо йди «их ув пувкціснанпіваваниМх по зМмІнзЗевУуА пачкерО пами Х, м : скота жи у м це фдукї 0 ой ггиеме в пикса пика пам МІУ Ту стмумІ
ВЕ Пувій бі а каЮВОоКУМ шк КУуН лам О путмрил; ях, «шк Мх ее музи Чеа хо МОХ М КББ нед. Де ОЗ «хх 1555..1АМ «хи ту Поу мичумі мух Ще мим ца МУ «ха» ек модишікованив Мемореасзлиногй груйне ха ще «ах Й - - р . ге сли В бух зх Ж сі уу бік сим УМ ЖнУ Кам йЩх сії Мат був ій ма Ав би
Ніз Хаз бій бфіу Тих Бха Жду Бех Бар о їсна Бех Був СД Був лЛюр ех « ч хх Зк ї їх о М
Х М мм . ач Вол си я ду Мих тла Кі бу, їТамі Хо Щур (Бізе (із фечу Пашу дкч Ата Аіа пох оОвр Є ва ді 3 Ко нНем муж лі піУ Біж БО пах за й за 18 «5 ЄЕ ко
Суми гак й бич іч у МшУуєЄ
ЕК А пав ояЖе КК КК о ОоБЕ мен гу по че мл з хюАКЕ а ул Мт
АЖ БАЛОК есухх мечем сг пи и ча щи МА Даю отут м МІ тю Уста. й хм МИ чеками ДКОИИНДНН Ме АЗІЇ еВ мм Мм Ах
Уа зи ств «Кк В ОД
ТІ МЕ я г їжу
КМУ КА зо хі туту нн о НК На НН «ЖИ У ЖІ ВМР ЖНИ СОМ ДІ ЕІХ сх ча ее вчи ТИ «їз МОМ ВЕ ил. ічду бі4 хо кх юю АХ тут сор премії мій міс сі клі мери і «муч тих чех ах Те В ошфуУМмЕЦлОоНаліІВОВАВМНМ (с; ЗМК Булх мАачнОКОа давищЕКт,
НН и ЧИ чк МувіїдВіе4жеквроаком з геаксадеканох ами нУ» КУИТеОМХ мч «ХХХ з реч «айіз МОЮ КЕ скиту. нич г угух
АХА їЗЗР,.1:38 он суху гий і мот вні МІО ОС зсуву «а» Бек модифікованим МНУсСнИЗсВУа ТОМУ УюЮ
Но ечи їжа
УААККх ДУ хі х. Мох пд я іч СЮ их ує ду Тим: Мою о Блум її лк Лоуєх Ше ів Хаз бій Сі Тв ББе Жах Бех дат їммі Жах Був 10 Му ДВО о шеє : с ще тк
Х т у МІУ ї НН КЯХ й леж кит. ОТ СУ я ода тах кл ТУ з4 стран Жокия о б ку СМ я че оч шу
БУ З дкоа Мішв сів дер КОЖ лАФОЇКАМ Ж ЖЮю БжшщомушО ВММм їхАУ їх У МЛХ МЕЖ - -«
Зв о: зп
М й ях
Фу Тс М до гу їуктю Жумує Фк аВеаЕк дау мав киш Емо Ех ювХ зЕ
Ой а па по дул ха сах зх
УК «АХ ех. яти
КМ МАМО
ШУ Ммеозгіій суч уі пе Мм ем
УОШНЄКУ ШУ ПОСЛА НО ВМАСНК» мое
ІМ
КУ дних Ук лу Й пох сах коми джи чедивАаУх «330» «их ВУХ КЕБ
Зх їі т чад У ха Мк ет СІНО тех меж сел КРАЇМНОиХ
Кк А хаа звлиє «МН Бема Х
КЗ
Я: туї паж ге «й. МКМ КВ че г сі
КУСУВЬ ІА. С есутЕ тов сухо і схІК с МОРС ІЗ и залі щі еуюут о фу муги бір Мт «МІХ Мт шфтмкціоналиьивавнМ па вм ШУМ Своя ЛАНЦЮУЧе» х ши х ; Я. . : . пе Такі 2 0 озеру ті ник Мом Ух муха Ох Бон уУУм пк мЕВіЇ51 ЯКА ИМме се Килим ламх нс ТУХ Кирил
Се ва че сич Б сих БО Ки «ШИХ ОА тертю рих ут хахіуєа кі цик туихи М.. РЕМ ОСТІ ОТ УМ ОТ ИМО фчия тю «хі їМаю модафіклииия МО си Ка КИ СКУ СЮ КІМУутю «айох Ме
Бик хе 1 КК Ум уХ ХАМИ ТММ же дує й ш в сь а НК АИо УІім Му ух
Мушка (ХМК х ж ХХХ кжМВ СКмХ пах зал оМей ж Мут о ів ум лю ех ч ц й тк ї ту Мо МА
Ху й Аа чо й Мне гі що сім ку; Тим ТАК й; Іі Іо бе ту
ЗК АК МА АХ ВВЕ ОХ ії ода пАМЯОСТК БоижМ МЕЖ АБ ва Код ЕК т чк з г «7 Ци З У
Фу бра ми хутих о ШУмчя уже Фах шех му їв: 5 ХО ОККО Бу пах
ЖЕ хх іа чим п сп ---
КОНЬЯК
ЕХ за
КА шли
ААУ ум УСУУ «ли ть пк я звик и их є КЕ пиВучим МОЛ лУюЕ зах каш тлу іп сс ст. З сдхвятия хх юкузидинеа НІМ
Тк, дет «й Моя» ШКО
Справ і р хо їі чи гохолею футів печами: Му мух «ху хаа ввлиє ше Ще Х ке мае а ля яру ШИХ пок М ВОДО ОК
Киеве лах чиї «хм Тр, ха ел у Кн НН ІН НН «их їУвВ бБувкхмалюналАлизнаеацни сб длюмлЛацсвУутх піч пе, му Тим й тп чн К мими мм зх ги о дики шкоМмувВіс) хека юоОлки В «з«сиксивцшекансЗпамиви пунк ах «ух ж зх вих шт МО Ко
МО гаї тлух хх гар. ТУ ке пово здох саги М. ФУТ ММ А МУХА ЕММУХ А УКАТМ ЧИУЧХО ухуттухочх скгйіхМ БЕХ мопипіксваниМ ММЗ ідеш іа Ми Си СМ ХУ ІЛюТОВО «дл лива
КМ КмМ «мо шк Уч Ух ря шах Стіч сту су Ж дуує сус жому сиру З хм вух я ща ОА АХ НМУ А ВЕ о Еме ТБЖж БЕ АВК Мем ЗмжЖ У хх їх муд ов ОЗФеХ ї Кк за ЗУ
Х х ЕІ ММ хх дез від сум бах Зеви ї1 213 Ме Я мі їхх Ве Уж сх; су Ме
АХ З яЕЗ АФ ОСТАХ ВЗ ТО ХІМ АФ ВАХ ЮКВО МКУ МУ ЄМ ЯЧАУ ЗАЛУ Кс ОшУ - в Зх
КУ 5 З - ТУ хх 1 ую о І. пу У зу Вути МВуту Ше ех маАУ ЛАВ ЖИ КО ЕКС де Е тут зпапЕ
ЗА ІК ве ета у «ка кА ля У -- не ку вро ОТ ше и ше
Коь ЗМезгіхіу Мо Уже ую КК
Фк МАХ ХУ МН ЛВ М ТУНМІ пика ку не доки тих о ох ви швесшжилиМ ве аа НХКу тю, ххх
КЕ У ве ей МКМ ВЖЕ «хх 21 2
КК; їж 1
З до дих свв А ел они хви влас сим) йещБех
Іл
АК
Кос мем зве «кВ У ПУ «З» 43143. 343
ОКУ с ИН Я
УТ, Ти фло х з схо МАУ ІМТ пд мезги іму Удод УЄД ТИ киш шу ВУуНЕМА НІНО ВІМмИЯМ ХРО НЯ гЕУТУ ОО чЧчНиМО МИМО, паї им 2 ХУ 0 дика Куихм о В кі дів: ді зи ект
МО МУ хх) ке ХаКИМІКИ аесакодли Кі ЗМ УУ ти шик ул «ак шт сті БЕХ вух мом шк суд ПЕ ча «КК фа 00 У т «дух вдихи сив хх ММА ТЕМІ ЩО ОМ муч чаш мак модусу ковиНиМ МН нин ту: НУ дп ча хм А мів о Удиа Мі ті тва шШвма бе бю би їні Мово їде Мі їди лм хе
ЛВ ож А іх ФУКО КІФ ОБ Щек о АаЮ АитО Ж МУ Мав В о АБИ ОМеЕ ко їх чЕ ї х Во МВ жечж о Мем Км Ме їХфчух Ж гу б жч гіпеу Гомигу Мі са ах ТКрею уч йпоху вЕч Ахи Вів (1 Дею Бе їїіз дія ТЕ іні Був ев ЗУ ЗіУ Вхо Бех та ШК па «М кА М
Фоехм ТУТ жх ше таль Ки їй ум нь швк жу аа Кт жо Би Бех «17 Зп
СЯ ММ: «КАСА а а
ИН щи хіх ХВ КМЄ АХ «а пи на «шайб пПРРучнМА ЛІ ДОоВМа ть стук тк ау. у фея йог ат ПКТ МДИНе я ам
Ко тую
ОТИТ я хау ож ко А НЯ вена 15 Ден мок УК; АК
Ше Зроро сутртуах гоеатих їх «хай хай вида сне Пе ах суку «вх с мил УВУ аж МО БЕХ «ТЕТУ ху 11355 їх ходи ку кА Кн Ек З 7 «ОМ СУ БУунЕцісзнаніхивамим по ді чМокКиммла бочвотоЗ лави, їси їм: МУ Х епюри и чем МІ мл х Му ки Ма
ЗЕ оМмудіхвІ З еко ИМ «зерГакиийава сх лаМмАНИ мУтими; «я
Може ух чия «Вхїм МОВ ОКО стулею зах з «шк 1385... пул Сич нн и НН «ик ї-Зех модифікованих МН. СМР суттю «ал З «АпО о МО
З є Жах тлом ул сію ТУМУх су дує можу Тим дм бок УМ тю Ми КЗ дуч
Ніж Хащ сл ОМ СКдХ Би ХмахУ мах вир зно БЕЖ Му БІВ У АвпЕ ММ 4 г 15 жк х М ММ Ам
Фен чо Му гі да Ух яд бі треку Кока бохиго дожу (і ху тЖрау суху бик дк ОЗЕч паж сій о АшЕ Бе бі о сїм ЩЕ Може зум Ліни му Я у КЕЖ ОМВК
ЖИ пе г «М ка М
Фен Ах М я Птн, Же ее Лу
МЕЖ ОщАУ Аа ОБЖСУ Ж БЖ ПЕ важ ЗІ хЕЖійа ОХ плеч. за хх АК ах ча што ичЕ
ФАК МА НКМА нь Уйдххттита мо зчезчихі уки се штучна БІЛ лона Ітих ножик «ЖК АХ мя Шк мтхі: й січ кни 0 ЖК ДЕНОЯ У ВІ ІІНОХ пек
А М А о мух ке «км А КО КУ мч їз не «ду КА Ук яю і «тю лящ сю зе изму У У сша» каз винне «КМ дхІ Те Ех са
ММ ет ви о «а МОЮ БЕЕ
Коен 1545 їчиаї чек Ек З ИШЬ ЧК
Й мив шУунвкиісивлінзпануУни їз зЗмлацеучсуєі іш» рпиихуєи кое: АЖ УР АМАХІМАМЛ АЛІ ил ФМЯ ХУ ТБе СІ НІнО драми, дк Бувііїйр й карссюстве а гемсдвидаквноїпаміво бухисви
Зх ххх М ка ме ЗІ «а ВК БЕ «ПИЙ а БК, 35,
ЛУ, Фе зае ит г МО МО бе УВУ ук ую
ФУ паж моедишіІкованиМ БК О0Ми Ка Ми БЕУТМЮ ть й «Я КО її аж Жах ж що йУт я ММнає иа су бух Мих їх буку їли іт та Ще у
Між ха ща хау ЖХКаХ КІН ОСаХ БК бер Бе шеХ му іп ож ад век х Кк ий ЗЕ
А хх Ми Кан
М ку поміж у 1 ух их Жах УТ рану ох Ухемо Му МІ чи (Й жу їх жу ее о и м я о В М І М В КК В М М С В В В ЧЕ КВ В ВО Зошжекх
Ме У: Ю с ал ам шШеюе 2 ю 1 шч; Мач ре аше
Шет Мі дів Вам; Бо ВкКкО дах 3 ча «ки
АХИ ММ су з са А ох туге ча САЛІ «к штучна песладОвКаІ тю сп сих «км ЕВ ДИиМоЯ ВИХ
ОТ Ту, ку АУТе 51 жк ВКА п АХ МОМ ОжлО ке у А «тор АХ че и Ач ху сн НН «Віз Хцда налаЕ сно ПОоОШеХ
КО ТК ве чн зи душу
НК МОМ ОКЕІ
Ко 14 тд сяк я ВЧ Е чих ах їжеЕ фукнкціовалізосвавий пе дмімогмуві ВічнокоО данмюги, те Жов? ВЕУ у мови ми СМ с АХ ви ри М вм вк ошущіївр-е ви нУксиЗ аепакпадникавхлвМмне сУтМИМІ «ШИП тех ду вих «хх БУХ КК
УТ їх сх
ОКО 15 ї3 ою п ут вя А У А в но мах зе код шУукиВанни мив СТА ДУТИ и з т «мих МАКИ жя ко хе 7 сю Му ТИМ СТУ щу д. їх ФМ Її ложки То аж Міхжі суч щі ХадоссАт ну ХИлх КІН ОЖлХ Бех дже Пе бек хво цу БУ их 4 « зх 15
КУ ХХ Бе ХЛ
ЖУті уст йо Аж й їїМх КЛ іх тує МИ Ух хіт ЩЕ хе ЖЖ уч ху акчз ке Аз хе о БЗе зе св те Буд ДЕЙ освУ З1уУ ркО бех -у а як ві хі У
Сех їла ЗУ їУкух Женух мух бу ху Ал ЖЖ Кс о шхХ хе ке хх сту чи хх АХ
СН ча
МАУ дО стуку пп туху гами пОЖ Я за00 Пйїчаудма чумі мем Ух в: шЖУчМА ТОНАХ ее
Може лни
У фея й с пит
ФОМИ я шЕкОосндине дих ех чХКОх суч ка во ей КУ) КО ех Її т-х ххх МАТ хх да Ж п мок ЗЕ ск ЩО МІМІКИ СИТА АХ У их
КУ пи кОх сакіх М ЕЕ
ОСИЛИТЬ ії іл да «хи ТЕ 14 «ЗАЗ Ба йузкнісниніизваний то дмімнетненпі вВі2чвемі вамиюга хх де Шу пУМмалІто ем Ним ЩО ЗМУ гМаЛюкутЬх бак Кс Бах, емо Хот й КЛ 0 м мух, й соку Еш ми ях м ху 0. Мис уими МА ак оУді(кшісак МУМІЄ лсли- зе шипи КМ Милі ее «Ам оту зд УМО
ОК МАМ Мох
Са чий суті оче У
ХА фар... (СЯ прес су пугейв ії Уго си кі ВВ ФЕТА ТІЛ Я ШО ОЕЕЩО тзурвек имя ек Важ аКІдЕ ікона мий Ме си 3- СН БУС ев зай «их МАМ 2 их гм 1 ум ММ мах Шу бе би Же фл у бля й сю
Мі о АЗЗ маТ ша ЧПК око ЗпжЖ о хеЕ АБО КМ Ме КУ пл Му ДБК шшХ ї Кк А В х хх ж хх
А Ач Чь ННЯ Між УМ Хо УВІ Уучухужо ж духи ще Моди У ех чн хоче жу ут ХХ з о йшжі ММ ця 11: з формі б й іх гУїяА Теичх щи зющоОлхщ мА АЛЬ АБИ ОКЗМІ ло А ГЕ Во му ох Му сїхУуу же їшх м -к зи й п За
Та Її Мі до їх Духу Ву док
ЕКО У М БЕ ХО КХ ОХ
Нд ах шУММх Ах я с; «Піх ЧНУ сум шт пиу вчи УА ИТ, се піхмл Ук ди а о а чив путУумМаА ТЛА ле я жк
Є, Писав тю С сумом «вах Кисевлим-е й; анал «ше туту ех чоїх «хх МОМ НЖВ
ФІ гі її ху 155. хх туги м пох сукня Ко
Ка ро рити ін Ор хх ее А ВДЕ пис Де
ОТ че в еке
Уют де «УА «ВМ МОМ КВ «ЛЮ у, їз 34 «М Ах Де ЕД НИ Я оо ПФожами Духа мує З и) МОМ их ук ІКАО их вк рум уху кі М ФркуУчхия жі У ча АХ мЕЖ ФфФЕНКНУоВваАшІ ванням промо кКиуУмА Спам ЛаЗНуЖжит, пшо фії РІ 0 доселиммю Су МиКуиУХ ТДуі Я ких как у зЕ о йУті ВІ ежКирукаким не ТОКМАК КУ МІНІ
СКУ о ню мед Ве еЕиМк МОМ ЕВ «Здши ф4пі НН
ХЕ хіх ля У п 2. АЖ. их дтаоч думі осо ЖДЕ учрухуус ин
Мої хх жеЕЖ мидифукивамни МмпХОСБОУТИМО
ДЯН СН
АЖ КАХ іщ Ж пут Му, річ Тих чує сих Ж там біюм Ти Тиум (3151 мух щів Хаа ЗіБ шіУ ТНК Не жЖнК ех л»ши ошжи шжХ Му са МУ Ам о шеЖ 4 т як зх
Х Бу 1 п ач че М ИгЬУ Жонах Ина СТРУМ ТК: ж г ЧчННИ гу (3 хх бу мує лЕЧчоВжч дам ам Но Бе хе см Ух і Був дав сію між Ехо яЖеК зх жк ле ке К з
Ха ГР і їх ет ча ху точи зе о шБлу Ав оБже Бу БО кех Був 35 Сх «іп 112 «МАХ Я ск» дп
ОА АХ в зх ж игие «Лю» ОБЛ «0 Шпвочмни мірні пвірігві «хм БиКУМЕНА ІНУЛІН ИХХх ьо ач сих суті х ен АНА «іх ЕВ ИлНН- АЛІМО
Оу чих чих МО) ВКЖ ех а "Мох А иК ОХ Х42 хі
Ковач поле: айви вуж Лу
ЖІ ща яЕЖИлеФ ЦІНОЮ Мен х
Ач кі МОХ чут дм У 23 щем сЕаіз МОЙ нЕЕ хе чаї гл «ДИ ОУН НУ меч Ум учи ст іо см пі ши мКдІМІі бузку па цижУЮІ
Мох ЗЕ шункмллналавЗним собою т іч гОо давцисАд, а НА чкоБуУжігакицспдамалвиЗиті сук
КАМ х
МК Удечту УТ
ИН еО КЕ
УК. іащі гам чі чар, 30
М ТЕТю Шк демо м МИ ри хтуїи «ХМ хиах Ми кала чим ших БІУТЦОК
СЕ ЯЯ ІСІ
Ін х ЗІ «4 г ее ух тегу - х с : с й ну нут м їж о Жащ ім їі фу ве жвуУ же вх тих и глум ГУ ско Я ру
ВАШ сао м саму хмх ЖЖ КАХ ХК Ахи ін) меК му СХ Бе А МОеУ ї е НУ чт х КУ М че о шо ни Шо и и У ту тому То зжтх Мізи сах ЖУ, Ж буси Хе сучи аксл щсзЗ Віа с Ах Бокиля хів сів ТЕХ це МдУБ АВ ЛУ щі КО сш «зд БК -г
ЇХ За штук г ще «и че мя пд ХЕ сек їла Щи там Жах ТУ пек Тл шяЖ АЖ Май НІХ) Му У ЗФжХ Суд «Кк І
АННИ
3 ЖЕ «кій УЗ що ХХ елрж сте сяк шАлаМ о Лоу хх ги тиху уж ми кі ех ск шжУучВвеа НОСИК хахих га. дм шизко ці ми и ходом в очельчем ПАМ У МК ет «ДК зе зкухюі мУДМмТО шик УМО ЖЕ жу їх вх «ХХХ ВІ... «Та дм ше келих Ге Кі ких хаа чвВИиче сен Мем во мМ
УМ мем жихО «Ж МОМ ККО ту. зді гі
КК АЗК;
КЕ ТУ хр Імя: дві ія тм димі цею утї Кузик «их ув о свункцістмалаовнУм тс ЗМУ гЕУтх ух КО ЦЕ, ся їн тлу сут, БИ їЯ -- че ЧО ли - її Є с - У шко бивіЇ ші а мому ей енд пикіІМІї дм це мума тії хА зуміти жзакумо а гексІвникаНосл НМУ ХИ, Мал: сх хах м
Уа мжтп виє «ВМ МО БЕ ча ;чщ тгух «ЖЕ 1251. дя Ма мезилщі мія МКУ мулеумгу «М І? ак мМОдишА клани МА ГЕ УТНКО
КИЯНИ чт
ЄМ 115 чу бо с г ЮК жМх СТВ пхує Лу х ка пере т хм жу Ж жах сах ди нів хз сли ААУ ЖБж ве ТБЖ Беж дв обви ЗБК Му БМ беж Фа дех . хх як г я З Ах Мх
Хату ух Мі пу: їм бік: 7333: баку; 7 кмі бохо суч хи т ху Жде щухує
Уч ут іа (1 -ж щу: Бк «: С13р тку; Ті ми о дим пі І я ех цих ака вка вів М Аве о ЕВе Ї)іж б ТЕЮ о сем о мМуд З пі ЗУ жо ех - -к КК хо 5 30 сою хи М бути Гуз у Шуунх Гозкох
Веву су Бівз Бус Бк Вк Буз з ей 174 ше МИ Ах 1 з чом «Ух тру» тт мит «ВІЙ НУВАННЯ
Десни «ім ем мудру ии
Ася ши МИЛО ХІМ схуза чсак«Ммх хз ЩреіМіІЗ ММ. В 00 стик «ай ЕЕ ее За ЗВИК КеНКЗННК УМ «Ми» «В3іх жу) Ж в м
Ух Та їм кукі чех
Мои Си оо он НН хижіаз аа пЕвиве соою пешех
ЕТ
КА
«Ех І ЖЕК ел гла гла «уки ТАКІ ЮА ту ; х : : в : ом: гл. дм фрі узі па ЗМ міч мі меююиимї В сомеути момолітвУЮВ хіх Був фувкцієсналізвсваний спо о зманигрУувУ Вічно пенцюга,
Ук Ж учи» м сти ОКХ ипж- о МмещіКкшклиЗ на го ік
Б Ач «ЕМ ВИМ КЕКВ
УС гг чи ші М ЮНІ
Спо Жах ммс Мт МО Уучудуєти хх о кВ з т КЗ С М ОМ «ОКУ хі є Хм САУ ти ж МУ ж их бах Тут ім Тк ТЗ Туш ЇМ, шує щхщш Аа АХ КУ ЛУ КлизЗ ЖМХ пе Аде іа ах СПув сіпомБУБ СМ ХЕ 4 К к Кк 1 5 15 ІВ р НИ кв и о НК Я Ка чмуУ, Хо Холм щомах лк ук Ше МД
Аж ЗАКО АВ ОЗМАХЬ БЮ хІіМй А АФ оїхУа Ії меш Му БЖ Оу УЖ кКЖт мшХ за 25 за
М М М тре Са ж ВА ан лем у Ж ух аж АЖ май ко КІ М Ммуд
ТУ т
ФМ МАЛУ суха З
ЖАХ А слу. мін «ай 0 БЕДЕНЄ ее тменквікіу піни і уп ач и, ож ОВЄвки ХУБУЧКМІ ІНШІ КД ХЕ чк ха М же ем ММ ІЛ кох М шкспевлимеа я ЗНМ
Ух хи силі х ВЖИ» КВ хучукю ку У шия Соч ту «Уж и ТК хі
Ковач Мадонни тм мізки ломеє А ми З ха яшма СІК Ою «монет ХУ
УЗ хом я аку жа «их МОЮ КЕХ
УТ їла Іл «хи ТР... 5 структу чи НН НН сю БУВ оФУувЕМмДИНналіВоВаним їх ВМІвхгвУпУ тА чнюокс папа, се ХУ и 2 ЕК 0 м ди, ше Н
Як о мУщіїміек МОХ УЮСМ» В У СЕУ ЛАКИ МАМО У СУУ КИ КІ
САЖА
«хм ся вм жх «М МОВ ОБЕХ слухи їла ту хахиа ВНІ... З пли меж нн ни НН чиї» Бех модифікованим МБ гЕУЛЕМО - М 15 чем ве яВІ я Же св Я у и у Мі у ТУ у мо ба ож му ож їх ТА жу дує тує сМоує
Мівз хай сій сі ЖХИихХ Би оОбЄИикх бах АВ Ми ЖЕК Му ПІП СУБ Др деЕх х « зх зд х Б. ях Ал ее о не и дох ХУ зи оч Бон Ж кг яки ох Кл дк хх Єна щич КУ ЗА оімм -дч ст кій см сУщв їм ЗУд о ап Бе У Бу МІУ і о БЕ їх їЕ КУ іч ва Кк зе те туш ч-
М хі Б р А Я М жим й, тех Шах
ЗЕЖ о аУ ЗаФ ОЖЖе УЖО ЖЕ От Х 38 ох ИН ем ОМ моль зе «Вік ІВ сур ТУТ ч чих вад К че МОМ пусте рима лову «ЕП пом ж и о Я чих и пиЕтиидимоаешпндиК «тухурх «Сх
УТ мед» ве хх ОМйМЛМ БлиМ
«Ох г їі
ХО аш ЖЕ Я зх ххх
КЕ тлох о мс сухих МА у «шах жа маля сом межах син
ХЕ жу МА 231 - вкл; ВЕ «якіх ВЕД КЕ ши т ух хуй М АЖ я; поежечи фах м в У НЕ 4 зе пуд пет ат уч «ха» МВ фушхкціснальвсванимй пб авімсоКвУЛА бічного панцега, ме Ж хм й 3 00 ом теомівимя В рви дю жк Ме жк зом ик Ух йк мі ся ех Кизим Кеди аса лам Ху рі
Но ям Ах он зх «их ЗА КХ еле ую, їм тож гух дж м У Та. .О 1
ОСТЕ См поті уииВ їде ЖЖ ТВ ОМЕ зу ги «шиї» Бех модисікованиМ МН грюУТКх «дн хай «АНІ МС млі УбсУух Ж т Тл хх бю Міріам Мгзух о Тк Мем тд Уч жо ГА УтУує пьв ож сл ОК КАХ ОМлє СУТО лем Авор МО о меж о муш їз Му МАМ ЕЕ
ІН г чт з в п У КУ бфеууж о Му сх фу дух ЇМ блем її бух тем Би Аме іх іх» у соми
Оокщ Ока ла бл Адюе Буе Хе сло ТХхв і Був дат о слім щпфу КхФ ЖЕ т Б лу хо к У
Ук Й зи хо Узяеху Ух їЗжчх бу: -ешЖ ЗаУ ЛА жо ргХЄ БЕ щеХх зЕ «Зійх 337 м МД МОЯ у. їх «віз ЗВ
Я дику кА педа «ЯМ: БШеУчна пвссвідеВнНиуттТе пече
ОЙ хх
Кут, ділить мух о ІЗ М мух ак х кксанцдим-а- авалюх шу боку я ку их ве «хи ОМЕИХ ККУ ее зх і
Хешх ух ЕН ЕІ
У БжНи АН НН «ік хХза дІіиде сом: ЗМмінсЕмслсту ДІ хх «ОТ мим Еш
ЖАВ МКМ МНИХ вро гі14 зд пек АЖ я я МІ
Є б вені і мств тх гтиї сві мото Кі пром зді «ку ши Му Оу МІВ Л МІВОІТКЯНМИУ ГБО ДАМАМ МА ДОЗОЮ Ла НМмкН, МК
Тл Й Доу вул иих о СР и ха Ужилжи у и ие І аж гема У
ОС ме В и в з п и и Ва КЕ НК С С вв В ВО ОВ
МОЙ тк сін Мел) МИ пек МОЗ кВ ше ди ту, їх жа «ха 138. .1х5, ит ув дим і мосмі по ІА МТУ о угрухвутт о «их ек модафікованний МН рути м. ож іх МУК Ак:
Фу п й мк Чи ЖИ сим ее ох жо Шен Х я У Уж м 1 дар т ль Ім паж ще Дт ти ще Тих Не тик 4 цех
Ма Є ЗАКУСКУ ХЕЖ БІВ Кп оЗеХ екв ав Зах Буд зіп Му «Ма Ух к «п ще ї У КЕ ВЕ чо я Ом п тв ті - Фоліо - Кн ст с г г Желе НІ Тіз Ук: тої зу жона Тк ж ож У хи Ше у
УК ОлУЮ ОЛЯ САУ ави ТМ Ла сн г шсМмомжЕ ІМЦ У У МИ шех зи зу за
М «і У
Зоую т КАШ рт Ура, Жан Хдачих у і ід а Щит; Шан Ду заж зі ІМ ОКО КО КК Ж Ю
ЗЕ
Зх іп 171:
А МО Од. З ча т «ії» 3 хх А ННЯ гл. руля мен сміх «кВ зтУучна топ хуєктуя «мам
КА ди тт Що. лювати я «иа БЕшенНДдинНо а АНІ К иа: пк МУ
ЩЕ чи ечи шим ММ
УТ сх їх її ххх хі .й, КІ реа Ул шила фо ГТ. ву «юки «ПЕВ МІЯ М СІК АОС ХУ
ЕМ кю Мл
Ще чи «Волі МОБ КБ
КОТ їх зах
Хо Ух АХ;
КОЛЬ му щ шУНКМмлМИ лІЗвамиУя ЇВ ЗМИВ МУ піч Мука, хо Клеї ЕК ше и ва и А М дк ОоБувіІ ші на КИМ ККм ня я ДЕКО ЛК НІ ЗКУ уні густу «кашах г. мг виє кох Ух ХУ щднх
ДК км тих долу КМ КІ «ТУ ТУ Зх у Я че я дома сиклуеват жи є і.
КОЛЕ Кая жим майну ЮУ педімгумицих щІ
Ж М к-ав'жвилян пос мА НсОКисииКУ МК
ОСТ
Же жж ж
КО лм о «Ваїз МОМ БЕ чрге мч їх «ВЖИ Та... 135
ЕЕ ВЗ МігУумя гіхе ді М фмчи «хе шшЖ МимилшажованвиМ юю ГБЕБутик ах Ул хх й М ЇХ В міш хХад см сті Же ЇМадх бро мок булу Темі фур Тло гі тла ие
Нід хав спа ОБЖ КАХ мкм СКМ дах вищо Мам шк ше АТ ЖЖ АБ ОІНХ
Зх В їв ВУ мух погу пі Зх ому Мх Ж ТІ се ТохіУ То ХУ лу лях лу их жа
АК лк лів Хав бю Біне їі СА ОТх оо ву ат зу щІУ ЕХО хеЕ як хо я й хх зх хе КУ У.
Ух пече че ння пи -
Фуко іх А бе Же чу пу
ЕК схАХЖ АХ Ж МО
КУ ух че
ХАІ МЕ
АЙ А ТУ
ДА вет луги «и щі ож АКЧО
СВ ВАДА ех ЗМеєхлвхівої о мкезиях мелж м ом, са АЛ ШХММНІа МІЛА МАСУТ» ех ши
КО 00 Лют УМ Тл і3 й Ос мМ
МІХ пила дик не ХВ жа вени шу де ля
ХК І МО КЕх
Я ах їх «хіх М Еш ххх
Ох т мом ожах сечу ТАМ «хіх хлада ввдде ло ге «ТЕ УУ г хви М 82ї1х Я» ЩИД «Ед х МОЙ З
ТТ. НВ зх «жи Аж я 1 Ж рек я 3. Її г У са жк. Ту кут - ї тик ї ч г. щ- уже о млі хи бу ії са ВУ га щі гзезсзуєтхтї З евчхіма дм «Ек» МУЗ шжувЕмисналавсешаниМ сб амувогеУвЕ бичволро паМмпюгх, ско Ток б чудес гуму т чк »ущігенксадяаМанвиАл;
КА жк А
ШТ мем ОО «А МОЗ ВЕ пре і-уг ут си о чААМІ У. МІ
МОМ я Молю дах кі ху ждеАЮА СУМЖУ Мірча гу хучи ОЇ 1 «ЧА -ща мли смс маски тУКУ ЛК ж «МУ те міму ву «хх А МЛМ О КАМИ
АТЕлЮ т зах
ОО х22т1..5Хх
БАБЧНН чи ух ожеуд В Я жу ух сх кі КО МИКІК сам ке и ох ЛЕ ХК п г МІ ЕМ ка м КУМ ку зх модУитАКеванММи щмх СЕБУТНУК «ТУ НН
ХАН У ХМ 113 со жЖдл мі хи ба Ума лм Жде Мер; Тотя баян У ет Ток їжу же щі вп й іх те Мкиж Смт дає цу; їз щих мо те хг собу
Кіз Хвз ік шіУ ТОЖ Це ТП щеш Ак Вомем о Зжю Бум Буш ОМ хМиХ
А : с ех 3 5 їо МЕ речо Ще Зх із Мізш Ж хх 31 бух Том ТА Ву СМ хх УТ їеену бухує жо вЕщ ІВ Ж Авто ЖЕ Бл Ж ЛЬ ГЕЮ ОМ СеЖЕ БИ ба У хау в ОЦЕХ
КЕ У ЗО
Ужафче КК юку Ухуту фхжсех С 0хчних у
Жар ГІ і зх дже Зееу їЗху веб ау вав КЕ БО РшО юеХ -:
ЯМ хм з «Й м 2 ие вч мох АД «А
ШТ ля ху ки ТАКТ льше и А НН «жа БМ жУЧМаА ІМНІДАЩВНМТЬ почни
УМ тут оч чн чн сип«ах шЕсСевдиМмеа анало ен «ХМ сту сем -еииХ» КМ КО поз о чн 73 «хіх «ік еВ бо тету жмут Т.О Ми «ик АХ хна зБвляш семи ПешЩеЕ якіх «ТК ХХ ке МІ и «лугу пе «кеш» МИ ЖЕО пе жаее тд гі ех С АН Я чн Зм сом ісУм мі ща мм о пилі нечисті Ві ноти рт ч ча МУ ше мкл нлосвтсамняМ га КИУНВНО бучисми лпенцюга, пе бл слух м тил уки лі мух же мг роги межу я вк ие Грея капсклия же ракова вимите утри пл
МЕТ х «У ВЕ чюЖМІЗ Миомо ЖК «ТЮТТ я, тт сті
МУ І ДЕ їх є. їх Мі
Се Хом о супом ожо пи Ма ІЗУЗМ ем ча« Ха ЩА дя СУМ ЗЕХ МЛК УНУУтМ БА
ТУ фм хх МІ
Мчч дет БА «ЛК» ВКМ КЕХ
Коха, 35 леї шк х ТУ ші ери Хокінг іду цель Й ЖИМ мрію
ОКУ Зх ОНАКНЯ В ішозциниМй МИ ТОуУпсюЮ «300 ЩО т тт А Кі ху Мі М бю ах Ж оленя Ум УЖ м Хек їі 4х Му пав ха см хх у схмх мук жИих бшЖх ешфВ вам о їх Бу бай о зУБ Мах Бо
В К як Ух
М щу я Мох
ФМанечо че ие с Хо жу ве КР, М т Ед Хо ще як Ух ли у СІ
ЗЕч о лжа Аза Хах ВЕБ БІ із ОБ; ЖКр ої МУ БапобУх бум БЖ КНУ
Зі зе КИ а ре КУ
Фени СМ АТ Я Ж, вро Ши НА щ-Еежш -і пащ ОККО ЖИ ММ ІМ Х см ху «й хх
ЗК АМІ Мк тю ху
АК «І сх яру и есе Але ее вн НК АН "Ум щЕУчНа ОПЛОТ ке оне еко
ЩО фризи ша м гм хх ві Хх шЕпчимиМмее анало Х сту гу, хх оо зу їх «уки ВСІ дих оче Не їх я їх, їі те ен А ШВИ «й» Хв днлідх СМУКМОМІ Іо ЯЧкух чих еВ МЕТУ ЗУ ЩКИИХ ий АК ОМ БЕХ а е 335 зи шик 11438..135; еВ титулі слов У І лиху Ми У сх кину ЕК Ук тлу уж чик аВ мжЖВ шу асан вамим м амансохтута со паМмуюгм, не и и и и АН НА В НА як Муки МІК Ж М МЕРКЕЛЬ ОБІЦЯВ ен КИМ;
ХЕ Еу.
АТ тих ти: БУТ «ше» МОМ ККХ туту ті мч «хи ТИ... пан ОО «хім. и АННИ ЧЕ ие аки хйа задлмшж смМми: зміну ЖИ
ЕТ. «кА как 3 БЕ «вий МОМ КК сю ги НЕК «Й 1330135, я 00 у сдузІйі кхУкоп МІЙ ТУМОЗ сис шакал пеМЖ мИидишХкКовечаМиМ мя ХНУЮТНОЮ
НИ я «а їх пе о шЖммх ТУ ТАТ хх Мч шМомМ СМКуче сшЖауче Моє Х жк помче ї нм МДУ Ххох ст їх мя
Нів Ава бл Ат ЖЕ о КНе ТВ беж ою Без пежЖ Буд сх Ме (ма Бех х - «г «Кк
Н КЕ х її ї х І ке У чех щлх щих Зою її. 2-х ох вУвш Ге Ух ду ра Тс хк ва г т гання ока жаЯ ук ід ії Хдпа. пт ЗЕ тк: 1 х с ми бхиУї т Ех НК поем дека ва Аїта Хаз їі Бе їі СО тко би Ге Ав Сбіж сі шко ех ке к ЗУ сну 1-1 А Кат, раму УМам. ІЗ
НО зх: зм реч М пох
Ж БА Аа КК ЕКО БЕ дах
СЯ 1
УМХ Мая
КО 3: вна -Ут що теме «ій БІЛОК 27233 приладів брцеУі піт мае Музика ТОМАТ 23 шк Мм АХ сх Шоу МІВ мя. В ЗІ М «шах пПЕсптннНинеВ іт х о сей
Ус мими жи «кл МКМ ЖЕ чани пх гм мох ді ах Аж ки. Улейо мхууамм сему ПК. же «хх ДМ МХМІО ОХ МмосшЕ
За
КАМ
«331 мое ЗВ «З МК Ва жо її ілі о ХХ Ж АЖ
Ота У Тобеуу сх узі лУу и М МКМ пат цу тив МІ еру ут хх Був фФузвеЕцієйналутсваниМм їх зМмаіноссвуть пувнОгО лпенцюга, тт Жожи гдуто ухиди лтяию еХ хек оПуУувігГгаксаидаканиКио «Ва тет их ФА зудух УРА УЖНУ «ОВТ 1 вп бук Ух єю Кк,
ТТ Жозщо мещ чию сажі зо дІх уче уичи ВІ «хай» хза щаанх собою пМмімовисиому ЯМИ «ВХ»
КЕ М І хакі» МИ БЕ сви Бжез 32 уки хі. Ух,
ТЕТУ бі ее у и с АКЛВ Бех модиБіксеваний БНО ЕЕ гК дит. лу ж дах
Мід ай Мім іх би Мра; ках кут Мити; Ток Хм т хе готи У йоду
І АВМ бать САШКО п 4 пс ощех де Бош се мУш зАМ УЖ ЗАМ ОК Е 1 Кк КК ч«щ я - Ком ях бе ЩІ хій Жад бомі Моз їз 21 бут Тамі1 Бду Аду с сУїх Щи бе
ОЖжОУ вкщ А аз Сен Біле іш сів ТЕ омжи му А А А жКЕсР ОЕХ їх ря з
КУ «БІ 3 НУ
Єви МУ ОА я хи чих БК СблоУ
Хот Іі хх їдрофх Ка її ух зу пес хуМу А КМУ МІ КУ ХМеХ за см за чшАМХ яд т -5 у «як З тю ну мч лих ви щем КЯУУ ех. Міпзеціій Ммице ті ее як штучна пІНЛАОВНКІТЬ ней ях пе думи мук. і м мя мук й м шиптидии о ен
Тала у ване сх. мими вих «А МО ОВК
Ту Га г
УК хр... хі
ТУТ Ком ро се Ух І Х ки г се п «Ма» хХдз дали смію 1-Х х ел зожх юю ее па ЗЕ «Вих Мов ОовЕКЕ - ее їз345 іч
Ху же кА І о ие отих ХЖоххам дпа ск ки мм М де СУ ому м Ул зи «І зу вункцускальтавомиМ пбО о дмІноКмшУЙйа бізнИига пав» умо Тих У У й доми ук А А їз ЦІМ ди МУ МАМ Ка КУКІМ Ме У
ВЕ Ммуві:ївІ ек КИ Вейе кекси ДдакаХ Лама ВО У КИ СУЮХ хе км ттух Чи
ФиЗїх ВС ККБ аю і333 г ча х 1557..3А лк бу заг вимові КИМ опти «ж ях медики Ми ФІШОК чу см е8аВИ» їх т м Жоою їЛ іх Мр Ж Сам ок Мозтх Тома фмюх Тл (й ле Вду йет ніш Хай сл у хх кла хах Зах дв А хх Був ЗАП зу ВщромавЕ з п їх
КУ м Ат А юн А - яз ож Ук чу чх ги У ще "ус пн ин ИН Я з АТ їх їх : міх Ср ах 311) саму Ума Тохи дж лу тах фе Му їхАХЮ ска ЯКА ХМ мХхНнВ Абе УМА КЕ УМА Му В ах шу шу БЕЖ» хи -ж чЕ не
М хх У сСтумо 21 Ві ем хіх Мб сам іш Авіа Ше Шу; Шу ех
ЖЕ У ААЩОККО жо ЖК НУ че 4 ях. 18 п ка
Кр З мож ОХ ту схо уки «КК ЖІ
Се пПійгІЗі и ІЗИц У МІ. МІ іст
ХА шжхузна ІКАО Те «иа ма: шЕпеМлиМо З анна х ет уки іх ту зач душ «ИМАЙ МК КЕЙ оС їх Ге «хх Ух у КАЇ «ЛЕ УМТВ у они и НА НН чхихіз ха дапжє «сим Ме бех ночаЯ часам
ЕТ. мул шо ик АН О Клх
ОКХ ї14х чаї уж НЯ А «ТЕТ пе вн В НО НН
ХМ я мжВ шум цасомаліміаниниМ мл МАК МИХ ЩОБ ЛАВІ; йк о ГБещііщіеаекхирйокинеаеграеамладаклдунза пам бики м ому. ек в УАД ВАЛА У ки
Ех ах сту зле тУшех «шах МОМ Как их тлігух хх хи ку АЛ і3З я АІ 27 ху слиутіхйні мі ми ММ тує кіл 0 Ж УЩІДЕЦФА МОВИ МиВ Я СПЕ ТЮ
Вчи Ка чих Ах пі Хижі хх Мч ШУ ММаче усу вм тому бе хх рух хм Мк бо
МІХ жи АХ хх У Тв ОшНе СТМЖ схех ТАБУ ШМК У ЗУ ОК ї І Му що ІМаАХ я х за че
Н ї і ся
Я ння Кк Кк між Мі мів м сдудту Мік фігу міх ве мі біо мух М жічамо пКхоує
Ам ом ль ООп мат жве сл ол ТЕ Одесу КЗ Аіща м ме щех
У ХВ Ко
Об ТЗ 0 з дум уж Шу у ух дек сту Азів Рхо Бк ро мех зх
ЛИ Ею КА мм о я соль ТОМ хшАМХ «Й
Тут хут пи хіх ЩА кмоель не пПиехсевіііиї о мот ет у МЕМ МІ
ОМ щтУучмиа ПІНА
СДКДевУь лю дизмичух у нео жд МисендиМмчаечидАУХ «их
ОЕМ, тарт З «шах ВО КЖо ес ху їз шк НН то Од АК зни ге, 5 «ПИ Хаза далнє сем ТОМ «тик.
ДУ АТ
СТ че магУ щи ех В КЕ жу: тр Кк ших м ДК
Мети Тих буму і ско Мої уз ІТИ сту СУБУЯ шо тхучИ т Ж Ммдтаих ЕЕ чех МмУуЖш шУумкЦІНІЛлІСВаниМм го дмуМмогиУлпХ Фбючноера ланцюга, жи Ж ж І осот Й Ов их укових мк мов у. Кеди кХ хЖ МУ Іщі о ЯекапоОокси бе гБакосадеваносзяаМмУ пУуЖВМИиДІ
ОС
«вий «З мс шлю «яма МОМ БК тв Ії гл
КК уЯм. Ах; лили Ха дич Ух меле ЗМІ зхехгутуох ках» т-шФхХ моде киожаням МН КеУпОЄ еВ З хх там ж У сбішо о Жаз іа білу ЖвуУ За ЖкУ шу Мат їм іху Тихц ї33х: гум фу дує
ЗА дав см осМу ЖждХ кл жилих вех дае Сем о шеХ мВ М ушОосАНМ Ост Е ч Кк зх ях
Х г и ТУ
Макет уч я Ту пох тан. іх Ми ту Ж же буку рак їди Уж псе
Ес ВАКЯ АДохАМ ЯМЦІ дов са ужЖюК їн СУуй ви гу ку БУЄ ХМК су -к де «КЕ М и
Само 7 Ж хо гуни Ту Шу біс свех ша ваш о жКса жЖе ХК ше
ЗУ еВ ЕЕ
УНН КО
«мА ТЕ м хх «А БІНОК чаї шхушная писало еув «Ма
УИТЮТя утоми ик уки що В А у ит хх«кйв Ми ЦИиМАМи З ем еХ «Ух «ам
КАН мих цех хх Ах Мр о БЕ
Кокікначи іч їлку их хі
ШІ зи, нн ьо хи 0 АЩІИ ВО ЖНИ СОКОМ «ах очаьч війт ес «шах В ККЕ ес ТИХ за їзді я ХАІ І
УТ хе Вус ісзиіа лі сціюднім сі ді мітки Уфі замІзіма др МІХ хе» зум шуми сналавсванмМ ск) зма КУу УчмиРсоа вами, мо їі І 0 см цим ес мес и ці М гу о міхи М ак СУвіслрек косо а штука лемьнОо уки,
ДТ ами
КИ схичує сУЇАтИ «Хе АК) МЕ о НН ВІНКУ хімік ТИ. ХМ 2 форту ра моря сег Т.Д чик -аа авто Пе лАЗ. покла тий и МО
КО су Ве «пйїх ВК КИ пух ех сих грека «хх а ..15х
ШЕУ ни и НН в я «3 ВЕК медифікиваннй МИ а АЗННЯНУВ я я
А КК міш Ж " зм їм Моє фШроим Доу Тихії Щи Усе її Тохм 0343 бух ні Хаа сів су ля КІ жлХх Бех АЮ ої) Бех Му бій Був хм ша
К В Мо ї5 йог й ку В сут пк Жичи Зх мл, че тихі У хгехжо Му Мох тих ШУ сл зх КЧч а Ам ою КІН АЖ сам КВ ог МУ ОА ДАВ СУ ЕТ) лихе кг зд че о ке Ки поем г: АЛ ох и мих руч Мід
Бак швіжЖж Аза ко ЕКО гКсе ЗЕ очам ко чали КУ «шо ДУ сум поуме мА кІіпОоК хо Ах шхузна гиМопудеожВАс вх
ЖИ
2 Жиеимуммий іх мих оду М щем ами
Ка хо
СТ. Муз УВО «Ам ЖК БЕХ
УщІЗх 53 2 тку кі УМ з їі
НС Зам жу мм о чуму Т.О Ж чаш» да дЕНаК НМ моих не
МохАхЕ М гла мем ви
Би МОВО вВЕх «и ТЕТ 54 А
КІВ ху Ах З
ХХ тат аміни пи МД чих Ді дом Огір У м:УІЙУЄц о ДЕ ож шУвкЕКАа шила вилнНим СМ) манку ть бецнохи данишея, зе Тихі 3 у А ІМККи і Дю ііі м НІАІВ МДУ попе іія К мод
ВЕ МЕТІ дешаЮОсКси а рик: ААУ ТУ М
ЕТ шви чи заехує УМО «кі» МОЮ КЕХ з ух іс ска Іза... (35)
ЕК фдує дути дер МИТЬ сучки т Й ДІ аж зиМмитріковамив Мих грон
Дт дих хм КО
Мій Жащ гу (11 СВ Ум бе тую йому бою сту Хм ХЛ таж Ж хх пів о сх пу ТПЖ Бе ЖжвЕ увЕ М мед о сОжЖ МУ хо МижЖ хм хУйХ 1 - а 5 ї т КЕ їх бут дує й слтіух Щи мих жЖлеМ гл ба там: Ток дум «іх сх) их бує акч ач Зайва Кл Кі с Кут їм Був Ахш бум У БО Бех з Е чи я Ж З
Ах У м то сх віщо кг МШугту Шут Кшує
Хек і Аза шко жко Бус Жак еВ. чи
Ак Ам Ку «км У о Ь шику ска ОМА тру перу мм м меж м ом «332 шина ГОЛ ДОМА
МА ев «дах Кковидинеа шило х
Ссаижаь
МУ м варт З «ЕаАв ВО МЕ ду х- Ач п: г С ск хі... п «лу га дптлд сомче под «Ж Хаа дталат спо Те АНМХ
Ах
АЙ ех мг; Ед пса ОМ КАХ ; х сюхех гла їх й тк КК ЧИ СНУ чи г « скіни чзпівосваннй по дщшімогоУпі блопнето пана. «ВХ3з був йумкцісзнзлізосваний по аМмімМег пУДЛХУ УЧ МОХН її « о М щі щоліта КУТ Ммеід и шу мі зїежкасиакоин оо акоиадвеаламіМое у ицУлІ з о МмушіізвІ З зежкамнкив ас гБакладееа Али і: ї
НІ
ХА Ку КАХ вух ому УМХ «акїх МОБ КЕ «З ізав. о ЕЗ5 хіх ІЗ. и. її мом хі ЖУК зчеуктуєтУюх
З КУ гпипмтіМмвдиш Б СУС УЄУЮ «лах БЖЕЖ МОДдюФфАВОНКаАМНиМ МНЯ груп
НН Зк я КИ ях й й щ х : т у етика бір тлу Ка хх
З х ХА тиж Бце ТВ Бех Авробец бех дув бій СуУуВ Ада їнех
Між Хва сх іїлу ЖМЕЖ вне Тлх Зех лев ев бВех Був С Тл Ей міш ха о схАХ їх Ж АЖ ОБІЕ мМ ОХ Ех ; Я
ЕЕ ке МУ і хх Но -
Хх х
М тА Х жених гл Фк їдкі бев пах п хе пі Уа цех зкЗ дих Ів лі АВ БЖ фі па бю їда, Бе пе) УКУ М ТЕМУ ТУ
Ах в УЗ ФОМА АД ЛАВИ КТ ДАФОАМ ОХ КЕ щу у а: тех 25 ККУ
Зах 16 Аїд ЮБух Буг Бут Ша
Бех спі вав вхо БхОо Ехо шах ту Зх «Мб» ТЗ з г «ДМ х за тра щуп оси ЖМ2МАУІ ХХ - ни Я аю ЩтТУчМмаА ТОСПІДОВМІУЮЕ «Ех их ПУ ПТУ. Я щадну «ха» ШхсвндивоЯ димі пово
Ми
АТ ОМ
«ках ВЕНУ КЕ ту тож в сих »х3..45, а гц м сімя Гр кує «пи х хи; дилає сизмов Ге шк сю «вай»
ЧИ чи -ТЮІ ММ їв
Код АХ МОМ Бо туту. їх газах туя хх. ХА; ше тифі хі см міри мт дмімнеихті Кі хішенм мацію «Мей МмУВ шШУуБЕМАСНаЛАВОн им опо мана ББУЛА бічного ламка, дамо То й р 0 хуя В ро МВ гі і мин Кит уми М
УНК У на Ма МИ и-«аешпиксвиКАвВОклиаМмм су Хи Мп; содешт
КН
Там и: р «ЗХ МОМ КК «йоЯ ЗВ. ОВ
У пече ехиі іду зусхтя ММИ очах ек ХвЕ молийікований МК. прути доти. 455 «мм жах зт йо йду у кр сте Мкш бе бо» ймур ба Мане дев 1 б Мі Ме
Ків Ха ік щі ОХ ме о шиш то кет Мр оба Важ му іхаж МУ оіхуМ ЗЕЕ у х в з
К З КУ Кф
Мет буку Вій ім За Йо: їі зі «і жу Тих дує Му щі я хіх ач ШЖекух
ЖЩ МАХ МА АТ РМЮ ЖАМШ МАМО ХА а КО МН мух шк ну Ам КЕ ЕХ и В 3 і їїілк5 ЩМізвз й Йкту рт йде еХ о Ах у Віз Бхс» Вко Бхй Бех
З т:
АХ М хуя ча кА «У
ІН І) тище «шк 0 МД АК ке леке луку М МІУ вні УТ УМА ХМ хх ше КОМІ ХОВМІКУх хахих 2. зехуві мм и мери воль ЕЛЕН ес НІ «чу ж туту у я тер уми 2 М и «кім МОЮ КЕЕ сур, їх ту «МИ хі кі
ТЕТ збоку зи М Олю
Ек Зал О СМІсАЛК ДеПо пут
ХА М ДЕ кое из я чаш ВОЮ КЕКВ
КО гч4 11843 сах м 151.41 ет тях Азії М кри г пря вітки тк зтадгч чи зт
СОКУ МУ фуВвКЦІЮМОлЛІЗВОвавИиМ ПО вмаМЗгеУпАа бічного панич, пмо Ж й г АД ем ці й гума ПОМ ХМ Х МАМ и ММ ке хх зУпіїжіеаеквІОоки у зе оКкти декан пам Но СУТО
Зх пам зх. очту ло «им ВЕК БЕХ
ТУ гл НЕТУ «Ех ГЕТЬ. их Ух сімю укімих зиму МИ ІМ У єм М хх «ам МДЖ пиКОю МАНКИ «отут «ах сх ми мий свв РЕМ КЕЖ ж тг чі чих ТУР.
ТУ Тбухує муси: мелущов мий КИ уитусмтую «аа» дви модифікованим ММА соулою «ЯЗ Шен «т з я дм шах ще т- я . я - - . ; я що Жща с дім сим ЩЕ Те ща щомту Каміх Маю То їм їлем їх мує
Баш ОМ АХ МУ УЖЕ ан лХ ЗжешЖ мчЮ Бец о ОЗжУ муж бал лУУМ ЄМЛХ лиЗе
А У 4 : 4 5 хи АХ дет З НН СУТ бок Же с ша м но НЯ ЖЖ У ких Тех Соя хеад Ха МА Каті Бе ЕТ де са УЖЮ о ЗшШм Бу АЙ о ії У ДУ шХ МІХ в зи а
КМ а; ах
Шке 11 Аа мг; ач ку М зиж мах паа ок КО КО ОБ зи
М
СТ 3
ХА МО ОК ччКЯ хх «МІХ З сту мех уки хЇй ЩІК ях помсту ФМ АТМ гр кА І Вуж ЗИ БОКУ АВТО УМЕ «ЗЕ ж ча Мох «ВЗ» кова дин-я анало ті пд х ж тк вх
Синя М ЖкВ
ЧУ ЦІ гл хо іа ..їх2 ее зи КМ сг ГУ. Ме дк У СА БЩЛМ СПИ нУЮ Це и
Уют хх «хх «й МОМ АВ тку чаї тр оку не КИ
У. г ет ота ті сей УТ схма зди жи ЖК дих меру сг як їх В щФУВЕЦІлналазоОвиамиМ тр мав уУТІ ЩічялргоО паМицюга, шк чт«а У дич сх м как М зу коки и у вк хи
МуУБвіб есцЕтТтаДджКАНОВЛЯМУВИВУЖКИЮВЛІ т «МОм
ТЯ мом МН хжю А МКМО ЖЕ дим іч гу яиише ТУТ. ОА «23» Ха чвлни собою сміцокцсмиУєх ВІ вони ее не в нт ни и на о в у В а М У он хх
Спр Ммгзіх ххх р; м ОКО зурж фл т зїАх
ОЛЯ ШО 1, Бо «ж ТІМ К.. АЗ
АСТЕЮ су коуч ТІВ злу иму «виш ХХ модишівосвавиМм МИХ група «им МЛ 155 я с їх ую Їх і ух зі лхрею и Тут Тим Лине Ти я таку М Мох
Мід ХхХав СМ мам лях шле СКМЛК о хнаК дв т жа о сже с пУш 3м Бе « ї Зх чи
КЯ КУ Ме А жк Юе код То Ь г вия ве Гаки етан 1 Й Ким ль Ах уж г -М. -х м. щЕг ще що 5 Ко УЖ фехУ к.ЕЗ їх. В ЯКЯН Ко КАМ Е : щ- г Х ща х речи ом хав Вів БІВ баБо Бей Бпе ща См ТЕВ Ме» Був Віз діє м3у ШКс беж г Кк -ї хи КщЯ к -Х й дув іо Мі Ва; фбч Щччх щу єп. кА ат ШТ, кл ЖЕК КК, зу
Коен зх кА ке коханки «й БІК «З 00 мот мщо ім пдІж Я гм
ЖАКА Мих сатьхМ зем уму ду А ТІ ке дак А «а 0 певен й пудів ом ПКС ТЕХІААЖУТЬ М В САМКА"
ел г
Кк си ми йо «Кіз БОМ БЕХ
ШТАТУ ха 173 ж
ХХ КИ и кА чо род нАоНе шана йпомаі преуди хости ВО сих АЩе Ядле (ОО ЗМАМНлЕМСЛЕЖУ
ОХ
«ЧЕМ шия МЕМ ФУ ноя: УК КЕ поча НЕ їх хх Таж. їі ук М МЕЖ ШУМ асиаЗНлОиВаАНММ ПО МАМОКОУМА СЕЧНКИОХІ БНО КА пі ткщі г. йо юдтусумичля о тм Ім мух луків У ца як мущіїБ) кА я атаки лильних лука УЧИ щищ. пече а «ШІ х нач дат лих «Вдіз МО ЕВ
Я гр тож "Ух ТР.
МЕС числу пох сим спехі хм тчеАх ВІ «ХХ зад ояжмІНЕжш сиобю ам мекРтУ А хе мое са М
КК аг щи «Жах МИ МЕЖ хр Не гри «ПИЛ КЗЗ Р., 5 ше ку Маг гід МЦХ деуруутгУю
БНКеня ве модишики;вавиМ МНЕ г МБО лих м «00 18 4 г во -х та у. їМку Сйіух пд Хек пФиук КЕ мо й ум ж км М мл
Нівз ха бів Зі ТБх Ббе тТвх шШек Авоб іо век УББ бах бе сім швах ї 5 ї5 ї5 сх й рН м там Ох ча тлу Тим: Тож ул у їх: ФА їх Ку кхаа іа Бі п б Баш бле са жу і Буш вів СУ ЗА ЕКО а ср -Е т; «М хх за
Су З хи М що Спи Жду Жломим о Уеиоже веж о зуу паза КО ко жо ОЗгбХ «хід е 3
ЕК ях
Нр тугу сх ВАМ арт НН «МАХ ШшЖМЧчНО ГОСИАІВНАІшВ «жи» прое и и А Ач с -Бкишимимн ек хх»
УТ мі ТУ п АХ ХУ ДІЖИХ оча їі їз пек УЖ їі:
ТУЮ хе Моз: жк тем пд гризти тих ДЯ шо хви дилде см змівакисМмциву І хх ект. межу вис ххкшАВ МОМ ОБАМЕ «ТЕЛ. іх ВЕЖ
Ж УК. АІ
Ох Ти слі умі Ум м МВ Ух с вн Хіт У ТИ «І и уш функ сУнаньлкУвамимМ ги» амаікУСюуть сно панМмючя, меж Ти Її Ім ей луки ей ни пог пу гі бук мілр м ої
МО АКУ В Упі нх ВВІВ е КІ КОВІ КН ПМД КІ Сум
Мая
ЧУ тт я мн шо ххх МАМО КАМ ес литу. зт зах «иМИ МА. МИ,
Ух Фоми зіву сумах УА.. М х «їі» Хдада зви смію П-ДІВ «ПИ У 223733 мг а «кіхх Мп ОхБЕ осуех, гли їй «у хі І и ЧУ шию. 0 Зимує Мага межові МИТ зу уеу ч«мх о как модифікованим МК УТІМ али Ух лм У піз Ува піз Пі ву бвеостих суху й Темі Жак о їдУк о ж Ток мм с
Міз Ххаз спів Мвау лах жЖпаЗ о КлХ ОК дай Гм ше му Ах Ту ов ом
Х х 18 15 те Ж ов Не Ше тм жур Ко у шах Ж обутя ЛЮ у Мн КИ МИ Ку Ми сли
Ммув ів лів був Бен Кае тів зум Тхроїамх СУув МА Хва сі шко ших ей с за ие ЕЕ 3
Му (зу Щі бу учту бухту шу сек їмаУ вав о кКщшО ХХ ЖК ОошеХ
Я
Ще 4 т ОМ 1. мое ЧЕ «із 45
І. шле
А ожини ех Теги МІ яса пит пи ке стат, «ша» ШТУЧНА ПОМОЛІУЩУНИЬК Хе тут «й аж ен и АН
ФА шклєенвдивейе иа «От «КО «й х МОВ ОКЖВ
ТУ у І лу
Хожх жк т МАТ хі
ТИ Зм ее ее ть зу што КА но А І у В З со» ж МІ м Ух из пе «их» КСО КК «323 14.14 277 Ж думі мом есе М леді меру Фі дет дя дих сах м Му шУМкицконлллісованиМ пс дМміКшУлУМ сбічнсом ЗаниККа, як
МущАХ Щі нм кожи ен лу ЗМО КУ МепаМмтаденаМОИиМмУуМмоО уки мл: шт ул М ут лу ме «каиаАМ МОМ ОКЕо пу ем т олюь «жи 133Р..183
УСІ Лиха Фк жи и пи ух ут МЕТ усунути как» ВеК МмодиФікаваним МН. виаУйпОою як ха «ПИ 134
ЩА нь шин о ши чне ни шия Тим фе ох у хи й аху МУЗ 4 шия
Ні Хавх сил о Ту тах Бе Жпх лек о Адтх їнМмі Жозе суша був жі Бех х 5 і 15 бе лі лів ім шу Мнх т щі сен Ум Клум щи щ пів піс Бум Має ау паж пад М лжЮ БІБ хв ім Уже їм Буш ЛІВ СКУ КАМ жХТ ХЕ сх зкЕ Бак «о ке Й ВК бу гі З що уро учи ЕХ позу дозу «Ах Вк бе бус; Хрує вех сі дів хо ко Био ве
ВЕ чи з: шк Ам Мах «11 ЕІ ту «Тих
М х БАНК ку тисехотуи ФзелЕт пре ЩУ г, «кВ жу чЗзКа посмадоВнукит
Зах зе мМ ху Щоівиіихіх хм й ппеохосткхуУх ям х Вести лиМмеже дна НК ех сем шт дику» жі чих ВО КЕКВ куті ту У г хх КІ. .їх, ке жея ІМ ФржКхІУ хм Ту ех «аи3з хай чле сок ше Е «ХХІ «хе ск ду п «Вії» МОЮ КБ тки Із35ї зах мкм ТА. :
У лЕту. їж ум Ммоісцдотміа ги мг; пф сдтуютим і Білет дім пре
БеКОфнки С вн в в кН МК ТЦ А АХА М МЕТА МАЧО УМХ цип, МЖ чи Я сіру «0 ФР коду сту ми о пі дім пе ії дід у тА
УВІ Бі Я кокон іде кВрОскос пемнтадека мої пані мої ебУТИКИДІ тут кх сам м
Ту г ща «із МО КБ я безІ толку «ВЖИ 135Р..13 туя їЗхею хмлруламтї муїкозімні ММУл рек кхихйе мех модитіксваНий МИХ групою «цих 135 іч Ж гіч сЖРум о ШМік) бббрк о сбсук о щу Темі був о тлом уро т ту йод
Нів хХаз За зу ТВЕ БВе Тв ше ввроюовим щшежЖ БУ МК ОдУш щАщ ІшЖЕ й сг зу чи ї п Ах Ку тхеї іш щім та їі: ех бле сг рю Ума іти М хо стук скуті дм
МУЖА ЛЬМА КТ ОюЮМлА ЖИМ Мат сб охже ев о мув МАВ шу щі У жЖЕс ше чу хи че
У ж Ко сСсук іс Мі щ кит ак; Же Мах
Хвк і Аів вко БО БО Хех
БУ ел х че
АД Ее ся з: пе п ос гл «як МАЛИМ
КАЧЬЧЬ се зії уча пис 1 Уч, «ШК шжУчна Ло А те «и --с в А
СИМ пкт щМмим де дих «ший» шкОбиДдин-а Вид лох г «ках «7. ж ви ях МО БЕК «ше 15, сю У ддо жмлієих чок 3 о «их» АВ ДЕН (ХНМУ М-щФх че «Вих т мМ ри «кіз МОВ ВБЕЕ лена іч їз
Тука. ее ДК роко тор Пигцрмїті куціу ісціЗ ця ргу М ізиттУУ і Мі хе МпомсівУЄМ кх анна іх ду ТОМУ ах ХУ иа Ку ЗК ВМРЕ кМУТЬМ сумі Мам. ЕХ. їли ГК АЙ лити іч Фр уки. Іо у рату жів ми Од м
МувісшіІеае Кам КІкиво а їй каропклис пантадниканихиавМмимої У хиоВл пра ххх
КИ зач ТУ «каїх МОБ ВЕ туту їх фе «МАМ 1333.,35 тур. Ук жи і меч дай М чен теих хз Беж модифікований МН трУусою дих я ре «ЩО чщаБ їі Жах бух їх має ОМ МУ щу хх то шах Ящшем Хо ТІ Ж хг 4 «мук ніж Ха бБь му ТВ км хх Бех шо цем о Зжх СУ осіпй оУВ осами Бех і 5 хї Зк
Кк КУ М МТ туш Ві А гі Ж ЖМих Ті шу уз бек т цях бхнх лю ях ру них юю му Віа ліз ім Сей Вб ев о бів щі Отто їн Був Зі Оу ЗіУ БЕб Бех сл зЗ5 и
НУ «І о род СА ТО абьженно Мранахх Муз СТЕМИ пак ФОМИ тгІ мат ГІ вк озуу МААФ ЕК Же ЖКс лу «210 137 хх З ска лм ск сце «ВУ ІК че призагвоь гри МІВ ті жк АХ шУХМна КЛОН оку яви «яких шим о оди НОх «ми
ЛЕТ ми: У «вив ЗК КЕ
Ук ен о шк 151..їх; мое честю схе им чих Ж. Ми ух «их хаза дала сом -еКаХх
ТІМ. ту
Уч Фет КУМ «ЕИїе МКМ БЕХ кое 14 ід ху ку ТК А кЗІ тю х Толя й МВ мі схУж мм Ух иа и КН Ул е ум «Й ГУ ойуккціонавівамиМ г» амінсшУТти сЕшнИтО ванцюта, зу Тло В ТА Ци 10 ее 01 ик скибки мисі фу ххх кит вЕ цукіі 5 карйсксі- а октадекансілпамі но ВУ ЖИЮИД «Ме ее хи гУОУ ве кОм КК «АХ ЯР. Зщ
КО «Зам ає фмехстйМ ії хе ММ докт м: «ку М Ж моду ковани К шлях ПюуУугшк ше зах «ач 57 її бух Мік глік ум Ше Ума фо йоух т. Шев Ж ям ЄМ сек й б
Міз Хв Нів У СІ Ж ЖІ ТК ЕОМ йим Ха меш їхАЩ Ту В ЕВ Ех
Х НУ їо 5 рн о ин а чн оч туш; УЗ шу (113 Ми Форум: гум ВЛ ох У хх ГУ ХХ жк Ме
МУ АВ М із щів ДЗ Шок лАШ ОЧАМ ОККО ММ о му МА ААУ А БЖ ТУ щи яш КВ са че Хе ту аххеу Хм
ЗшЖжЖошАу КА КТ Ку КЕЖЄ ХХ 34
Ех, Ул
КМ їх ск АК ке ча мулу ем МАКОМ сі пілуєтакІ:В ОЇ фсчих Я мив и
Оу ши МІВ КИСЛИМ АТУЮ сум «МУ ет сег мимо й ел хх шен диМме ех сх ші мим бе сша МАХ Ка тю тх вх хожсіхіеВ У упак Ам тт. зх фруктів фс Кнім: ре хх тео СО МЕ ЕММА ситу ср «Іф
ЩА ких вх «ВЖК ВМ КБ куту їз 85 зах ххх 18... шт. Ж хм ойми міх гзі м ее зи пе хі музу умУєт ЩІ фуєиучеу НІЗМУ В ямку МмЖжи шуми конваліІВОвавния БО вмамеКиУмА СЕЗ о ланвиших,
ЧЕ БУІ(ВІ- ах ДІЖИМКИ і-3-спихизлакзноиМма ноу Мел су хо КЇ М Ле ел яю мг «Ві МОМ ОКО я ТЕТ З, їз; «ХШ оз І АН м хитрий сли ТВ «вий: жаз дЕвлн«с сиКимМ рова
АС я шк 27334 пт щи
КА Мой оЕВ прям кА НЕ ками ОКО ЧР,. ЯЗ мли Ма каса мії МИЦИК «хат цех мода киаваниМ МИХ МУ зай 33: «900 І38 їтлох тесть Ва хо 6 зе міч МІ ІМ СМ - ж Тахо фо Том т м ул Мом У із Хай Ній сп у жЖхлах Кляа Умлх цех ев ім цех Му Ома МУ вже лак т ( їй їх
ХМ М У Мох
Жхум МЛ Ук ля хз ММ ті 1 Чек, Ж омах бле іх бах і чи ие ху мпуУуш Віа Ада спа ем Бле фі СА сжЖв оса СУ бхів жа ху БЕ Ожх -гх зх чи хі КУ ЗМ м є АНЯ Кк уж ТМ» хуя Ки
ЕхУх її 1 їмух ку; ЩекуУї ЖИМ
ОХ У ДЯ ХК ЕКО ЮК лиМК хх
Канн 3
УСУНЕ А чи за хі Зх ря гру мА З АКА «Ем МШІЖУЧМО ТАС АДОВНО КЕ
ЄС хм А
Кок Щокччевмта о й я дммтУє ж хксемдинУме ау 2 м хід М 27 п щу сяжіх МОЛ о ККИе сх г ж
У ки як о. ду худ тит чеку Гру кує хиЕша ма ем ди МЕ
Са
ЖАВ ОЖК То еле мі» би ех ВИМИ) МКОУ
ЗТ гті4ї т4ї кіку ххх х АІ я АМВІ «бу тд мн ни В НЕ і ЕН НЯ
Ока ж ФУ ВАтЬрисналіянаним ги МАМО уТИУта. ЩМЛЮНИОХТУ паАНМКНО хи Тік Й МУ 0 дис кА из ета 0 олАмои їди УВК Уа ну их і рих а т поді ту ка Ки Ме З «жжшМміиКкИхаилАМмие У ТИ ЮТИ
«ях
Сл ТУ Ех, «дек: ТУЇХАХ аш«х МОВ ОКЕХХ т т ту ВЧ «Хм ІЗ... 38, у мя шт і и нн хийі3» щеж модифікований МНИХ трупою пу ШЕУ
ЗИ Із МАХ мі о жЖла Мі і тм на са бу хау Тахо жу клев ім їза Ва ох пшона мапу мах гін мах оч БЮ іїмНа пщеК Був ма Був ви ше уч «в че;
Х ту Ми о дк МІ лій ін ду Мих іх іа срем Тих би й ре сяк їн йду
МЕЖ пла пава АЕЮ о вИе зі фа ЖЖжЮ Бе Був Б су ву КО ЮжХ
За зи зи
М ий а
Фк Її хо їни учи дм ме
ЖК ОАКХУ дів шк жує ке др
Б
«жав Ма с «а ви с
Ком шву сих ВАЛИК т: печі ти м мВ ек «іа ЩЕ УчНнАаА ПОСЛІДОВНЕ шть
УТ
ЮК
Ме нен не КІМ ІМК й цк чі ев к ЕЛЕН ДИМ а е ЯМУ Х
СЕ зх «я мих ВіІМО куки А МОМ вих оту хку тс не ашшкх їх. 1: тут змо мем мим мчуУюх ТА ШИ яку хаб ощаляш сою юетих «ВИЗ «Ех мг ше
А АХ МО о БЕЕ
ЕЛ тт тА
ОБ п КВН
СО тд пит гіміЗді пгмЗи У зчгз одез змі Кі афцтлмУ поміг ути хи п му о дУпкманиовУтонвинМммУ ло МАС Х УЛ сани лм. я
У А Ь пк Во КА м «ЕІ МВ В ВХ ВХ бУуВвії5 зе кдІМокся ня (іа корок а песика пам Но я пЕтМлинламіМлІ путновиї оч ж Ооедня ту «злу їм «Хі МОЮ КК сутуиу НЕчАЧИ грех «Вих 13.15
КОЛЬ У иих «кри сич на Па зих. ще
Межа па жимі кеди мі й ЖИМ пут хх ЗХ БОДдЕрІіКивакиг мими ру «І ВН лах 1455 34 с фми ТУ УТ ха ми» Жури ММаяе бух Момт Ж ки бек Коли ру тя хе схо
Міш ха ОА У ТВ ва тв пПеу -О вена жах ЗУ сій о БУВ бив Мак
У У 15 ТА ти ід 1 т щи бо т Ма; Се т є їхих щі лр осі и пір хх Уручя фЗрик зУВ АВ ВІВ ОО АВ ОЯВпе діє ПО ОТЕ воМмиМ о МЕ Ка А КМ БХМА ХУпХ - -к ча ха 75 30 ме і хи Док фуєту Укету Ууєу Мих ах бі да БО Бу Бут Как
«Вій 3141 «ла» АВ молю. томити ки ИН тіж ХА АХ КХХ спон е Жінка рів тече М м и хм МиБЮМНЕІ ТО БАН МЛСУХ Кк ще кжкУМ и хихиав шкежвидиней аа ет «ск «ЗВ МО пдЕ
Мк КУМ УКАНЄХ ер їеух течі «ийи 123...
Уч ад ши стику ЗАЛУ сша дай маля сеулю беХех хх «ЕМ
Се між ЗИ ках ВО ВЕ
ЛЕ ТУХК зах з, «ких хіх... АЖ су й х чУЩВосУНкМмАСМВЛАІОВИОМММ КО ФМС МУТХ Зимна) лаМмцюЕєа, як таті ОО г оку Я М. МІД ХУ мо и В бук уки ик я тя ум ми
Мутіше і, ДИНІ пило КЕКВ КИМ БІДЮК Є Фосфор ї-
ЕКОН я ма енни ори адетУч гУЖУ сеча МОЮ МЕУ у Зах гі «Ей 13...
ТТ Укуж хагіУєій І: мое ЖДЕ р УКТУЧІМ ххх Ум МмоадишаюостващнМм ма Сем ю ох. 4 «ХУ: її щіш ша у Ух срма Жнщо Мн а бареє й фошич стує блоещо гр то й похо ів Хва іп ожіу ТВО Бе То Вас бер оїхшні ЗУ Буд ПА о Мудо Вар о їмах
А х чкх ік
А М М ях ток ді х Бім гаї гу м Ж А ту балу тТаУм г І мух Му
ЗУ о па ів 18 ТМ ЕТНО ЗАЖ ЛАМ ОКХ МЕ МБУБ дав о зАу ААУ БЖ ОжУ ки «х ее й 5 за
Ту ж КТ Ж Жуки ве Ся шк ому А ЕХ КЕ юКхО Бех
Зх их зд пеЕАМх как уж - «іх ІЗ ж. Мт отит м Ах УМ Ууух п еч и ШК ух штУчнА КУЦ МмаУУТЕ ух «вий х ау ди ери сг, фол мжич «ка БКксОВнДдинеа ананиг а век ток Ач «ХХ Я ВЕБ
У У 27 Шк «мм Р... туту нн НН Ссух «Віз Хзва пВидЕ СУМ МНО ПОШИВ Е ака ко ту кА ух тю мил; пл чеках БЕЛМ ККУ
СО 1155 хі в я АЖ
ШУ ТЕю, он А НН НН НН теж ів «мкл АмжЖа жука ЕлІМьаннМ Л0ОшЖмМАМНоОутТиУиХ ХВО пЛАНЦЮУ - ї най ІА х Н ва 1 ч г. чи ч Чу хх - неї чо боці й уд кімн дя їі ка дмхі мл це пу
ЗЕ озЕМВіІЇщІаеМВЮСсоКкОМУае укоси дМ ЗА лаМмАВО У ил
ОТ их
ТТ
Ах Мох шт. МЕМ уж
АХА м оБЕЕ ху Ті їЗ-аї
Зх: іащші1..1 хи
Може Жах клей его В МЕМ ех о ХО ДЕ па моди А КОН и МИХ т НВ
АЖОпе 15 біс вл тя хо са Мом о я шуму йо, баюзі лек ХХ хх сті То хх я паж о АВа За бхАу ЖЖ кім ДЖ ОоЗзЕХ о АЩО МО о зЗмХ о мущ сп Оу АЮ ТЕ : ї (ж НК
А мч кхш де
Хо ох хіх їм Із дво Хм ся сн бр ЖИМ АТ Ту є хе Ин Му му да Аїе по Ав ожІмЕ ла ЗАМ КЕ МЕМ о МУ мав зба їхАУ КЖО ХНУ ск Мем зи «М «МО о й й'ях іх й й Ву схе ах су мав ОХ кс Кс мех -АїУ хаАйе т мая. ч8
КАХ АК З
Коен птплуци дак 0 ХАІ
ЯЗ шою Тиса хім Ії чуже мої жу У і ю ж А НЕТУ МІ ТЕМПАХ ВНУ хх как рве іх мчуви ми ий и им хи пктаМайчУ еВ МлІшує як «ХХ я Ммиз Іо каз ВКМ БЕ пути тю. ім вм ху хм їх осо нн НО чеше ж ДЕЛНЖ ПОС Ю хх -зЗпй
ЕМ
«туту ПЧ 27 ЦЗ ОК; «чаші МОЮ БЕ зум їх жо «Мих 134. .115 чн У 5. уч й . х : їжі «М ту пику і ту р ВУ о дУгімеуруУ ті Хі усу по міУх
Ух Ув 'шункЕцаснамаУувованиМ тп шМмавигмуг. мБіммигО пами, шко гм У се мтс низом п з Мих ти чкОоБума їм с МІМІКИ Я КЕ ДЕМКІВ ХУ ТИЛ суч «Ех
Ки же І фу У ккукх ДОХ ЕД пс тм та іх
БО 1255; ..18 Зі ще ПЕК бух мухи имя ШО СВ хм «АВ МЕЛЕНИХ МІ ОЮ Мекка
Кг сх М
Ти я им КО стиках МОЙ БЕХ шани зі їз ух 15 Б 1..35 З з «ЛЕТ я: Метудйі гі МИ тиху «ук мах виду а кОоВаНнМмиИ ММА КЕУВИК «Ох 14 міх Же хх рах тіж УМ ще бум ке нон на НН ОН Я ту Ж иочи
ЧНід Хава їла ЗамУ жах кла сЕлХ мак дві фо щих МУ сх МУ БЖ Юоехш
З п я г ах
Х М НЯ ї5
Бе Мі дід і дум Ма бо Фїї:3 сечу фТоахіх бсев йіз Ум г мен бок му мая м хв яЕЮ КІ ке СА ХЖЮ оч ЗЕи ав АВ ККУ БЕХ ложЖ зи з лог
М а Ку
Сікує ха Км Флачи сУ -
Зк «Щі Шу бачя бу му мех ААМ ва жи ЖК ХК ЕХ
Е
ТІ. ча
АХ хх ст з:
ФАХ ку
Ук дуг чл щЩІЛОК нон Тхір ситі поз т «Ах Уа гМуЛл ОНАХТ
КЕ о «Те що ви Ким ук В хм Мих «М КЕН пМино ее ам хе осв
Я чу мг Ох моху МОЮ о КЕ «ВИ 1ЙР..8 оо ин о Ан «йиах Баа ввляє сою ех оті
Ми «ТЕ схилу ЗЕМ «Яйкз АХ ЖЖ туту че гаї «их и: ЗАВ 27 душ думі ві сумі сВвеУЦ М 32 перхі ці УЄУ ЖКРлрі пост сах М Муш жЕинкиусквнлошосванвнни пп ощмамоКшула мваноСе данцюхя, пах буда Б сем узи... Ум м ми ми м у Ан и вк МмУВі(вБ) зе кавосковсоа с геакладакнлисванамуно сУВиИМлІ ель жу ж МОХ і ВИ» Вид садах ГеНЕНЬ ШО
Я гчізї гі «ви 15.1 лох Фо потік схди фзиМмичУ щи дз чи п ТУ «ВО3з Хай девлає сою змінокмолсту АВ
ХИТ
ДАМУ соч од З дх «а ВІ ЖЕО по 2 їсбьшї сах НА ЧЕУН пише Фезу касі кс мм ММ муси «хх ЕЕ мЕмичвікосваниМ Ми плЮЕЖІеК «ВО» 145 «4 м ших Мч ах Мн ММ Як Мк шах ХУ окшех Медежн Хожахю ВИ У Коха Мах ху: ха ем МАХ НАУ АМЖ кі п ох вшЮ о оБеч ЗУ Му зап оМУх веЮ Ох 4 к як ЧК
З х І КУ ж хх ин сич оз ДН ЧНУ п Уч тд Хі що їх сх Мах уче муУв Віз жа (1 авВю Бе Ті п3б о бтТхЮ сим; МУ Аза пі бу Бо ее в чх г
В ХВ 39 їж Філ щу Шум фе Ще (ху зах ому вав охо БО куб КжеХх зе
КВК. ли зац с АХ А -ух4 и «ях УЗ ам Я «хіх НЕК ЧНИЯ «хи ХУ ЧМИА ОЦІ ПІДОВНАЧКЕ
Кен ем ю дитя п и т п Ви су, «хом тич. зах ша ту кі А МУЯМ ХАлКХ
ТЕТУ рах хх «М ік ..4182І «вай» ха явля собою бевех стутугу хі Ж ММ ли мом си ках МОЙ БЕХ я отр. сх гчах кА хв...
ШОЮ Уже дих шоІ злу мом мМ па: гм умУі Кі зум УюИ КЛ УЄкТ о «их му пунк снианлоанвимии їм) Ма нОоЄвУт тім ПАНА, зо ШФолує їй 225 205 ки уми хи, До солкі хоча гі ким хх и Кт -ї зЕ МУБіс5Рн есе карпоксІвеа гакКІвдекинонамі во юшу кримі ше ПЕК вия смт дм мем «хВі» АКМІ КК оо Ьч т ху хх 15. АсЖхі ес Фруїх шиє і хом У мує шк ее ЗЕ іхованний Ми ІЧУЄТЬЕ ще Ох в Л
МО Ух КО іс хх БЕЗ СТ хи ср Жучем (чає шоу: Щантх Мих Ді Тем їм Уоегм Мімух дм ів Хе зів бу Жах Бе тах Бек шо о їбей Бек Бук сів Був АЮ Же ї 5 їх 15
Тоталі а ре Ма 5 Пошти ЖИ. ме я ях зн Ук У «е Зк скан ет о Ухже У до 1 де Маує М г с чих Уж щі ті зи їжи Туюе ск
Оу ач звж мМ пер оце АФ ОМ АЖЕ оз м ОА ЗУ МУ БЖ МЖК -п жи зх ям ій по пиво 0ї«к хщромачя Ми бо фу хх шах ків Бе йо БФ да Е
КОН ча ко А хх че ча хх КУ кру гутути ур таж 0 ВАК
МОЯ Усні з Сем отв ке, «КІМ жу ЧчНХо ЗКПЛаЛМОНа мак хи М оте зи ем ун й сао оки «ака» пклламдиноЯаеаидІе че «ки Кр ве ми Іо мох ХК МОМ ЖЕ «ТАКУ. їз їі
ТК ий у ря і «її: пос М'оутю мелу маю туди Й пику пах жа щиалях см ех че «Ом
ТІ мом; виш хом МОПйОВЕЕ ноти. ху 135 ух в МЕ Ж пеня Ж же прут их УМ Ко мех АД ІЖЙЮ УФХ спАМСЇ була жит ЇМ земсухт зх тую
Сени У шувЕцитманаоваМмиМ БО Масу МАМО РО Пам. есе у тб Її Ту мом. Ку и Я ес зи свв о Жука М Ук чив
Як ооувіїмшо «же кити сми-а вика деквноОої пами но ву тири хо пулу я муч мех кА МАМА МИХ тя з чк гла айййх 35. КВН ис Сех са міх кеичі М ІМ МД дит хід Ах Рожа Мине їікосвпаниМй МН СМТ
ААУ ЕЕ ші» Жид сля галку фа Мк сфе су Му Тоєму: лиш жо М у т ожгхм о йому Мехоже мів Ххваз сіл ЦІ - тик ЕЛЕ ТпЄ МвЖ ле ок дежЖ мМ ША ух ди ррок/закх 4 г ще 4 х х и їЗ вжр нени н Н Н Ь АЧНІ гу Тука блем фе жах жу бач оч меш дав Мем осмй ши Кл осів о слі ТК Се Був Аа МАУ пу ко Бех ма ох хх кл ке су м се о Я лу ую у ж Хі дви тілу і димом Жрия Шечх Мк -шЖ Су яю жа Же КЕ чу з5 ук я «Ма ОК ще її
Кох 3 Ух
Дос шле
ТК п хо ще : :
Ве ЗУМІВ ім і домі вк, «ХА шу ПО КУНуМ ЕЕ Кухе що кож тю Морок мі с. мери М кухх М Кл диянса Зали лю и кі М и Мр З хакі» МОЮ БЕ какая їж А "Уж А крах ххх кВ хи шк сему Гео кує «ший» дав яшажш пОосСоюЮ Межа и
ФиХх 2 я ти «і УК ВЕК
Ме їла лм хів ДИ ННЯ дез Ту премій ці дім ІМ і (З чризіма миє
Жкеюу хи ку їх ЧУ ТУКА ЖВКАІК ую учи МТ КАМ НС ча Уж Ек АДАМА ХХ Х ско Ж о Й КЕ 05 уми у Й. мех о мо ую музегт м у тк БУХ МО КУКИМ зе АКАД АК МІАми ВТ ПУ ВЕВІВОХІ зт жк М М ель МОМ ВИД хх МОЮ Вих ет. тва МУх кам У аМІ. ЗІ тату ча с ди ди лем гц жк вуж у «ВИ» їмаЖх моднвлиований МБ БУГУТИМО ам я дух сих А
ІК є мусу Я кю Ж р у кує Мі у я У. суку ще то Соя Хочу Кх Ж хусх Мі Су міш Хав П1 с1У тТвх ББа Твк о шШех Ахр іш Вех Був ЗАВ Був ЗАВ дах « Кк х Аж
Х З ху М кое ТУТ я йббнех А Ж ам Узазюу тях Ж ом на и ШУ
ЕВ одпІФ ААМ їн АЩЕ ди окКиФ о АФ НАМ КО ОБУ мул ев їх ія У му ких їх
Зм За зп м «й ак
По сїїхх Від Вр пр Шура Яцук мак шу лав ЕКО КО ко ях
ЗУ я да хиійг ВАВ ма - «нії» З8
Меч ух меду
ОК ЕОЧНИная
КК хх реко ер УМеехІ:ууі Мо Учухес і у Укм У сах ЩЕ УБІК
Ук «ж
Кона фожеухі рт но р онов, ОЕМ НИДМН С ВИ
І пек ех ди вх
АН М КО
У НЕ хі ча ПЕД А У тт ж чия е хх - я «Фоззитчжих РЧч М «М ци шле СІМашЕ: дм пишу х ро пад БАН Е дає ДПІ ЖУЄМІУгМ мХ І:
У кт косе їі Ж
Аве МОМ ЖЖ с гІ14і тд ку АЖ кВ. пожиаи фун р в Ши Ко «Емо» Му фУуЕКЦісВвапізованимМ по амінзгруві бЗвчнОКа паниююе: си ЖЖ Й і Доомоземиі 4 А гАМІМ М ІМохдІХ МОУ (2 у Кук ТУХВ М чк МмЕшіс5рсовекВицокОик ее сокетвцдаке АЛАНА: Пулини лі спе ху ее Ммигиз вик
КА ЩщЩОЮ КЕ МІ туту Ук, зах техїхх
СОС їжі. .хХ; росече чу сум сзиомеуд ТА ДТ пух дай давнпяш сою Юма хх:
ОТ хаті З дл МКМ БАХ
УА і ху ісуцх «вий аю. МУЗ
ТУ фехае міУмя й есив дім М кому
ЕЗООИвкя пйЖ моди тАаАКоваНии МНЕ гру аа» чай «Оп АХ
Кк бом ма гм ХУ Ук Ук че Му СВ дух, то сон нь АНЯ МІ у п сих Мшкожо міц да с хх уко ве зе я дух ТМ кет ма у їхещ ху аку нів о хва сь іх ТИЖ бе Тв шежЖ дер без жЖеж КУБ ів беж Варомех 4 х з; -5 1 5 18 В їсти хід Від іж їм: йвбшо Тл (м сБул їні Їду ії мишу т Жечу Жеж
ПуУув йіа ів іа Бео Ре їзе Зі тТхроїбви Бе Аів Хаа бу Кко Зах -е -ї зи ха 5 Зо
Со са М мо ЩїУмух їУм у. ЮЗутх бід
ФО УЖ Ві СХ Кс юуХВ АВК сук 48
М 4 ха че «11» ЗВ
Ко мличЗі:
КАЮТЬ мАХУ ки ікс укіх січ ті мих их чи пштжчМчнаА ПОЛИІДОЗВНУла сла кум режи ние АК х паси, фу «ММЗ пиЕсеВнДиВеЯ АНАЛІ полю жом чи диму по ех МО Кк хх їх їх ет М и ЕК
Со ше худі ше сх сіру ит ХОМ хі ей мале пис Ммо зма НокисАлУсУ М
ДОЛЮ ЛУК сах ес де щу сим МОМ КАХ «З. гі4 іа
Хі аж,
Ха Х ех уми: умів ук їх пк ті кімтУртусті Кім лом
Кен Ж УА СИТО ТУЮ ВІХУУХ ЖКУх со МХмИМуєитьА ТЛА МК МОМЕНТ, по Ж хм 4 спи, кн НА хх Мудів) аекВІКиОкоМм ее кОоВаМ Оле но Ук
У г
Уж МА гдз МОВ ЗиИ хкишАВ МКМ Пл
АВ її із
Мк кА І ум, ук аа Ко ЕК ІВ пили я. ючи «ххх хаз айва сенаок йо щій отут пам х
КЕ мету хи «ямі МК МКВ ших гли зт "Уж М І ИН АС
Ех 0 мі мМ МО праиоту ххх о Вех моднлкованни Ма БУТИ ХО
Же Тье ЗА «І 135 тм г хх ню Ма Ме аа фмужу Жах сХкрує У хх их ту М СУД чів 'хва Атом ЧУ жа киш їм оЗеЕ мером ек му ЗАМ МмжаА БЖ Жах з Ж ча че
А хх МА МІ тя Мі щі му Воші МщИМ т ках бе Жбахіх блем Му Же м її їни бу
МЕ пах ли з Ма Біне хаФ ж ЖЕ Бай Му ль ща ОКУ ЖЕО ЖжХ щи хх КІ я хе -- ще га що - меха із щі бе Шечх їжчх бух ек Ам мав КО БЖ ЕКО БЖХ
У са шт сих АИ чи тра «хіх 45 сур теку мож Ми ЧАН кіз Приш чним пом емі і т, чаш ВТУуЧчНА ОСАДІВ туту чем
Ух ШегтчУміхомо й ем щтмм чт х БЕеЕпГеннпине ДНІ «чо «хх у мех ДИ чяЖіх МОМ КК є ЛЕ я Ве іх ту А У МАТ ко їх: талу» мові при соч М Ем дхжІУх ав о явлнш СУ ЩОКУ
СУМ чим «71 мом оте хажАв МОЮ ВДЕ ож іх йду 134
Духу Аж. 5 юс т хм хом і У щОМ Я МІД ми пі муч ух дея пух «т Му шУниЦцлнелІвОовАННЮ ФМ жМмУкиУкІцУМА бачнеКИ люки. хм би й 1 ую моди мит ою ів У хи Де Ми У т хука З ге т игод ух т дк Бушіімі а АВЕХКОМКИ: із пзвкспдекав лама пути КИВІ пе ах М ес м ли «ка МОМ БЕХ хи вч гу гу «аг 1355... «ТУ Фо клея меті МИ кум «ких» Мах мепивавсвавни МНх крупою ел зщА см х ММ
ЗХ з сів: Хі Ух МІ и Жіів М дим Що т мі ух ж У кг Ж Ух т зе оч
Ні Хав біп о У СклдАХ ЕлвоумлХ дух я леж хх БУК СТО БУуХ см лив х ч хх 5 К х М Ми Мох тс й щі Ж Ліма Крах са сих У щі У хих А мія філе еру піл
Ми ска ка АД МИ пін Жіфа см СТЕ йо-ежМм муж їм сосМу У БЖ тах
А -В ке х з: за
М «У М г щх з ше -у п - сехк гаїхе Ві жк бук фу Хек шеЕжЖ АЖ ВА ЖКО ЕХО ЕКО БЖ
У
«ей «т КЛе ш моху птупгнх жхшАхиВ ОО ВАК нове тем прим Я м мі ик
ХОМА ПРЕЖ ЯКІ ТАЛОН ТУХх «Ох
ШК А ННО плати «хх МЕСсОВВДИМн-еоя пНаАдлЕ дух «ТЕ» кожи мох пі «из МО БЕ 2 у гру ДА чию хх іі. и
Ух СК тех ик п: ще «Ва» Хва двидш соби -Дах «ий пень ау ІМ «ким КОМ КЕ пое гл дя іч «их ТЯ. тю Х хх Лу мі сзізо м мл гії гук змемиуч мі біснпоОоро даиишеа жу ММ и МД МО ІХІ АТ ІТК ЖЬАТМУМИ ТУ САВА МІ Му МАМУ МУКУЮАВЬМ Я у чкЕ Буші аеквроОюкоМй а гакосдеК а Клим СУ ЖИ:
А
М
Се я ми же ак А МІ БУю «ут річ слух «ий 15. псоечи Суху хлів можу МИ оззузттчи «кий» Ма МмодишаекивавиМм МІХ УУгиЮ ап Кк тах АХ
Зо жу 03 гу сМхрумо Ма сіно бігу бфуезує Ж ох умо точахи КЗ уч Жах Ву МИ
МНів Хав зі СУ ТЕ бе ТВЕ баз АвроСем девж бум с3к буж Бр оби і КЯ за 5
М п їх Кк ля пі отв можу Хе б ТЕ банею З сміх Голо ММ мо ху тк Ма ме
ІАМКОЖкМ УМІ |У Ж МІ Ка ОІЛА КХЮ оо ЗУ мі З бі щі шхО ха "7 о Щх ве кох БУ ро но дл ж Ух Уж: сих У
ЗшЕЖ зх У Вжту рух)» Бус бах аЩщ яті РшЗ
ВТ х Ма я ту хз хІху ї хх З її чу кекс «ЖИ ши тс. Ігумен тег Її мок их хх Ай шжучнА пПесИишанНа ую. «ЛУ я,
КО ен
Фе ЕОМ Мое же НИМ ях ЕК хх мое «из пд ак БЦ КО
І їх їі хх чук ячуи У Фі ик г «род к жи и стати Я «хх хай пл сис) змо У АМО
АЖ»
АОС х дити; ЗЕ, як УМО КІМх кола га Її 5 сих 15.
Ус фа усім і сзіМу і ріж 2: ре ех ТЯ сії кує «МАЛА Буш шуккнисовалівисванвня по о зВЕумОогеУуйХУ бАЧНОКО пЕНМЕКЯ, по хін й 3 8 омели у й ко м мом чуму МмЛюВА Я 211. Ж Уа их
ЖОМУ ке же МІУ екв АЛІНА ВЗ У ТИЛ очи ов т «дкікх ОЖМЕ «хм ЕМ) КБ кум мчч уче «хх Зак 15
ШУ, Жбкач АНІ хек лю Ж уче «ЗМ» Бех модвфікованнМй МНа крупою «аг 1 мам о ХЖащУ 21 Ін СМця их СИ щу М сом: ух же У з уча Ха Мих 23
ЛАБ АК МУУ АХ Кий УЛ жу ж їммі ЩВАХ у осо му ащт ша 3 5 х5 15 х їх 15 Ух мання Зо тт их І. тек тій 1. Крену Жокхх Мох СИ С ок ТИ ки му
Ат БЕОУ пам о мУш ЗАМ киш ХХ Аш ЗМ жо Мем зу Бів пу лу БуОо Бех ях з -5
КМ кА 0
Феує г Аза Бгс шує шо Бех
Ж Ам дач ЕКО Же ЖЕ Ох
ЗБ
ЗчЗи У ек АМх З з Ж «Мі» З очи чуда «ваша БІЛОК кое ея МпОоКзУуУгІ тугу ук Я сиві Її сУ
БУК УМІНЬ ПІК ААКЕМАТХ туту «Ва х
ШУ жимі п, З сг мих хо Кока, Ян: За ЗБ ЯНА а «же Ммх ж зеху чо «ВХ МОГ КЖа куту Її кт
Хожх кі хі «тат» зв щу суч уч пі ііі мем ММ ту ад ошЕлиш с нУЮ пато Е АК лю «Ех «лют ЄМО ВА «віз МОЮ Ко туя, ічдї х
Коул АЖ .,АМІ не КТ. Ж ув АВ их зм А с ІВ Я пи міри юки я Ж Я звичаях дит чатів БУВ ШшУВЕЦІСМнаМмІОВачМЕ То ЗзМмІнагеУМПІ ФучнНаКОо пе, ам Кей о хмуре мех ковку кг А Ки коків ах мушу ві кар ксься окиамикакосклимо дути и чи «хх я мем цей
Кк Мой о оБЕЕ омриух р тету х «ЖИ ішБРр..їйиз ше ТрлЕТЬ ве пахлтісєтим о счихттхк ЇМО Ах
Кая ЖХащ яви сю ел
ОТУТ я «их
Кола лет» жу «вм ЗК БЕ ср НА гугух «Ж 135...
Ко Фах У мим грім МИ чих ик жк шЕшХ МОМ Мм дж КМутмш хо шо «я 153 міх Жов у хи у Мих єю і тугу чин не А о Я пжх УЗ іш Ха З її У Умх о Клт о УМХ хнах дв їЇнму ЖЖ ії: У ІТ Бук двх ЦІ 1 і: їв 15 галу іт Комо зхную см УНН чН Уха тот х уж Ук». г з-ч діа щі мо Удніх ТУВиИх ої сії) су А ни ШК їла їуутх Мох пав о вза ЗА мжУш їжа фік їх Ма жжЮ о Бем Був Зв хав бум Бу мах й я я
І хі п
Фін и я Ж чну їЗччч щи шВЕ о шАам ВАВ око кшже БО Ох
ЗУ
«ЕМ Бе
Зх. 5 «Кат З ках птн чл 0ОБІММХ мч 5 А Ач сам 0 ЩЕУМна УМО УКІ зчЖх «ВО х кутю чи Мові У МІХ чххУ шШЕСеНВЛИВеЯзВНАЙИС
Тит гу»
ЧАТ хуя «дику віжугх тк ВМ МеВ «У Не ї2у мот и у 3.4 хі
Аз Уборех фрукт схеми Мі сім ис ЯМ чі х «а ЖЖ Ех сим МаиКк пики У В
ОХ чем -ЗІ1 мем апа хіх : М АК» М «ТВ х ізді г уки КІ я. А ЖІ «шкі» юув шункцасналачованикх що змавнсбрвуць умо лпемцюга, ко Уві шій вдуміюгиї ее ти ралі пов ме Кри тяиня мі як оОоумВузті ки Как т ВЕК АМЛНКАНО КЛІ КУ ХК ул кукі Мох нт мем вЗшо кА МЖК БІ сук туу чі їту«Ух
Баня Іа...
КУМ Фе вхо его МЕ ву К
ХУ де МВЖЕО МИРА КМ МНИХ ЩА ОГЕКУТВОЮ
ІІТ. ца
МИ Еш ЗХ с Ж ж гу ж Ме їм ЗУМе суху Верх Х я дує Ж хм суху У хм іх їх ців МАХ НУУ Те Ве ЩТБЖ о шех Ач о ЗеЯ о ЗшЖ БУЩ ХАЙ Муж хх шжХ - Ф 4 4-5
Н : іп :цї хх в ке ях
Ті 1 ох В ох газ -ч4 ем Сл Тк ХХ шюх тхюх Му Іру і ни Ж я чіп вів Му Ум дв пот АФ ЗАМ ІК Ми МУ ща ОсАУ УЮ кжО шеХ г Кк 42
І1х КЕ Ук
Ср Ха МНК Ту усу Ту, Шик с я ех Зі лів Кхо Бхо Бхо дах
Зк
У су ік
Ук М мМ ха хг «МК» У
ТР по чгне ту мч Кеху поч пн с ЦО ут «АЙ МИТНІ ЗНМ ТУХА ска ча«аМмм
УЗ решти ОКО КУ болти
Мк ВЕсвнлинеУеВНции окт хи
Зі ККниУ шМмВ шк х ща щи я г їх хи ух «ЛЕ зе хр уУєиТ ІК УЖ спа крам умо ДО «кс АВ ЕМ сМмІнУюЮ ДМА НОоКМОлУСУ АМИО т «си й ла
З ли МА кккх Х ММ Оки
ВЕ ре сти гл «их Ки ее Ум уми мем: гі тк і ЗИМИ и суки З т ухуиМ Я КІ хм уУуди зх КІ х
ШК Муш фуккціоналассожаниМ пс оОвМмУепрутаА ічиОУриа пеню, пої ху Й Я 0 окопах. Й. Мк лу техн Ада Ж Ки дики ВКА т чк о муУщі (жде жертви М о скЗзтекпадекавок ламана шУутмюмнІ сту еВ
Є Сль ав шах МОм о КЕх хек Б г «ККУ х БЖ ЧИ мк М МІ А І «ТЕЛ, ПМ мя (У синя чи хкх чу хи іє пчх м ТПфруф у: удо чим мезо МИ озчеухлутю ни В а ск Зк З М З ВНЗ
ДТ. зщЕ
ЧУ М чаш ша У рах св ва Ж посох Моату Тлма бу гий (і Баки Мидуї ку щу аа ОМ оку Жлх тиз МИХ Бех Аве ее цех Був Сп БУБ ВвЕЮоОжех я ги С чи ке -ї Ак АХ іє хз тм у вт Мо Ж 154 йаччо ж оамі У хм АТО КІ хг стр Жрег ух жать мів мА АХ ЗЕ ХІМ ЗАФ ОБОАЮ АЮ МИХ МУЖ Ай му Нед У ЖК Ох - --к з то 25 ке моє іс Вів й дує й йик хах ша ваз ЖЕО КЕ ЕКО мех
ЕК га -цЕ
ДАХ АЛУХ Ах аших Зх ет пттлсує шк МАМ мое мех Уч М Уж м ех «ех щу Чч ХизОл М ВН Юь опт ру,
Баки не м Ач ч«ош« ам щМсаМмдиИмсе ами «алі х хіх тхиУю ТУТ «ХВ з МКМ БЕХ яку т р
КИ Іі ик:
МАЯ сс що сх итих гео св зу их я В чих Хиасо дили СМУМОк пМміМЗКМсИх М ах
УВІ хм Мма втік. хе уку І ях І МОХ ВЕ пе із іч оон и и че
Сея іїбв вВумкиу іпмдліщеда них ли Фшидічсучутуі фії рт ча рамі кУЙйД сш х МУ фФумкнаоканліуУвамнМи МйИий о амаоноКижна Фа вее анцюя, по тихщ і У й луки У гм Мох МА УА зи ВМхя Уумам ве СуУувіс Река піе же пктзиеМавої мим ние бУу Ти ЮВИЇ
Не хом І тітюч дети ре чий ВОМ ВЕ ей 158. .35
Ка рук слезирі км но БУД икоті мя сяк -ешЖ МмИадишАКОвимиВ КАХ ПГУ капа 05 з бах м гл хи ум їн Ум бу Му Бодя бом Жим УТ чо тує Хо Солем
МНіз Хвз лів шо І Кім ЧІ ПЕС Бе Мем озеХ Буд схахт Му веЕЮ ЩшХ у Кк за чщ
АХ х чо ко бе Щі м А 2312 Хі їУМоМ Ул ТАТ учня феми хх М он Не не о сли ліз вів пів ви ЕМВ тіж піц ТЕ моМиМм ому Ма ох У МАшЖ КО ОмХ ху -к зх
З їх за
Мк її» Мід бут Зухуу уч Що ек ку МКдОБЕЄ Ку БЕ шеХ зв м п оку «Ві ВТ: «Ві 5
Се пи хо М тр гУ 27. рми ге межі жо штучна ПОСЛАВ
СІ жк ект с А сх мМ ж ап
КТ мае,
ТЕ су зи ЩО ес, МО ВК ж з ге б іш ха їі ех Зодиаку ТРА МИХ «Кам Ха маля сим МеБаеХх аАИ
З ВЕУ ВБЕШ
А ЗІ ШЕУ ши ТУТ, хз ічах
ОВОЧ я: ня у і уж Фа пліч гм мм чих пихі цем жі меУюсУ панота
СОКУ СУБ ШЕУНКМАХНА ЛАВІ М ХХ ОМА НоУТІУ ТЛ. СУБ пЕУуєта, пе лук МУ й ку уки шоу ми т Ук М ім бум як МУ го фе» КАША НІКЛА СУ ОЕВВЛЕКЗНОТ МАМИН У КИЕВА У «Ух, чих лит у дет УМХ сайіх ВК КК -у-хх 2353 сад «ами 185.5
УЛ божу зе мі ти ЩИТ зму ух «Ж ши МмодУФфімолваниМм жи гоейлю хи к я їк 7
ІА я бл "7 УЖ ла сміх УМічух Маю Мах щоху Тим бо Го Їм їли Ме Мох
Чіа Хав см бу Жлх вБле о жах ех Ащо їз дЕЖх Був БІВ Був АвЕ меж - ц хв чк і З хг НЯ
ХМ З в «М ка У Я ї по 13 У, йошух МХИйчахМ її їі ем Кома Бу Щ З ГаСВя НО. хх жу дик сах ЮА А аг ОВЕЮ ха ЗАВ ОСАД жо ЗА Му вав У ву яжЕО мех ту Ех -щ ек У ЕК є УТ Ж хо ему: Жим імуно М кшче юс і У ів Шки Еко ко Хе шеК АЖ АФ ЖК ЕКО ЕКО ЗХ о вк кб кА ки
Коха Б чхАхх ях плям 0 МІ
Хор ж а жУМУХ мОчь Мур м М жи ин
Си ШТУКИ ТИМ й лють парези рота у ти «ши» шкоди Мох ту х «хо е7у т. мем шо «ук МОМ о ББЕ суттю. ту р
У її у лок хх и ОС хе Жид зм мши мВ пліт тут ВАВ «Йхй» ЖаЗ ил (ММ маки сутчими ХХ ел т з 7 мімози «із МОЙ ОБЕХ схркту гії лах
БК шк...
Ач те фрецжеі сві пе мі м -мч пі мамі щі імоУму йди Уюи
Од Му шунвеЕмаинамАсаванм са ОМмлЛатєкУ г прямих ПАМ А, «умо Хан й КМ о уми румун до сжчітис Ум ри У Ум и. мм УТ вк оМувіржізженоатуакцуі з оетацдекавсімамнасутнюки
Я ям
У дет ДЮ
ОКУ КМ стю. її З хи їж, .1и5 поклони Зх ЗМУ али ато БІ УЖ «мм АВ АЛЕ МИ ПОН УЮ Ме ут их ча
ТЗ щем пи «жі МО КЕХ зум гі тки «ММ ТІК. кіт. Іо зіужей ит - с т ТУ ЧИ г шою 00 ЩО музу мужі ММ уче мемх «юки ЩщеК МмодфемиВанни МИХ сфе пОю
Вч крах
КЕ Тя ль
Фа Журі их вах у З сх Жм йоуу ах їм бує о Тахи їж Стдгшо бич ую.
Нів Хазв бів су Тлх Бие ТЮх шех АВ Бей Шеж був 015 БУЄ Бо шах
К « хх «к
Кя КУ ди Ко пів Віа вів їм їдму Вів оїіїв ів бр їз їв вів Ха (19 Юрка Шаж іп о вла лим М ам кКпжокав о сВ УКБ ох СУ лав дв са ЖКОо ЗБЕ
Ж ке за ле ги Дт Буєуу Жуєеу буку хх
І-їКхХ зЗаУ БАЛА ОБЕЖУ БЕ БЕ мах
Зк ту тк за
М АУш чл. да «Мій З рми потлгує кА 0 КАЛУ о лен Уха УсІМІХ па ка о А а ьо чо ОМ шу ММЗ Ж Л КЛОТиН Хх сум «МАМА ха» БксовндиноЗз анало ния сш - зчту ТПВ
СУК МО ОоБКИ
ШИ ТЕ їх їз они СК ЛЕ ШЬ
ОТУТ зим сх мжиМ вч уи пух т мими ут ОО, спи АВМ МИХ ЯНХ ОМ УЮ. ДМШ УХУ МАХ чу «кА ММ ся ук ие чо х ММ БАХ м: її НІ
БО ХАКІ КА их Ту мк ил вози тм ді ци тУТТЇ МЖічмтео мзднмжУєх «ци ЗУ о бунвкмісналАалКІмаЗМмиМ Тр) Зм. СюУтТь мч ЛАНИ, см Хо ху холи ил тм пішнІХ Х киев т ри М луги тич бита му. кк Буді кВроОсвиси ас ганаковзизІнамуниоСутирив сухі хе
ТТ Ми їз м АХ ї Ба 5 в
ОПТ АХ ТУ
«КАЛОМ Й Осо или МОУ прос г пт ки т ОМ,
Ех дв о шжаднюш сммУХ ше сам «ам «81 мор йшла ж АХ МОЮ Кк НУ ел ізЗчх НК
БОС 139. М
Ух ож меч у фу пити М МУ зам урхтуя «каЗ» Бех модно ковання МНЕ грУЛОЮ зм «г «Зб В ші Жим сл м їз ах бах Бе ве ук Моз тм лев чо іч Тк шу ух
Май ода о са МКК ОКР Руб хе о лиЗЕ Ми мет Ку БЖ іїхАХЬ МУ ОЗ ОКХ ї їх ВН ц
М х У КУ пу АТ Уже Іл м У кг ТМ т ок чук т . х я ОЮомо й м ку жу фукия чия жів пів ЛАВ сам їм Бе оз піц Ух Мо Бум віз хв лі у ко охих -3 гук пул «М Ж й
Пози їузкх Мох км чн НН шек осі Ва Екс ис БЖжО щих 3 стчях зам дим АШАМ чл ла ях А Ка: холу 0 Щи
Ж АЖХ І ке ах ФМиклаєімойу тт п ї мові сн, хх штучна посла сиуть ші»
КК М ух
ЕТ Х Фони ех їх ТЕЛ У У
Ух М пклЕнНДИНей ЗІ аМмОЇ ут я ви
Пежо и мул УМО «ді» МОМ БЕХ я ех щі кола ХУ їх «Ух хі. .1х3 т й х ЄуМУ паті ЗАМ -й2їіх хХаз авляє смнасю МйеБах «СТ «ам «заз М ЗБЕ хо мі МУ МОЖУ «ЛЕТИ вза тах
АК Мі. ЮА: «іт се змі а ен ім мя пі цеююОгті Бі ек Мп пе ех БУ вУцЖЦіСсКАЛІЗВсДаАНИМ Пс ОМА МК СУТ Вічного лденицюия, чиЖ х А с : ге 5 що : , дока глум ТМ До і УМ Ми ж он ї Ї ОМ 5 Міф У ОС. мм В М ітУвіс іа карбихпіна і ЗЕ, ЗМР сокоавдена В, ВХ ДЕ ЛАМКН уки тк г? -2 3 ноя ВАХ УНІ «ЕЙ х отих жаімх Ух «Ех МЕМ) КЕ
По КЯ пе УЖ ших х Іза... ї15, а уже «еужІ У і се уг й БЮ зпездуветя «аа» Бєех модифіковамнй МО грукозую «а» 120 її а ММ УА МИТ и Має КИМ СМ Мує мує о жах щу їх і Хм 21314 Мох
Нів Хавз імлі У ТВ Бе Тв Бех М їжа БЕЖ УЖ ОЗ БУ ХАМ УФХ ії ве о хз
Мох чьше со ТУ ж дуже Па Ж лк АТ бю бум тах Ві 3 211: ЖК ЖЖ вч ліз лі сій дво Ева ТІ БІ З ї хв охеи Му мА ХУ МАУ ЯКО хх
Й зу зп «У ХХ жу буму сг хі бр Ву БуУлю УМ ек пі Вів вхо Бхо БХОй шах уче лих «хом ЛЕ «Ж11з З т х. шт пу кожи ОКХ ух Буш Кх ее ТсмуУігї сич МУ МІВ і, «ук у штучна кА КТЬ
Не ж лі пан а НААН
Ох шксознлимо дала
М
Може «ЗХХж МОПОККВ
ТУ хг їтух г хуму М 147..їх); ут -к пи нн о сах» Мао нляєс семи МОших «ВМ» "ТЕ жу мех «кет ВЛ ВЖЕ трту 17 іх «Ева» 115.13, клю тдіщо Ам і оцті веду м им делі учні Міли паці тула чих мЕВ фФУуМКВісМнанлализиванни би «мУувекоУмпи бьаного лади, пе баці Мі й ух иїМм і моря УІМ М М ІМК КА ет уми цвЕ СУЩВі Рей каЮиМсі еВ КІМ ОМ ВІ Х МЕ;
НО оо М
У. міх виш хохех А ух ВАЛМО МАХИ
ЧИ іт за хм їі. их;
ЕХ. а ну ОЧНІ «иМ» Хах вла собою ДІ тк «ВАХ пошани мимз ми «жи МОЙ ОБЕЕ сет. зх зах аю та. ее же Фах дому и ММА ОМ лзкічитуиухх хию ко 0 шЕЖ Мода КсваНиМ ших БеУВС нап. з «ах ка хе Же 1 с жи шМиш ства сю йщу Там: тує о Таш пурур То шу й
МІВ ОА АХ ЗлУу ТВжЕ о ЕВа ТВЖ о деж Авро сви БЖ цу Не МУ вро сОжх я З хх чх
Я 5 КО КУ де ки Аза см Во Вт Тл 13: бух їм: Тдомш Вій Жащ ім Ше щу
Аха хз вів ЗА Ав окБе Хі УЗ жк вм пе дів хава су шко сах -ї -х їх йо У Кк с а ОКХ ІУУ. їх жо с. ся у «с Вів бут Бут Бугу Ух ве омжау лав 'якка ЖЖ ЖК шк я ж кт «аз АБУ а ЧЕК ук АКА «Е сера, що уУ
БК ХМК
МК Чен д о унзоці ту мли м «кА щу чниа ПОПНАХИВнНИКЕ хх
ЕЕ АЕЧИ Шекстзн дме й пли ве атьси ОЕшинДдинеЗе НАМИ -е-ум «хх су Чи «их МІ КЕ
Се Не: іл во УА яко «Елі. молю ФиМІУсЕ зм ичимУ ві іт ми ІМ ам лЕА ЖИЛляш лю ма нНоКисІна У АЮ
СЗЗ чик у чи «йїїзм МОМ ОККО ххх зах гід ак 1 ., А:
Крани ХУ хх Ук хі ух Я сфері МО Ми сх Ї мкм КУ сім кі ххх Му шФУмкцллмнамлівованНниМ по пмівзгрУулІ бачноро ламка,
Ж МУ шіїішБіІі ех ВИрхУкае кажеш аа там ут кри і хи ек МУ «ехаАМ МОЮ КБЕ сту чи глкух кА А аж. З 2 тую сСхию дих зи і пт ук са сани ТУ пак тни и по а мом сувої МН сухих «кий» шех модисівожавни МНЕ Групою
ДТ тах ж ї5и
МА хх хоУх Ко лах чен УМ но би уст Тим бю Ток й т дясу Му ких
Мія хХав слу БУ тТАх Ве ТВх ек Авто їм) бек Був 01. ПУ дво хеє з с Тк НЕ
Х М 15 А бу Тк іх мм жу ТУккх ке їі жу Там Козем М ох їїзЗах їх чех му
Акз вВжоа лів Зк о Ащю Біне 5 п же зем му лам ому смУу кКх мех
ЗА зщ Зк о кали щю
Суєта у Ж шо у чн не жу «Ж що б ке Мо бе вах спі вів КкО ЕКО ЕКЗ шик я ем що «Ах ЗЕ хх Ех
КА ААТ ОО УХ
В ОччИ ж опгую ух вОКЯчЧНаНЬЯ
Ух Пуклусує є ги УЮ сем і У е ук А штУкна ПОСНІДАТИ са
УМХ жи Мет ід пк. З сода жу у «ММЗ кози диноЗз най аг ж чдщкММ ск дичту Ми еВ МО ЛИ
Пе 123 ЕВ хі МУК ху їх ух з шо чені М.М чу» ха чав ппю МО пеє с дм
Вл» МОВ йКтВ хижа МИМО КІ чи тах 2134 ких т35К. 4 0 Тло пит мі ма цмій чі м муєьмі Крім пліпцеа
Ех М мЖВ ше БЕМАМІ А ОВ МУК ТО МАМОЮ УТ ТАМ ЯМАМИ, дк Бум тві коки КО ж АК КАЛОМ Су тими «Тату века
ТЕ зт Її «Ел» МОМ БЕК толку ях тех
СЮ хх НУ Н Н
Хіжукухх 1551. 1З8І пе пох миезичітвцвиМми МН вул
ОК маш мідна кованих Ммх БТ УПІМ «й з «Оса їв іа Змвх ге зх ма Біо Ум би Вухо її дом їхуУм сг Тяхми Му Кк
МВ о АВ мап КА ЖЕ окпе вик оМеЖ дв о МмеО Беж о мук зах мук ЛЮ ОХ
У Е Ії ї5
УА ие ок Коха ТУ вже Хр жи там їм М до хх Ак ух ум Фе и о вад о СоОоп ода КмишВ о ха бУу тка Її тв ваша Оу Су гхс лю
ТТ так їх
КМ ко ках ша гії м АЛ дрож учню Те вих аж ААУ ск МЖК же ЖК ХУТХ ее «а т ААУ А сх па жк а «ЛУ Ки «З1йх БІЛОК ять Пмухттьіа и тихими пихи З ух
УСІ шва МА НОЖНВХсК ко
КА хх Кеди й ем
ЖЖ их МІ КМИ с ем «аг
КК оч, злет: ІМ дк МК мл коту зі 35
Б КЄне ух. АК
У Уха, КОМА "МОм их. їх Фо «мм ХІМ: діал см М-ЇМаХ гсутухх 4 «Ви
ТУТ. МЕ ВО «ахіз МОЮ БЕХ
Де і г
Уа: М .155,; тт т Я : : м од
ОТ Ти пит гі УК ВІВ ДАМ чу пк ффг Ух КА замі МУ ях мЖВ о шумами АЛНОМВИМИМ ЛО впМманОигееиЛ сучкого пам МХ, мо Мои й ЕХ Си Дос у схем усві мим ред дк зу кичІКсіс а ета декЕаногпаМман УТ ДІ пулу хо Мох сх зум Кгя чих Морок ПЗ
АК Тю. ізо їх ки їх... жк здо рою атих сим ІД дес еміх З М «ДМ пив о пЕлнеКж Мою Мами У ТБ
ТУ тах ММ ня дум хх «Хі. МОВ БЕК етлу. г гі туди ЯМІ. я Ух. тт дих де ш моів МИ уеитек лих дИийх о Вам цІл Мені мМ МИ хх МмУБТМО кашсл» Б па шо жд тію сік вах Мьох бю му Мізуу ілохі ко Ти її Таки буде УК
Мів Хда піп ОС У ЖЕЖЛЖ ЖК о ЗЖ о шк впрохе век дже зм му ЯВИ ЛЖЕ ї ке 5 А
Уха Мі» що гм думах ЗУноз жа уча Ж хмі ба Ждщогвах сЗілу Фк ща зУВ ів ів бапожд щеуБа Аж мМ хх ОМА ву дж а цу у аку ех хуй мк ук З:
КН МІХ Ха пох КТ зи Со бує Жуєту 33жчх бу
Зах сОху БАВ БЖ БО Бу Ж Х за о У сам ВУ
Я С
З 38 сиру повивих мк НЕННЯ «хз БУ чиаА пОепПлІДдДОВнАткиЕ ххх сах шу опи міХ м. В 0523 мог ух
Фк шЕпандим-о я них «дл» «Зі ВЕУ, ЕВ пах Ма КАХ уч 2 сх ери М кі их, люту гро сутвмаух сети Т.О МУ ххх хХЗЩ вла ИН ТО ЖаХ
ВИТЕТЕ са
Баня вчи ем їУБОВ «Мих МІ Ех ие о і ї чо ж «хи Тр... «ТУ Тож литі у опал у ук му ВІЗА ТК чу піз мус по зезу мч УМ УКХ МИХ «ах ЗУ Укл лаІлихваНиМ У дмуть ГАМ М ЛАМП, ве муУуві:5) Зз-« ЕЖаютиксІвезегиакІВпекавсосЇлаМміви бу хи яі
КОН
Жук тутух хгУМА ІЙ: «ке МОХ ЖК е ЗВ із сих ТАКО. (А5
Соч "босу хз ких рю ВІ си ууУєт «кА Ж моалиФф ікозвамий МК ТУТ ха» ЗБ чаш шШло ге бе ми: ми» ря йаткро боді бук хм тя б ах ом
Мпа ОА хат НАХ У АЮ ЖЖ АК ВМ КАЖЕ ж МО МІ Мщуш їмо ум кА УСЕ ї х КУ зц
КЯ в К- Ко
Дечу щу З до фе ко Зм Та ія; уч їему Її (4: сх се Буг йде дхч Ак діа біз Аве вве їі Зі тер Бевз Су оси бує У бхо лак и хе У ет іо бо роо БкоОо пПптоОо йилюЖ меж ша МУ ЖЖс КО М ТО хх де «МИ Аве яма у хх
ОБОВ «Б руку цттеу хі і ХІІ ЛЕ ши -ТУ фізи) о Усе МеВ М т
АДМ шщштучва тому наАюх
МАК
«кххиМих «лу дошки. те «г КЕДИ ну ВАТИ
Лігу коки х кет Мет дІМУ т А М КЕ
ОСИ, г і
С ЯСЯки хі... 4.
Красне Бе «емо миж чех ТАКУ «йхй»х ква дшвиляФш схНУуЗюЮ МоБеХ ках а мим зи жи УК ОКУ
УТЕлМя» їзді із «их А. Ах
Ем Тех дл зим мив чи дм мезгу шії (Мі ммь ЗД УЄМІМа «ий МЖше ВумкнцасналАснавлниМ сб о амхвогеОх бучногсо Вам х,
ВЕ ПевВві: ЕР Я ко оі Я дЕХаДдЕКОКММ лам» УТІМ ст хм «рам. мит ча МКМ КЕ кож Чак гак ех та. 1, 2сутух «ту дит ери жив М мумуєуци «яку х КУ мадифіх зваМмиВ мих БЮУЧОЮ хЗ(Оз їі. «тіше кім т б фр хі Се Шк ду бами а Бош ях сх дм ших мав ода кат шАУ ДТУЄ кім ЗЧІУЄ Ше АВ МУ дяк МмУШ їм Му ер ЗчХ х зх чкЕ ї ж и КЕ тчї дів хіх що Мін їі сУБ;ер буч їх їла щи бе с Юуті Єхук
Зі» віз Аза пів вав о ББе сіє Зі тк ої БУВ Ла ТвК осі Ехо ЖЕ хо ЖЕ За боки уз щ. Жечт фечс фе фу
Ж охАУ ВЕ ОКБЕ БЖ У Ох
НИ жа ук КМ М
Сн ж тур «сяк ох МАЯК
Мель УМКезз зх з ви ам мох «Хї3з щЩтУЧчЧНа пОоОсЛІДОВНХстТЬ ка о «хм
Мч Філ ут сту МІ і и Вт п у сах 0 шЕсшНлМмКе я ВЕ ОХ
А хх м сту. мехух Ел ких А МАО ДЖ кла і їх
Є 15231 тютУ бабу злаки изиадихмх Ж ух че жаа ввимш схямУ емех ет
УМХ
АНІ мІгмУ п:
КУ ТІМ ДАМУ
Ден іа гад ххх МАША
ТЕ. тм бом из і тов дя і смт иМ Мити стАЛВІУЮ сте чик Му шуУкиЕцісналівовинмиМ т» ВМминІКЕУУТА Мучмаско слемцюгш, ЕК - го : пиши и А и НН но І А а НО НК НН
Ти Ин кума ню А ЗВ ЯК АБУ Ід думу ЄЮ М Й Ока зувтідші а аю Куве а и ік, М, ВХ. УК КІМ КМ хх хх сам Я чем еміграції ді им і ма пд ни. тЕевумі плід знан кламаме і план ляМЕвОор пропан емо рогу ухї
СУутирипі
ТУ злуку
ВУ ТЕТ я т в «кеАВ КЮ КЕ «иВХ» ЇЗ5.. 135 ол ТУ Са житт и у ЗІ ЗІЩ: жи ких, сих шекх модУуроКОоВаНнММ Млхж БТ ПІ
ХК ОЇ
«іону ую об ва вах о фуи дж ба Шбеми тм (1 З со Вже іє мА ОА АХ У АІКК ЖІМБ Ол лев Бур митУу лак му оАХ Кук му ашЖ х ш чх з я З Ах Ал че щу З ж що ех Ж во У сх со зи Мо ГАЛЯ Зі бух їУЄ ек ха Мав ба вла УМ? Ті- се тх А зу ВИ маму ку киш оех те тк зі
Ку ка їх их жах Ху дУжех зужех (Ме су мВаХ УЖ вів БЕ БЕс КЖ) хОЖЕ
ЗЕ ел за ше МУА ке м -4 «Зіка З стру пе ких хх ду УМХ нот лелек чих М хм Ух
Кк х штжЖчнаА ТЕЛА ВНиУТе тех «хи ко еах Ж ки те ТІ. ЛОБ мИиМ У «и канди З-дциплЕ дО «М
І Х ди жд «шжЖм ВиМУ КЕ «МЕ На гл «ММ ВІР... їх;
Ух, С сірих пхати би «ака ХхаА НВЛВЕ СОщОЮ ЦПешах «МЕ
У хи Фах «из МОБ ОК тру га чаї «ИВих У НАВ тут Яоєххео ках с і моху і их помуцАЙ и паж хау по фігу ух плумідюч Кк хх Муй шФЕмкхнцуованлутавамнм гпбовщачоКмумо бечнвОера пах, Кк жом ї 23 0 зт мі м я 2 ЦИ ЗМ усю мухи МУ З прі пі си м
Ммудііві века кося іо, из МЕЖА, ОД ЕЕНО дами
УТИБИУМЕ
З ІЗ гі «ВИХ о кит І т«кшїМ МО КК акту т тузі «Ем ННМІ пове ОН КК А УА КТ. стул чех КО МОЩІ МН КБУ МОСЮ хх що «ап ЗВ роде "І ух ТІ я МИ ях УхВрх Счє ухут о Жах Томіх Має Тим тя у Тихо Мк бух ух
Щі хХаа СМ ОсСЗУу Жах БІ їх Бех Бар о бе); Бех Був ба Був БЕшБ Мах 4 п ще ке 1 У с МВ
Може х що сш Ух щ яю лю з, м Е-Я я КУ Ь щ Ух т їх. м. че ще ще чо 3132 ух Мр Тім з обежі Теми Тл Мом 31 лі рих м
Ах вх ві баб Ав Бве Ті сліз ТЕО оз Був дв су ау ЕКО хек ту Зх м км У «ВІ бук іє Аів ух фе ех ба
МІЖ АЖ ГАМ БЕ БЕ БЕ шжеХ
27 я ча мА АМЕ «ря зга кни ах ие пути
МОЙ АК ХА ЯКО ноя птхххтіва о тям Мі р м «ШК шум ТОЛІ ЛОНУМА УЮ ше ким
МТА фмаомхвкт о хви юку ХХІ АВ МІХ
УТА чим мах моих; ВІ
БСК МОм жах
ТЕ НИ ії ет кі 3 МК хх мое ЦИ мксз сто нач ТА ух пам АВ ВИМИ Мам Ох
ОЧНА ххх ее мил вшо кА м БЕХ
Ех жах гз4ї лу НЕ кА
Божа Тихі бити гі іс м за з ди Ммортуамі буд щшевуу: по вх сію ку и муж шу впкЕцаснаАнАВаиКМУ ТО ЗМК г МУтТА ЗЛ ДСЕВИСМК ЕММА у як биті г досту щі Зх ЩА цими І
МЕЖ І не камня ів ків, В, ЗЕ. ВК. вартМм КЕ сх Ах сен дІМКІ МТМІМ М еру ді мо ес Мм сдиаї мех бути ето ридиокси лева МмоО) Іа мою СУ ТВрИиЛІ де ТЕ.
Кеди «ХУ щу лглух КХ я Мо Кк «ТУТ їз тА «ВХ х 13310: ту Ум у ин «хво БОшУ модишУмиВвамки Мк СБУ УКОЮ й Туя чех «Ох ЗК ї5 сю босу був у бхіхх МУмяя ММ СОМ шому й Темі уує ху таж Жим йому р
Міз Хаа бу і У ТВЕ йце ТВ дже ВЕ ів Бех чут Ам му в ОЗгпХ ї х 4-х хх 1 Ку 19 ї5
Мне Му З ги дог уми Ул (313 биту томі Тихий Міозит сах Ак ку сс
МК ЬХІ ліз щі ав ІМ АФ ОА КК МЕ Був Ави за еМЖ ЖК ше що ря зп
Сашу ут че М я о чн чи «ЖК АЖАМ ОВК КЕ Кл Км ОюжХ за
Ух хоча ж Ам /Іш «ВМіх В
КА ОК аня хх УКХ МмиХ с плані де Фу сич
СВК пУВучмиа пси щи матове зи «их поча атм тий о шу цотух шк АХ кБЕтуенлимеавнио
УК - и як су жУЄМУ «Хе БО ВК
Ус, г пух «ВИ и... 53 ех «да щем кчУклжІ ех
М ОжеЯ хі Вій СУХІ Ме хи Х
КОНЯ км шт дет ЗИ «хі М КМ ОВКЕ мя тїі14 гаї
У 135 яю Ах: речи Ус піди т уколу і пе м дулі му УЮЮИОЇМ Я Фі зиму плям цУюи и
ХЕ У м ух кицласлнадализвоеним тс ЗМ МТА жи ТА т опо Уєа, як точ БІ А соду о ЗУ ДОБОВІ ОМ. мор АТО к тих ІМ й оси лхі і ОО А МІ ОС ММ.
Му; ХХ ХІМ КАК Х СІ; МКК ШКі хо п аа а и З. й : Н й см ки ух спа НН ех сему мури. вм МВ г Я 132 я Кокакоу є тетраКудраксоИи пет МЛНиМА со З СУТКИ
ТЕ
«хх чи вх цНМх «ШЕ МЛ хо Хм отит га хз чаду х ЕеЗИ 4 АПУ
Ка Фоми фе и мом МТУ ОВУ мусу
СН ак МЕМ їікоОовиниМм мМ УТ ож о мот 4015 І ті холу ст я си См А СИМ кує Дому; Ташує Ха Тем сах Тео ху йохує
МА хай сам са дпх ЖБа дпЖ о ЗеЖж Аню о Бецч еж мУуш Ма бух АЮ ках ч х ча дк ї 5 їй їх хз йо діа пі» лає ВБе о Їіє бій Тх ем їв Дви дім Щі БШуко йеї ди Ка ащзїа щі ва Ве дає А СК СОВИ Се АЕпоа У бі вже ек аг Зк м
М ж У
Сохк січ Віз о Юке;,; руту Юуе ук век осау КХів БхО Бу бхс дае а --кк ау «МО 7 плач. Б чими йЯУ м побу «йідх БІЛОК
С МІХ: Фе миїх г ноя ЩУКИ МІ УКОЛ А ІК КТК нь еВ сті іти ай я ми ч«кЕкат шКНПИиМАдВНи ее оту км ел м шип «їі МОМ БЕХ
ТЕТ. зі їз ух кі ук, їх хе туди мех М. Жди «Хе Жде ла сома мое и ж ММ -х че хх» МОМ МБО «тля зд 34 вки А я, А:
УТА У жах усі єї сх пі гіюові А сх св метки У і В кмин дім пог тку. М Ву О ФУНКЦІЯ НБИМЛІКУВІНММ БУ МНК УУТА А МЕМУКО пеню Кт, ЯК теці прод манту мий ої їгЗи ЗВ ай ВУ. В й що думі ПУ ЧЮА мувісшіей кІфшнокси ях ії, ЗБ. В, Кім, З, В пев иаКІдЕмеин живими вим ат мо захи цит Мо їм иа пивсипезвОамОїпісУндаекаМмОгпаміної Ук ших
НочАя; чека 7 мим жо км МАМ БХМХ «МЕ ЗАВ... (38) тку (ож заст ев МУ ру «юка век модишікоВЗНМя МКИ : УБИВ
Ох ук
Ах М Х зжі-х сус сах гу ЖчЧум їМаух сіру фбуюо Ме б м сумо Туш г мо Сбжаужк сода МИ кше
В'в дав сп озж ЖлХ Ме Ки лак їх ляща хмнаК лу х сх Му дер онЕ
Х ї їв ї5 доміч о йомчч Міс Ж Ум дому М чл ті плиуу Хо У Ще гак її Ху Ви
ЕФ ОРЕУ ОМ о ЗЗАК лю ХВ АФ ЗО Же Ме Му сшА СУ сашЖ КБуТ) МК чи Зк чт
М кий Ка
Маму Її М м мене Ма Ман Шуми ак о сму ма КЕ ЖК жККХ КИ чЕ
Зжщ я «ММ ОМ мчч 5 удо А У че петарди «Вій БІЛОК ке Жсах ус Усе: зем ем, ск ШТУЧНІ УБОНО ВМ АчХЕ чи
КУ дес Ан «ХУ ОК Кв В г кох уче. де У «ВМ» М БЕК окр НА НИ ок хи т їх
ТЕТУ сс судах сег удУ ГЕ «й 0 ЯМУ ДИАЛЬЖИ СІШСеОЮ МІ ТУ
Ор сам
Уа шт ше жк МОЗ БЕ
Є АТЕ та їчАЗ хх ТАЖ... Ак,
Ол У ХУ жи сбхрхма т кл хх св вк Х ли кю зими Кутики Укр кре Уа «км МУ фУНЕЦІСНАлЛаЗаАВМНММ (5 ЗМАМОГОКУЛА ЗАМ МОЗНИЮКУ, по Мо Й ТК 0 а пуд А и ее у и КМУ МИ мих Ми кдд як омувіхюих М о а З адекаксМламінме дути иИмклі «Ва кави Ми о «кі» МОЙ БЕХ хр ща гбугух «вшяе ІБР... У)
ХОМ Фет пам ку м МІ рим: ач ше МЕДУ ковим ФМ БУ Мло «ДЯ чл хе ККУ зії од б гі: сфумо Шфрурі бен бом ж т Ме Блю у о тдм ТУТ: Ше 3 Жде їх Н ко В ї їз с: ІЗ же сх м д/ 11 Же
Нів хва ому ТЕЖ о ББе ТВ Ха Апросл меж о БуБ пі БУВ Ал хнж х 5 1о ІВ
Чфоечу щен Щі її слу їМсм Ж ех її бу бама Зумлв фах їз у сію бук йиу щІхж ж КАВОЮ ва гХиВ ха ба Ж о ву вщ МАХ Кк ї у Еко век жо че ч я Кл КУ хи БУ як
Семи 315 т Же Ую Мем Хм Пд шиЖж о мАУ їАщОКЖжОо Же БЕ Ожу
Кк
Бе іде КТЗ
СХ хх з
А У учив гумки «ххх БІЛИК
Зі 0 умацш племінні т
Моя ох ІМУ у ух зм АКИ КИ КУМ КІ «ИЙ
Ух фам мим цім пеаах шисандиМоасаванНОХх «ЕД Кх как МІУ де ук АХ МИ ДОЖИХ оо її НО ук ххж1і..14: «кс» ВЗА длляш ІМИМиИ Юевех хх «Вих се а хмиз мк «їм ММ КЕ зу іч т «вки» АР, 115 еле фуги ухсглуву й хід У КУ КУ оту мі му Я кі ечіхи джує
БЕЗЕ Ммув функці намівовиниМ пФ ВМО гЕУБА СИОТМОЕО МНЕ, по Ж й 13 о ходовими В тео ук ії р зт тет вх МУ щіїішіса КУ нео Ким Ку ДНЕМ ММК ЖК ТО КМУ М мкл:
«ВЕ тич схуд «ша» ВЮЮ ЖКЕ
МОЯ Ше Зі «ах 135.48 ех дес кі жо МЕМ сдуг ци «ЖхЯ» вих мовУфікованик ММЕ гБрУНО чу сер «апп» КТ щі Ж іл; із ли У нє ба Дефйз Ти ШщУ бод їм бо а пах
Ба жав піп су жах Бдде Жах Бек лю БМ сек Му кл зум щи їх 4 Кк ч г ч«
Ко У ММ Ма си У 4 пе чин ин ЕН в І А НИ їх М 2 К лу ух ян тіж 1, НЕ; «КІ І пек хи її че ма ЖЕК мух Віа Вів Ще КА ше зе За КЕ Мем о шуш жк іху ху Ки ж Х
Зк -к БУ
У М «БО
Со її 5 до думи ФУумух Шкмсї Хихю хв Ж а ВК РКО Ех МЕЖ
ШУ чи «хм У штат «Вік В ви цуУйучу ху КЕ МОЛ НА у Нігті стече ої мету и сах щу МЗа КИСНІ ен щи МІ и у 000 ач дк й я моз ту хх КИНЕ те ІНК НХУЄ су дж МОХ я Угмі ЗЕ «Віа М БЕЕ
УТ ТЕТ. НЕ її
Мк АТ ки ки пекла ре с ух швиМ м ху ла камін ДТ
ФУ ащ о ІьНе: сти Мане АХ ух
ХМ и де ТА «їх МІ ОБЖЕ
Се із 1314 ви лю я АХ:
Кола У хм сем ит: і умі сві Фк сука ї зму учи и Бі сфрмдихи ЖоФфІвІ
У МУ шУНВКЦЛІНайЛлюаиНАМ ОЗ МЕМ КЕУтУ Меч Лена, пе Клеї ще и ни А чк їху вВі(шірелекнюсиукау нотах Х па ма З шу тими
У кам туту х мае УЮ «Її МО ВК
Ох іх тую х «ххх ії... ке аклеи жу нічо тїти і миль Х КИЕВ сич их ч«ша2 Бех мощишнксваннм Ми групою ел ьо
ХЕ ККУ З міх нан иа вка о я оди Ми ем ду гот тах Мою Уч ніш ЖХазв 1 СОУ УлК о Кл Бк мах ЛИВО Ам КАХ АЖ АЮ М МІХ Зх АЛ 4 ш чх пк ї З У Не
М У М че г оюич ух ек. тн тла ія труні Ж одтї Хек Пркгає ЖЖ ау ку з ути Со
АТОМ сх Му Ам ВЖИ АФ КАМ ОАЖжЕ ВХ Ммуш ожХ му АК ЕЕ хх 28 25 зо бу М АЛЬО учи учи Узі пах по Мо дід йрмт Ше у ге цех сі ді Еко Бко вкО ее зх сх чик «ах ХУ
«ВАК Ж тур, гляне чаш шАДЮК
КоСТЬ Зпозерхїа су феї мг их
ІА штучна БОС УАМАКК» шк же
ТМ м КХреУсвинмМмо ев ко шлСОЛІКІУЮ М Мт х ше чаакМи «їм ВМ) КК сут вч г хо оС и МО кхиаіз Ма ваш пощою аМмавокишисову А
ТИ
Худ «шКї» МН) ВЕБ
Зх із43 ЕК «вах 1443... ех то була мізісміадоерісзеукомій їз пилімчонвома Міцегт пднниєц «кт МУ шУуМцкНузналалевавни ПОЗ о амУчмоммука сЕчвоки Даю, спрую бок ЕОМ мм Мо г у уп м як омушіїюі а КОКС «зе ЗиЕталекаНно вам Ннох: У гео ка
У я, еЕВх 273 жу ща «хх МОВО БЕЕ «Ей КУ... 135
НН паху: - ДеЇ ними ЖИМ коту «хх веж модеми наниМ ми ХЗутТеУю. ле зх «З Ну М МУ
Іа очка "7 КК тик же ЗХ сх ж гоже ЩІ го Сех У ТЕХ кине їз Аня сь нів Хай Зіп о біуУу Тапх Бе ТВх ех яв їх дах Був ЗІ Був Авролую
ІЧ - сх ще
У їх ЕН Ах
ТІ ум ву хх вх Ул ча га сранчучо Воціх Ж утує ЇЗЯ зи (57 яю їх ху шах дк За цу дер о Бі ї3е б3К ЖЖв о Бей Му БК лу щу ВЕЖ БЕХ -к зи зи по МО ЕХО
То є Жук ФУ Дж Фея ом хх НЕТІШИН Ук ШМктуї Мк: п ех їмах Ж Ада жк Ес ЖЕК де шу ча: «ММ Ак «ММ» 0 За
Дечич тен до хе ОБЖ си и ЖЕК сти хом ех чих чна лопух «325
КАМ
ЄСТУ кує пт 1 в их «ща Вксотувидине в о шниУиТЕ еВ ех стиха Сич
Ся ВК БЕЕ сатуя щич їжі
Кох хіх «ха» Ха Яхве сефою змінокиилетУ АХ
Кри реч нся «Ей ВК ККА
КОТУ за їз спеки м м ВЕ ЧИЯ ие хх ми о и НН НН «Кл З ФУ ик;цусвалівсотванимМм гр амМХнекпУлХ лоном паца, пи божі т І уд хе ми у ІМ ХА КОКО СТИК М ам о км жуки як МмЕВІЇБІ еко КОХ Ве ср еКкинНоОХ лама НО ву ЖТИЕМИАЯ У
У ту. ук «хів МОУ КЕ
«хг зах вх хайши (35 ., пу. мішочи єхкіІхйМі мимо МН сере ххх -вЖжЖ модишіковаМмик мих СБутю щи 65
Не ЕЕ щ Я ні щ-к У що т т - кошт сота бут вх кт і НН КЯ Че ЖИча Уж дркшче йа,у Жайті бує ТА у фо мух МІХ чів Ха С ММ ХК Бе Ка век АБроМмеиа пек мух Ах КУ БЕБ (А а ц чий зи
Х ва Кк Кк у щи е Соя са жк -к хх - у. ц ам с. тУї Ж Ген Ст ложе суто дому Ву тк гаї ж ТІ та чн бі бе де 31 и у ог
МАХ КО ТВ МУК ЗАМ БІНВ З Кж ММ ЖЕ ММ Му ЗК хау хау МУ су 2 Ки КІ
Сех (Ін Віщ/ шим Шк бе ее вх су впаа ЕКО жо Ко ше 35
ТЕ тя Кен «М КИ
УТ па
КАК ДУ пос те «А 0 МАТНК
ОЧЕНЬ Шляхів тихих зими ит, шах щЕУчва Мурат
Ух «Це «кикав шкОСенНДдеВнебе ами ск
М сті. мим пре хккА МКАХ ЖЕО «йИЙ її Зі
ТИКОМ Кі Ле кі. їм поч бащо судороги сих хазЗ яавлЕе сома МЗІМаХ сум чим т. УиУМу ІЗ хек МОЮ ЕЕ пр жеаи хау іч
КА У УМ. . ЦАЖ па їли хмаєія ль і дай те пі мують! Р ме я «Еш МУК фУНЕЦИЦОМАЛаЗсМВВМИМ ТО ЗБОКУ БУУУТИХ а ссКІ Деми ; шмо їли С де Мм т й е тківкімІ Мі ми ит уца ці жк Мувііші а вцрозксиоа кекси канвоскиамивиаз СУТІ тр чаш яке мит мі ик щШМмю Вих
Дей рак гаї доти хм... У, о ен Сеху види и НВ А а та В зак аа я «кий» ек медисбавсвавня ши см Спа СК сна СО КоУХОю «г Ух
ХУ Кл НК
Зб 2 міс Її ти вн Мічу бр суд дуг тм м Вт 1 гук СУ ду
Ма А атм УМ Ба ВІТ ОО диЗЕ зар ХИТ дж дж ДЗ муж схАМ ле з 5 зо 13 тхмх ім й оту мо УВІ ча їх спжчх У у гост М гу суху бух жу
МуУш ль Ба хм ДЕ ва МІЖ как зам Був вав ку ау Кк шЕх я з хі я АТ кет щі Аіва БО ВТО БЖО Зах «рум за «Й а іч «Мій ОКУ сту, ча ук АК веж
Дек мети
АЛ КАК лей штучне НВК чт «М хх послі ди
З ХХІ ее Ам У
УТ ох ях
ЄЕК я, МІУ мир чхтА ММИЮ дих пото їж її «кукі хі Й зі их КІ сту Фо пущі ема А Пух ч«чикаМ Ха дл сМНОМю Ме
Се ДЧНИ
УА хх як уз «кіз МОМ ОБЕх веж, сх Іза «ВХ» 11400114
УТ тот Дихозем езкіиуУк і ми УКХ ми Ма сви КК дю УМХ «шийз УЗ ШУНКЕМАІамАтОВаНиМ пФ ЗВУ пОгБвУпУ Зічисгсо ваниюга, тупо Туш 1 РКК 0 мода с М у др в ик міх п ми Мо іхтм ве мук ІБР ка МО кхпис желе нсілпимавиУслуЮ и ИилІ «км ше дет мемх дик ВИМ МЖЕе оче 138 щі в ВенЯ ЗЗР ет ку ситі мМ і момади й ВУ» ГО. З І ДИВ А У пу уч УЮ чека леж МОДИ ОоВНМАК мое (Уві МК МВА МЖК УІМУ УЮ
СОІУ лк
БК: МВ
Мі Жозе гі ує (іх ня ШУ ст Ма бе дату Тищі Шк баг їм бе лі йжу
МІішщ ха г у я АЩМЖОВІИКЖ ЛІС ЗзжС вщЮ вБжЖц ОБУ вБУБШ ІМ ів хАМОЮтХ 1 ц ха ЖЕ х мч КУ МЕ те іх Мі я йцм ММм о ті (1 бах бом: жом й іх бут ЖечуУхУ шу
АТУ хів дів щі Ви ожаж АЖ ОА ї КТОМЕ МУ МАЛ ОЇХАУ іЇхА МУ ЕХ
Кн Зк зх
КНУ «З ел сх й ях Мі м Шут йуту Шуту ЩО шах оса ЛАВ ФМ ЖК ХО ХК
УК ложа «іа хе В кл. мотличУ
А дуги
КО пед Уч м ме их
КЧАНЬЯ шиБуУучм ліси Н Хуан ую см ше М колу Ка « е щ4 «І сг гг
ТШ гесевиМмме нал ках КЕсСеВдиноежУ Вал Х ог пимМма «ВМ ВС ОВО
ТТ їх чу хек жі хх ач "Хі пато Із дних ЗОМ є ких пп ока лом ІМ м еще
ТЕТ
«ие я сли ВІВ «ВХ МОЮ ЕВ «Тут їла гуд холі 1545... «путь божих Мухаммед ФІ ех лю МК Куй лико міч уки нки уч су ухі км
ОА МЕД ЖУКИ ОВАЛИ ВаММиИ ПО ОЩМАМОоКБула сСзнехею ЛаНщЕКа ме фхм г г сш в и КН в КАН НА вк о мУшдІЇВІ--К ім ля ее експе лнхлама но шуму но жу мл «Ме ОМЕНУ КК бо зу, мчч козі ие І А З МАНКУ
Сх сх хе Ії зо МІХОВ ДМ хліву ххх ижЖ мод раковамиВ щах о гежУнОю
У ИН сі бу ба Му ніх у цих дл Тим Шоу боги їм Тлемв Мі й наз вах сп осМУу жЖИихХ кКлЮЕа осклх яна ді Лема ХиХ Бум о сатУу му піз хеУк ї т 15 15
Моне Може ше СТ М ке ЖЖ ха см т: ТУ хе моху тля ку ЩТУкх би уцоами вів Обсїп Аша ри іш о бвм ох О»шм Бум АВ ОМУ СУуЖ кЖЕх дивак їх т Ки кю км ке она а А СН а НЯ ау (У Н дат Шут Шу Що
ЖК ам яма ж КЕ КЕ ЕХ з чи З «йїій» 180
Мене Їх кА У «від БІЛОЮ сша ЖЕУЧИВ ОПП КиВНУМЕ ох вч Овь 27. Жде ем ма й т «ку Если мей ЗБ Л пкт хо: МЛ ет из щУуд
Фк НКУ чи гчх іч
З Хр хі у лкту Фе пусти ситі це Я о Ман «МЕ ЗАМ ЯЕИНЕ СІМ Злам мет сл дО ІМ «ЕйАм МЕДІ КЕ
СЮ гії ст чи МА ж
УТІК Те Мт меча сі «чів ТІ ту усль мм їзді те чут А я іди ФЕЛютІз ім
СОКУ МЕ щу шклисснлілівстнанвим 153 АМАФІКЮУЛА СНО УПАВ ЦЮЮЯ, пхоїещіі ціа емщІйсУЮТМЙ Є еф мі виз УСІ х вк о мМуіумізаекаипсосокиМ Уже ршкИичлеаМмОо лам лу ВЕУМТІ ех пю«Хмх ес ех ДИ шк МІ КО ча НУ ЕН кА ТИЖ ую КІ а прі нозУгАЯМ і зе Ж чех уче
КАЧА Ще агіучайЙхі куди МИХ упро уєткх хи Ах медові амвм м ХУ «400 180 хз Те «ЄМ «уб Мує м пі су Щі Ж С ІН г2ї і, Ж же іх Го Я ців ЗБ оцігіУ ТБ Бе» Тих бех Бер оїієв Вех Муз бів Му бій: дах
З за хе
Ж У БУ ке хі й ді ст дм ка тло й тем темі т нх діву сік стік у Мох
Ач АК ла ШАХ БОЮ Ох ве її СЯ У ЕОМ муж жк ху ухАуУ БУХ ТЕХ за ти КН «о «Й Зк ин ин ВН НН А НН
Вам 1 Від бук фе Шут Шеує шах У ма ЕК ЕКО ХО ше
У ож 1 хо ММ АЖУ ет. за кА «Ух
ОЕлл ВБлЛІУЄ
ЖІ ХКМЛУИХ, пух 00 Пінкі м З жмут мн «шій ЖК УЧНИ ТОК КД НИАСКХх
ОТ
ХЕ ША ЛЯ ах ВЕпандимеВ На лю г ху М тую шу КЕ 2 з «кайіМ МОЙ КЕШ ох г з «ух Кі ха
МЕ ха дела ман сдюмі ними ІВ й УК мМ Му АКА лим АЛ ММК У ТАКУ ог»
МАМА
Щи хау ИЙ
ОКО НиКУ М КЛ
ТТ я чл па вк и АХ
СЕУ. тлу о рації мамі дова мч ци ЄюуУІМ М ди поАШЦеКИ «ка» мук дунккЕцісналізований то ЗзмівогвУупМ ЗічЗнвнаЗрОо пеанцюга, шо гли І А могу сю ух Ім Мов пд Мі гі у ма Її да ому до ее ВМО КК ЦК БЦ У МЕаи;
ХМ
ЕТ ит Ма «их БК МЕ синеяе и За «іх ут. .А5 З і
ОТ сте МИХ ІЗ ем м КІВ МТ муймхтугх в шяЕжї МОНУ АКОВание МН групою хай 18 «обі руч г хе М умо СИМ кут шк У дк Ж м т щож й
С дар БІ гір, ЯТЬ пе має й «ії Дікех тк чек пох йое
Мі Ка ік ЩІ У АЖ БІМНЕ ОКХ Об5жХ ВвалюЮ о зем же МУЖ ОЗ ОБУ ЛЮ хек
У КУ ях ЕЕ
АХ 3 Ка М жу х хі зх гх т я т г ж р ех 4 г :
Бере У Ві Щі Жмдую Мет погір б кух Темі ТА ВІ Ккал и Хе у хуя ум хо Аза ОТО Акш Міжш Ті Бім тк рон му паза су су БО тех з -к ах и «З Ви пом ак М хо їжу їУжох духу Ма
ЗХ су ла кх кЖш МЕ шах
Ж ще 7872 хи Я тут. 8
Осика -
Ер. ІптпеДЕ
УК Ясвни вах кроси пееочя м мл їжу що кА ВУ ЧІВ МОЛ ИКХх сх хх М
ТИ щх МІХ Ід ен я ЕД
АКА в о м вм МЕ
ЄЮ
«ММ сю Ач а НО З лих їх 23 ху ук кА
Кока мот Би ни о НН р Ек же Жай БЛЕМ мішок ла сту ек
Ул мем) ма шах Ах МОМ КБ утік їсуц тлхух «аю хащі ..153
ЕІ Сі уки вух МЕ о зуучттьихх
У Бех модирьвосваннМ Мне ушунмих
Кн жах кю ше «34-х Ск ти Ж и ух їх хх ср ую лиж учлн кое ГУ нн ан я нн чн - я ців кава сів ЗіУ Жих Бе» ЗВ Бек Адо їм) пек Був ЗМ ех Ав одех
А й Мо Зх кт Мр й Ат йо же я Узі Тахї Фк о щоці М ау хх ах тую Ск
ЖК КЕ МА АХ ФАЗОЮ КТ уж сам ХО ем му МИ ТУ щу ЖК ших хо 5 5 на ні ша ши ША ШИ ше у ох ОБ ІМ КІ ЕІ ОЗ з хаїійз 18 сту. С «кА А ку р гетри ша мвАчУАЖ сту х пуху муч м телиці м
М МОМ ШВЕЯ ТММ Х чий сх шкосмалавнойсЗадМмаг ва вам МІЖ КАК КИ її хакі У ю
Тату.
АХ ту мет ВВЕ сш то УКИМ МД
ТЕ її гу
Оу кю хі о чаь нн ну ооо «часах йжае вада шсмусю беБеХх ее мом етіукч у 0 вух рф хижі І мою КК по гл тугу
КО ОВня Тшші. ПТ
ТТ. ким печати хи м хі ВЖК джу ювтистих «шк 00 ше МОдурУукОоВаАНиМ ХХ Бруткно
ВЗН ЗА
Мох М «іш см у Її їх буря ттуку СлУМяя Хдує стух Ту: кут СТ уз Ждхм сут дв
МІЩАН а АТ ЗА Тк о бе отв Чек Х Нр ВЕЖ ОКУ ЇЖА МеВ ВЕ ЖЕ 4 « ях че 3 З У ке
Жено Мих Мі м моху ЗУ тех тус тим ги-ті Що тах (їх куту цк до вуж БВ ос пар що а АВ ОКЖО МБО мВ ЯТЮ Ох 1 т шу ЖК лек зв ЗЕ З
КУ ча ло
Мине Й и МУ їжу фея їхня Пишу ех а пад вже КІ БУК ЕХ
З
Не ча «АЛ їх ту ух їх жо КАХ У зт м км пшОАМуИтю
УЮ іцебе ітд ги піч м і Кі «хх шхУчЗни БОС МЛа ДУМАВ че
КУА М є Ух зіву ком під й м зі хом у
Кі х Зисшвлимоаева ОХ я ТУ.
МІХ тртух жи гуєх сийкх ко КК ооо ЧИНИ іі
МІ уже их а ве їх пок ру неон Ж МУ «А Ха вт «ММ ТемУх
ШТ
«екма крон дет МІ
Бе кум дж
Оля с :ч3щ1 ух и і шт 0. У
А ЛУ, УМ вх мін мг м ме МеТю МЕ дих ху Мох Ж ВІНИК оОовициМм кн КМміКлоа дл х й «980 155 мів Мам її мМ її 4У Че бух каз фу зу: Тед ме гу 0315 ДеЕх УТ: сушу маш о ляМх кА ФММ ХМК КТ КВК ОЕЖ сАВІХ Ме ЖЕК АУТЕ іхДХЗ МЕС КА ЕХ
: х о . і БУ о МЕ дос сйечя Ал хі ах ЖУвах Сі іх РІ: сечу Хо би М ме тлу Тер бик пе опксча пай зап дже ве Аме Мах КЖю ої же Був обу бу Бхє ЖУК 22 38 за
Хе слі щі ща бухту 3УюухУ Шо
СА Ме У КК Тем ККУ МАО ХУКА уп ча ак «104» 85 хаМіз З «ти. шли
АТХ УВУХОМУ
Бе Мер ажгуєт зрхчич і тещі дя «мА ВУ ЧМА ПОСЛОМ
МО чі МОХ
А. мес иміи ей пили да Если Мм а ло: за «хм ох, мем Туш «із МОМ БЕК
Ух їз іх уж М ка яю лю, сум жди ставу 3 их «Ма жІОЗ щи МОМ Ме їм
НК шо «й М вЕШ
БУК акя МОм Ов
ОА гра гц час рам. І
У гук ОАЕ Ми МИ? учету ещшиЦх їмак мМмоОшиуІкоОВанМи МКУ БІЛУ ПОМЮ зх дк «ЗП ЛАВ 1х А уж че М ж ля жруу. Ме зує ку. ща жо бе Х ж Мохі б Хо ніш Хаз Бій СУ ТВ вве тТВу Бех Б іїд бах Буд СМ мес ОщюЮв Бех
Ф зп В
Кя х ме ще ож пом п. ж Ха Ти гл тазу Ж ок Ж жк Вон МА жа ГІ Жак: Міда дез дже Віщ ій БО Бе їі б йпроцнм МУ ВО АЖ АЖ КО ЗЕ о Ж 3 пом мія Бі йртм бут йургя йухе пах піу дів Кут жЖкс Ку ди «т. чаш «ха У ох ар КК
А А У она рогу ск Мапи К су Ух учкгхм зем Мі ему «М ММ ХЕ ГМО АТК «гр
ККУ стжсх гумі Мо ІЛ У «кт Клен на ЗІ
УЗ
ХМ
«Виїх МОБ КБ ех їз їх чех СИ че 7 сх дик сич з. Мк шк А хаа пвляш ЗИМІ Тех кВ хи прак гу; мех «М КВ МАЛО ЖК
Укгу гр ОО «ик 138... -у-х з и я 27 су лзиМмі су ММА ВМ рути
МАЯ БЕ МОДИ ікосЗвамимй МИХ Її МУпсоК зх «хх «АЗОх ї85
І Жуан ж во Жік со ду Тимі: ШУМ їлуй і Має вишу мує ніз Хав сів бі тах БВе ТВх пдех Авдо їм шех Бу СІХЮ Ма зво ЖІ с : ях Ек
Х 5 не ї5 й Щкеї Мі і да не Жах А Зіжчх стамї фа ти сх (їх кі усУМ пищ хм аа Іі ав Клео ТА озуМ Кур ох му зсув ФА Му КюхК КЕ так пк а
М ху ВНУ
Фуху Чи» ДЗ о лих ФкУх їбуух буху ах ому Ав ОКХ Ки КМ КшХ
ЕІ зх я ух «Діаз 187 ссуаст. и «Ж Каси «ЕХ чи теми коків мА хе укеху «й штТУХМНА ТНМОЛАДО ВНІ ХХ
ДАМА а не ди кртчивусті ш со мгу М «ХВ йШкпаеМмлийнй МА
КОН
Кк хМО я диму ТУТ «ай» МОЙ ОВК зер тю ту ст «хі їх. їі
КА сові ща се ГУ «иа» ува ВЕИВе СОМОУЮ МО ШКЕ «и
УЖ А
УТУМ гу Ед ххі хх МІ ОБ стю т рух кі КМ и ж ТК)
ТЕТ Ю ЗмиюІх хек мМ сзеРум а Му МіІеікх МТУ «уж и ЕІ МК СцІІЮ ма ноКисНокуУ ФІ
ТЕ
КМ
Ух м'я жк «й МОМ ОККО
СТЕ Зах їх
Си 3). АТ; оз ечи порох маги мезо мМі В МИХ рт дак жтФТХ модишлковамни мм КрупОою «ап 0
ЧК лк с м г рн ЖИ Му бідвух хи, бом аа ж нх ГУ бек о ау Мом ніш Хах пава у ТО Біжф жа зе АЗЮБ ВИМ оси МУ о їхАК Мих АВК ОСКХ ї ц чи чц
Х п Еш Ку ето Ме хі їм й ЇМ у гаї уж бами їду Ми гаї ха іх Кт Пп вкхз дкз пів іх ВАВ ОКТ Я АФОМАМ МКК ММ БУВ Аа МАУ МАУ КЖЕКЕ ЗХ
З 5 73 «Б «І в. пом б щі бут йує пут йду он п нн о НИ М ЕВ КН чКя зх «ВО» ХА ел Кк м МОХ М еВ, мл кА ДОК щшАМАЧАТУ ее Міс гітар фе м Ми смт
МОУ УЖ У НИ ОО МПА ЛО АКТ
СГ сем ших а АН ж. висенлим- зда чим чих
Кл. мом пила хо У х КО МАМ кт із 73 тк ІА «у кі
ОНИ Морі хіть схемах ЕХ А М ях Ле Ви дшляищш ІМІХиУЮ юс Х «туї
ХА
Де мух ЗИ т А ж БЕ ще «зх Ум
УС 133.15, «зу Шива фатум ев пі М чим др ких дес модиліковзЗзний ММ тпрупсна ще 5
КМ ВМ
Ша о тоіх їі г ун Ми се Ше й бум ше фхУм ур ж зе йму Жах ка Ха хіт А ЛІ ТЖ ОЗ Оп ОМ Мо мимо у ку ШОУ Х МЕТ ТА ЕЕ ; х їв їв
Мем де УЗ м ет Ми ті 3134 бух бемі ід Ві г їх» рез тує вх дих діа щі ВЕТО КІМ: (АФ їХАМО КЕ мим о Ммут МаЩоїшАУ АЖ кКсО ОшЕ «ех «ех лох «У «У З пол сія Ві пня бут й ме
АК ОБаУ дЗіз Бус Бк Мхо Яах 4 селу час
ААУ А
Бк ча хе А Ух сірих меч я 0 ЩУТНЗЕ пк АЗК ах тек жк м кущ ох «ХК нІтучма МУЛ Од ВМа тик
ТЕТ. ке
Ке двічі
З Яя пЕслеМмНлиме-ей о вн луки хакі т. лимї ми суне М КЕ отих гУкх їсхх
ОКУ жи Же
ТИЖ Жим фраземи сих Ге УЮ
БК лица ЕІ ОСІ; Ме диМЕ
ТУТ жах ел СТЬ ач сх» МОМ Кио зутрк у га ах тт «МИ КУМ. АТ ее Ма молі хто мим ВИШ ИЯ учууУнУкХ
Мік о ех мом миваНЕМ Ммиа КІулою
СН У
ХВ хв ж г у Думу ХУ ТІ почує Ж гл бу їх т и я Хо маш ХВ ЇМ Їх У жВах Мун ХлХ шжх еще зем оїнЗх Мущо хіп ж УМА Бех
Х гу цЕ 15 їз Від іа я дм бе тік ла; боку темі тори Мі щ іх, п ро шию а на ВО ЕВ КОН З В ЕН В НВ С ПЕ С МЕ ВК Афів У Ж ОМ ХК - сек БІ
КУде У М мах 2 ли щі Уехку Ум Їх Мам -еУ лу Лю Ж гЖІ БЕХ шох з
Кк ча: «хіх АВО сф у; ок ї ко - З ет я пшстизу
АХА У аж шк, Преіуммі;р отрут же ех
ЗК шШЖУчЧМВ ПОКАЖИ ВНАшКх ех хм
Де и КН «ЕМО вклади Нн- ке З КАШУ" «хм поса за УК
ХЕ КН. КК.
НА їх о мк їжі. кі
У зв єв ех ЖОМУ «ах хза пднлаш см Ще Х шт «ми ча ле їх кош» КН КЕ сут с ім ей ТОР. ХО «2 Хай знлию симМміахх дм паж МсмигуУ МІ ень ТКА МІУ ІК ФЕМ ІСТ І КУ ОЖКХ
АК ВОВНИ уки м ножа де БКЕМУ «йХЕх МОМ ОВК
ТУЮ ілгух ее шик НИ У ши ременя дез межові ВУ уки «иа» ВЕЖ Модифіковамнив МУ жевуйсче «ана АЗЕ жі мо сим ги КМ хе ММ Жмах СМ збукаяжє шує Хоми Мам 7 хм 1 ж Му: УТ хує щі хаа піп бу ЖЖ це ул Зах йпнросцеа Беж кВ са мех са о Бшх 4 х ч«х че
Х З щ ке
Вк ще Зоб Л7югхух ВІ б: 21131 бух Тому тлу Ах га га1хМ бу ую
Зо ак Мі Хва АЩБЮ ОБІМ А бхАЦ ФК Мт му із і У шу хжх Ж о В 35 спиюу її л» Ма їМуту бУюту (Ух Шоу
ВеХ о Ххму і КБУ СЕТ) БУЄ ях
СК кА
МОЯ ту ча КМ ЗУ я тк «Мі» 3 «дай БІЛЕ ню 0 фімусіом смміеї похо Ї гее чай» УБучищ ТВО я «МАМА
А йому ги 1 Х прі «В х кесанлине ке вино лох
ТЕХ
«хх са ки КРІЙ «шк м БИ МщаУ суч г їх я У. їх, лу зом схсфлтрчуєх о Кутя ТА У
ФЕМ Ха валів МОЮ еЇМахХ и лк
КЕ ж шк «й» МИ БЕХ мо 2145 зді я АЖ АЖ:
ШТУКА Зм мом еми ог Ущх ль міс Ми у и (НОЯ «их» Жаз джаЕи поООою щмінокномисТУ МіФ сх сах стук чия чи» МОЙ ЖЕ кре гла ггух «Ваз 35,13
Ночо шфдух вата песто и ММ хи «пай» Бах модифікованих МН режПОю «30» МвА
Уха осшноа 114 іх ча Жах іє кує Воду Тоціх ско Улехо її. Ж і бу хай Аа МАХ ЗУУ ЛУК ІМ А сю вЕЮ вам оси мушка єм кА АхНАХ 4 х чх У
Х У хе МЕ глек ла іа гін му Ма гЗг6 бі; ку Ту Хе Міо гр лк фія бучу Ви мА АВ ХВ ЗАКО хом АФ ОААМ ХЖЮ о нм муж ям ЗАМ ХУ БУС сжежХ зх зи не
За зх 35
Фк (31хх Вл Обкух Шуть Шкку Жеує шах жАшЖ ВА жк КО Кс Є 35 ис гм ЗО чию ше «Віїх Ії
ОН хр пиме км ША еру ин
ФМ щЩУчНа ЛЕК ЛОНА юку
Мих жи ху пз из ичу ка і ср и ни МЕ сеІшіїх шиосшнлимочеанаоє
Ал почоч Я «т, В еийи МБлІ ЖЕ но їх їжа и хі с кі
МОжеаЯ се мк зір сегуйуную А Між «Ві Ха авлаю собі Момах
Ер.
КА ет зер лУДЮО «ши АХ МО Кших
ТУ ж 14 за
Св НЕ ЯН чи чи
Мона Зб сжюоммих зим схе ІВ хе ххх Як
ОК Ха даилмс соми) вмів МУ МіФ «ЕЕ шу А чи злих УУО
З НН ДНО круту ге гтугух хе 135. ,:38) «ай БшЖкх медширівоаваний ММе Ком
Уа зо «ПО» ІЗ ціни Ума (і (їх тв Ве ви шщоек о йдт їм: Зк їуба Піп Хда бай Мак мів о АВЗ САТ ЛАЄ ЖАХ КІВ Ул жах т ММ ХхМЕХ Му оС КВ МВ хКЕ ї Е ща З хг БУ щи лою Ух ее Тс Се і тияех У из Хв лю ті и їжі ли їУкт ЇЇ хх у»
БУВ ків ід СМ ОББО Бім біз сх ЖИ озА МУ як сх СЕУ РО ЖЕ а за за ко ЗЕ в : ух - с г: : 2 зве міх» й ек Шу Му ссУЄ кит АІУ Ал ЕКО кКО ЕКО ВЕ «ме Її «кій З ялу щтпУИе ту А дО ХУ и дх ПМ сви мух мк. «и МИ Уучн ТУШ УАНМ КУЄ кг «ВХ ка е Ху туМі її ХК жи У км 0ОМБККЕтНДя Ве ВХ чи
ТИ ММ ЛУ
«хх МКМ Мах
ЛЕ їла 23
ОО уж. Кі т За вик не дю «ех хва адлжне ссналю ХО Бех дек лк кю еліт. «діт дм
СОН МО ОвКЕ
ТЮх 4 гаї сих ле ЗНАВ сиіх хава звАдшж сом вМмуниЕМмомКгу МА ххх
ТЕТ гг МУ. ух М ОО Ех отут мч лах яхечмх БІ. КОМ, туя шуми фас ді ця ВМ єди ях МЕ ВЕБ ф їковищниМи мих гот капоз 193 мі Жх тім гум лює Мах Яна ех фукуу Ка Б Був їм» Хай Ме ах
Щі Хва і А ТБЖжЖ Вце ТБ Бех зр Сей Бех був Зхй хвва Аве; щах я х м чи 4 їх КУ М лен віх МУ ху: ЖК бах сх не Ток їх Ма гі КР, хе ху зи ві Аза Бах ЗероБцв тів З ТЕ воша уж вах ку шу ко щшех
За зи КУ
У УМ Ко хх сх ау М м с чо цех Оу Вів Ро РКО БхО щаЕ пк
Ух З «Мох КА ча г «МЛ ЗВ
СОЯ вот
Ок КІМ,
МСС і наУКІМОМУ біг Мої зо м ж
ДНЯ МиЕБУЗМВ ТОЛКУ СТИХИ
Тут ххх посух М/кутоко Ма с малю УХ «ах ПЕСИК ем ВЕЛИ Ю «ух
Ми евйіх ВО КЕ шт г хх куки хи ух
Кечоєть ча сем їх слина У ях «ушу ТУ ОНУНЕІ САХНО КІ ОКХ «Зх леж ХК
ТУ х акту ІЗ е«йдіх ВО КО я зчаї 143 ки ем КИ СУ еВ фосюх о сітку сич пряжі. З. тик
ОКУ Му а опелижш сою «х чу Ме КЗ
ПИТИ.
Ам У о ечИ лих вих чаш КИ Кл стуку НЕК глек св шхх СА... ВІ ех ре ме и и и ми ЩИТ уми сим жвВЖ модифікований МО дугою
УТ 785 ч«щ52х 1835
Міщук Ж Ме жи оду Ж яю Мені Ж охіху сміху хг Ж фу духкая лав ква За зі тБжЖ віце ТБ Бе АБО осгец БеЮ Кт ба Був Бім мех х є злий 5 4 ве М А з х Я -к с м ; 4 х ах т фути У хмиз ум АТ тм щу БЕ Тл бпекуї Том Ток 1 21 03 кох Шуми ахз ака лаб мах ав ОХ важ МАМ Ко мМ мух іа щі У БА ВЖИ ВЖЕ ке -к зх
КІЗ; в Ко
Семи ії іх Оки ут усу Стук шах мА ВАВ КК КХО КК шК
ЗУ трі а
А АМІх АБУ «ії» З сеч пк урухдя се х ВАН
Кельн ЗМ міс: зхузе м мет ком «ках ЩЕ и БИЛИ АХУК кл тугхх
АХ юю Ух гу текти па«лмк ДАВЛ уУ КАХ туту. вче оче. мое зпю «КТ Ж ОБЕК кожен А п
І КАТ хх. КО
Ма тушу битих соді і і холі зуїмх ха зе куєит і КЗ жити Пп мІУВУ ТИ «кА мук вУнНЖМиХ з Зиапуленамим з» аміафеУют сжншго самих, язика ТЕ Мои о оте я т иа й 1 СМ чо вЕ бУуві1 ре каршкси-а гЖКвсвиеиаНоО мо Во У ХМК ту «хх пихи «ши Ех чн МКМ КАЖЕ ту г іі чих ї130. 01130
КУ т кхихтгтуУЙЬ і ха ху ЕМО У УТИ сах АХ іш Усдибіковамий ОМ г шУТКОЮ «ЗО 2 1а5 дім сивих ху 2335 хм тьох бно бен Моз худ Се Шут Му її сум 01: г че
Мипидае совок од ша У ПТУ ІМ: Ж кЖеЖ АВ О УВА шт ЗеЖ гУЖ АВМ ОЇАМ хУУ 1 к й З
ХМ хх Ки КО сет З х -х Я жа почи в Ж Ух ук Ж см лк з рути хх ук б кх їі м з от дкц У з Аїр їм 31 жу сі у НЕ
ПМ Аїзв віз мУвоспів хів Аа СХ МмокМм ОА ВК АЖ МК оУУ «т як ча ях -ТУ І «Віз ІБ хай» ЗВ я хх чеиг «дій ВИН пехтрстрхя 0 Маха меду учічух ті усе ках
УХА шІТУЧчКА ТУ УДИВНЕКх тк «Ваз
ТИХ во в НОМ ках 0 БЛД МНВ ех БАЛІ - Еш тим М тр чи «ЯМ МОХ КО пе ЧИН 53 хіхї ху хуя їх сх. дів дзщжх сем дя бери «виз Ха вітає сома ЩТребнеЕ
А
«Ех ср. Ву р ххх Мей ЖЖ
Мч та іх еВ 114. 114
Тут х чн НН ННЯ поса тю Ух му шункцУскальиааним БО МАМУ АВ Ж ДВК» пут тихі 0 А. ем я йо езкеммІ Міс Ум зи лу М декому КАМ З КПКУ КИ МЛ,
У ТУТ,
ХожЕ КМ Х ес. я КІМ «аж МКМ БЕш «В 138 за «ук МІ їі «Юа зум ху мих тим М «иа» Ха явдеФс сою ЛЮ
У мих «МА тя «хуту ТЕ ж МО А жук чі г: «й 13, з СУ фдезпілмі і АТ МИ гачтугутих «Ваїх ЖвЕ молювіковаБих МНЯ ру
До - за «іа Ме млі о Жащц М 15 ства ЮвБ Єтье леуєк о йду Тхмі ад т В іч їм дез ЗХ дл а ЗАТЮ ЗАМ БЦ Ж ЖІ ОБЖ о джежЖ яр о лнМмР Щек му са му лом х
Ж: в -ц х Ку КЕ 15 г я - ог щи со усе б ві хви Вам Бо Тім ів ббкм бі баса іш го и ач ми зу вхт дав Аза АВИ Жве тТіш о Ц Ттх фомтМ мВ ла хау їхлу КО МЕ яУ ТЕ Х гі ти КН хо ХУ й шо тхї Мл буку бУкшру фУкту ак 5-Х СОУ ЗО БЕ гХІх КТ хНаК
Кк ож з гу жк М А ода г «МЛ» 3 кла щТЛгНЕ як АМАЛЕ тус пт ків хуя М ув те, «кАйЙш МТУ МИМВ ПОЛІ УВЕО ХЕ он хх М ке діжі мя ати муж у «ямах БКОЗВДМН-Я вНалеК ту еидИх ки м ЕК ча Ах МО КЕ
Я г їж
УУхікх и їжи худу? весь с пеки хисту Ор ЕМ «хз Хай пвлнжш о соною УКВ
АЛ дл»
СОНЯ У МІ
«шик ВО КЕ ех гаї гл ки Аж гію ех гохх Зі: с Ви Е сії А МмиВІУКІМИТЬі ФІ удо чик» МУ фумквцієналізсвавий пе зміногеуУпА січ ХаНМмЕНа, ми Жим й 83 0 ому в гу ми я й см т мих лук емо ит туї вк Кушіуші-айеквиснакгтьо весела вка пами о пити
УК як и ви щи «МК МІ КЕ люту чаї г ххх ХМ У ххх» щЕХ МеДдешлксВАНВМ МНИ КЕЛепОЮ «300 35 : НУ а ШО б Фран тв За пьу дж ж мі щих Блям сїЗб ер тим й «АТ:
Мі Хай сАКС У хх жиле Умпх ше Ми Стевоех Му АВ о МУ АВ ОЗАМ 4 Ка я ях
Х о Мк я пі ЖУгтх Віщ тещу тм хіх ТЗ і, тиху Хдміз Ухо Щі гі хи 213 бу йдк
І Ако віз ую дец і де Зм кв Он Му мод осхУ ому КЖ мак зи зщ за
М я ІЗ блсуче І ЕІ Фа Жужитю Жіачуо М ддя теж ім Дів шо Шк ах) ех
Ж ЗА щіа шко Бко Бк Бех и
У че за «их ЛЕВ «Ві 3 ее што тА Ж МАХ ХХ сл Мерхці Ммцті ючи іс «МУ штучна плісе зах хх сту. зем рих й у кі лу ту жк ксІВНДИиВоСа ЗНАЛИ поча хх М 7 хх меча пи хх А М КОЮ ех. ГКУ г ух ХУ а не жзхро жд числу «хИиЗе Хда двляю схжтую АВ кутки хом 23 дим міш «ВМ МОЙ ЕВ
ОМ лЕТУ. їі зах шк чи ша тома их гу іа мя йу се пі зевтуєхії Кі зимі пд МУКУ ТМХ
ОДН якя ув шувЕміснипІоВвиниМ чо аМманасвутх бучмиРо вами х,
Ярмо Хе КЗ 000 м опр ия З сич ох сь Фрі ет. З чк Пущі рі нм ка мумУкАм ся типа декав штаму вази ее «км
ЛИ миті СІ ення Мом К Ж «хи (ВР, (35 хх пода Я ; ЗО ЖИМ сор «23» Як молдиювіковачиМй МБ руно ам ай «Ох ав
Це Уви с43е 1 ве ШкМме бе бує боті Я м тую о їххц Мч Том вх Фк мам оАВЕ щАаВ слу АпЖ ож їж леж ДВО мМ ЗВЖ КУБ АХ МЕ ЗБИВ ОБУ й ще т їх х Е їв 15
ОО аа Ще о чи Тука же У у Ху, - . Її се. ла пан пн ее Ки шим жу т СН таж би ії їх З їнмі: их Мі (1 (ЮК Ииї Мем
Ха га із піпоїд кре хів сі тхо бе МЕЖ ома ОДУ зАу КО сажу сеї ТЕЖ Км ке ко В реж но не ен На НН НА ЧУ зиж АЖ ж кжЖсе кЖе Кт ОжХ сх КІ
КАМ ож «ЕМ Ля я теки «іш ШХЛЮК
Ж Призер сдмицем похміціилех хи їз Ку чЗиНщ ІВАНА
ТЛ х па Уу ке меч пи я В евро чик ах шмслсмошМмое ен х отут ви
ДОКИ хе пі дл АХ ж МЕ: орі НИ Зі пе 3 Ж
ТЯ Жізщ ме чи ДЯ хід ку и М кава днищ см АХ туту «ХЛ г еЯ лим з» кох МИ БЕХ ому чаї гла ту и АЖ. 1:
єї ХУ же йулміі сур псів їзе дудл і мігудімамит і лі У ди щ кх Зуй ФшуккцивальавиМ І Ма МОоКМмУНХ МАЗОК лан Я, ому Її Й АД доми й сах мн Мих уки мею чкЕ БУ іЗІі-А-хвІжкакОи - а океан пам суму,
М ке в. БЕЗ х дика АНИ КУМ КК У «гра хожх Ку
ТЕ. мим рив и З В С
Ех їх їзЗо4х хід зіш МІ...
С змо сах чук АД же Я ХО дж СУМІ Мел ях
Де шк ві «хе ККД КЖУ вту тлу гаї ху ж хх ДИ хаті... ;
Во Фіук сімї де гітІо МИВ дзером нт
ЗОШ шик МІУ Х коВиним Ми НУ ха» ЗО
М 2 ох Слух й ой МК; Ума Шум ам тем Шу б УТ їх Мр
Кіз Хва ік щі Тв о вКшЖ стТМи ХК АБ очем о -еж киш АЙ му ЗУБ
ІЗ ря КУ зи
Х я М КУ
З бе іх тлу Хі ьо Хе ТА ня бою тд АТ чом УТ ж Жан ух
Сіл Зх АІш КЕ дви ж ОА Оошжам ТК оз мук мА АВ їхАЖ КЖО ОшХ р т за
М І Зо
Її їж лк фУзеих Зах (Хусих (ху ех сах пав гКО КЕ ОКО мех
БЯ
ОХ хаіїпоз ВИХ сту. ча пАДОАТ КУ пох ани втлпе аю ж юку
ОЗ ж Уйсех ух зчеже мо і ук ик садах Питні ТМ ВМ
Ум чех ач и НН А Ве тки я ЗИ В кв п екон
Ум о М тугу мем У «Віз МОЮ Кб
ЄТ. її у ххх я ух кі че з щи соч
Ме ка чалиш пк А но «юки гулух дари мух «абам МО МБЕ
КО, із 1143 ни хх ху есте у В а НИ падтучуто ек му шУункціниаллзосваннмнМм опо аМмЕМмлгеУпУ ФучниокКо ваних, ем У чех й 3 дк о суму фс керів мя вк ку Мухи
ЯКОМУ АКІ с КВК: тезктадесвамінамУ у жило
Сі ве 2 деміх ши така МОМ БЕХ
Де щі ух «Ми хх. . їм тт. хо - пам сим ЇХ «вий» Ха дЕВНФ МмООЮ Юда хх я М Де поча пезІ Ух й сє«аїх МОМ КБе ктуевтк щі їж «их 135... 38 прое по гумі і мега КИ ух ти хи» Бах медиФікоманимй МНО сумгн
ВАН иа «МНК «Ок міш о Мащ ктруу міхи сим чих стру» ух Кому Боам» йоху У чеп 21 9 Камо ху Уч мів ква БАХ су и Бін жвВу мех БЮ іїммі Жах зу УМО сит ож АВГ їхАМ
: Кк че «їх ій ї : :х - З їз -х
Ку яму ху жук Жохії Жичох тд грі: брВачуу тат бло йо Жарлу січе іч шиє пайок Вів мЮжЕЖ щецщ БІВ хАш БІМ же о Беи Му Мід лав су кю ФУ
З У За ши й Бе є кл п яркг Жму Жим ке шШтве 53 ас тк й їж Же
Ж АЖ Віа Жка Бко Бах) щех ча сій та
СсКАМУ КМ «Віз З ех. шт ку МАН зла и и ІЧ ИН хе штучна ПІКАССО
ТУ чим У стуку з А к«айах БЕсФНлИМо а анал ша Хутуя
М
«ім ЕК КК туту га їх «АХ ХК АК
ШТ сти у
ОК ка вод сон АЮ
МОГ
ЖАР ож АКТИ ча фах В сих Б КМ о тах гід ек А хо КІ
Мель Фе духу сг ми ЛУ тм пи ом оо не яв міІІЗХІКХІУ «ВОЗ мух шШтУнкитомаллавовааннюя по оамемаКеУмА шБЕчНОеХОо ПАНЕ, в 4 соди мисі АК леткі димок лУ Ім ух зи Мк М я
ВЕУ іх арцскуаеа Кен анонс ТИКИ ну ех 2 мКиз чи м НИ сут іх ту «их 2.15, яті ха м НА НА ЧИЯ кі хза палю пе БеАіІсЬ ев. чем рух шичу УМ хи Ж КЕ суху Ф: гекх «вих 138.15 сльота Же слу М ис пік В их ха ду кі ОХ ЕОМ спиивіЖови мим ша ТКУ ТОЮ
АТ 25і пл тва ім сію стмк йбе см бр де їм: Ме фот с; Ххмх шує г ма АВ ар олАЖ ЖЖ ХІМ: ЗІЖ ПМЖ Аве мМ сш Е Ту ЩОопОАХ Ммуд ще жи ч х 5 «їЕ ї х ї9 їх че від Ам тий томі мс ТЛ гаї бук томі Тим Мі о йлоу схе Юкосї бсує
Зіп Аіз дів Муз іс) КВе їїз сім ТхБ о їо Бу Алі ха суУу Рхз Жве іт к зи
НУ ху У а січе Мі що їх бу Же ох сажа У од КУТ МЕТА КХлУ ЇМ 18
А че «М ж
ВН ЗУ пед ах шу щу ме ска ОМА ЛОМ клю ПА еФЮ о буйна пуху е, ««Каз шхучна попадете
С км А
КОЖ шШжізгум т коей ее дм ги «шк» ЖКП данеЯе мА зу
ХМ сх сатуту У Мх «ихіз ВКЛ) КВ
ТТ м 1 їх хок хи кі НА ЧИ
Ши шк терки УХ АК «каз хай являє см А «хе кое мит мо лек ММ Кл ж га та чик Кк НК МЕ ШНИ «ту Те усмішці сит дюімоертиі славі вацинютед
Кая мух ЗУ МЕЦЕснваліІВосванвМиМ іш о ВБуМмсКБулх ОН МНК, пе Ж жим ВК долу мк і хо КУМ мим. КУ тм М кЖ МУдівІ оежкаросоклиееегаеанукоизавсі вими ви МУ тил «З сх сжчи сегу ТИ «18 МОЛ ОББЕ секр, зах сад хх хащі... 5; суб сю ках и ВІ МІЖ густі ум «ЕТ їМмак модувіковании МНХ ТЕПЛОЮ .дли сугеУ
ЖАХ ках - сх я- міх Жим м іч ТУ МБву фаз ше Вл тим Мох бл см То суч ди
Між Хаз СЛ с у сквЖ жршоКВх лиЖЕ варю лу щЕЖ му о шАТ мМУБш НАМ Оп Е « 2 я ях ї х Кк КЗ
Уа Дів Кіз Пій йде Бее їі піп тує їм; і дів піо іо» бро де
УЖ АКА ЛЬ АЛ даФш жУМВ аб КО гХщ лм оУБ маш А А ж ЕХ мк «ж -х «М ж ММ
Сх лі У я в НН ма ошАУ Ах БиОс БЕжох кХУ ЕХ як
У
В ее пеАМзв КжМиЗ -чх -к «Ах КІ
НО млпгУх хе ОКХ АХА -3 и В НН «вух чина ТП АНІ
УТ хм
Ку Фо уімрхкг м о МІВ «мха хх пил М ху У а ТНК пс «М Ах
ЕЕ вик поем хм ММ КАЖЕ ножечк їі їх «кп 181. .4К3
Се Хо пресі ЕМ сет Уукчитху ЩІ бек о жа ВБлМщЖж ЛУ АХ
СХ
«М етрк сук гУЄМХ ух І як ЖЖ «ТЕ г гі туххй м ке и НИ КО Я ки їх буди мс і чу 1 се Му спро «руси Й мазуту мівщІцнима хай муж фумнкцусквлуловакни їх амунокКеУмА «ве охни люЕвцюЕЗ,. пе бі м о ит тутич ме й етчім мес льмІ ММ ие упорі вк оБеУщВіМи еф ки си ей уж во Ваги бУутивид сут т ом
УТ. пух р що МО КК стру ух рак ххх» 131. .185 паче бажає гі хигУмох МВ ЖЖ тує «кЕщйт дах модибіжвсоваМмиМм ММ СОУС Ю г зі спам па
Фтоїх Же т УЖ ях сі СМ фу ему Ух Ум Мою о блзкщо мя жахи их ому
Нів Хаз Зів ЗУ ТВЕ Кіе ТВЕ бек вдо Бево дек Був ЗІБ Буш (Мц ех ц хв Кк їй В М У
Хе Мі пах їні Зо біс Ту. ТМечу їм Тими Ж (313 її умі Ук вхщ лів ла мап ом кла Аж ща ЖК о с-аа му Мі бю жую Кс шк «з вх зх
М ха Й
Мих а» Що їкуних ЩХутих їЗж их й щ-ах хау іа ко Кс Ек шеХх бух в ЛО хамла жух стат ч8
Уч Ови ек
Де мжмиди
ОКУ т ТОБ ОК, 2 о им чумі мсущМмі ех «хх лох ШТЕчМЗ ТОНАМИ КІх
ТІ хх
До А
Ки Если неово зи зад квайх ех лин що чі ДІх М ББи
У ід р «кат їжі мч Ж ха см КОМ
М жав ом МУ ММО АТ
СПРЯ кукі х ех Фр Іх «хів МІ ВЕК
А Іза іл
Оки Кр... їх 3 3
ШЛЕ Тл ис гук ім НМ у пі гіхуі Кі мін пами мок аж шум ПО МОУ Тука то ДАМ »
ГАЧКИ Узегх 2К Ка мову и й ржій и щих МУ хви ак о буміювіеженауихкоОмее НАКАЗ а НІМ шу пил меж жах Мох ет мем пий «хі ВКА ПА етуху т туї за «юка іа... 155 слов де Зо ах УФХ ауд КИ «хм АВ МАЛЕ СУМ Мода леви я
МОХ ет дет ЕЙ «у УК ОБлЕ
ОК чИ кт мчч
УТлюЗ 34 В ох уж, У
Ко жаеч фу хочу у ІІ МИ лу рю ся -еах меми кОованиМ Мис КБругемо сах тегу ен Ж
Уч ау Жов ан не НН меч смоенчя му 'АВВ САТ жає БЖ ХІМ ЛК хЕЕ Ав То мУиМ МиеЖО МУ хх, ув їхМма БЕХ
У КЕ КУ 15 йл й Ко ЖЕ хх і ль о ух їх Тож Ж у ОМА фу М ду мЖищч о вій ба Се жк ТХаАз па тТХхв ін СУвВ Аа Хв лі йо леж
Ж тк зи
Бе кт чн
Сем 011 х; І ух. Хром Жах, Мк лиже
ЕЕ сі І щ УК ОК ож КЕ с А у ТАМ ОКО БЖ ЇХ
У
Кох У мкА М мА т Зх
АНА Я хай устя «зі пт
ВМО и ВАЗУ ах зуп іме КЕ ей г «кл х штучма ти щих «МИ сюту з дупи мує у й АМІНИ «шейх ЖкпеМнДцинУде МВ
ШЛЕ
Мини р, мг ов «кашки МКМ МК
УТ 71 їх «хе 1.15 стр чо змен суху ВА чих АФ ВІаВДяНІ «СУК ФК
Кс жа чим т ких МІМИ «Кі» ВКЛ КК сут тд тах сах М З ЗНАЧНЕ
ТТ ЖожУмо буси: чі М ооВУз що ух сф січ УТ УЮ ОПІКИ Уч ІМС ХУЧА
Ух мук фу пкнасноЗлассВвамнМ ГАМА НаеККУЛа се БашО НОЮ, ху Ті Та БУ подиху 1 ду сі а АФК оф Кен кчти г тк мжміІЇО0з з чзе-капороких аск дениМНод лама ню ТУЮ ЦИ
Села
ХМ
731 мен ЖК ви Мой яке
Укр. гуд туту хо ХІІ хх мк Укде зІкезУИЙ сЗеня ую А чхелв Ка нНЕКЛЯК ССО К Юлі ет пам х
ЄС хдичгю І «ші» МОМ МЕ етуххтю. чаї г хоп нич почате сим Маг мо М чу пк щБеЕх модифУкивамни МНА КОУГИМО
Кн ННЯ цк хм
Б хо М жа М жи ММ у ТІМ Мі у сік ух т ЄСхалоую толв У зує 43 бігу
Віз Хай бів 1 ж чих хдяе жлх оех дев Се жах Ск ооАб Му САМ шЕЖ я. п «м ук
Х нм Не В ее шо КИ Ш наАНво Но Кн і ла аНе хо Ж же ех одн о би дис ач ЗА ії ОВК ІНВ Аа сма Хжроісна СУД Бав лах ОКж БЖ ХМУХ зп За 38 чи хі Же дум сх що гуни бум буму пудух шк и мі Кс ХК МЕ у жк Я
Ал ВИК чи за хх У
КАХ дОЖ
ТУ шле шк АК
Тк півххтуі м мус З т «Жах шишчна послань поши ки
УТІК А АН ЧИ
«хайи 0 ШщШКЕМЕМАМЕ Ве ЯМИ О на хм ся. менмз ме у КО по «хі го «уки хіх їі сх Лю дав чвианш сим АБИ
У ТУТ
Хо «люті Ач «ша МОЮ КЕ моли. іч 11345 ов Ж ка ою; мух жо дм : х : їжа
Уасв не ха туди см У ВУ чи У Ізки хі дм Мп І ХУЄМІУ
М: муж жшувзкцішнамлувовианиМ мо змастити МНЕ, пк Уві цій емлумзі й сума имювм мамі мг жітті йк о мушіїшвіежанцюумІ Косі з а сетадикансілаМмие пити туту «ай х вче меуз жи «Ша МОМ ОККЕ ри жи ее ТІ х «КИ» 1йМ,.138; «хай» Бех модно косвании МНЕ групою
СИ тр
СОМ хм
Іра хсулю ю йхах Мі ЇМ уко ку пбжя Жмі бум о Тлаупт З Тло шу:
Кіз Ха св буУ тах Бве тТвх Бек Ав о бБем о шек МеВ БМ БУВ Ав оса 1 5 18 ї5
Тіт Та ла бля Теми фам бл їз фу Том ко Фулх М хг ун ку іп о Сув Ба БУБ Їмму кйвОоКІвВ іш ТХ т ша г ток ААУ ЗУ УК туя. -кЕ з:
Ко хх З «ер же у Тим Гухеем Суеуу Шия зЗеюК оБМу мав о кКшжО БЖ ЖІ хх «їх п? хакі ЗА пе що чмихМ ук ДА ТИ кож кт сиди сит жук и сш Ву ПЛЕДИ МмаУТЕ зах «Ж «Виза БксендиВвоЯ внамиг тю сх «З СУ дих ше мор ких
ЧА 121 ід я НН тут. сум іі сени МВ ко 0 МИХ ВЕНИ ОО КУ У
Ууу7 сих
Ще де у «й МОМ МЕ
Аа із34ї гаї хіх ж ША очи т ожехх духи мелехт 1 гі Вих ЗеУяТ и указу ем Кі км кві сх 5 хі мУш ШУМУ сини їмо ЗМУ КрТутЬ пАЧЕЄКІ ЛЬНІ, ях ті М 0 моди пн ни А пи и м ем да и ук фокзих
Пік ж МКК Кд Вер ах виссокосом з зегексадекавоклаМминих о нь НА 3
УМ аМиНО МУ : КОЖ «В
НТ. мем пл мк АХ ХМК УДО «дит» 335.0 УВІ
Кая ФМ ваті, у МО ІЗ МЕЖ тзуєлеєіиіи т пах шЕЖК МОМВОвАаКсоаНиМ пе ГУК ад тот «ДІ кю: «Ай» хй
ЩА ло шсул гі ТЯ Че біз сію су о Маму: 7 м почи т ххх ТУ ж жа му км. ніа дз с ОЗІ1У ТВ о ЄБа ТЕО Лук БАЗУ мем о шежх їв п ЩУух вче Ми х « 18 15
Кя М Ас А сім діезх Мід їм (3 БвБез їбїю са бе бом) Був Шаг пі міо бут бджє
Ак ОВО МАК му АХА ЕХ дав сао кюКр ХМ му хх ма ша шЕсРОСЕГЕ зу дк нч «КМ ю о шШжехк сах В се Же чу ди
УЖ ААУ МА ЕКО Же КТ УКХ
ХО тА зав є МИ их
НО Зх ж хх У ях туту «Ма 0ОБЕЛОК ее Пеомзеио тричі січі З г хх жузна спиш вНните «хв сих не ФУ жі М Цмин «ваз ШЕсендивоЯ анало
ХК хі М
Ще менз шт «ак МОМ КЕ тугі, чаї гак ке ух 1135. 1:35 суттю нн о В НН я Що хек хх міх «шив му фЕиБЕМмАшнадЛІЗОВаНиМ Її» ЗМО Кеут Бучнаго паМмцюка, дк ь ЕЕ ваз и с в ВЕ В С НК Я ЕВ у ХМ;
ЧИ ххх М
ТК мул ри хх КА МІ Бик
КА е Уа їз пох таз; и Фееж вагома ее мі М зраду «М хІажЖ Ммоцшаксвании шмх ТрУуПЛОЮ «МИ ЯМ їі) мк Мі сліхх а Бо ке уеу демо У дує йо Хм Му хи сміх
Нів веж мів о сіуУ ТБЕ Бе ТОЖ о шеж Аве оЗБОИ шеж МУ бій Буд СІМ БЕХ я Кк ах «к
ХМ х її АХ щі дуті й и ох Юмни Ті г155 бух хм: Тхми АЛ хи ий БОЧКА т ду Н з-д Бк ОУЕН ут Хм: їла Ал ги си Мету Жде зак вх ла од ВИ же зАЖ мА АК ММ о МЕЖ Оп ТУ я Му Ж сЖХ че «ук зх ий 5 3.
Ме А ЩІ духи Мч Щи Ул
Зеж слу Вів Бус Бус Бу ех за чи сірих ех гро хх ЕК суха г «Кі» за «й» 0 БІЛ ер. Шимуєтою меиз мі мумії сх
МАК І БУ чиИщ ПОЛлЛУЩД ВК лухе
НО
Ех
КА Ше мод ел мгУХ пак пИТАЧИ КМ ХИТ На лУх мл.
МАХИ ін ВИЗ ШЕ «какао БК КЕш 7 туї їз куки нич НЯ і влити ОДх стик шия ке «3» Ха ядвлйє соасою БІВ куту
ХМ
«Вкх Ма КЕ соя 134 ізах лок ТАЖ; яю ко
УЗ тік кіш: ТІ лу гії осуд і мегчлчутитУ ЇМ фМмруи умах шк Муш фУукмкцісналізований пе азмішогеувпі Зічнеко панишЕя, пли бТм й БУ бити й гм ві дух МОВИ і2ич и кум лу нкомукііїшжві Каса и КТК ВАЛА МА НО пЕшжтирило
Хо тю шк кам дж «кл ВКМ КВ
ІТ їм лу сек ЧІ хх МАТІ
НОТУ мот спи сему: ТО ВІ щ чл ОАЕ ДІМ ПІ Це
ССС ел мини жа «ака КИ КЕ
ЕТуХЮ. За гав
КОВО всс кош. 1 ол Тл сам си ЗИ ми Ся та ух пух «их їнах Моди ковпаним ВНУ БІЛяЛІНЕВ
НЕ МУДН
«ах ши ож: АН її ах ЖЕ ЇХ СЕН ше Тусзу о Тим Фе Тл 1 хе Ти сх ост бук пів «ка Ома У Мих кпЄ жпх же АвВО зеЗ о шеж же лав У БЕ ОМУш ї ї 15 5 х М А АХ омчих ро хіх по Уся ее: ж ТЗ Я стан Том Тх Мі М х Тк ях жєих с кати ха да ів бій йо Ве їі Мо ТЕб Бе Був ліз хз піу БЕО Мет в чек см ка КО же
Сб білях іх Ух Уж Ухуя ск їмаХ Му м КЖО БХО гХшю лах
КУ
«пів За дхЖОМх ТАМ
Ії З ях АКТ За м 73 плизи жи Ме Утк сш Уч А ТММ ДОВИХ
Ух
НКУ
Меч че АКА
Бе ея шок дЕт Ве М иКо но чеку ел лу КІ «Ві МОЗ КЕ
Сол їх гл
Мох У ДЕНЬ тику, ххх ФІ УКІЗИТ чих ХХ «йїЇз Хав веазш синю АЮ 2 ТЕ, пам єм Кок зу «Вії М КК со жене гаї 14
Мк ТАЖ. АХІ режи У Ех Дехетаекі с екв их вх ВЕ ит зУж злу суму холи учи Ж міт
СОЯ МЕ ФУмеЕціЬсНад їізвсвзниЙй го ЗМмлнигсутйМ ЗупмарОа паемЕга, по їх ех не А і чк мУщісбр;реже кір суукол о а кт деканоикивмуМмлебутиоМм шт км сут ее хх Ат ММ ВВ тат. з-за БЕ ххх МКМ. ТЕМІ о ТУ ох ср шо ко их ТАТО «У Цю кав ожалеш со Мощі чи «их я мм Вл кю А МАМ ТУ
Тих. чі їх «укухи М ЗЗР. .35
Є Фехіут мату ут дики М У ОО МР озяуса тут «Еш стих модпишікоОованиМ МН Бути «ах ОМ
МА о Жоух й фах сіух ді ох Зах имя Щохучо Тим: с емюе Тих 23155 Тлет Му тд пПаМш осиам кл ОоскУ АХ БІЛ УМХ НУМО АРТ хи ли му ма мВ АВЖ ХХ х Бе їй 15
Можчч уче СУ хви ха ке Кр жи їТох тки че ду ТЕХ ху Ту г щ дкзч джтч Аза сх цем іа їз біз Ср їз) був діа Хав ЗУ Бу Бех бод «в чи см кети я
Фу Лю Кох Жук, ХУ ду, Колки сухе
Бех сі дів РКО Рхо ко Ше ко зх. -а чих АХ почи сут хід З «т. шчпеих
ТКА гени мене Пнозкцій смс пог і кт. «хв ШУКУЗНа ПОЛА ДОВІ СТО «2
ХУ Мох
СІК зум Мія ніщо
ЖАХ Не ях ом М
ІТТ я
Хушк жк Мо
СЕ а Ма «аж МОЮ КЕ отрут їх І «хи хакі хакі» Хва яванє собою
СИ сам уза т ж «Кіа ММ КЕЕ ких їі ..115)
ЄЕК ка то бле зе и ТуХ зим ме зді митті ВР дм ті мими
Баеся Му фФУуВЗЕЦЬВаЛлАаІВсВВЗНИМ І ЗМмУуМмогрУпУ БА ММОрО лани, змо ХУ м й КІ З мм дим вн лих лук І ММ ям кв МУщіїАлРіем екз шКинІьо сита лвох пами МА --ах «шах
Злі МОМ ВИШ
Ок оннися Мом БК меч теттух САМ «МИ хх... ее шоу хх ді см АД «щи» даБв Маля паж ЮА гул х 2 хі У
Де миНнЗ ци зужх кА МОЮ ОЖКУКМУО до чи ххх ТІхх ук 142 ..1А85; но Суду дез хі му ід МИЛЬ схутчету о «ший» ех меоцншікованний МН групою зах ач
ОВК А
Мій Жах с м слу ву Мрвохм вВьк й бухт гам ба Тит тик Му тлу хо жав ОА о СьУ ЛЕ КК ХлК жк ЩО ХМ) лВЖ Був мап Був ав омух х З що МУ тео Ал щу а Водія чом бах їі сечу Там Талі Кі о Жад грах ух Духу в»кч па Хі цап о бжи вБле хе сів їв оїмн3 Був Бій КА сКу вхс Бех 23 се зи
М КЗя --
Форм СУ1 хх Мі ак ач Фу лу пеМ осі мА ОЕЖО Кох КМУ СХ ких ню кА МІХ якою
АБИ Кк ех щи
БК МАНАКК ех о нов АН шк МАХ ХУ БИБОМЛа МОМ А ТУ» «ЕХ мі ші м тів ен моду М кі шМИинндМми хе ие го ху хА М
КК мм УМХ «ака 0 МОМ ОБ озеру г кі «Ух ік.» 351 чи Жюх Ж УУІВИМ чилі У хи ЖАМА ЕІ ХМ МІ нате ших сх саму ККУ еийів ВК КЕКВ сжржх та нич
СА К 141 ххх А. у АХ. пекло сот біз тзли мі схе и ім ми мс КК ку у у У млі Уу в Бу в оФбунвкцловалівованиМ пс змо хв У щАічуНУЮЄ пПлНЦЮгА, тпм Тл й оду тх о й ти ЗосмМеХ провикі здгі КМ пилу
Ек Мувіву- ае-кдиоокси зе теніковамо нано УТИЦИХ «аа
ЕК муз ВЕ «хоАз НКЛО КЕ
Соя ОО г хіх іх. (й 2 Зм пт мух сгмхтк Ах тих жа ВЗАпАЄ ФОММІ З-ВА В ее Жья хі ому затих зу? е«хйїе МОМ КЕЙ
СО НИ іч дк сл ВАК мое ябифче фай г ог ВО МИ стру
ОВ Де ЕІ МДЕ А кавиМищ ще «ХНУ ОЮ полк кі «аа 51
Мем Жлу М я Ми е смж ЕМих сММух Мак до теля бах ух Ул Учето Мох Їх
Міш Ха ОХ У Жах кКлФ ол ОЗеЖ Бар о цем оз МУ Об о СУВ яв зу 4 Кк «т хх
Х М Ме М й я я гул - ек гл пал ; « а , ча щу хе Ан В х Хр о ЖоУ: ке ши КН Те, Ж сум У хх ше че "ТЛ з ті гохх ах З аа Аа АХ ВМ МІН ЛАЄ ОМ ДЕ Бо муж ска халва ПІ ж жо вих г зд чй 28 кі З
Сех ста ІЩЕ фричну Жкмих Жуки йсУє ох у зн Не У ик кг КУ ех сі Дів Вкз еко Еко Беж з сеї тя т «МИ МАХ й «с «ВА ЗВ «В УТ Е
А ХА ЯК Х
«ЛЮ Шок тету ит туту ит ит,
ЖУК АХ Лю МУ МР КИМ ДМК
ІТТ
У
Коен А А ка К пкт нНдн ем е сту хо М
КК мч ти «аміх МИ БЕХ зу гух не «ух ки «ай ук
Соч ХХ мує увстим о зе ММ «км» ЖХам дає сою АЮ сю
Жди
ОН дух УТУ ак х М БЕХ
ЧИ га ча чаш ТЕР. «ВХ» Був шУувкиісналілсвдимиш сб амацишвуУУтТі білдувотня их КУ"д чик Зунв ФувкмапскалАансеваниМ ла вмаінвишгвутЕ бишноїн пдавцюебд, мо Тл у 0 мотка и сем іх МІД ук пуху п ак Сувкішіж кома а сюгвнаканоту мо тууюиюі я сухим ех тата Ве ху МО БЕ же грі г-ї: «Жив ЇІ5Р.,. 38 зрхюту г - пт пи АН
ЕТ пуру кЕтУМх Я (аг МИ чт
БИ: мак Ми сх аНниМ Мих ПЕХІНОКЮ сапу шт там хі чі ча зах Кіує ЕМ щу сот щу чуму їх - о
У ж ха ТУ с Ух ЗЕ їм лю ух їжу пек їх кож Її жУх пл їх пі ха мапобСьу ївх влпе тих меж дер олеМм леж БУ АХ бУдД ВАН ОЗ
А Ех 13 і8
3 кла ж т хао то Щмем х ЗЧчеух У их Же й іл, зх бут щу свя вм БЖ о їжа Кл Аж осмМА ЖЕ оса МЕЖ ОКА Му ку КЕ с-оБеХ ти -щ за
КМ у вже ж т кл хг - - со
Ху С» щу би у у шу зву дай БЕ Ку КЖО БЕХ
Б суч м «а «кчавйх сах тю 5 хх Ах Ух
Кене шчпгие
Аве ТО ОТУ хз Зевочна пекзпінзаніма кЗНя: МУ чЧМНА ОСЛО хи и ж МОХ шт засо ми о ХК же хіх ЗзЕсшнлиц- а анал
З
«МАМ «ейаАм ВК КЕ шк гу ка "Уж ик М Хм. зх я ПІВ же шомехуєіМ ху хах
БУК ХЕММ ЕЕ СОКИ ЯКЕ сх хі ММ ес мч КИ «ек» М МЕ (зх гз4ї бід моих хи, А:
ТК. У хе усі і емідті лігво сі ді милі Бу ти пдинуц дж МЕМ ФУККЕЦІВНайллІвуваНнМ їв ВМмаМОКИУуТА АХ ЛВНЮМ, пе хи г З ж жимі и М хе их и Ху ми км хк МмущЩіїр) УКХ се ока ПАХ НКУ 5У КАЛІ тд «хи х суч вечух м «Віз МОМ МК тре зах злак «вшшо 138. ,13У ше ами ската зе лузі КИ суку и чилі» Бах модификовання Ми Хржпою зго «хз 8 «Їх МІВ
Між Жах сту лю п ує ШМебухМ СМіхує жує М точ Му го їі Ту Доує їх ваш сам сип ошмуУ хиХ Ме ЗМх ак пар ом ех му іп у Во А з ц ви жк
А у Мо Мих ху М ох ОТ баз боже її. її СбУуїз4 МУ Ж соя хх ВЛ Фе В о ти Фах ші міш МмАЩ ЗМ аа МК АФ оіхАМ ДК з мВ ха НАУ ЇАшЖ КЖО щХ та зи а
Ам «М як
Шекх щу ді МО КО БО ши
З
М Ь я - в «ій Ух
ДСК Е хкійв ЗМ кл мот мл ук Ах ДЕДОМАТАХ тд ХуднАч з ті ху и що зиму ин, чяааМ щтсучна миклідиВнІиюкх ям пре Не тс сі ч зако пи жид» шКсВНДВИиУВе ВМ поваа
ХМ
2 дк кВ сич ВОМ КЕХ 2 їх їі суку и АХ ук
Но чачья су сжіІвсИ мух ЛУ «їх Ха ви сою ВІ чо «МЕ -ух ще мех «им ВМО КВ хи ту їла 1134 ххх ХМ іа АЮ
ШУ ж жух Фехмемв Мом Ухезщ п їз лифи їх кі УХеУХ УК МК 43 я свавІЖіІх лік У фе ку сшнналинаннМ гм аМАНОоКишМлА СжчЕоехо ланцюМКа, пу бхихе й ЕФ й фі о гію оц пох г ММА дух КІМ их Шешісві-еаекарооком аск дава Ол Амур мит чех МХ иа хз УхО
АЛ МОМ БЕ ук. таз нач хе 135: ..135І кое шо де мезо МН хе ме их миадаВлЛваНяиМ МН БІГУ пою «аг» і пах БК ів о Хма Пі Трєу му бВбш о бви дмукойму їм хакі їж б 1 т АВ ОСА ша КлпХ о ККя ЗБК о жеЖ АВ ОМЖшУ шеЖЕ МУ АХ МЕ МАМ ОСММ
У ї їп 15
ТЗ: Ма дід ому су (Мт Ж 33: ЧМуху ті Тами Ві х (хе суїхх буті шує «м лпМ Ба вила Озеа жЖм каш жа Кр ОЖМ БУВ ЛАВ ую шу ХК сОЕ чк дк ях кА ко 3
Фе сут Ся Тан Жим Же Фк
Сак оіхиУ Ма Бут Буб КУЄ ЕХ
ЗБ зи «й «Ех хв есжа ух «31» 3 га ШЕ пт
МО ум Уу ух т піумжмів те і ее ху шмУучма тп псеВНБатте сг сих
ТУ в Клея ГЕ С ЖК «Из Жксендиве а дНаТнІю
МИ
«кін МОУ КК шт тю гу «ех 4. .їх; или. г греко дує секту ЩА М хоюш ХХ -а вВлаА «ск ДУМКУ «я» вч см У «кий» МОНО КК сумку г ча «Вих 113.14 их мож се Н с С ї тА ц ч - У оч с
Що ток схем мії і см щоМої сУгуєіВІ Ме лих МІуютуюухх БУХ ди пом хід МЕ одшункицьомвиниІйаниМ то дами емА мАаЗНнагю двпаЗМаКЕе, ди флашї г Ай МКМ в гц УМ МОХ пі МА ек ух ко мущті о еко К сь А КОДЕК ЛІЯ МО КУ вими мо
З ж пеки т ще тох «ВЛ МОЮ ВЕБ лют зах глзух хижих ЗР...
Ех со клин МУК МІХОВ ЖИТИ зт «АК ДХ зЗлеЖ модиФшіклващих ММ ХТАМ ЛИКУ "ТМ я
ВІК М мм о Ж Мі М ки Ме МІХ сну буку Моє Ух Фххує тої Її фу обл Можу ТАТ
МАША ІХАМО ХНУ ХМК кн ХмХ СбжХ ло дж шжеК су їз му З йожщАМ
К й гц х в: з То я 1; АТ Аїд й ба: Са ті. слі сечу Толі їх Щі сах гія руху С8Уую
МАЯ ЗАД МАК КМ МА ХІМ ДА хх ХХ Е ХІМ зху є сю щОосх У малу Ха лиж их -г п
Мі « БМ
Со Кі щі х тужити же ЇМ дух ах су Ал рух рух Ру мах
Зх хх точку «ММ МА ха хе «1 х
ЗОШ в З пон щу «І ОХ ЛЕ М тих ух зажити мили ех ук их ках Уха ОО ЖМТУЮ В
СОН соже Мих
МТК чу шШміпо чай ес лм ях і я пПВІУМИ НІВ е ПІАУУЄ же хо А
ІЕЕ мг ви дк 0 МАЛМ МАУ яОПТЕТЬХ а і-ї гл «ХМ 1кР..1и тп чу ххх сте пк ак МА «ИЙ За жін слу ДІВ «шик АВ йВлЯш пет ДМ че «ВО
ЕТ. море вк кА Му МАУ пече тах ги они Узі. КІ ес и нон в нь НН КН НН Мосс «А х ми Умка вВаМмнм ГК Я Нову ХМ НОж Ам ю, кож Ре жавоОоктаі кто Іа МО ту ти тупі «МАЙ» св. мдиую ТММ сх МО КЕ осв їз ЕІ ххх ха... а5,
Не «лем вхо емо ВД пруасетгую. ук кі Й Де аж мосдиютлікоОвамиМй МИ трУупою
А кри ме ее ЗЕ чо тм Мах сЗ1х ММ жу СМ ох пох Ж оспу Хамсют То охгх Тіт У тод В 4
Мів'АВа МАВ ОА ВЕ ша ТВЖ БЕХ зер омам о зЗеХ ИжК Аг ОБУ ХМА ХА ня У ке Ми -Уїх щі Мох ен У шує ЩУічсу Ж их Уа ну тм їпумпо Ул до 0 я 33 х км кує
ША ВАМ ФМ ЗК мам ожЖле Має Ол УК мам ому ВАЗ ААУ АЖ ЖК щеЕ ії Зх 35 кі т Же
Каши ее зх Уж У дл. їх а
Хе сі м 3 Бр бухту Буту Шоу
ЗшЖ АХ ЛК КО БЖ ЖІ) мех 38
ОН зд ва «ОА
МО п ска АЙ су ж меле
Кене ТЯЖКО С, ночь Іагх кю січки ех акт Я ммих, хх а жу чи ІНКІВ
КИТ
АЙ
ШТ 0 Шлее ків дм слі му дієш ких МИТА: Ж КІЗ М хе
ЕК
Ту щита шах
А М ШЕ Я У ту тех ме «йВХе йЬ..11 «Ел ач чна
Ох що ммілІх сом кі МІВ ху МОХ -а вним «см ДМК шо
ЖЖ М зх хи чех «Ехїх Б КБ
СиеЛЯ їзда 118 как и ЯР. .115
КЕ ух те йдутдки сце лений т мінет УМА бас маних
ОА му фФУунЕМмиансмлавскамияМ по взмінязевемлА бачене лЛеЕНЩЕКО, змо тлі ЗУ ше ми я А те уд ги хі МАУ ід
Зк Буві(місаткирщмсї а октацеканохмнамуна пути Хі сту «ем ка МОЙ ВЕ «ПЖіз МОЮ ВЕ «йилз Б БР.. 5
Оу «им флезім ий г я МИ меле сх нак модифікованим ж БЕУ ТОК дтКА чих «апоз пі г бо Мі бе Ме: ба фею Мсзуї Тома ШуУю бл гіч бом вм их
Мів Хаз Машу ВЖЕ ЕІ їтТ екс дао без ше" Був сії Бе двюБ оси ї х за з
Ах в Ам ке їх кі АВ т том ші тт бут бзмі БУВ із іо (о ще Шее
Зм вів віз мс дим) гмлхж ока мав КК з ЗУ МАВ ща му Же олех тет рок Ах
Ку в 3 М пох їж МБ їжи их ен ху
Мах пі Аів вБхо Ах Кут Же же сіб І
КМ Ох ВУ «хх я за
А У
«Зі» МпІТЛОК ху о и чЯ ее снеки им мі ж
А МЕЖ ЯМА ТЛ ХК МУМ ЛУК
«ВК шо. Хосе міка виру вч ТУКМОТМ ДИТ ех ТИ зх
Слеекя «аакх ККО ККО ел 253 ї-3 ук СИ НЕ ЧІ
Кос тки он Но «А Хна пелйш смаомО ПеХни хх «яких ух хе г «Ук МК ВЕБ
КОТУ Не 143 ку М ве ЛЕ ке жельи Жоскх уадех і г МО ги М т нн нн НН «як МУ ФфУвкцісналаВованимМ оп авмівнсевуУпА суч МмОорИа ланцюги, па Же й 1 8 о меми ік прі му ПВ кіст і МК КІ хе м А як шБУушіфвіеаекВароСоОви а октадееа аміно пути от ках Мох 2 де Ха зах МОЙ КЕ сум чин гр «й» 55 Р..133
У. Маус мирі мгумовій МУ жук
ЕК Я ачЕ моди іКаВавниМ МИХ х ШУ МСю хай чле ях із
ЩА хх бик МА фл ср ТУМУМ см бо вих Ту м Том їж Ток 2: ту
Щі Хай ВЗ СУ БУ тТвх БК: ЖКХх Бах дищмр о їлмд шах Му ам Оу дю А 4 г ук їх « м ва Ах
Тл іх о шо й НН и НА хви а и ЧНЬШ Ума от Соки МТ х Ухкохя й щ мів вів мій КАЄ Бей Бон ке сам о ужЖЮ оїмна Мув Бі ОКУ Ще вх ХЕ «а -щ чин
М хх Й ам еко ЖЖ ах М гу їусих туууиу Фуучи кіс сек ому млащ ЕКО КО Ки лат за зх ся «КІ10х ла
ЕН "72 кю зв оч ху. їх т тю же вси пІмуог «Зі Шеечмид сип лійвднігтх ах Ах МИБУЧМА ІДИ ВНАХЕ мас ххх кл. Заг туі мії М и У шжшиндиноа ЗВнаИ «каш»
ТЕ МОН МІЙ хх МО КЕ ще за їі
СУК Її хи 1 ка Чо мМ еще ТА МЕ
ХІІ М ВІВ ДЕЛІНК ФО УМІЮ ЮеїХ
ЩО
«км кети Кз мим та кА Мо ОовКх сх 11543 ілплда вки ТМ... НУ
Ки лалеи Туя Дізксзеі зкіІЛЬУЄЯ І МОТО мМ сВеЗІКисті Кл зІмеюют М лу ю кий хе зув о'жуУункмат алла миИи са ЗМУ ситим плецеА, тпм Тлщіі У 0 и им А гу ВУ Мем вд м ми ит ум ак МуцщіЇжі- а ком икстїе а ситадеканоскмамина УВО од. «дм слух їли: ЩдУурОЄ «Хі» МОЮ ВЕ «аз ЇВ. .135,
Су «штуку гхизспяйеЇ ІУ ММ СВУ чтрує утри: хи Ж МОодишХКоваМмиМ вла гук й тм «0 вл
Жах Щі су1хх ме Мих ма ба ут Том Же бхих бр Тих М ла ків: Ха ЩА Осі Ж Іа охпеб Що оЗВЕ пе ми зм МУ Мп МБУш см ОБ 4 ше ях чи : ; 1 : ї У Кк ЕФ з. діа Щі дин їм сЗМо УЗ гу (3331 бббкту їжі їлує Зло їх» бух» Мчч тую
МАМ ох АВ Ол ром о жлм АФ А ОХ У м муУш КАК САУ хх У ХК ХХХ ко й 3 сш ач Ду чим їх бе ах пеки о-юу км Мих Бу Бу їМах
Селі т ше Ам КК чКчИ су хз «кім 3 пр чеку
ТЗ пог
Б НеАКУНАННЬЯ нт. Пеімлхкукгсх а в ач ВО кА ВІХ штучна ПОСАДІ ОМЛУКЕ
САНЯ ху М
НО ж Дим мо До пух тех «ик ах Ки Те Я о Зав Зако ЖУК ачНи «МУ «ЕК БКЩІ КК
Саки ВУ ЕД ак х М НЕННЯ
Сл Боже км нн нь НН «Ах ха адтище смс ПЕЧЕ
КОН
ММ
МОе мІлз ВЕш век мул щЖнх й х ї сад «Вт 113... 44 зе їмо ми МІ МІ м М ву уми ги пудк ої кою тхтхА хх т Мі гло ужих о Укус пек Х мут щфунпмихскоапивсваниМ по вмаМмогиуУпа сьччеХи пани,
г гомехх Її ТІ У у ііі й тм ШУ хи УКВ Му йрмид уд як Мувіїві-акариксн зе рексадевканоклама но сутиия ех пак ся ден ле
Б ОВ ВЯ
ТК х ТЗ 135 жо ші. ХО; ща поко молі Угваиий ММЗ утри «Мах хМНЖКЕ МмоОдра ковим Же БІБУБИІЮ ап Ух «М «ЖІ щи тва стій гі стме сб ть Шум де темі ето ї кВ 3 тпобов дв З
Мав Аза шаАВ щу ЯТУуЄ БІБ ЛКЖ о хексь МУ Мем жеж о УВА Му Х . й З, ом - й х і 5 В АБ ї Я Ук - «хх пн 1 У І ее ША ШНЯМ холі ро ЖШЕме нини очне и ши чи лін бі Зір оте їж їУуз віз пі іо Буро Ше
За Біа Віз АхЗ їй ББе їі пів Тероіє Був ліз піт су к Зх
Ко Я а
Ж я йщшу Піт Мівз фу бу Бк Бех
ТЕ ау лав РЕ КЕ ги о жжХ їх ух м туту «ВМ ших
Чо з «АМіз ЗУ пе ме мецу «АЛ А гоже е че о і А МКУ СЯЖМХ МКМ МАКІВКИ М хх «бути «Ах М
Те Модем пз лутии ках БЕЧТНБДМІн ЗЛІ ем сю М сії МУ ВД «ак МОЮ ККУ є і г
Мк хіх кі сту. шин ан «киї» Хай чаляє лосою Похех ех кр У Мих ух лечу ж «ВИМ МОЮ ВВ кт, гля їх аю м Еш Ем хз їх освзкпіскалідиваннй по дніногютві бічного павикиа. сах їУФ фУМКЧіСсвОЛІВИиБваКнНя по міо пЕНпА ЗАЗнНОогО мПаниюиє,
З Ух : Й й
ЧЕ бесіда емдеввихі а ескедаенами плині во ому Ууми ик МжміІЇШІі ЯМА ОВІх З еоКктВДдевВамої пам во живих) ва
М де я 0 Ме» ЗЕ сім ММ КЕ «Сл гц че хід жи М ВР ЗІ хх пл С АННИ
Є шк мепийі ке МИ? смачну «хай ВХ модишіковаВиМй МНИХ КОУлпОю зи чем «ах БУ
А : : К нич -х їду їі Тло пу 21
Ні Хаз Зій пі жЖвВтУ бі Жву пах дат їхмі ак іду ЩІК Му ТОМИ п) нів у Зп З Ж ЖМАХ пе кКлХ о сбех жо їм шах МУВ МлЮ Му М 3 ц 15 15 43 Х я
Ї ; ті г т г гемо щі їжі Ж зи Туєту Хо т МіЗз йішв фам Міна Ті І сте Хан ми дім міх ім рух» цар пів АТЗ Аіа АК ба Бін дів Зій ЖЖ ої був Дів бі Зі Бу
Кк чх
Б зу їх ки й су сгізаех Мід би ем ачч Ше вах сіу дів ЕХО ЖшХО висо шеЖЕ я чат. хну
ТУ хе .В
МОЯ з ся х У чия сти «из БАЛОК сажень пчмце мм пу ін. кА штузна послав ше СІ «МЕ йо чааЯ димі ди. 0. ЛУ М хх ЖкоссенлиМове- анал кА чих . «ий ВЕУ) КО
Ту тутх я гл г53 ходу кім Хі як
Са ту шо печі хЕх сукзичечу 10 длем «ВЗ хай БвлЛИБш сема МежшеЕ пила «ких сухі сл ох «й х МК» КЕКВ ех гла ЕІ сек А.А «туту Ж дух мсехг і 1 М В м я Ух сут З тих ху ми КК ФУхвиу Ж х МІМІКУ «Ех мУВ фунти восваннм опо амуМлакоУмАа (Нео лАВИЦЮМВ, пон а А «к Ммушіїшісаекиунви кое ока дих пам Муки кр важ «Ук ечКу ЖІ шжхх ММ вх т тати г. чи НН ВЕУ ие ие хау ме ВІЗИТИ МІ 0 учеухтуєехюх
ОСИ СНо 8-Х МОДА КОМА Ми хх МУМмОМО зай з
Вт ко міх Фотк ТЕ ши нь чн НЯ На ФУшеюмо Лк ТІ Ж отих УЖ, га
Між Хав Зі ЗМУ ЖБх ББе ТБ Бех Авроїжні Бех оБущ КМ БуУй Ма (УКа х ц Б Зк
А "Й Мо Мх 3 Мк 1 хе Жах Тл «ХЛ з музуч й М їжи йлау ми пи Я Ми піз діа Аза де Фоми ох Ме їіе Ср СТЕ МОоМаО Ммуш ІВ сАУ САУ КО ОНЕ -г -кЕ хх за 25 38 ау ру Віда бус Буг Вухі бод
Бех ЗіУ ів Кхо Еко вжОо шеЖх
Ох суки «я МОх «їх ча -4 чиї УЗ
ТИС що МАН
Мк ДУМУ
Бе ее ТІК рити о ким кт их чай» штУчмА ОЛЛІДОВМЛл
Є жк ММ єю Поки кер тк, Може лю их ххх оОкоІвядКаа нами
Ом «ех ех вчу жи «Мак» МОЙ ЕХ «ТУТ ту гл хи ї 2 Кук ел Фора сх сти М «ха» Хав недяєс собою АЮ
ОП, «ил
АЛЕЯ М дк; Спр «ук Хх Ва Как
Ах меч ща ск ох са. . ах ел ПЕ КУ М спи му АХ о усеуют учи «кла» Мек моднфукований МН КорУМНОЮ
Щи чех «Жюча хля іє ци гу и блін ЩЕ «Чиє ку ах Ж баз Тем п Ж щу Ме МІ
Між на мхаМпощау Ж це дос ех баром БЕ УЖ шАМ вБеМ МН М 4 м ча жк 1 У 10 85
СУ ві Ал Уу дечмо тая МІУ Бах І бух Ти: їла ідо із, Мі Меч фу ка ема аа БК МКМ па ді Бім те МБозяМм о мжшж жо сзУХ у БЖ ОХ 2И ее 30 она "Між В В би учня Ж учм МУ шт б аа о жжК Еко Кс леж
Зі х лик ча хе т ра «МУ м Вт тут дтп
КАК ХМ Ал хх. Шіамгмії мем МмгиВц их дк щу чЗНа ПІКИ ЛІМА
Є,
МЕЖ М ДЕ лют ФО ситу тт 1 Й.С пт ххх шЕшенвнНим анкелпох шля тку М Тх «й АК) МК «325 2. .112 сек х ЧИНИ сек Фо фрмомаех гескич ВЯВ «Ж Ка люд «ММЗ МАК пержьтаи
ЖЕ М хх зичу пжмх «Вїх МКМ МВ
НОЯ чен з сах х їде, ..4хЖ
Я Фу ис мити Ж мим Ум шо х -шаж модишихозниамиМ ММУ грутстсна кг су «а дах іш ші кіт у: тк; Ж Че бе йх бок Мах У ехх МИ м Дахи і Ж
ТпАЩ оч мАЩ ОКУ ХК ХВ ЦЮ оф ор оц ех МУ ЗАМ НА ша 4 х чи «
КУ НУ Ам Мт мі У м у моди Тим Ме ТУ р ну т тихе В хо гак іх Мами Штуце бла вів ліз вх 0 ве Ті ІБ Ту БОоаиИМ мжаВ лав о мАф сх ККО лаву ст й зх ки «І о тич М'ЯСУ буеах бе кате ск у
ЗХ шу ММ КБЕТУ КЕ) КЕ мех з «йійх ХИиВ «Ваз За са, З жу кі ЕЛ - Удав п и ня жа ж ЖКучна после чке «ах «ють «динамі ст ОДНА х-еш АВ шШЕОІВВДИино а аиаДдО г
Ах
АЖ М посоче ми; ях си МОМ КВ юю течі г
ХУ КУКА ЛЮ хо. ух ту як печія «кий» жав влив ШОобою ВАВ си хх АМОХ тю ках в
КОНКУ МО КУ нта, за гу
Ми ХАІ. . :АХ.
ОТУТ Усювех бує атої уі2 М їх оммрек зай г хи муху Ка хе хх хе «М уд ФУКО НниИМаВОваНник Тс ЗМІ рЕУУТлМ ПучВаКО ланщюЕКл, ях тихе г МУ й из юю й ТЦ ою мом В АСВ Є Й УМ В и КТ УК КК ги му ее У вне Я ХМ зи КІ і КВК КУМ ВА флот зт хи Хоми ху путириламумо)есУТНИЮМВЗ о ек яр ху УТА «йхХв МОЮ КК «Зах за із ххх а. шли, шко бий му ЖИВ ето
Кк -енЖжЖ мадифиовемим мм БюБУХКМО
НИ ДІА
М я щі хг Тііум гія мчав Тр яз Цеодує ау бок паз Ж С хх М ПК
Ваш хай ші ці Є БІінБ ХНУ БЕЖ БНО мні БК ОБУ ба БУВ Ер Оу 4 ц ч І жк
КУ ва же лі
Ух УЗ що У що око ту Жук ЛУ що и ач т окич жд У т СУТ єю фену я ре А Без 1 Ом р тем пе і їх 1 М АЖЕ м муж ЛА А У їхА У Кт рок жи -ц Б
КК «М яю а о ННЯ х я фун Щи б ухез щем бек 1 ів рхо БЕ ко не
Я
КУ кое АЖ ух АК У чук «її АВ пон и Зах
МК мк и ХУ ке пеки м ие мої ук ми
КОКО Ля ШУМ ХМ ОНА УКХ
Се ЯКИ хх вач А Не кии-Х МЕД ВИМИ зчщ «Ех гкгул вич ум хижа МОЮ КВЕ см, її тет ух хх кі поко о стуку оизузкид МОУ хийе Хай челщеЕ сис А ес с М ле су ди «В0їм МО» ЖК туя чи тд ою ке МЕ и
Меси Ж мк піде им М сус ж; сами пис ті Б кгзгиу ти М подути 32 час МУЖ ФУувкціпнилізсваниМ По аМмівпврУПА учмого даМцюгщ. Кк том У й ому и 0 АД о мохеру мим У СМ В и ВІ ук отвіс ше ЕК яаіКІ Я каное та ІК Ме млучарчум покі ме Обом жи сухиавипамуюо о итнокил
КО кА ча дет ЕЕ «аіз МОМ ОБЕЕ тку т, їі чом хх...
СТІ Ку Мою дек МИ че вх ОСМК даху, «иМім мак млсдитпішжований МИ гру доби. тр ке же ж ї
ЩІ я Кізі: М їх йхл чих бі (Мак брусу мо Мт огні мо гало Ж жук ому М
Ніа хХав Мів бір тТБх ББе ТБк о шек Ав оїви Шев Севосах бує Ерос
Кк я г рух х й 18 їВ тім й Аа ож му Мо ж оон реч чн а и НК НИ АН жам Вів Бад вже УМА Бк Ха ОМА ЕВ їм Був Аа У БЕ Бе хи як чо
О хі Км
Фе хх Ві Бу Яку: Щучч Жеує
ЕК ау аа Бас вхо фо ЗБЕ
ЗЕ
«У ла ша Ах КІ ж -ух хакі З «ВО 0 БЛОК, от там брані Меч с,
ОДНАК штТУЧи ОЦК ПМ МТ»
МО
«щи М
Кен Жим м-й вві жук УМ даті т ВІЗИ що
ХМ
321 МИ ЕЙ сх ща ШТ «УУтати г 13
СУ КА. їК
МЬчЯ ох зкхі ххх сти
ХУ хай плюйяж «МУЖНІ М «ря, с чи «МгіуУ: УК «Вик ВЕДУ КУ
У У И 1175х іх чих Кк: ДИ ЧА ЧЕ тугу у- У хгши Дххмемі моєї мес о им МщоУти с тих сх кі «фризом мому сх хх М»Ууш ФУуМмкиУОовиИлівсВаннМ й й мМінзувмтл січзнога пднютеа. дк те й 0 ом Д.О. Мі ой думі й шкоди к ди Мі мг
БУД ІЛ ЯКІМ с ід ню арок "а гакИвдаКкаЗНоАЯ ЕК жили ки гі ши МА хх чиї бУТИЮМЛЗМИ НІ ЗУ ВИМИ суд ск спшїз Мор БЕ во КАЛ ДУ «Ей 1 ч,, т сх коти і путі луги КЕЙ ет им «из» Бех модиФфікованни МН тиУЙаю «Али зх рах Кожна ро Жора сть м сім ак Юре» ре що йдем тим) ах Тем їм бле па ту, ніа ха Зк бу ЖАХ ББе о хвх щеах Ашю їм: Бех Був СА Був СБ ОА 4 к ща е
Ку 5 її В пл У М хо тежк Ж ою М х. зе Он АВ на еще Флеш А Зх СУуїях би ух іч Аза ві вхо це гін лів біз тк бе Буш Аза бу сі Ем Бех -ж зи зх
ІМ У ЯМ
Мом сіз5х Ві Ху Фет пет (мує вх СУ ва шЖхш ЖЕ ХК) ХВ зх «аа ха «у. за
А От секту теж ме кр БІТ
ОК Бе шк ке «МАЙ МІЖ МИЗ ПОПУ ДОВНОЬчХх ох
УСНА
ТМ Х. усу ги о о м чиКе
Оки ТЕН Нни ме ІБ песен
М уч веу я «хх МС ВБО «Зах 22.11 ках ох їй... ел я см ре ееут сх І
Кк х Ха вели си АХ хм
«22із МОЮ КЕ «ВЕУ» (185,14) «Ха» Був шунЕМісналізаваний по змінотвУві бізноигбо замцюєа, як
БУЩіф5)аекараскстниа (б) Я кН си а КеЕсадеканат вами
Буткрилавмімої шУхи Кл «йо х «331 М» ХЕЗ «Зша» іа8р.. 33 «йиЗе Векх модифікований МН грУуйОоЮю «4080йх ВХ
Ні Хваа Нів б)у ТвХх Бое Тех бех Але їв) Бах Пув 310 Був Бі Бі сії Аза Бій БЕщ ген Бе її Ма ТхвоїФьа ГУ Вів ЗКУ ЗЕ Рхо ех
В 38 їв піу Віа рот Бтб Био Заж

Claims (31)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Пептидна сполука, яка має формулу (1): В'-2-82 (І), де 7 являє собою пептидний фрагмент, що має формулу (І): Ніб-Х2-Х3-а1у- Гп-РПе- Тиг-Зег-Авр-І еи-5ег-І уз-Сіп-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-АіІа-Х20-Х21-РПпе-Пе- Спи-Ттр-І еш-Ї уз-Х28-Х29-С1у-Рго-Зег-5ег-С1іу-Хх35-Рго-Рго-Рго-Х39-Х40 (І), Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, О-5егі АБ, ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп, Нів і х-амінофункціоналізованого Сіп, де Сіп може бути функціоналізований таким чином, що Н со-МНе-групи є заміщеним (С1-Са4)- алкілом, Х14 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І ух, Огп, баб і Сар, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою -С(0)-Р», Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар, Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег, Сімц і Г ув, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, сім, Сіп,Ї ец і Г ув, Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа, Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ага, І уз і АЇБ, Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з А5р, І ей і СІМ, Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азп, Аго, ГГ ув, АЇБ, 5ег, Сім, А5р і Аа, Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, Аа, О-Аїа і ТНг, ХЗ35 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аа або Сім, Х39 представляє Зег або відсутній, і Х40 представляє І уз, де -МНе-група бічного ланцюга може бути функціоналізована -С(О)-НУ, і В: являє собою ліпофільний фрагмент, вибраний з ациклічної лінійної або розгалуженої (С4-Сзо) насиченої або ненасиченої вуглеводневої групи і/або циклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної групи, де ліпофільний фрагмент може бути приєднаний до -МНе-групи бічного ланцюга за допомогою лінкера, вибраного з (В-Аїйа)1-4, (у-С1и)1-4, (б6-Айх):-4 або (ГАМК):-« у всіх стереоіїзомерних формах, В' представляє М-кінцеву групу пептидної сполуки й вибраний з МН» і моно- або бісфункціоналізованої МН», В2 представляє С-кінцеву групу пептидної сполуки й вибраний з () ОН або функціоналізованої ОН і (ії) МН» або моно- або бісфункціоналізованої МН», або її сіль або сольват, і де сполука являє собою подвійний агоніст рецептора СІ Р-1 і глюкагону.
2. Сполука за п. 1, де
Х14 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І ух, Огп, баб і Сар, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою -С(0)-Р»,
Х40 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І ух, де -МНе-група бічного ланцюга може бути функціоналізована -С(О)-НХ, і
-б(0)-85 вибирають з
(5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламінобутирилу-, (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламінобутирилу-, 4- гексадеканоїламінобутирильу-, 4-(3-КН)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4Н,8Н8)-4,8,12-триметил- тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу-, 4-октадеканоїламінобутирилу-, 4-(2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, 6-К4,4-дифенілциклогексилокси)-
гідроксифосфорилокси |-гексаноїлу-, гексадеканоїлу-, (5)-4-карбокси-4-(15- карбоксипентадеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-73-І3-(25,38,45,5Н8)-5-карбокси- 2,3,4,5-тетрагідроксипентаноїламіно)-пропіоніламіно|-пропіоніламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси- 4-Г3-(В8)-2,5,7,8-тетраметил-2-((48,8Н)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбонілі- пропіоніламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбоксі-4-((92,127)-октадека-9,12-дієноїламіно)-бутирилу-, (5)-
4-карбокси-4-(6-(25,38,45,58)-5-карбокси-2,3,4,5-тетрагідроксипентаноїламіно)- гексаноїламіно|-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-(25,38,45,5Н8)-5-карбокси-2,3,4,5- тетрагідроксипентаноїламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-тетрадеканоїламінобутирилу-, (5)-4- (11-бензилоксикарбонілундеканоїламіно)-4-карбоксибутирилу, (5)-4-карбокси-4-(11- (25,38,48,58)-2,3,4,5,6-пентагідроксигексилкарбамоїл)-ундеканоїламіно|-бутирилу-, (5)-4-
карбоксі-4-((2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(4-додецилоксибензоїламіно)- бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-генікозаноїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4- докозаноїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((7)-нонадец-10-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-(4-децилоксибензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбоксі-4-(4-октилоксибіфеніл-4- карбоніл)-аміно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(12-фенілдодеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-
карбоксі-4-ікозаноїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4- гексадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, 3-(3-октадеканоїламінопропіоніламіно)-пропіонілу-, 3-(3З-гексадеканоїламінопропіоніламіно)-пропіонілу-, З-гексадеканоїламінопропіонілу-, (5)-4- карбокси-4-КР)-4-(38,55,78,88,98,105,125,138,14Н8,17Н8)-3,7,12-тригідрокси-8,10,13-
Зо триметилгексадекагідроциклопента(а|фенантрен-1 7-іл)у-пентаноїламіно|-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-КР)-4-(38,58,88,95,105,138,145,178)-3-гідрокси-10,13- диметилгексадекагідроциклопента(а|фенантрен-1 7-іл)у-пентаноїламіно|-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-((98,102)-9,10,16-тригідроксигексадеканоїламіно)-бутирилу-, тетрадеканоїлу-, 11- карбоксіундеканоїлу-, 11-бензилоксикарбонілундеканоїлу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-
тетрадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, б6-Ігідрокси-(нафталін-2-ілокси)-фосфорилокси|- гексаноїлу-, 6-Ігідрокси-(5-фенілпентилокси)-фосфорилокси)-гексаноїлу-, 4-(нафталін-2- сульфоніламіно)-4-оксо-бутирилу-, 4-(біфеніл-4-сульфоніламіно)-4-оксо-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)- бутириламіно)-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно |-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу-
; (5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-2-І((5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)- бутириламіно)-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно |-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутирилу, (5)-4- карбокси-2-((5)-4-карбокси-2-(2-(2-(2-(2-(2-2-(5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)- бутириламіно)-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно |-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-2-(2-(2-(2-(2-(2-2-((5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)-
бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутирилу, (5)-4- карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-((5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)- бутириламіно)-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-(2-(2-12- І(5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|- бутирилу, (5)-4-карбокси-2-((5)-4-карбокси-2-(2-(2-(2-((5)-4-карбокси-4-(17-
карбоксигептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)- бутирилу, (5)-4-карбокси-2-(2-(2-12-((5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)- бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутирилу, 2-(2-(2-(2-(2-(2-І(5)-4-карбокси-4-(17- карбоксигептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетилу- ,; 2-(2-2-Ї(5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-
ацетилу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(19- карбоксинонадеканоїламіно)-бутириламіно|-бутириламіно)-бутириламіно)-бутирилу, - 2-(2-12-(2- (2-2-((5)-4-карбокси-4-(16-1Н-тетразол-5-іл-гексадеканоїламіно)-бутириламіно)|-етоксі)-етоксі)- ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетилу, 2-(2-(2-(2-(2-42-((5)-4-карбокси-4-(16- карбоксигексадеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетилу,
(510) (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоїламіно)-
бутириламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-12-(2-(2-2-(2-(2-(5)-4- карбокси-4-(10-(4-карбоксифенокси)-деканоїламіно|-бутириламіно)-етоксі)-етоксі|Ї-ацетиламіно)- етоксі)-етоксі|-ацетиламінобутирилу, / (5)-4-карбокси-4-(5)-4-карбокси-4-(2-(2-12-(2-(2-2-((5)-4- карбокси-4-(7-карбоксигептаноїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно)|-етоксі)- етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-2-(2-(2-(2- І(5)-4-карбокси-4-(11-карбоксиундеканоїламіно)-бутириламіно|-етокси)-етокси)-ацетиламіно|- етокси)-етокси)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2- (2-(2-(2-(2-І((5)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоїламіно)-бутириламіно|-етоксі)-етоксі)- ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу, (5)-4-карбокси-4-((5)-4- карбокси-4-(2-(2-12-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоїламіно) -бутириламіно|- етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу і (5)-4- карбокси-4-((5)-4-карбокси-4-(2-(2-(2-(2-(2-12-(5)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоїламіно)- бутириламіно)-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно |-етоксі)-етоксі)-ацетиламіно|-бутириламіно)-бутирилу.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де В' являє собою МН», В2 являє собою МН», або В ї КЕ? являють собою МН».
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Х14 являє собою Гуз, який є функціоналізованним групою -С(О)Р?, де Е? такий, як описано в будь-якому з пп. 1-2.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3, 4, де Х14 являє собою І уз, який є функціоналізованим групою -С(О)В?, де ЕЕ? містить ліпофільний фрагмент, ациклічну лінійну або розгалужену (С12-С2г) насичену вуглеводневу групу, приєднану безпосередньо до -МНе-групи бічного ланцюга або приєднану до -МНе-групи бічного ланцюга за допомогою лінкера, вибраного з груп р-Аїа, у-С1и, В-Аіа-В-Аїйа і у-С1и-у-СІм у всіх стереоїізомерних формах.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ, ХЗ представляє Сіп, Х14 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Гуз і Огп, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою -С(0)-В», Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар, Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сіп і Гув, Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа, Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Ага, І уз і АЇБ, Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з А5р, І еи і См, Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Азп, Аго, ГІ ув, АЇБ, 5ег і Аа, Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Су, Аа або ТНг, ХЗ35 представляє Ла, Х39 являє собою 5Зег або відсутній, Х40 або відсутній, або представляє Іу5, де -МНо-група бічного ланцюга може бути функціоналізована -С(0)-НХ, і -С(О)-В? такий, як визначено в п. 1.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Гуз і АЇБ.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з О-5егі АБ, ХЗ представляє Сіп, Х14 представляє І уз, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною з 3-(3-октадеканоїламінопропіоніламіно)-пропіонілу-, 4-гексадеканоїламінобутирилу-, 4-Г3-(В8)-2,5,7,8-тетраметил-2-((48,8Н)-4,8,12-триметилтридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|- пропіоніламіно)-бутирилу-, 4-октадеканоїламінобутирилу-, 4-(24)-октадец-9-еноїламіно)- бутирилу-, гексадеканоїлу-, (5)-4-карбоксі-4-((2)-октадец-9-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбокси-4-(4-додецилоксибензоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4- генікозаноїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4-докозаноїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(2)- нонадец-10-еноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(4-децилоксибензоїламіно)-бутирилу-, (5)- 4-карбоксі-4-((4'-октилоксибіфеніл-4-карбоніл)-аміно|-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(12- фенілдодеканоїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4- 60 гексадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4-
октадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-(3-(РВ)-2,5,7,8-тетраметил-2- (48,88)-4,8,12-триметил-тридецил)-хроман-б-ілоксикарбоніл|-пропіоніламіно)-бутирилу-, (5)-4- карбоксі-4-((97,127)-октадека-9,12-дієноїламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутирилу- і (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламінобутириль-, Х15 представляє СіІи, Х16 представляє 5ег, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сіп і Гув, Х18 представляє Ла, Х20 представляє сСіп, Х21 представляє Азр, Х28 представляє Ла, Х29 представляє Су, ХЗ35 представляє Ла, Х39 являє собою 5ег, Х40 відсутній.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х2 представляє АБ, ХЗ представляє Сіп, Х14 представляє І ух, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламінобутирилом- і (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламінобутирилом-, Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авр і СІМ, Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і ГГ ув, Х18 представляє Ла, Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і (ув, Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи, Х28 представляє Ла, Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіу і О-Айа, ХЗ35 представляє Ла, Ко) Х39 являє собою 5ег, Х40 відсутній.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х2 представляє Ю-5761г, ХЗ представляє Сіп, Х14 представляє Гуз, де -МНо-група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-гексадеканоїламінобутирилом- або гексадеканоїлом-, Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сім і Ар, Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і СІМ, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сім і Гув, Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Аа, Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, Гуз і АЇБ, Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ар і І еи, Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Авп, Х29 представляє Су, ХЗ35 представляє Ла, Х39 являє собою 5ег, Х40 відсутній.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з АЇїБб і О-56г; ХЗ представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і Нів; Х14 представляє Гу5, де -МНо-група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною З (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламінобутирилу-, (5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбокси-4- гексадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, (5)-4-карбокси-4-((5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутириламіно)-бутирилу-, 3-(3-октадеканоїламінопропіоніламіно)-пропіонілу-, 3-(З-гексадеканоїламінопропіоніламіно)-пропіонілу-, (5)-4-карбокси-4- генікозаноїламінобутирилу-, 4-гексадеканоїламінобутирилу- і 4-октадеканоїламінобутирилу-; Х15 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авр і Сім; Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з 5ег і Сім; 60 Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, Сп, Гуз ії еи;
Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго і Аа; Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сп, АЇїб і І ув; Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авр і Сім; Х28 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Авп, 5ег, АЇБ, Аа і Аго; Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су, Тпг, Аа і О-АЇа; ХЗ35 представляє Ла; Х39 представляє 5ег; і Х40 відсутній.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де функціоналізований Гуз у положенні 14 є функціоналізованим по його є-аміногрупі за допомогою -С(0)-8», ії -0(0)-8» являє собою (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламінобутирил, (5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутирил, гексадеканоїл або октадеканоїл.
13. Сполука за п. 12, де Х2 представляє амінокислотний залишок, вибраний з АЇїБб і О-56г; ХЗ представляє Сіп; Х14 представляє Гу5, де -МНо-група бічного ланцюга є функціоналізованою однією з груп, вибраною З (5)-4-карбокси-4-гексадеканоїламінобутирилу, (5)-4-карбоксі-4- октадеканоїламінобутирилу, гексадеканоїлу й октадеканоїлу; Х15 представляє Сіи; Х16 представляє 5ег; Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аго, іп і ГГ ув; Х18 представляє Аа; Х20 представляє сСіп; Х21 представляє Азр; Х28 представляє Ла; Х29 представляє Су; ХЗ35 представляє Ла; Х39 представляє 5ег; і Х40 відсутній.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Х2 представляє АБ, ХЗ представляє Сіп, Х14 представляє І ух, де -МНе-група бічного ланцюга є функціоналізованою, зокрема, (5)-4- карбокси-4-генікозаноїламінобутирилом- і (5)-4-карбоксі-4-октадеканоїламінобутирилом-, Х15 представляє Азр, Х16 представляє амінокислотний залишок, вибраний з І уз і СІМ, Х17 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Ага і Сім, Х18 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аїа і Ага, Х20 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Сіп і (ув, Х21 представляє амінокислотний залишок, вибраний з Аврії еи, Х28 представляє Ла, Х29 представляє амінокислотний залишок, вибраний з су і О-Айа, ХЗ35 представляє Ла, Х39 являє собою 5ег, Х40 відсутній.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, вибрана зі сполуки з ЗЕО ІЮ МО: 4-10, 16-22, 24-81, 84-129, 133-164, 166-181 або її солі, або її сольвату.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, вибрана зі сполуки з ЗЕО ІЮ МО: 4-10, 16-22, 24-81, 84-129, 133-164, 166-181, 196-205, 207-223, 226-229 або її солі, або її сольвату. БО
17. Сполука за п. 1, де сполука представлена ЗЕО ІЮ МО: 24, або її сіль або її сольват.
18. Сполука за п. 1, де сполука представлена ЗЕО ІО МО: 35, або її сіль або її сольват.
19. Сполука за п. 1, де сполука представлена ЗЕО ІО МО: 36, або її сіль або її сольват.
20. Сполука за п. 1, де сполука представлена ЗЕО ІО МО: 44, або її сіль або її сольват.
21. Сполука за п. 1, де сполука представлена ЗЕО ІО МО: 97, або її сіль або її сольват.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, що має високу розчинність при кислотних значеннях рн, наприклад при рн 4,5 при 25 "С, і/або при фізіологічних значеннях рН, наприклад при рн 7,4 при 25"С, де розчинність при зазначеному значенні рН і/або значеннях рН складає, зокрема, щонайменше 0,5 мг/мл або щонайменше 1,0 мг/мл.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 для застосування в медицині, зокрема у медицині людини.
24. Сполука для застосування за п. 23, яка присутня як активний засіб у фармацевтичній композиції разом зі щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм.
25. Сполука для застосування за п. 23 або 24 разом зі щонайменше одним додатковим терапевтично ефективним засобом, де додатковий терапевтично ефективний засіб вибирають з ряду інсуліну і похідних інсуліну, СІ Р-1, аналогів СІ Р-1 і агоністів рецептора СІ Р-1, зв'язаних з полімером Сі Р-1 і аналогів СІ Р-1, подвійних агоністів БІ Р1/5ІР, РУУЗ3-36 або його аналогів, панкреатичного поліпептиду або його аналогів, агоністів рецептора глюкагону, агоністів або антагоністів рецептора С1Р, антагоністів або зворотних агоністів греліну, Ксеніну і його аналогів, інгібіторів ЮОР-ЇМ, ОЇ Т2 інгібіторів, подвійних інгібіторів 5012/5011, тіазолідиндіонів бігуанідів, подвійних агоністів РРАК, сульфонілсечовин, меглітиноїдів, інгібіторів альфа- глюкозидази, аміліну й аналогів аміліну, агоністів ЗРК119, агоністів СРК40, агоністів ОРК120, агоністів СРКІ142, системних або з низькою усмоктуваністю агоністів ТО5, циклосета, інгібіторів 11-бета-Н5БО, активаторів глюкокінази, інгібіторів роАТ, інгібіторів протеїнтирозинфосфатази 1, інгібіторів глюкози-б6-фосфатази, інгібіторів фруктоза-1,6- бісфосфатази, інгібіторів глікогенфосфорилази, інгібіторів фосфоенолпіруваткарбоксикінази, інгібіторів кінази глікогенсинтази, інгібіторів кінази піруватдегідрокінази, альфа-2-антагоністів, антагоністів ССК-2, модуляторів транспортера-4 глюкози, агоністів рецептора З соматостатину, інгібіторів НМО-СоА-редуктази, фібратів, нікотинової кислоти і її похідних, агоністів рецептора 1 нікотинової кислоти, агоністів або модуляторів РРАК-альфа, гамма або альфа/гамма, агоністів РРАВ-дельта, інгібіторів АСАТ, інгібіторів усмоктування холестерину, речовин, що зв'язують жовчні кислоти, інгібіторів ІВАТ, інгібіторів МТР, модуляторів РОЗКО, позитивних регуляторів рецептора ГО. за допомогою печіночних селективних р-агоністів рецептора тироїдного гормону, НОЇ -підвищувальних сполук, модуляторів ліпідного метаболізму, інгібіторів РІ Аг, енхансерів АроА-Ї, агоністів рецепторів тиреоїдного гормону, інгібіторів синтезу холестерину, омега-3 жирних кислот і їхніх похідних, активних речовин для лікування ожиріння, таких як Сибутрамін, Тезофензин, Орлістат, антагоністів рецептора СВ-1, антагоністів МСН-1, агоністів і часткових агоністів рецептора МС4, антагоністів МРУ5 або МРУ2, агоністів МРУ4, бета-3-агоністів, лептину або міметиків лептину, агоністів рецептора 5НТ2с або комбінацій бупропіону/налтрексону (СОМТКАМЕ), бупропіону/зонісаміду (ЕМРАТІС), бупропіону/фентерміну або Зо прамлінтиду/метрелептину, ОМЕХА (фентермінктопірамат), інгібіторів ліпази, інгібіторів ангіогенезу, антагоністів НЗ, інгібіторів АД9ЕР, інгібіторів потрійного захоплення моноамінів (норепінефрину й ацетилхоліну), інгібіторів МегАР2, назальної лікарської форми блокатора кальцієвого каналу дилтіазему, антисмислової послідовності проти вироблення рецептора 4 фактора росту фібробластів, прохібітину націлювання пептиду-1, лікарських засобів для впливу на високий артеріальний тиск, хронічну серцеву недостатність або атеросклероз, таких як антагоністи рецептора ангіотензину ІІ, інгібіторів АСЕ, інгібіторів ЕСЕ, діуретиків, бета- блокаторів, антагоністів кальцію, гіпертензивних засобів центральної дії, антагоністів альфа-2- адренергічного рецептора, інгібіторів нейтральної ендопептидази, інгібіторів агрегації тромбоцитів.
26. Сполука для застосування за п. 23 або 24 разом зі щонайменше одним додатковим терапевтично ефективним засобом, де додатковий терапевтично ефективний засіб, зокрема, являє собою сполуку СІ Р-1 і/або інсулінову сполуку, і/або шлунково-кишковий пептид.
27. Сполука для застосування за п. 23 або 24 разом зі щонайменше одним додатковим терапевтично ефективним засобом, де додатковий терапевтично ефективний засіб, зокрема, являє собою інсулін або похідне інсуліну.
28. Сполука для застосування за п. 23 або 24, де фармацевтична композиція призначена для парентерального введення, переважно в ін'єкційній лікарській формі з однократною дозою, зокрема, у формі шприц-ручки.
29. Сполука для застосування за будь-яким 3з пп. 23-28 для лікування або запобігання гіперглікемії, діабету 2-го типу, порушеної переносимості глюкози, діабету 1-го типу, ожиріння, метаболічного синдрому і нейродегенеративних розладів, зокрема, для уповільнення або запобігання прогресуванню захворювання при діабеті 2-го типу, лікування метаболічного синдрому, лікування ожиріння або запобігання надлишковій масі тіла, для зниження споживання їжі, збільшення витрати енергії, зниження маси тіла, уповільнення прогресування від порушеної переносимості глюкози (ІСТ) до діабету 2-го типу, уповільнення прогресування від діабету 2-го типу до інсулін-залежного діабету, регуляції апетиту, індукування почуття насичення, запобігання повторному приросту маси тіла після успішної втрати маси, лікування захворювання або стану, що стосується надлишкової маси тіла або ожиріння, лікування булімії, лікування компульсивного переїдання, лікування атеросклерозу, гіпертензії, ІСТ, дисліпідемії, бо коронарної хвороби серця, жирового стеатозу (жирового гепатозу), лікування отруєння бета-
блокаторами, застосування для інгібування моторики шлунково-кишкового тракту, застосовного в зв'язку з дослідженнями шлунково-кишкового тракту з використанням методів, таких як рентгенівське, КТ- і МРТ-сканування.
30. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 23-29 для лікування або запобігання гіперглікемії, діабету 2-го типу, ожирінню і метаболічному синдрому або зниженню маси тіла.
31. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 23-29 для одночасного лікування ожиріння і діабету. су - і х Я ши щі ОМ и НН: с Е мя Н ВОК с І -к і Е ОО ОО КАК : ж Еш фунти зе й ЙДЮДЮДЮюЮ0Ю0 ще Бодя шо і їх пі КО ВЕ Н Х В Неси Конурочь я з рагвуУтна ПУХ кНУКг, ЗМ. І Ж ві т Ж Е х шо і х ! о: і м Нас - Комора дО Лраслена ПО мияке, пл ВОЗЕСКНУ МОМ БУ, ОК ВЕЛИ,
(не. і шо КУ пе поса Ж жі 0 с о. о і БИ ВО Бо і ж НКУ х.
ПО Но Кортрень
Щ ВЕДИ ВУ ХОМ яки Я В ЩО ББО НАМ БУ, У вик пе
ХХ КЕ ДУ У у ШО гя ж ж кох ії х У І КО КЗ й і о М : ш ФР фосююкютмтяй ще Хе З ХМК длкннк Ж ВЕНУ о Жонтроль я що ВОЗБО КМОХ ВУ, ОО вкл ме ЖЖ ВЕСНОЮ ОР, Од мит ЕК
«Фе, Її споодеовженняю
КЗ щ ке У в СВ З п З М М о В Є В В М В В М М ДЕ С М З Я Х Кк в НЕ НЕ ВЕ ЗК З В З З В В В Ж М В В В М М ЗМ п В М М М М М я ХЕ щі в и ш ІЗ а : тт й тю Ж т ск ев - ЗЕ АК Я Ї стві Ки КЕ - доки їй Цей ДМ У КУ я х Н т ДУ Й о ха ня ри Сей о НИ Ж кі Це ЕТ од Б а дей кн щех ІЗ ІЗ у ех о ї водо гас - ож КЗ й шк мк вах Ко 3 се КО овес ие не З р дм ВЕ й о Ой 2 4 3 3 4 5 8 т 8 5 35 3 ЯЖ 33 за я Я Я зб об ще ж 5 Жах угуєкіиху. ссеусутуюХ ов к хх Ж хствохії ХМИЖиНСТЬІНКИ МОЖЕ НЯ Б Ка 0 Круті сої БИ МО МІ пр я підмжх ВН я ІВ ХН ЕМ й БКЖЕЯ ВО КОХ БК ВАК, ДО ВИ. пед ую - : Жодсктите осмис ВК, сяяже ЗЕ МУК ВХ.
С ВИК, ЩО, жен КНУ ИН ДНК В«ЙЦХ С т хнурвні; з Конутрецем БК-АМОМ А.
Данеек 90 ВАК, ЗО у верівн.
З Кенеронею УКЗАМУУА, НЕ 33 щу Чит, З Н і і Її КЕ ї ій Н Е53 в їй Я Н виш М векнняд зх ЩЕ як Сов «я У склу с й 7 їі кож 3 ке ин т кі -х Би зниннннн і нн У 1 НЕ фея ом : хх і ся пе КОЖ і х і Ж : ср ж : р-ї ша Я З км дя ж а Н оч ж Я -- БО шт Мой хи Зо Ж длжюх слккж мих Ж тиха М ї -ж пренннннннннн в пох сн щ і і Ж | і уз ! Н Ка пня : х Й Б щ ЩЕ ; Е х й - 7 моз | лев ВАНН НУ СВ КУН ОВ ТНК ДСТУ Е г і Е Е Ко і піді КУМ ВЗ ВК КК КОКО КО ПЕК І -щ ї софори. дК у. стае їх хе ВЕС МОХ У я вкиКе ! сти у шк М х сеисфеич я ден ЗО СК У Я Б маку і й - я реч ку скдх. нене ВЕСНО МО 57 - 300 мік го 8 а БУ ЕЕ а ща кжеукк й ол чик КИ. «Фіг.
З Еш
: : : і я і ' й КУ іх Ж ї 2 Ж Не і : ї І ж х. - т ї Бо о н Н Н ї їх МІ ши і. У : х || я: ї се сом нн вн І я за Ву В Й 5 Я т ух Н чих зу М гККУо Ях ох - пи мМ и а АН ЗИ І хе ай зх до ри Кей Н й щ я ж, ч ши ї КУ 16 ке хе х і ин Боня КОВТЮЛЬ І Я х і ше Її ах мих і КЗ Н х ; я: я «ж шк? Ш Я : ях хі роЗ : ія : Її Ті х ! х тк шо шткомж вне як тен жк ек жи КО знняе ВЕБ) МОХ В МЕЖ ж їх і кажж Ж А Н т ух. ще о В Пенн з «нив нн Ши й КК НВ ях ї : їж : і
8. ї ї і Н ї Н і Я : і Н ЕЕ й Я В 3 КУ а КЕ часігоМа КА г.
Чи. З Ж й : Н У 1 : ї : ї З : сток і В В і КОВО і Е Е я Н Мх ІЗ ИН ї їх Н у щі ж у д. ї мх Н Кто: НЕ НН Я си МЕ зах ен и Ї Н ї о: хх ту: тку ту ! сс ЗВ НН НУ Н | Н ОС ВНУ і пені : : пзкОаНнтТрОоЗь НаКще их і сс: ІДЕ ЩІ ан Я ЩЕ Я гос: ЗДАВ ме ВИ ЗЕ Ж - "В | с: ЕНН Я 0100001 1Ж копрольооь хх «кі Що ОН 4 1 Н Що с .ї ї Не НН хх ож нн ен нн и мн нн с пен и зно за в НН ШИНА сш . Щ В І КИНЕ 010 1 ВЕО ОККО. Змиу м В 01 Я М: В БОР РМ дж мм хо вояка ж : 5: ЕЕ М і М | Я БОР Я БЕК МКК В я Ка шо ода сс хс: ЕМ ! се: ЕЕ нн нн І по а ВІ сЕссс: с: ПЕ НЕ ЗИ: і 0100001 ЯБОНО МО ЯР Кжмеке хх ї ПИШИ. х її Н пост х М ї 1 го і се: ВВЕ Я Я й М: і ж ШЕ Гу овен Вс. Я ноу В: Е рі Ї : Її В: НУ Н Н І В: Р: Н НИ В щі шк БЕН і | ЩЕ ШЕ НЕ | рові Ко Мі ї З 1 Н Н ЕЕ: р: м Я І У ! Ост: ЗВ ТІ ї Н і В: г: 1 : Н і КЗ ! сс: СЕН В : БО їх Й Е нн : ї ї : ВМ Н ї Н ї 7 : ЕЕ ВЕН ВН Е о щщ: і БОР: Довоя КО НН А ТК МЕНА МЕ НН ТЕО К не ц ся
ЧНг. 5
UAA201504488A 2012-10-09 2013-08-10 Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону UA116217C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12306232 2012-10-09
EP13305222 2013-02-27
PCT/EP2013/070882 WO2014056872A1 (en) 2012-10-09 2013-10-08 Exendin-4 derivatives as dual glp1/glucagon agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116217C2 true UA116217C2 (uk) 2018-02-26

Family

ID=49304983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201504488A UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2013-08-10 Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону

Country Status (39)

Country Link
US (3) US9365632B2 (uk)
EP (1) EP2906595B1 (uk)
JP (1) JP6373270B2 (uk)
KR (1) KR102179751B1 (uk)
CN (1) CN104837864B (uk)
AR (1) AR092925A1 (uk)
AU (1) AU2013328802B2 (uk)
BR (1) BR112015007685A2 (uk)
CA (1) CA2887272C (uk)
CL (2) CL2015000811A1 (uk)
CR (1) CR20150200A (uk)
CY (1) CY1119987T1 (uk)
DK (1) DK2906595T3 (uk)
DO (1) DOP2015000073A (uk)
EA (1) EA030023B1 (uk)
ES (1) ES2647418T3 (uk)
GT (1) GT201500081A (uk)
HK (1) HK1209766A1 (uk)
HR (1) HRP20171726T1 (uk)
HU (1) HUE037150T2 (uk)
IL (1) IL237641B (uk)
LT (1) LT2906595T (uk)
MX (1) MX359533B (uk)
MY (1) MY168749A (uk)
NO (1) NO2906595T3 (uk)
NZ (1) NZ706898A (uk)
PE (1) PE20150900A1 (uk)
PH (1) PH12015500688A1 (uk)
PL (1) PL2906595T3 (uk)
PT (1) PT2906595T (uk)
RS (1) RS56515B1 (uk)
SG (1) SG11201501770WA (uk)
SI (1) SI2906595T1 (uk)
TN (1) TN2015000101A1 (uk)
TW (1) TWI613213B (uk)
UA (1) UA116217C2 (uk)
UY (1) UY35072A (uk)
WO (1) WO2014056872A1 (uk)
ZA (1) ZA201501694B (uk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
SI2934567T1 (sl) 2012-12-21 2018-10-30 Sanofi Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) * 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198628A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
AR104932A1 (es) * 2015-06-22 2017-08-23 Lilly Co Eli Compuestos co-agonistas del glucagón y péptido-1 similar al glugacón (glp-1)
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
DK3389697T3 (da) * 2015-12-14 2021-01-11 Antaros Medical Ab Selektive glucagon-receptor-agonister omfattende en chelaterende del til billeddannelsesformål
TW201821434A (zh) 2016-10-10 2018-06-16 法商賽諾菲公司 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法
AR110299A1 (es) * 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
TW201833132A (zh) 2016-12-02 2018-09-16 法商賽諾菲公司 作為肽類glp1/升糖素/gip三重受體激動劑之新穎化合物
TW201833131A (zh) * 2016-12-02 2018-09-16 法商賽諾菲公司 作為胜肽類glp1/升糖素/gip受體促效劑之新化合物
EP3585775B1 (en) 2017-02-21 2022-04-06 Sanofi Azetidine compounds as gpr119 modulators for the treatment of diabetes, obesity, dyslipidemia and related disorders
ES2953631T3 (es) 2017-08-09 2023-11-14 Sanofi Sa Agonistas del receptor de GLP-1/glucagón en el tratamiento de la enfermedad de la esteatosis hepática y la esteatohepatitis
EP3727332A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Sanofi Liquid pharmaceutical composition
MX2020010505A (es) 2018-04-05 2021-01-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Analogos novedosos de glp-1.
SG11202010016QA (en) 2018-04-10 2020-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatide synthesis with capping
AU2019250359A1 (en) 2018-04-10 2020-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for cleavage of solid phase-bound peptides from the solid phase
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN110452952B (zh) * 2018-05-08 2024-01-16 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种glp-1类似物生物活性的检测方法
UY38249A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Sanofi Sa Productos conjugados que comprenden un agonista del receptor triple de glp-1/glucagón/gip, un conector y ácido hialurónico
KR102282240B1 (ko) 2018-12-06 2021-07-28 경상국립대학교산학협력단 지속형 엑센딘-4 및 이의 용도
CN115380043A (zh) * 2019-08-13 2022-11-22 安医健有限公司 艾塞那肽类似物及其用途
KR20220145888A (ko) 2020-03-06 2022-10-31 사노피 선택적 gip 수용체 작용제로서의 펩티드
EP4138874A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucagon analogues as long-acting glp-1/glucagon receptor agonists in the treatment of fatty liver disease and steatohepatitis
AU2021400738A1 (en) * 2020-12-17 2023-07-13 I2O Therapeutics, Inc. Long acting glucagon like polypeptide-1 (glp-1) receptor agonists and methods of use
CN117355297A (zh) * 2021-05-20 2024-01-05 燃脂医药股份有限公司 用于诱导褐色脂肪生成的方法和组合物
CN117677395A (zh) 2021-07-30 2024-03-08 勃林格殷格翰国际有限公司 长效glp1/胰高血糖素受体激动剂的剂量方案
CA3230915A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Thomas Boehme New peptides as potent and selective gip receptor agonists
CN116606367A (zh) * 2022-05-31 2023-08-18 南京盛德瑞尔医药科技有限公司 长效Exendin-9-39及其在低血糖治疗中的应用和作为治疗低血糖的药物
WO2023240031A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 9 Meters Biopharma, Inc. Compositions and methods for treating postural tachycardia syndrome

Family Cites Families (435)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5641757A (en) 1994-12-21 1997-06-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations
WO1998005351A1 (en) 1996-08-08 1998-02-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
CA2264243C (en) 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
EP1629849B2 (en) 1997-01-07 2017-10-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6723530B1 (en) 1997-02-05 2004-04-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
DE69838791T3 (de) 1997-08-08 2011-06-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc., Calif. Neue exendinagonist verbindungen
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
WO1999025728A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
NZ504258A (en) 1997-11-14 2002-12-20 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes
JP4353544B2 (ja) 1998-01-09 2009-10-28 アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド アミリン作動薬ペプチド用製剤
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1950224A3 (en) 1998-03-09 2008-12-17 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
JP4072319B2 (ja) 1998-03-13 2008-04-09 ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ 安定化水溶性ペプチド溶液
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
CA2334872C (en) 1998-06-12 2014-08-19 Bionebraska, Inc. Use of exendin-4 to treat impaired glucose tolerance
DK1105460T3 (da) 1998-08-10 2010-02-08 Us Gov Health & Human Serv Differentiering af ikke-insulinproducerende celler til insulinproducerende celler med GLP-1 eller Exendin-4 og anvendelser deraf
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
JP4689833B2 (ja) 1998-12-22 2011-05-25 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−1の貯蔵安定性製剤
US6902744B1 (en) 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
PT1143989E (pt) 1999-01-14 2007-03-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas para supressão de glucagon
US20030087820A1 (en) 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
HUP0200297A3 (en) 1999-03-17 2002-09-30 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
JP2002544127A (ja) 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6482799B1 (en) 1999-05-25 2002-11-19 The Regents Of The University Of California Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6972319B1 (en) 1999-09-28 2005-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP)receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
DK1246638T4 (da) 2000-01-10 2014-09-22 Amylin Pharmaceuticals Llc Anvendelse af extendiner og agonister deraf til behandlingen af hypertriglyceridæmi
AU2001252201A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility
WO2001087322A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
US6706689B2 (en) 2000-05-19 2004-03-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of acute coronary syndrome with GLP-1
US7138546B2 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7507714B2 (en) 2000-09-27 2009-03-24 Bayer Corporation Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use
EP1330261B1 (en) 2000-10-20 2010-06-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide
EA005584B1 (ru) 2000-12-07 2005-04-28 Эли Лилли Энд Компани Слитые белки glp-1
EP2186824A3 (en) 2000-12-13 2010-09-22 Eli Lilly & Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
GB2371227A (en) 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
CN1162446C (zh) 2001-05-10 2004-08-18 上海华谊生物技术有限公司 促胰岛素分泌肽衍生物
US7144863B2 (en) 2001-06-01 2006-12-05 Eli Lilly And Company GLP-1 formulations with protracted time action
PT1412384E (pt) 2001-06-28 2008-03-28 Novo Nordisk As Formulação estável de glp-1 modificado
DE60230927D1 (de) 2001-07-16 2009-03-05 Caprotec Bioanalytics Gmbh Fangverbindungen, ihre entnahme und verfahren zur analysierung des proteoms und von komplexen zusammensetzungen
WO2003011892A2 (en) 2001-07-31 2003-02-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
MXPA04001560A (es) 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
WO2003035099A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of glp-1 and insulin
WO2003059934A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP2277910A1 (en) 2001-12-21 2011-01-26 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
SI1946776T1 (sl) 2002-02-27 2017-07-31 Immunex Corporation Stabiliziran tnfr-fc sestavek, ki obsega arginin
DK1502102T3 (da) 2002-03-11 2009-05-04 Caprotec Bioanalytics Gmbh Forbindelser og fremgangsmåder til analysering af proteomet
US7141240B2 (en) 2002-03-12 2006-11-28 Cedars-Sinai Medical Center Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1
EP1494704A1 (en) 2002-04-04 2005-01-12 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
BR0308904A (pt) 2002-04-10 2005-05-03 Lilly Co Eli Método de tratamento de gastroparesia, e, uso de um composto de glp-1
US6861236B2 (en) 2002-05-24 2005-03-01 Applied Nanosystems B.V. Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way
US20040037826A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 Michelsen Birgitte Koch Combined use of a modulator of CD3 and a GLP-1 compound
EP1515749B1 (en) 2002-06-14 2012-08-15 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a glp-1 compound
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP5685355B2 (ja) 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Glp−1および糖尿病の処置方法
US20070065469A1 (en) 2002-07-09 2007-03-22 Michael Betz Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine
WO2004004779A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Sandoz Ag Liquid formulations with a high concentration of human growth hormone (hgh) comprising glycine
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
WO2004012672A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
EP1532149B9 (de) 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004035623A2 (en) 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
SI1583541T1 (sl) 2002-11-20 2011-08-31 Neuronova Ab Spojine in postopki za povečanje nevrogeneze
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US20040209803A1 (en) 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
WO2004056313A2 (en) 2002-12-17 2004-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of cardiac arrhythmias
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
EP1620118B1 (en) 2003-04-08 2014-06-18 Yeda Research And Development Co., Ltd. Reversible pegylated drugs
WO2004089985A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
CA2525574C (en) 2003-05-15 2015-06-30 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
US7947261B2 (en) 2003-05-23 2011-05-24 Nektar Therapeutics Conjugates formed from polymer derivatives having particular atom arrangements
DK2644206T3 (da) 2003-05-23 2019-06-11 Nektar Therapeutics PEG-derivater indeholdende to PEG-kæder
WO2005000222A2 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
CN1812808B (zh) 2003-06-03 2012-07-04 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
CA2527743A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
JP4936884B2 (ja) 2003-06-03 2012-05-23 ノボ・ノルデイスク・エー/エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
JP2007524592A (ja) 2003-06-03 2007-08-30 ノボ・ノルデイスク・エー/エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
EP1660531A2 (en) 2003-08-05 2006-05-31 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
ATE445642T1 (de) 2003-08-21 2009-10-15 Novo Nordisk As Trennung von polypeptiden mit einer racemisierten aminosäure
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
US20060247167A1 (en) 2003-09-01 2006-11-02 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
RU2421238C2 (ru) 2003-11-20 2011-06-20 Ново Нордиск А/С Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах
CA2546843C (en) 2003-11-20 2015-01-06 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
WO2005054291A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Novo Nordisk A/S Single-chain insulin
JP2007513965A (ja) 2003-12-10 2007-05-31 ネクター セラピューティクス アラバマ,コーポレイション ポリマー・活性剤複合体の二つの集団を含む組成物
WO2007065156A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical formulation for increased epithelial permeability of glucose-regulating peptide
US20050143303A1 (en) 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
CN1938334A (zh) 2004-01-30 2007-03-28 瓦拉塔药品公司 Glp-1激动剂和胃泌素化合物的联合使用
EP1789440A4 (en) 2004-02-11 2008-03-12 Amylin Pharmaceuticals Inc REASONS FOR THE FAMILY OF PANCREATIC POLYPEPTIDES AND POLYPEPTIDES CONTAINING THEM
US20060094652A1 (en) 2004-02-11 2006-05-04 Levy Odile E Hybrid polypeptides with selectable properties
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
NZ571824A (en) 2004-02-11 2010-04-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Amylin family peptides and methods for making and using them
US7399744B2 (en) 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
SI2409707T1 (sl) 2004-04-15 2015-07-31 Alkermes Pharma Ireland Limited Naprava s podaljšanim sproščanjem na osnovi polimerov
US20060110423A1 (en) 2004-04-15 2006-05-25 Wright Steven G Polymer-based sustained release device
US20090069226A1 (en) 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
WO2005117584A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc Improved transmucosal delivery of peptides and proteins
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
RU2393168C2 (ru) 2004-07-19 2010-06-27 Биокон Лимитед Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
EP1771573A4 (en) 2004-07-21 2009-02-18 Ambrx Inc BIOSYNTHETIC POLYPEPTIDES OBTAINED FROM NON-NATURALLY CITED AMINO ACIDS
ZA200701484B (en) 2004-08-03 2008-07-30 Biorexis Pharmaceutical Corp Combination therapy using transferrin fusion proteins comprising GLP-1
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
EP1791554A2 (en) 2004-09-17 2007-06-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide
CN101890167B (zh) 2004-10-01 2017-03-01 拉姆斯科股份有限公司 可方便植入的缓释药物组合物
EP1799711B1 (en) 2004-10-07 2012-06-20 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
US7595294B2 (en) 2004-10-08 2009-09-29 Transition Therapeutics, Inc. Vasoactive intestinal polypeptide pharmaceuticals
US20090036355A1 (en) 2004-10-13 2009-02-05 Sanjay Bhanot Antisense Modulation of PTP1B Expression
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
CN112618700A (zh) 2004-11-12 2021-04-09 诺和诺德公司 促胰岛素肽的稳定制剂
ES2575984T3 (es) 2004-11-12 2016-07-04 Novo Nordisk A/S Formulaciones estables de péptidos que contienen un análogo de GLP-1 acilado y una insulina basal
CA2586771A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
SG157423A1 (en) 2004-12-02 2009-12-29 Domantis Ltd Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and glp-1 or pyy
EP2360180A3 (en) 2004-12-13 2012-02-08 Amylin Pharmaceuticals Inc. Pancreatic polypeptide family motifs, polypeptides and methods comprising the same
ATE494012T1 (de) 2004-12-21 2011-01-15 Nektar Therapeutics Stabilisierte polymer-thiol-reagenzien
DK1831252T3 (da) 2004-12-22 2009-10-05 Lilly Co Eli GLP-1 analog fusionsproteinformuleringer
CA2599594A1 (en) 2004-12-24 2006-07-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of glp-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis
US8716221B2 (en) 2005-01-14 2014-05-06 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Modified exendins and uses thereof
WO2006074600A1 (fr) 2005-01-14 2006-07-20 Wuxi Grandchamp Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Exendines modifiees et utilisations correspondantes
WO2006082588A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2006086769A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
EP1888103B1 (en) 2005-04-11 2012-03-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of glp-1, exendin and agonists thereof to delay or prevent cardiac remodeling
WO2006114396A1 (en) 2005-04-24 2006-11-02 Novo Nordisk A/S Injection device
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー/エス 安定化ポリペプチド製剤
AR053495A1 (es) 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
PL1888031T3 (pl) 2005-06-06 2013-04-30 Camurus Ab Preparaty analogu glp-1
RU2485135C2 (ru) * 2005-06-13 2013-06-20 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты)
GB0511986D0 (en) 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
AU2006259225B2 (en) 2005-06-16 2012-05-31 Nektar Therapeutics Conjugates having a degradable linkage and polymeric reagents useful in preparing such conjugates
CN101257926A (zh) 2005-08-04 2008-09-03 尼克塔治疗亚拉巴马公司 G-csf部分与聚合物的轭合物
EP1924293A4 (en) 2005-08-06 2008-12-24 Qinghua Wang COMPOSITION AND METHOD FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DIABETES TYPE I
WO2007024700A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin for treating diabetes and reducing body weight
ES2640282T3 (es) 2005-09-14 2017-11-02 Mannkind Corporation Método de formulación de fármacos basado en el aumento de la afinidad de superficies de micropartículas cristalinas para agentes activos
US8143217B2 (en) 2005-09-20 2012-03-27 Novartis Ag Use of DPP-IV inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007047834A2 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Biocon Limited Oral peptide conjugates for metabolic diseases
US7687608B2 (en) 2005-10-19 2010-03-30 Smartcells, Inc. Methods for reducing the mitogenicity of lectin compositions
US8338368B2 (en) 2005-11-07 2012-12-25 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
EP1968607B1 (en) 2005-12-02 2014-01-15 Nabil Habib Lab Treatment of cancer and other diseases
EP1959987A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Glp−1のポリマ複合体
JP2009525946A (ja) 2005-12-20 2009-07-16 デューク・ユニヴァーシティ 増強された薬理学的性質を有する活性物質を送達するための方法および組成物
US20130172274A1 (en) 2005-12-20 2013-07-04 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
US8841255B2 (en) 2005-12-20 2014-09-23 Duke University Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides
SI1984009T1 (sl) 2006-01-18 2013-02-28 Qps, Llc Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo
JP2009525986A (ja) 2006-02-03 2009-07-16 メディミューン,エルエルシー タンパク質製剤
US7704953B2 (en) 2006-02-17 2010-04-27 Mdrna, Inc. Phage displayed cell binding peptides
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
EP2015769A4 (en) 2006-04-13 2013-12-25 Ipsen Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES
CA2646400A1 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8299024B2 (en) 2006-05-12 2012-10-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc Methods to restore glycemic control
WO2007139589A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
AU2007267833B2 (en) * 2006-05-26 2012-07-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composition and methods for treatment of congestive heart failure
US8114632B2 (en) 2006-06-21 2012-02-14 Biocon Limited Method of producing biologically active polypeptide having insulinotropic activity
ES2530390T3 (es) 2006-07-05 2015-03-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo
EP2046826B1 (en) 2006-07-24 2011-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Exendin fusion proteins
US7928186B2 (en) 2006-08-02 2011-04-19 Phoenix Pharmaceuticals, Inc. Cell permeable bioactive peptide conjugates
AU2007281433A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
DK2359808T3 (da) 2006-08-09 2013-08-05 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelaggregater
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
AU2007284365A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
EP2057189B1 (en) * 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
CN101125207B (zh) 2006-11-14 2012-09-05 上海华谊生物技术有限公司 带有聚乙二醇基团的艾塞丁或其类似物及其制剂和用途
JP2010512399A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 医薬製剤及びその調製方法
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
CN101663317A (zh) 2007-01-05 2010-03-03 CovX科技爱尔兰有限公司 胰高血糖素样蛋白-1受体glp-1r激动剂化合物
WO2008086086A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
RU2432361C2 (ru) 2007-01-05 2011-10-27 КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед Соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r)
US20090098130A1 (en) * 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2008130066A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Kang Choon Lee Mono modified exendin with polyethylene glycol or its derivatives and uses thereof
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2008134425A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Cedars-Sinai Medical Center Use of glp-1 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal disorders
US7829664B2 (en) 2007-06-01 2010-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified nucleotide sequence encoding glucagon-like peptide-1 (GLP-1), nucleic acid construct comprising same for production of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), human cells comprising said construct and insulin-producing constructs, and methods of use thereof
US9353170B2 (en) 2007-06-08 2016-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Long-acting transient polymer conjugates of exendin
DK2158214T3 (da) 2007-06-15 2011-12-05 Zealand Pharma As Glukagonanaloger
KR20100020516A (ko) 2007-07-10 2010-02-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 Glp-1-fc 융합 단백질 제제
WO2009020802A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Eli Lilly And Company Treatment for obesity
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
EP2570431A3 (en) 2007-08-30 2013-05-01 CureDM Group Holdings, LLC Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
WO2009035540A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
RU2467741C2 (ru) 2007-10-24 2012-11-27 Маннкайнд Корпорейшн Доставка активных веществ
PL2211842T3 (pl) 2007-10-24 2015-12-31 Mannkind Corp Preparat suchego proszku do inhalacji zawierający glp-1 do stosowania w leczeniu hiperglikemii i cukrzycy w podawaniu płucnym
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2009058662A2 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonists
EP2214691B1 (en) 2007-10-30 2015-09-30 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
EP2224945B1 (en) 2007-11-23 2012-05-16 Michael Rothkopf Methods of enhancing diabetes resolution
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
JP2011506442A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
CN101983066B (zh) 2008-01-30 2016-06-29 印第安那大学科技研究公司 基于酯的胰岛素前药
MX2010008024A (es) 2008-02-01 2010-12-21 Ascendis Pharma As Profarmaco que comprende un enlazador que se puede separar por si mismo.
EP2565272A3 (en) 2008-02-06 2013-07-03 Biocon Limited Fermentation medias and processes thereof
WO2009114959A1 (zh) 2008-03-20 2009-09-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 可注射用缓释药物制剂及其制备方法
EP2282763B1 (en) 2008-04-07 2013-12-11 National Institute Of Immunology Process for preparing supramolecular calcitonin assemblies (SCA)
CA2723558A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
US20110263496A1 (en) 2008-05-21 2011-10-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholesterol and triglycerides
US8329419B2 (en) 2008-05-23 2012-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonist bioassays
IL279542B2 (en) 2008-06-13 2023-10-01 Mannkind Corp Dry powder inhaler and drug delivery system
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
JP5604297B2 (ja) 2008-06-17 2014-10-08 株式会社糖鎖工学研究所 糖鎖付加glp−1ペプチド
CA2727161A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers
CN104945500B (zh) 2008-06-17 2019-07-09 印第安纳大学研究及科技有限公司 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症
CA2728284C (en) 2008-06-17 2019-09-10 Richard D. Dimarchi Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
WO2010010555A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Transpharma Medical Ltd. Transdermal system for extended delivery of incretins and incretin mimetic peptides
WO2010013012A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lund University Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
HUE031900T2 (en) 2008-12-10 2017-08-28 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions containing Albiglutide
BRPI0823378A2 (pt) 2008-12-15 2019-09-24 Zealand Pharma As análogos de glucagon
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
KR20110126592A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
EP2370461B1 (en) 2008-12-15 2013-10-02 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
SG172291A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
CN101538323B (zh) 2009-01-13 2012-05-09 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化艾塞那肽的方法
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
WO2010102148A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Mannkind Corporation An improved dry powder drug delivery system
US9427530B2 (en) 2009-03-05 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Drug delivery device with retractable needle
US8642544B2 (en) 2009-04-01 2014-02-04 Amylin Pharmaceuticals, Llc N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds
US8992886B2 (en) 2009-04-06 2015-03-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic peptide analogues for non-invasive imaging of pancreatic beta-cells
US9012606B2 (en) 2009-04-22 2015-04-21 Alteogen, Inc. In vivo half life increased fusion protein or peptide maintained by sustained in vivo release, and method for increasng in vivo half-life using same
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
CN101559041B (zh) 2009-05-19 2014-01-15 中国科学院过程工程研究所 粒径均一的多肽药物缓释微球或微囊制剂及制备方法
US9408974B2 (en) 2009-05-20 2016-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bung for drug containing cartridges in drug delivery devices
WO2010133676A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A system comprising a drug delivery device and a cartridge provided with a bung and a method of identifying the cartridge
US20120231022A1 (en) 2009-05-28 2012-09-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
CN102802657A (zh) 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
IN2012DN00377A (uk) 2009-06-16 2015-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp
US9161988B2 (en) 2009-07-02 2015-10-20 Angiochem Inc. Multimeric peptide conjugates and uses thereof
CN102574903B (zh) 2009-07-13 2015-07-08 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN101601646B (zh) 2009-07-22 2011-03-23 南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司 治疗糖尿病的鼻腔滴剂及其制备方法
WO2011011675A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Zelos Therapeutics, Inc. Pharmaceutically acceptable formulations/compositions for peptidyl drugs
PE20120918A1 (es) 2009-07-31 2012-08-14 Sanofi Aventis Deutschland Profarmacos que comprenden un conjugado de insulina-conector
WO2011016030A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-10 Technion Research & Development Foundation Ltd. Hydrogen production by an autothermal heat exchanger packed-bed membrane gas reformer
WO2011017835A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Nanjing University Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding
CN101993485B (zh) 2009-08-20 2013-04-17 重庆富进生物医药有限公司 促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
JP2013506628A (ja) 2009-09-30 2013-02-28 グラクソ グループ リミテッド 延長された半減期を有する薬物融合物及びコンジュゲート
US9610329B2 (en) 2009-10-22 2017-04-04 Albireo Pharma, Inc. Stabilized glucagon solutions
DK2490708T3 (da) 2009-10-22 2013-04-15 Biodel Inc Stabiliserede glucagon-opløsninger
US20110097386A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Biodel, Inc. Stabilized glucagon solutions
CA2778890A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Otsuka Chemical Co., Ltd. Glycosylated form of antigenic glp-1 analogue
AU2010310956B2 (en) 2009-11-02 2014-05-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011056713A2 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for obstructive sleep apnea
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含glp-1激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CA2783468C (en) 2009-12-15 2018-10-09 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
US20130053350A1 (en) 2009-12-15 2013-02-28 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
RU2012130011A (ru) 2009-12-15 2014-01-27 МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи Ppar-снижающие тиазолидиндионы и комбинации для лечения сахарного диабета и других нарушений обмена веществ
KR20120092714A (ko) 2009-12-15 2012-08-21 메타볼릭 솔루션스 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘엘씨 비만 및 다른 대사성 질환의 치료를 위한 ppar 절약형 티아졸리딘디온 및 복합제
JP5411366B2 (ja) 2009-12-16 2014-02-12 ノヴォ ノルディスク アー/エス 二重アシル化glp−1誘導体
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
WO2011075623A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Latitude Pharmaceuticals, Inc. One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids
CN101798588B (zh) 2009-12-21 2015-09-09 上海仁会生物制药股份有限公司 Glp-1受体激动剂生物学活性测定方法
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
MX342409B (es) 2010-01-20 2016-09-28 Zealand Pharma As Tratamiento de enfermedades cardiacas.
IN2012DN06437A (uk) 2010-01-27 2015-10-09 Univ Indiana Res & Tech Corp
DE202011111021U1 (de) 2010-02-01 2018-05-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kartuschenhalter und Medikamentenabgabevorrichtung
WO2011109784A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US20130143798A1 (en) * 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
JP6050746B2 (ja) 2010-05-13 2016-12-21 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation Gタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
JP6121323B2 (ja) 2010-05-13 2017-05-10 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation 核内ホルモン受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
CN103003303A (zh) 2010-05-20 2013-03-27 葛兰素集团有限公司 改进的抗-血清白蛋白结合变体
CN102918177B (zh) 2010-05-31 2015-09-09 株式会社捷太格特 覆盖部件的制造方法
JP5702376B2 (ja) 2010-06-01 2015-04-15 本田技研工業株式会社 Dc/dcコンバータの制御装置
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
CN101891823B (zh) 2010-06-11 2012-10-03 北京东方百泰生物科技有限公司 一种Exendin-4及其类似物融合蛋白
US8636711B2 (en) 2010-06-14 2014-01-28 Legacy Emanuel Hospital & Health Center Stabilized glucagon solutions and uses therefor
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
UY33462A (es) * 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
US9234023B2 (en) 2010-06-24 2016-01-12 Biousian Biosystems, Inc. Glucagon-like peptide-1 glycopeptides
JP2013540102A (ja) 2010-06-24 2013-10-31 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション アミド結合を介して修飾されたグルカゴンスーパーファミリーのペプチドプロドラッグ
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
AU2011282745A1 (en) 2010-07-28 2013-03-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonist compounds having stabilized regions
CN102397558B (zh) 2010-09-09 2013-08-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Exendin-4类似物的定位聚乙二醇化修饰物及其用途
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
MX345245B (es) 2010-09-28 2017-01-23 Amylin Pharmaceuticals Llc Polipeptidos manipulados que tienen duracion de accion incrementada.
CA2816114C (en) 2010-11-03 2019-02-12 Jan Jezek Novel composition comprising glucagon
CN103200940A (zh) 2010-11-09 2013-07-10 曼金德公司 用于治疗偏头痛的包含血清素受体激动剂和二酮哌嗪的组合物
EP2460552A1 (en) 2010-12-06 2012-06-06 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Drug delivery device with locking arrangement for dose button
CN102552883B (zh) 2010-12-09 2014-02-19 天津药物研究院 一种多肽复合物、药物组合物、其制备方法和应用
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
AU2011349331A1 (en) 2010-12-22 2013-07-11 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting GIP receptor activity
JP2014504588A (ja) 2010-12-22 2014-02-24 アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 膵島細胞移植のためのglp−1受容体アゴニスト
CN102532301B (zh) 2010-12-31 2014-09-03 上海医药工业研究院 一类新型的Exendin-4类似物及其制备方法
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN102100906A (zh) 2011-02-18 2011-06-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法
CA2829400C (en) 2011-03-10 2022-02-15 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
CN102718858B (zh) 2011-03-29 2014-07-02 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
CN102718868A (zh) 2011-03-30 2012-10-10 上海华谊生物技术有限公司 定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法
US9790262B2 (en) 2011-04-05 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
WO2012140647A2 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Yeda Research And Development Co. Ltd Albumin binding probes and drug conjugates thereof
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
CN102766204B (zh) 2011-05-05 2014-10-15 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法和其应用
CA2836574C (en) 2011-05-18 2021-11-30 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
EP2714069A4 (en) 2011-05-25 2015-06-24 Amylin Pharmaceuticals Llc LONG-TERM CONJUGATES WITH TWO HORMONES
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
PE20140765A1 (es) 2011-06-10 2014-06-14 Hanmi Science Co Ltd Derivados de oxintomodulina novedosos y composicion farmaceutica para tratar la obesidad que comprende los mismos
CN103764673A (zh) 2011-06-10 2014-04-30 北京韩美药品有限公司 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物、其药物组合物及应用
PE20230404A1 (es) 2011-06-17 2023-03-07 Hanmi Science Co Ltd Un conjugado que comprende oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina, y uso del mismo
CN105797140B (zh) 2011-06-17 2020-08-11 哈洛齐梅公司 乙酰透明质酸降解酶的稳定制剂
RS56173B1 (sr) 2011-06-22 2017-11-30 Univ Indiana Res & Tech Corp Koagonisti receptora za glukagon/glp-1 receptora
AU2012273365A1 (en) 2011-06-22 2014-01-16 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
KR101357117B1 (ko) 2011-06-28 2014-02-06 비앤엘델리팜 주식회사 폴리에틸렌글라이콜 또는 이의 유도체로 페길화된 엑센딘-4 유사체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2729493B1 (en) 2011-07-04 2020-06-10 IP2IPO Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals,Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
EP2741765B9 (fr) 2011-08-10 2016-09-28 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
US20130084277A1 (en) 2011-08-24 2013-04-04 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Formulations of active agents for sustained release
CN103189389B (zh) 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
IN2014CN02616A (uk) 2011-10-28 2015-06-26 Sanofi Aventis Deutschland
CN102363633B (zh) 2011-11-16 2013-11-20 天津拓飞生物科技有限公司 胰高血糖素样肽-1突变体多肽及其制备方法、药物组合物和其应用
WO2013074910A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
IN2014KN01341A (uk) 2011-11-29 2015-10-16 Jurox Pty Ltd
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
CN104066438B (zh) 2011-12-22 2015-09-23 辉瑞公司 抗糖尿病化合物
WO2013092703A2 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2797585A4 (en) 2011-12-29 2015-10-07 Latitude Pharmaceuticals Inc STABILIZED GLUCAGONNANOULULSIONS
BR112014016889A8 (pt) 2012-01-09 2017-07-04 Adocia composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8
WO2013148871A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Engineered polypeptides
WO2013148966A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Transmucosal delivery of engineered polypeptides
AU2013243949A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
AU2013243950A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides
CN102649947A (zh) 2012-04-20 2012-08-29 无锡和邦生物科技有限公司 一种用于测定glp-1及其功能类似物生物活性的细胞株及其应用
EP2841090A1 (en) 2012-04-24 2015-03-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Site-specific enzymatic modification of exendins and analogs thereof
US20130289241A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Shanghai Ambiopharm, Inc. Method for preparing exenatide
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
WO2013182217A1 (en) 2012-04-27 2013-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
BR112014027348B1 (pt) 2012-05-03 2022-12-20 Zealand Pharma A/S Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos
AU2013255752B2 (en) 2012-05-03 2017-11-09 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues
EP2664374A1 (en) 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN103421094A (zh) 2012-05-24 2013-12-04 上海医药工业研究院 一种具有epo类似活性的多肽化合物
WO2013177565A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Amylin Pharmaceuticals, Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
CN104583234A (zh) 2012-06-14 2015-04-29 赛诺菲 毒蜥外泌肽-4肽类似物
PL2864350T3 (pl) 2012-06-21 2019-01-31 Indiana University Research And Technology Corporation Analogi glukagonu wykazujące aktywność wobec receptora GIP
AR091477A1 (es) 2012-06-21 2015-02-04 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que presentan actividad de receptor de gip
MX354163B (es) 2012-07-12 2018-02-15 Mannkind Corp Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco.
ES2620111T3 (es) 2012-07-23 2017-06-27 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
EP2931300A1 (en) 2012-08-14 2015-10-21 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
EP2934562A1 (en) 2012-08-14 2015-10-28 Wockhardt Limited Pharmaceutical microparticulate compositions of polypeptides
CN102816244A (zh) 2012-08-23 2012-12-12 无锡和邦生物科技有限公司 一种Exendin-4肽与人血清白蛋白HSA的融合蛋白及其制备方法
CN102827270A (zh) 2012-09-13 2012-12-19 无锡和邦生物科技有限公司 一种聚乙二醇化艾塞那肽衍生物及其用途
WO2014041375A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Imperial Innovations Limited Peptide analogues of glucagon and glp1
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
MY168536A (en) 2012-11-06 2018-11-12 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Liquid formulation of protein conjugate comprising an oxyntomodulin derivative covalently linked to a non-peptidyl polymer to an immunoglobulin fc region
WO2014081872A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
TWI617574B (zh) 2012-12-11 2018-03-11 梅迪繆思有限公司 用於治療肥胖之升糖素與glp-1共促效劑
SI2934567T1 (sl) 2012-12-21 2018-10-30 Sanofi Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon
CN103908657A (zh) 2012-12-31 2014-07-09 复旦大学附属华山医院 胰升糖素样肽-1类似物在制备眼科疾病药物中的用途
CA2902352A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Medimmune Limited Pegylated glucagon and glp-1 co-agonists for the treatment of obesity
RU2678134C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-23 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты инсулин-инкретин
WO2014152460A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
JP2014227368A (ja) 2013-05-21 2014-12-08 国立大学法人帯広畜産大学 糖尿病および高血糖状態の処置のためのグルカゴンアナログ
CN103304660B (zh) 2013-07-12 2016-08-10 上海昂博生物技术有限公司 一种利拉鲁肽的合成方法
CN103405753B (zh) 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
EP3057984B1 (en) 2013-10-17 2018-07-11 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086731A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086732A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues
CN103665148B (zh) 2013-12-17 2016-05-11 中国药科大学 一种可口服给药的降糖多肽及其制法和用途
CN103980358B (zh) 2014-01-03 2016-08-31 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利拉鲁肽的方法
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
GB201404002D0 (en) 2014-03-06 2014-04-23 Imp Innovations Ltd Novel compounds
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN106519015B (zh) 2014-09-23 2020-04-17 深圳市图微安创科技开发有限公司 胃泌酸调节素类似物
WO2016055610A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Novo Nordisk A/S Stable glp-1 based glp-1/glucagon receptor co-agonists
JP6581656B2 (ja) 2014-10-24 2019-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. グルカゴンおよびglp−1受容体のコアゴニスト
WO2016198604A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as dual glp-1 /glucagon receptor agonists
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015004531A (es) 2015-12-01
CA2887272A1 (en) 2014-04-17
PE20150900A1 (es) 2015-06-16
SG11201501770WA (en) 2015-04-29
UY35072A (es) 2014-05-30
PL2906595T3 (pl) 2018-01-31
IL237641A0 (en) 2015-04-30
CR20150200A (es) 2015-06-11
IL237641B (en) 2019-06-30
HK1209766A1 (en) 2016-04-08
TN2015000101A1 (en) 2016-06-29
JP6373270B2 (ja) 2018-08-15
AU2013328802A1 (en) 2015-05-07
WO2014056872A1 (en) 2014-04-17
ES2647418T3 (es) 2017-12-21
ZA201501694B (en) 2016-01-27
KR20150064093A (ko) 2015-06-10
LT2906595T (lt) 2017-11-27
CN104837864A (zh) 2015-08-12
CL2015000811A1 (es) 2015-09-11
US9365632B2 (en) 2016-06-14
US10758592B2 (en) 2020-09-01
HUE037150T2 (hu) 2018-08-28
EP2906595A1 (en) 2015-08-19
BR112015007685A2 (pt) 2017-08-08
PH12015500688B1 (en) 2015-05-25
CN104837864B (zh) 2019-07-05
AU2013328802B2 (en) 2017-10-12
SI2906595T1 (sl) 2017-12-29
CY1119987T1 (el) 2018-12-12
MX359533B (es) 2018-10-01
NO2906595T3 (uk) 2018-01-13
NZ706898A (en) 2018-02-23
HRP20171726T1 (hr) 2017-12-29
GT201500081A (es) 2017-12-15
CA2887272C (en) 2021-09-21
TWI613213B (zh) 2018-02-01
MY168749A (en) 2018-11-30
EP2906595B1 (en) 2017-08-16
DK2906595T3 (da) 2017-11-27
EA201590715A1 (ru) 2015-11-30
KR102179751B1 (ko) 2020-11-17
US20180185450A1 (en) 2018-07-05
PH12015500688A1 (en) 2015-05-25
US20140100156A1 (en) 2014-04-10
US20160220643A1 (en) 2016-08-04
CL2016002137A1 (es) 2017-12-22
PT2906595T (pt) 2017-11-16
RS56515B1 (sr) 2018-02-28
TW201427992A (zh) 2014-07-16
EA030023B1 (ru) 2018-06-29
AR092925A1 (es) 2015-05-06
DOP2015000073A (es) 2015-05-31
JP2015532297A (ja) 2015-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116217C2 (uk) Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
ES2653765T3 (es) Agonistas duales de GLP1/GIP o trigonales de GLP1/GIP/glucagón
CN104302408B (zh) Xten缀合组合物和制造其的方法
ES2915851T3 (es) Péptidos quiméricos de FGF19 para usar en el tratamiento de trastornos de ácidos biliares
UA126656C2 (uk) Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини
CN106414486A (zh) 作为肽性双重glp‑1/胰高血糖素受体激动剂的毒蜥外泌肽‑4衍生物
CN104583234A (zh) 毒蜥外泌肽-4肽类似物
UA121093C2 (uk) Конструкція, яка містить токсиген, що кодує пестицидний білок, і спосіб її застосування для знищення напівтвердокрилих шкідників
CN106459170A (zh) 衍生自毒蜥外泌肽‑4的glp‑1/胰高血糖素受体双重激动剂
CN105829339A (zh) 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物
KR20160143727A (ko) 엑센딘-4로부터 유래된 펩티드 이중 glp-1/글루카곤 수용체 효능제
UA118954C2 (uk) АНТИ-FcRn АНТИТІЛО
HUE028602T2 (hu) Pirazolospiroketon-származékok acetil-CoA-karboxiláz inhibitorokként történõ alkalmazásra
CN110023329A (zh) 作为肽类三重glp1/胰高血糖素/gip受体激动剂的新化合物
TW200902068A (en) GLP-1 peptide having sugar chain attached thereto
CN107636010A (zh) 酰化胰高血糖素类似物
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
TW200920395A (en) Compounds exhibiting glucagon antagonist and GLP-1 agonist activity
SA519402246B1 (ar) طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل ببتيد شبيه بالجلوكاجون-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي
UA127450C2 (uk) Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123
UA127495C2 (uk) Виділений антигензв'язуючий білок, який специфічно зв'язується з поліпептидом рецептора шлункового інгібіторного пептиду (gipr) людини, та фармацевтична композиція, яка його містить
UA118866C2 (uk) Химерний білок сті
CN110312522A (zh) 赖氨酸特异性组蛋白脱甲基化酶-1抑制剂及其用途
UA127374C2 (uk) Кон'югований інгібітор с1-естерази та його застосування
UA119973C2 (uk) Антитіло до ссl17