BRPI0807728A2 - co-agonistas de receptor glucagon/glp-1 - Google Patents

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Abstract

CO-AGONISTAS DE RECEPTOR GLUCAGON/GLP-1. Peptídeos glucagon modificados são revelados possuindo aperfeiçoada potência no receptor glucagon relativamente a um glucagon natural. A modificação adicional dos peptídeos glucagon mediante formação de pontas lactamas ou da substituição do ácido carboxílico terminal com um grupo amida produz peptídeos que apresentam atividade co-agonista a receptor glucagon/GLP-1. A solubilidade e estabilidade desses análogos glucagon de alta potência pode ser mais aperfeiçoada mediante modificação dos polipeptídeos através de peguilação, substituição dos aminoácidos carbóxi-terminais, ou pela adição de um peptídeo carbóxi-teminal selecionado a partir do grupo que compreende SEQ lD NO: 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 27 (K-RNRNNIA) e SEQ lD NO: 28 (KRNR).

Description

"CO-AGONISTAS DE RECEPTOR GLUCAGON/GLP-1"
Fundamentos
Pre-proglucagon é um polipeptídio precursor de 158 aminoácidos que é processado em diferentes tecidos para formar um número de diferentes peptídeos derivados de proglu- cagon, incluindo glucagon, peptídeo tipo glucagon-1 (GLP-1), peptídeo tipo glucagon-2 (GLP-2) e oxintomodulina (OXM)1 que estão envolvidos em uma ampla variedade de fun- ções fisiológicas, incluindo homeostase glicose, secreção insulina, esvaziamento gástrico e crescimento intestinal, bem como a regulação da ingesta alimentar. Glucagon é um peptídeo de 29-aminoácidos que corresponde as aminoácidos de 33 a 61 de pre-proglucagon, en- quanto que GLP-1 é produzido como um peptídeo de 37-aminoácidos que corresponde aos aminoácidos 72 até 108 de pre-proglucagon. GLP-1 (7-36)amida ou GLP-1 (7-37)ácido são formas biologicamente potentes de GLP-1, que demonstram atividades essencialmente e- quivalentes no receptor GLP-1.
A hipoglicemia ocorre quando níveis de glicose no sangue caem muito baixo para proporcionar energia suficiente para as atividades corporais. Em adultos ou crianças maio- res de 10 anos, a hipoglicemia é incomum exceto como um efeito colaterais do tratamento do diabetes, mas pode resultar a partir de outras medicações ou doenças, deficiências hor- monais ou enzimáticas, ou tumores. Quando glicose no sangue começa a cair, glucagon, um hormônio produzido pelo pâncreas, sinaliza o fígado para parar o glicogênio e liberar glicose, induzindo os níveis de glicose no sangue a se elevar no sentido aos níveis normais. Desse modo, o papel geral do glucagon na regulação da glicose é se contrapor à ação da insulina e manter os níveis de glicose no sangue. Todavia para os diabéticos, essa resposta glucagon à hipoglicemia pode ser prejudicada, tornando mais difícil aos níveis de glicose retornarem à faixa normal.
A hipoglicemia é um evento ameaçador a vida e requer atenção médica imediata. A administração de glucagon é uma medicação para tratar hipoglicemia aguda e ele pode res- taurar os níveis normais de glicose dentro de minutos da administração. Quando glucagon é usado no tratamento médico agudo da hipoglicemia, uma forma cristalina de glucagon é solubilizado com um tampão ácido diluído e a solução é solubilizada com um tampão ácido diluído e a solução é injetada de forma intramuscular. Embora esse seja eficaz, a metodolo- gia é trabalhosa e perigosa para alguém que esteja semiconsciente. Consequentemente, existe uma necessidade quanto a um análogo glucagon que mantenha ou supere a perfor- mance biológica da molécula parental mas é insuficientemente solúvel e estável, sob condi- ções fisiológicas pertinentes, que ela pode ser pré-formulada como uma solução, pronta para injeção.
Adicionalmente, os diabéticos são encorajados a manter os níveis de glicose no sangue próximo do normal· para retardar ou prevenir complicações microvasculares. A con- secução desse objetivo requer usualmente intensa terapia insulina. Com o objetivo de con- seguir essa meta, os médicos têm encontrado um aumento substancial na freqüência e na gravidade da hipoglicemia em seus pacientes diabéticos. Consequentemente, produtos far- macêuticos e metodologias aprimoradas são necessárias para tratar diabetes que sejam menos passíveis de induzir hipoglicemia que as terapias insulina usuais.
GLP-1 tem diferentes atividades biológicas comparado ao glucagon. Suas ações in- cluem a estimulação da síntese e secreção da insulina, inibição da secreção de glucagon e inibição da ingesta alimentar. GLP-1 tem se mostrado reduzir a hiperglicemia (elevados ní- veis de glicose) em diabéticos. Exendin-4, um peptídeo proveniente de veneno de cobra que compartilha cerca de 50% de identidade aminoácido com GLP-1, ativa o receptor GLP-1 e do mesmo modo tem se mostrado reduzir hiperglicemia em diabéticos.
Existe também evidência que GLP-1 e exendin-4 podem reduzir a ingesta alimentar e promover a perda de peso, um efeito que pode ser benéfico não somente para diabéticos mas também para pacientes que sofrem de obesidade. Os pacientes com obesidade possu- em um risco maior de diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, doenças cardiovasculares e doenças musculoesqueletais.
Consequentemente, existe uma necessidade quanto a métodos alternativos e pre- ferivelmente aprimorados para tratar diabetes e obesidade.
Sumário
Como descrito aqui, análogos de agonistas glucagon de alta potência são providos que também apresentam uma aumentada atividade no receptor glucagon, e em modalida- des adicionais apresentam aperfeiçoada estabilidade biofísica e/ou solubilidade aquosa. Adicionalmente, de acordo com um outro aspecto da invenção, análogos de agonista gluca- gon são providos os quais perderam a seletividade natural do glucagon quanto ao receptor glucagon versus o receptor GLP-1, e desse modo representam co-agonistas daqueles dois receptores. Selecionadas modificações aminoácido dentro dos análogos glucagon podem controlar a atividade relativa do análogo no receptor GLP-1 versus o receptor glucagon. Desse modo, ainda um outro aspecto da invenção proporciona análogos co-agonistas glu- cagon que possuem maior atividade no receptor glucagon versus o receptor GLP-1, análo- gos co-agonistas glucagon que possuem atividade aproximadamente equivalente em ambos receptores, e análogos co-agonistas glucagon que possuem maior atividade no receptor GLP-1 versus o receptor glucagon. A última categoria de co-agonista pode ser produzida para apresentar pouca ou nenhuma atividade e ou na atividade no receptor glucagon, e ain- da mantém a capacidade para ativar o receptor GLP-1 com potência igual ou melhor que a do GLP-1 natural. Qualquer desses análogos podem também incluir modificações que con- ferem aperfeiçoada estabilidade biofísica e/ou solubilidade aquosa.
Análogos glucagon quê demonstram co-agonismo nos receptores de glucagon e de GLP-Is são proveitosos para diversas aplicações. Primeiramente o uso de glucagon para tratar hipoglicemia pode supercompensar quanto aos baixos níveis de glicose no sangue e resultar em níveis excessivos de glicose no sangue. If um co-agonista de receptor gluca- gon/GLP-1 é administrado, um adicional estimulação de GLP-1 pode tamponar o efeito do agonista glucagon para prevenir os excessivos níveis de glicose no sangue resultantes do tratamento de hipoglicemia. Adicionalmente como descrito aqui, análogos co-agonistas glu- cagon da invenção podem ser usados para controlar hiperglicemia, ou para induzir perda de peso ou prevenir ganho de peso, quando administrados sozinhos ou com outros tratamentos anti-diabéticos ou anti-obesidade. Um outro composto que induz a perda de peso é a oxin- tomodulin, um hormônio digestivo naturalmente ocorrente encontrado no intestino delgado (see Diabetes 2005; 54:2390-2395). A oxintomodulin é um peptídeo de 37 aminoácidos que contém a seqüência de 29 aminoácidos do glucagon (isto é, SEQ ID NO: 1) seguido por uma extensão carbóxi-terminal de 8 aminoácidos da SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA). Embora a presente invenção contempla aqueles análogos glucagon descritos aqui podem opcional- mente estar unidos a essa extensão carbóxi-terminal de 8 aminoácidos (SEQ ID NO: 27), a invenção em algumas modalidades também especificamente contempla análogos e usos de análogos faltantes dos 8 carbóxi-aminoácidos contíguos da SEQ ID NO: 27.
Os compostos podem ser adaptados através de modificações aminoácidos para re- gular a atividade GLP-1 do peptídeo, e desse modo o análogos glucagon da presente po- dem ser modelados para tratar a particular condição ou doença. Mais particularmente, aná- logos glucagon são providos aqui em que cada análogo exibe um nível característico relativo de atividade nos respectivos receptores glucagon e GLP-1. Por exemplo, modificações po- dem ser feitas a cada peptídeo para produzir um peptídeo glucagon possuindo em algum ponto de a partir de cerca de pelo menos cerca de 10% (incluindo pelo menos cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%) até cerca de 200% ou mais de atividade no receptor GLP-1 relativamente a GLP-1 natural e em algum ponto de pelo menos cerca de 10% (incluindo cerca de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%) até cerca de 500% ou mais de ativi- dade no receptor glucagon relativamente a um glucagon natural. A seqüência aminoácido de glucagon natural é SEQ ID NO: 1, a seqüência aminoácido de GLP-1 (7-36)amida é SEQ ID NO: 52, e a seqüência aminoácido de GLP-1 (7-37)ácido é SEQ ID NO: 50. Em modalidades representativas, um peptídeo glucagon pode apresentar pelo menos 10% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 50% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, ou pelo menos 40% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 40% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, ou pelo menos 60% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 60% da atividade de GLP- natural no receptor GLP-1. Seletividade de um peptídeo glucagon para o receptor glucagon versus o receptor GLP-1 pode ser descrito como a relação relativa de glucagon/GLP-1 atividade (o peptídeo's atividade no receptor glucagon relativamente a um glucagon natural, dividido pela atividade do peptídeo no receptor GLP-1 relativamente a GLP-1 natural). Por exemplo, um peptídeo glucagon que apresenta 60% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e 60% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1 tenha uma relação 1:1 de glucagon/GLP-1 atividade. Relações representativas de glucagon/GLP-1 atividade incluem cerca de 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4: 1, 5:1, 6:1, 7: 1, 8:1, 9:1 ou 10: 1, ou cerca de 1: 10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ou 1:1,5. Como um Exemplo, uma relação da atividade glucagon/GLP-1 de 10:1 indica a 10-vezes seletividade para o receptor glucagon versus o receptor GLP-1. De modo similar, uma relação de atividade GLP-1/glucagon de 10:1 indica uma seletividade de 10-vezes para o receptor GLP-1 versus o receptor glucagon.
De acordo com uma modalidade, análogos de glucagon são providos os quais pos- suem aperfeiçoada potência e opcionalmente aperfeiçoadas solubilidade e estabilidade. Em uma modalidade, aperfeiçoada glucagon potência é provido por meio de uma modificação aminoácido na posição 16 de glucagon natural (SEQ ID NO: 1). A título de Exemplo não limitante, tais aperfeiçoadas potências podem ser providas mediante substituir a serina natu- ralmente ocorrente na posição 16 com ácido glutâmico ou com um outro aminoácido negati- vamente carregado possuindo uma cadeia lateral com um comprimento de 4 átomos, ou alternativamente com qualquer um de glutamina, homoácido glutâmico, ou homoácido ciste- ico, ou um aminoácido carregado possuindo uma cadeia lateral contendo pelo menos um heteroátomo, (por exemplo N, 0, S, P) e com um comprimento de cadeia lateral de cerca de 4 (ou 3-5) átomos. Em uma modalidade a aperfeiçoada potência agonista glucagon compre- ende um peptídeo de SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ BD NO: 7 ou um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 5. De acordo com uma modalidade um análogo proteína glucagon possuindo aperfeiçoada potência no receptor glucagon relativamente a glucagon naturalmente ocorrente é provido em que o pep- tídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 10, em que o peptídeo glucagon mantém sua seletividade para o receptor glucagon relativamente ao receptor GLP-1 s. Atividade do receptor glucagon pode ser reduzida por meio de uma modificação aminoácido na posição 3, por exemplo substituição da glutamina naturalmente ocorrente na posição 3 com qualquer aminoácido. Substituição nessa posição com um aminoácido de caráter ácido, básico ou hidrofóbico (ácido glutâmico, ornitina, nor- leucina) tem se mostrado reduzir ou destruir substancialmente atividade do receptor gluca- gon. Em algumas modalidades o análogos possuem cerca de 10% ou menos da atividade de glucagon natural no receptor glucagon, por exemplo cerca de 1-10%, ou cerca de 0,1 - 10%, ou maior que cerca de 0,1% porém menor que cerca de 10%, embora apresentando pelo menos 20% da atividade de GLP-1 no receptor GLP-1. Por exemplo, análogos repre- sentativos descritos aqui possuem cerca de 0,5%, cerca de 1% ou cerca de 7% da atividade de glucagon natural, embora apresentando pelo menos 20% da atividade de GLP-1 no re- ceptor GLP-1.
Em uma outra modalidade análogos de glucagon são providos os quais possuem aperfeiçoada ou preservada potência no receptor glucagon relativamente ao peptídeo glu- cagon natural, mas também possui atividade no receptor GLP-1 grandemente aperfeiçoada. Glucagon normalmente possui cerca de 1% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP- 1, embora GLP-1 normalmente tenha menos que cerca de 0,01% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon. Aperfeiçoada atividade no receptor GLP-1 é provido mediante substituir o ácido carboxílico do aminoácido C-terminal com um grupo de carga natural, tal como uma amida ou éster. Em uma modalidade, esses análogos glucagon compreendem uma seqüência de SEQ ID NO: 20 em que o aminoácido carbóxi-terminal tenha um grupo amida em lugar do grupo ácido carboxílico encontrado no aminoácido natural. Esses análo- gos glucagon possuem forte atividade em ambos os receptores glucagon e receptor GLP-1 e desse modo atuam como co-agonistas em ambos receptores. De acordo com uma moda- lidade um co-agonista de receptor glucagon e GLP-1 é provido em que o peptídeo compre- ende a seqüência de SEQ ID NO: 20, em que o aminoácido na posição 28 é Asn ou Lys e o aminoácido na posição 29 é Thr-amida.
Aperfeiçoada atividade no receptor GLP-1 é também provida mediante estabilizar a estrutura alfa-helicóide na porção C-terminal de glucagon (em torno dos aminoácidos 12 a 29), até formação de uma ponte intramolecular entre as cadeias laterais de dois aminoáci- dos que são separados pelos três aminoácidos intervenientes. Em modalidades representa- tivas, a ponte ou articulador é de cerca de 8 (ou cerca de 7-9) átomos em comprimento e formas entre cadeias laterais de aminoácidos nas posições 12 e 16, ou nas posições 16 e 20, ou nas posições 20 e 24, ou nas posições 24 e 28. As cadeias laterais desses aminoáci- dos podem estar articuladas entre si através de ligação hidrogênio ou interações iônicas, tal como a formação pontes salinas, ou através de ligações covalentes. De acordo com uma modalidade um agonista glucagon é provido compreendendo um peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 20, em que um anel Iactama é formado entre as cadeias laterais de um resíduo lisi- na, localizado na posição 12, 20 ou 28, e um resíduo ácido glutâmico, localizado na posição 16 ou 24, em que os dois aminoácidos do peptídeo glucagon cujas cadeias laterais partici- pam na formação de um anel lactama estão separadas umas das outras por três aminoáci- dos intervenientes. De acordo com uma modalidade um análogo glucagon portador de lac- tama compreende uma seqüência aminoácido selecionada a partir do grupo que compreen- de SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18. Em uma modalidade o aminoácido carbóxi- terminal de um peptídeo portador de Iactama compreende um grupo amida ou um grupo éster em lugar do ácido carboxílico terminal. Em uma modalidade um peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, e SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18 adicionalmente compreende um adicional amino- ácido ligado de forma covalente ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO: 18. Em uma modalidade adicional um peptídeo glucagon é provido compreendendo uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68 e SEQ ID NO 69 adicionalmente compreende um adicional aminoácido ligado de forma covalente ao terminal carbóxi da SEQ ID NO 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68 e SEQ ID NO 69. Em uma modalidade o aminoácido na posição 28 é asparagina ou Iisina e o aminoácido na posição 29 é treonina.
Aperfeiçoada atividade no receptor GLP-1 é também provida por meio de uma mo- dificação aminoácido na posição 20. Em uma modalidade, a glutamina na posição 20 está substituído com um outro aminoácido hidrofílico possuindo uma cadeia lateral que está ou carregado ou possui uma capacidade para ligação hidrogênio, sendo pelo menos de cerca de 5 (ou cerca de 4-6) átomos em comprimento, por exemplo, lisina, citrulina, arginina, ou ornitina.
Qualquer das modificações descritas acima que aumentem ou que reduzam a ativi- dade do receptor glucagon e que aumentem a atividade de receptor GLP-1 podem ser apli- cadas individualmente ou em combinação. Combinações das modificações que aumentem a atividade do receptor GLP-1 podem geralmente proporcionar maior atividade de GLP-1 que qualquer de tais modificações tomadas sozinhas. Por exemplo, a invenção proporciona aná- logos glucagon que compreendem modificações na posição 16, na posição 20, e no grupo ácido carboxílico C-terminal, opcionalmente com uma ligação covalente entre os aminoáci- dos nas posições 16 e 20; análogos glucagon que compreendem modificações na posição 16 e no grupo ácido carboxílico C-terminal; análogos glucagon que compreendem modifica- ções nas posições 16 e 20, opcionalmente com uma ligação covalente entre o aminoácidos nas posições 16 e 20; e análogos glucagon que compreendem modificações na posição 20 e no grupo ácido carboxílico C-terminal, opcionalmente com a condição de que o aminoáci- do na posição 12 não seja Arg; ou opcionalmente com a condição de que o aminoácido na posição 9 não seja Glu.
Outras modificações na posição 1 ou 2, como descrito aqui, podem aumentar a re- sistência do peptídeo à clivagem da dipeptidil peptidase IV (DPP IV). Por exemplo, o amino- ácido na posição 2 pode estar substituído com D-serina, alanina, D-alanina, valina, glicina, N-metil serina, N-metil alanina, ou ácido amino isobutírico. Alternativamente, ou adicional- mente, o aminoácido na posição 1 pode estar substituído com D-histidina, desaminoistidina, hidroxil-histidina, acetil-histidina, homo-histidina, N-metil histidina, alfa-metil histidina, ácido imidazol acético, ou alfa, alfa-dimetil ácido imidazol acético (DMIA). Foi observado que modi- ficações na posição 2 (por exemplo, AIB na posição 2) e em alguns casos modificações na posição 1 pode reduzir a atividade glucagon, algumas vezes de modo significativo; de modo inesperado essa redução na atividade glucagon pode ser restabelecida por uma ligação co- valente entre aminoácidos nas posições 12 e 16, 16 e 20, ou 20 e 24, por exemplo uma pon- te Iactama entre a ácido glutâmico na posição 16 e a Iisina na posição 20.
Em ainda modalidades adicionais representativas, qualquer dos compostos já men- cionados podem ser também modificados para melhorar a estabilidade mediante modificar o aminoácido na posição 15 da SEQ ID NO: 1 reduzir a degradação do peptídeo durante o tempo, especialmente em tampões de caráter ácido ou alcalino.
Em uma outra modalidade a solubilidade dos polipeptídeos glucagon revelados aqui são aperfeiçoadas pela articulação covalente de uma fração hidrofílica ao peptídeo. Em uma modalidade a fração hidrofílica é uma cadeia polietileno glicol (PEG), opcionalmente articu- Iada ao peptídeo em uma ou mais das posições 16, 17, 21, 24, 29, ou o C-terminal. Em al- gumas modalidades, o aminoácido natural naquela posição está substituído com um amino- ácido possuindo uma cadeia lateral adequada para reticulação com frações hidrofílicas, para facilitar a articulação de uma fração hidrofílica ao peptídeo. Em outras modalidades, um a- minoácido modificado para compreender um grupo hidrofílico é acrescentado ao peptídeo no terminal-C. Em uma modalidade o co-agonista peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 e SEQ ID NO: 19 em que a cadeia lateral de um resíduo aminoácido at um of posição 16, 17, 21 ou 24 do referido peptídeo glucagon adicionalmente compreende uma cadeia polietileno glicol, possuindo um peso molecular selecionado da faixa de cerca de 500 até cerca de 40.000 Daltons. Em uma modalidade a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular selecionado da faixa de cerca de 500 até cerca de 5.000 Daltons. Em uma outra modalidade a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular de cerca de 10.000 até cerca de 20.000 Daltons. Em ainda outras modalidades representativas a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular de cerca de 20.000 até cerca de 40.000 Daltons.
Em uma outra modalidade a solubilidade de qualquer dos análogos glucagon ante- riores pode ser melhorada mediante substituições e/ou adições de aminoácidos que introdu- zem um aminoácido carregado aminoácido dentro da porção C-terminal do peptídeo, prefe- rivelmente numa posição C-terminal relativamente à posição 27 da SEQ ID NO: 1. Opcio- nalmente, um, dois ou três aminoácidos carregados pode ser introduzido dentro da porção C-terminal, preferivelmente C-terminal relativamente à posição 27. De acordo com uma mo- dalidade o aminoácido natural(s) nas posições 28 e/ou 29 estão substituídos com aminoáci- dos carregados, e/ou em uma modalidade adicional um to três aminoácidos carregados são também acrescentados ao C-terminal do peptídeo. Em modalidades representativas, um, dois ou a totalidade dos aminoácidos carregados são negativamente carregados. Modifica- ções adicionais, por exemplo substituições conservativas, podem ser feitas ao peptídeo glu- cagon que ainda irá permitir a ele manter atividade glucagon. Em uma modalidade um aná- logo do peptídeo de SEQ ID NO 20 é provido em que o análogo difere da SEQ ID NO: 20 por 1 a 2 substituições aminoácido nas posições 17-26, e em uma modalidade o análogo difere do peptídeo de SEQ ID NO: 20 por meio de uma substituição aminoácido na posição -20.
De acordo com uma modalidade os polipeptídeos glucagon revelados aqui são mo- dificados pela adição de um segundo peptídeo ao terminal carbóxi do peptídeo glucagon, por exemplo, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 ou SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade um peptídeo glucagon possuindo uma seqüência de peptídeos selecionados a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, e SEQ ID NO: 69 está ligado de forma covalente através de uma ligação peptídeo a um segundo peptídeo, em que o segundo peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade adicional, em polipeptídeos glucagon que com- preende a extensão C-terminal, a treonina na posição 29 do peptídeo glucagon natural está substituído com uma glicina. Um análogo glucagon possuindo uma glicina substituindo treo- nina na posição 29 e compreendendo a extensão carbóxi-terminal da SEQ ID NO: 26 é qua- tro vezes tão potente no receptor GLP-1 como glucagon natural modificado para compreen- der a extensão carbóxi-terminal da SEQ ID NO: 26. A potência no receptor GLP-1 pode ser também aperfeiçoada por uma alanina substituindo a arginina natural na posição 18.
Desse modo, como revelado aqui, análogos glucagon ou análogos co-agonistas glucagon de alta potência são providos os quais também apresentam aperfeiçoada solubili- dade e/ou estabilidade. Um análogo glucagon de alta potência representativo apresenta pelo menos cerca de 200% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon, e opcional- mente é solúvel numa concentração de pelo menos 1 mg/mL a um pH entre 6 e 8 (por e- xemplo pH 7), e opcionalmente mantém pelo menos 95% do peptídeo original (por exemplo 5% ou menos do peptídeo original é degradado ou clivado) após 24 horas a 25°C. Como um outro exemplo, um análogo co-agonista glucagon representativo apresenta maior que cerca de 40% ou maior que cerca de 60% atividade em ambos os receptores glucagon e o recep- tor GLP-1 (numa relação de entre cerca de 1:3 e 3:1, ou entre cerca de 1:2 e 2 1), é opcio- nalmente solúvel numa concentração de pelo menos 1 mg/mL a um pH entre 6 e 8 (por e- xemplo pH 7), e opcionalmente mantém pelo menos 95% do peptídeo original após 24 horas a 25 °C. Um outro análogo co-agonista glucagon representativo apresenta cerca de 175% ou mais da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e cerca de 20% ou menos da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, é opcionalmente solúvel numa concentração de pelo menos 1 mg/mL a um pH entre 6 e 8 (por exemplo pH 7), e opcionalmente mantém pelo menos 95% do peptídeo original após 24 horas a 25°C. Ainda um outro análogo co- agonista glucagon representativo apresenta cerca de 10% ou menos da atividade de gluca- gon natural no receptor glucagon e pelo menos cerca de 20% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, é opcionalmente solúvel numa concentração de pelo menos 1 mg/mL a um pH entre 6 e 8 (por exemplo pH 7), e opcionalmente mantém pelo menos 95% do peptí- deo original após 24 horas a 25°C. Ainda um outro um análogo co-agonista glucagon repre- sentativo apresenta cerca de 10% ou menos mas acima 0,1% , 0,5% ou 1% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% ou mais da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, é opcionalmente solúvel numa concentração de pelo menos 1 mg/mL a um pH entre 6 e 8 (por exemplo pH 7), e op- cionalmente mantém pelo menos 95% do peptídeo original após 24 horas a 25°C. Em algu- mas modalidades, tais análogos glucagon mantêm pelo menos 22, 23, 24, 25, 26, 27 ou 28 dos aminoácidos naturalmente ocorrentes nas correspondentes posições no glucagon natu- ral (por exemplo, possui 1-7, 1-5 ou 1-3 modificações relativamente a um glucagon natural- mente ocorrente).
Qualquer um dos peptídeos seguintes está excluído dos compostos da invenção, embora modificações adicionais a estes que apresentem a desejada atividade co-agonista, composições farmacêuticas, kits, e métodos de tratamento utilizando tais compostos pos- sam ser incluídas na invenção: O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com uma substituição [Arg12] e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com substituições [Arg12,Lys20] e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com substituições [Arg12,Lys24] e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com substituições [Arg12,Lys29] e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com a [Glu9] substituição; O pep- tídeo de SEQ ID NO: 1 faltoso His1, com substituições [Glu9, Glu16, Lys29] e amida C- terminal; O peptídeo da SEQ ID NO: 1 com substituições [Glu9, Glu16, Lys29] e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com substituições [Lys13, Glu17] articuladas por meio de ponte Iactama e com uma amida C-terminal; O peptídeo de SEQ ID NO: 1 com [Lys17, Glu21] substituições articuladas por meio de ponte Iactama e com uma amida C- terminal, O peptídeo de SEQ ID NO 1 faltoso His1, com [Glu20, Lys24] substituições articu- ladas por meio de ponte lactama.
De acordo com uma modalidade uma composição farmacêutica é provido compre- endendo qualquer dos novos polipeptídeos glucagon revelados aqui, preferivelmente esté- reis e preferivelmenteem um nível"de pureza de pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%, e um farmaceuticamente aceitável diluente, veículo ou exci- piente. Tais composições podem conter um peptídeo glucagon numa concentração de pelo menos 0,5 mg/mL, 1 mg/mL1 2 mg/mL, 3 mg/mL1 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL, 16 mg/mL, 17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL ou maior. Em uma modalidade as composições farmacêuticas compreen- dem soluções aquosas que são esterilizadas e opcionalmente armazenadas em diversos recipientes. Os compostos da presente invenção podem ser usados de acordo com uma modalidade para preparar soluções pré-formuladas prontas para injeção. Em outras modali- dades as composições farmacêuticas compreendem um pó liofilizado. As composições far- macêuticas podem ser também embaladas como parte de um kit que inclui um dispositivo descartável para a administração da composição a um paciente. Os recipientes ou kits po- dem ser rotulados para armazenamento na temperatura ambiente ou em temperatura refri- gerada.
De acordo com uma modalidade um método de aumentar rapidamente o nível de glicose ou tratar hipoglicemia usando uma pré-formulada composição aquosa de polipeptí- deos glucagon da invenção é provido. O método compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de uma solução aquosa compreendendo um novo peptídeo glucagon mo- dificado da presente revelação. Em uma modalidade o peptídeo glucagon é peguilado na posição 21 ou 24 do peptídeo glucagon e a cadeia PEG tem um peso molecular de cerca de 500 até cerca de 5.000 Daltons. Em uma modalidade a solução glucagon modificada é pré- embalada em um dispositivo que é usado para administrar a composição ao paciente que sofre de hipoglicemia.
De acordo com uma modalidade um método aperfeiçoado de regular os níveis de glicose no sangue em pacientes insulino-dependentes é provido. O método compreende as etapas de administrar insulina numa quantidade terapeuticamente eficaz para o controle do diabetes e administrar um novo peptídeo glucagon modificado da presente revelação numa quantidade terapeuticamente eficaz para a prevenção de hipoglicemia, em que as referidas etapas de administrar são conduzidas dentro de doze horas entre si. Em uma modalidade o peptídeo glucagon e a insulina são co-administrados como uma composição única, em que o peptídeo glucagon é peguilado com uma cadeia PEG possuindo um peso molecular sele- cionado da faixa de cerca de 5.000 até cerca de 40.000 Daltons. Em uma outra modalidade um método é provido para induzir a paralisia temporária do grato intestinal. O método com- preende a etapa de administrar um ou mais dos polipeptídeos glucagon revelados aqui a um paciente.
Em ainda uma outra modalidade um método de tratar hiperglicemia, ou um método de reduzir o ganho de peso ou de induzir a perda de peso é provido, o qual envolve adminis- trar uma quantidade eficaz de uma solução aquosa compreendendo um peptídeo glucagon da invenção. Em uma modalidade um ou outro método compreende administrar uma quanti- dade eficaz de uma composição compreendendo um agonista glucagon selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 e SEQ ID NO: 19. Em uma outra modalidade, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um agonista glucagon, em que o agonista glucagon compre- endendo um peptídeo glucagon selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO 19, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO 67, SEQ ID NO: 68, e SEQ ID NO: 69, em que 29 aminoácidos do peptídeo glucagon está ligado a um segundo peptídeo através de uma ligação peptídeo, e o referido segundo peptídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO 27 ou SEQ ID NO: 28. Em modalidades adicio- nais, métodos de tratar diabetes envolvendo co-administrar uma dose convencional ou uma dose reduzida de insulina e um peptídeo glucagon da invenção são providos Métodos de tratar diabetes com um peptídeo glucagon da invenção, sem co-administração insulina são também providos.
Em ainda um outro aspecto, a invenção proporciona novos métodos para tratar hi- perglicemia e novos métodos para reduzir apetite ou promover a perda de peso corporal que envolve administração de uma molécula co-agonista glucagon/GLP-1 (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis) que ativam ambos o receptor glucagon e o receptor GLP-1. O agonismo, isto é, a ativação de ambos os receptores glucagon e GLP-1 proporciona um inesperado aperfeiçoamento comparado ao agonismo GLP-1 sozinho no tratamento da hi- perglicemia. Desse modo, a adição do agonismo glucagon proporciona um inesperado efeito aditivo ou sinérgico, ou outros inesperados benefícios clínicos. A administração com uma dose convencional de insulina, uma dose reduzida de insulina, ou sem insulina é contem- plada de acordo com tais métodos. O agonismo do receptor glucagon também tem um ines- perado efeito benéfico comparado ao agonismo de GLP-1 sozinho na promoção da perda de peso ou na prevenção do ganho de peso.
Moléculas co-agonistas glucacon/GLP-1 representativas incluem polipeptídeos glu- cagon da invenção, GLP-1 análogos que ativam ambos os receptores GLP-1 e glucagon, fusões de glucagon e GLP-1, ou fusões de análogos glucagon e GLP-1 análogos, ou seus derivados quimicamente modificados. Alternativamente, um composto que ativa o receptor glucagon pode ser co-administrada com um composto que ativa o receptor GLP-1 (tal como a GLP-1 análogo, um análogo exendin-4, ou seus derivados). A invenção também contem- pla co-administração de um análogo de agonista glucagon com um análogo de agonista GLP-1. Tais métodos para tratar hiperglicemia e/ou para reduzir apetite ou promover a per- da de peso corporal incluem administração de um análogo glucagon com uma modificação na posição 12 (por exemplo, Arg 12), opcionalmente em combinação com modificações na posição 16 e/ou 20. Os métodos da invenção também incluem administração de análogos glucagon que compõem uma ponte intramolecular entre as cadeias laterais de dois aminoá- cidos dentro da região de aminoácidos 12 e 29 que são separados por três aminoácidos intervenientes, por exemplo, nas posições 12 e 16, posições 13 e 17 (por exemplo, Lys13 Glu 17 ou Glu 13 Lysl7), posições 16 e 20, posições 17 e 21 (por exemplo, Lysl7 Glu 21 ou Glu17 Lys 21), posições 20 e 24, ou posições 24 e 28, com a condição opcional de que o aminoácido na posição 9 não seja Glu, e opcionalmente incluindo uma amida ou éster C- terminal.
De acordo com uma modalidade excluída de tais moléculas de co-agonistas gluca- gon/GLP-1 são quaisquer análogos glucagon ou GLP-1 análogos já conhecidos serem úteis em um tal método. Em uma outra modalidade peptídeos descritos na Patente U.S. No. 6,864,069 como atuantes em ambos um agonista GLP-1 e um antagonista glucagon para tratar diabetes são também excluídos como moléculas co-agonistas glucagon/GLP-1. Em uma outra modalidade, está excluído o uso de antagonistas glucagon para tratar diabetes, tal como os antagonistas descritos em Unson et al., J. Biol. Chem., 264:789-794 (1989), Ahn et al., J. Med. Chem., 44:3109-3116 (2001), e Sapse et al., MoL Med., 8(5):251-262 (2002). Em uma modalidade adicional oxintomodulin ou um análogo glucagon que contenha os 8 aminoácidos C-terminais de oxintomodulin (SEQ ID NO: 27) são também excluídos como moléculas co-agonistas glucagon/GLP-1.
Tais métodos para tratar hiperglicemia são esperados serem úteis para uma varie- dade de tipos de hiperglicemia, incluindo diabetes, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, ou diabetes gestacional, um ou outro de insulino-dependente ou não insulino- dependente, e reduzir complicações do diabetes incluindo nefropatia, retinopatia e doença vascular. Tais métodos para reduzir apetite ou promover perda de peso corporal são espe- rados serem úteis em reduzir peso corporal, prevenção de ganho de peso, ou tratamento de obesidade de diversas causas, incluindo obesidade fármaco-induzida, e redução das com- plicações associadas com a obesidade incluindo doença vascular (doença arterial coronari- ana, derrame, doença vascular periférica, isquemia de reperfusão, etc.), hipertensão, início do diabetes tipo II, hiperlipidemia e doenças musculoesqueletais.
Todos os métodos terapêuticos, composições farmacêuticas, kits e outras modali- dades similares aqui descritas contemplam que o uso do termo análogos glucagon inclui todos os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 é um gráfico de barras que representa a estabilidade do glucagon Cys211maleimidoPEG5K a 37°C incubado por 24, 48, 72, 96, 144 e 166 horas, respectiva- mente.
Fig. 2 representa dados gerados a partir da análise HPLC de glucagon Cys211maleimidoPEG5K a pH 5 incubado a 37 0C por 24, 72 ou 144 horas, respectivamente.
Fig. 3 representa dados que mostram indução de cAMP mediados por receptor por meio de análogos glucagon. Mais particularmente, Fig. 3A compara indução do receptor glucagon por análogos glucagon E16, Κ20·, E15, E16 A, E16, K20 ▼, E15, E16 «, E16 ► e GIuc-NH2
Fig. 4A e 4B representa dados que mostram indução de cAMP mediados por recep- tor por meio de análogos glucagon. Mais particularmente, Fig. 4A compara indução do re- ceptor glucagon por análogos glucagon GIuC-NH2 ·, E16Gluc-NH2 ▲, E3, E16 GIuC-NH2 ▼, Orn3, E16 GIuc-NH2 -4 e Nle3, E16 GIuc-NH2, ► relativamente a um glucagon natural ■, enquanto Fig. 4B compara indução do receptor GLP-1 por análogos glucagon GIuc-NH2 ·, E16 GIuc-NH2 A, E3, E16Gluc-NH2 T1 Orn3, E16 GIuc-NH2 < e Nle3, E16 GIuc-NH2, ► relativamente a GLP-1 natural ■.
Fig. 5A e 5B representam dados que mostram indução de cAMP mediados por re- ceptor por meio de análogos glucagon. Mais particularmente, Fig. 5A compara indução do receptor glucagon por análogos glucagon (E16, K20 GIuc-NH2 #(5nM, solução estoque), E15, E16 GIUC-NH2 A(5nM, solução estoque), E16, K20 GIuc-NH2 T(10nM, solução esto- que), E15, E16 GIUC-NH2 < (10nM, solução estoque) e E16 GIuc-NH2 ►) relativamente a glucagon-NH2 (■), enquanto Fig. 5B compara indução do receptor GLP-1 por análogos glu- cagon (E16, K20 GIuc-NH2 ·, E15, E16 GIuc-NH2 A, e E16 Gluc- NH2, ►) relativamente a GLP-1 (■) e glucagon-NH2 (□).
Fig. 6A e 6B representam dados que mostram indução de cAMP mediados por re- ceptor por meio de análogos glucagon. Mais particularmente, Fig. 6A compara indução do receptor glucagon por análogos glucagon (GIuc-NH2 ·, K12E16-NH2 Iactama A, E16K20- NH2 Iactama T1 K20E24-NH2 Iactama A e E24K28-NH2 Iactama ►) relativamente a gluca- gon (■), enquanto Fig. 6B compara indução do receptor GLP-1 por análogos glucagon (GIuc-NH2 ·, K12E16-NH2 Iactama A, E16K20-NH2 Iactama T, K20E24-NH2 Iactama < e E24K28-NH2 Iactama ►) relativamente a GLP-1 (■).
Fig. 7A e 7B representam dados que mostram indução de cAMP mediados por re- ceptor por meio de análogos glucagon. Mais particularmente, Fig. 7A compara indução do receptor glucagon por análogos glucagon (GIuc-NH2 ·, E16 GIuc-NH2, A, K12, E16 Gluc- NH2 Iactama ▼, E16, K20 GIuc-NH2 < e E16, K20 GIuc-NH2 Iactama ►) relativamente a glucagon (■), enquanto Fig. 7B compara indução do receptor GLP-1 por análogos glucagon (GIuc-NH2 ·, E16 GIuc-NH2, A, K12, E16 GIuc-NH2 Iactama Τ, E16, K20 GIuc-NH2 < e E16, K20 GIuc-NH2 Iactama ►) relativamente a GLP-1 (■). Figs. 8A-8F representam dados que mostram indução de cAMP mediados por re- ceptor por meio de análogos glucagon no receptor glucagon (Figs. 8 A, 8C e 8E) ou o recep- tor GLP-1 (Figs. 8B, 8C e 8F) em que hE = homoácido glutâmico e hC = homoácido cisteico.
Fig. 9A e 9B: representam dados que mostram indução de cAMP mediados por re- ceptor por análogos glucagon GLP (17-26), em que posicoes aminoácidos 17-26 de gluca- gon natural (SEQ ID NO: 1) foram substituídas com os aminoácidos de posições 17- 26 de GLP-1 natural (SEQ ID NO: 50). Mais particularmente, Fig. 9A compara indução do receptor glucagon pelos designados análogos glucagon GLP (17-26), e Fig. 9B compara indução do receptor GLP-1 pelos designados análogos glucagon GLP (17-26).
Figs. 10A-E: são gráficos que proporcionam dados in vivo que demonstram a capa- cidade dos polipeptídeos glucagon da presente invenção para induzir perda de peso em ratos injetados subcutâneo com as quantidades indicadas dos respectivos compostos. Iden- tificadores de seqüências para os peptídeos glucagon listados nas Figs 10A-10E são como a seguir, para a Figura 10A: Chimera 2 Aib2 C24 40K PEG (SEQ ID NO: 486), Aib2 C24 Chimera 2 40K Iactama (SEQ ID NO: 504) e Aib2 E16 K20 Gluc-NH2 Lac 40K (SEQ ID NO: 528); Fig. 10B: Aib2 C24 Chi 2 Iactama 40K (SEQ LD NO: 504), DMIA1 C24 Chi 2 Lactama 40K (SEQ ID NO: 505), Chimera 2 DMIA1 C24 40K (SEQ ID NO: 519), e Chimera 2 Aib2 C24 40K (SEQ ID NO: 486), em que o número no final da seqüência designa a dosagem usada, um ou outro de 70 ou 350 nmol/kg; Fig. 10C: AIB2 w/ Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 504), AIB2 E16 K20 w/ Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 528), DMIA1 E16 K20 w/ Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 510), DMIA1 E16 K20 w/ Iactama CEX 40K (SEQ ID NO: 513) e DMIA1 E16 K20 w/o Iactama CEX 40K (SEQ ID NO: 529); Fig. 10D: AEB2 w iactama C24 40K (SEQ ID NO: 504), AIB2 E16 K20 w Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 528), DMIA1 E16 K20 w Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 510) e DMIA1 E16 K20 w lactama/Cex C2440K (SEQ ID NO: 513), em que o número no final da seqüência designa a dosagem usada, um ou ou- tro de 14 ou 70 nmol/kg/wk; Fig. 10E: AIB2 w/o Iactama C24 40K (SEQ ID NO: 486), Chi 2 AIB2 C24 CEX 40K (SEQ ID NO: 533), AIB2 E16 A18 K20 C24 40K (SEQ ID NO: 492), AEB2 w/o Iactama CEX G29 C40 40K (SEQ ID NO: 488), AlB2 w/o Iactama CEX C40 C41-2 (SEQ ID NO: 532), AEB2 w/o Iactama CEX C24 C40- 2 (SEQ ID NO: 531) e AIB2 w/o Iacta- ma C24 60K (SEQ ID NO: 498), em que a designação 40K ou 60K representa o peso mole- cular da cadeia de polietileno anexada ao peptídeo glucagon.
Descrição Detalhada
Definições
Na descrição e reivindicações da invenção, a terminologia apresentada a seguir se- rá usada de acordo com as definições apresentadas adiante.
Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer dos veículos farmacêuticos padrões, tais como uma solução de salino tamponado em fosfa- to, água, emulsões tais como óleo/água, e diversos tipos de agentes umectantes. O termo também abrange qualquer dos agentes aprovados por uma agência regulatória do governo dos EUA ou listados na Pharmacopeia dos EUA para uso em animais, incluindo humanos.
Como usado aqui o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais de compostos que mantêm a atividade biológica do composto de origem, e que não sejam bio- Iogicamente ou de outro modo indesejável. Muitos dos compostos revelados aqui são capa- zes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou de grupos carboxílicos unidos a eles.
Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, apenas a título de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Os sais deriva- dos de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, se- cundárias e terciárias.
Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clo- rídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, áci- do metano-sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, e se- melhantes.
Como usado aqui, o termo "tratar" inclui a profilaxia do distúrbio ou da condição es- pecífica, ou o alívio dos sintomas associados com o distúrbio ou condição específica e/ou a prevenção ou a eliminação dos referidos sintomas. Por exemplo, como usado aqui o termo "tratar diabetes" se refere em geral a alterar os níveis de glicose no sangue no sentido dos níveis normais e podem incluir o aumento ou a redução dos níveis de glicose no sangue dependendo de uma dada situação.
Como usado aqui uma quantidade "eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente e- ficaz" de um peptídeo glucagon se refere a uma quantidade não tóxica mais suficiente do peptídeo para proporcionar o efeito desejável. Por exemplo um efeito desejado pode ser a prevenção ou o tratamento da hipoglicemia, como medido, por exemplo, mediante um au- mento do nível de glicose no sangue. Um desejado efeito alternativo para os análogos co- agonistas da presente revelação pode incluir tratar hiperglicemia, por exemplo, como medi- do por uma alteração do nível de glicose no sangue mais próxima do normal, ou induzir a perda de peso/prevenção de ganho de peso, por exemplo, como medido por redução no peso corporal, ou prevenir ou reduzir um aumento no peso corporal, ou normalizar a distribu- ição da gordura corporal. A quantidade que é "eficaz" irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e da condição geral do indivíduo, modo de administração, e seme- lhantes. Desse modo, nem sempre é possível especificar uma exata "quantidade eficaz". Todavia, uma apropriada "quantidade eficaz" em qualquer caso individual pode ser determi- nado através de uma prática usual na arte utilizando experimentação rotineira.
O termo, "parenteral" significa não apenas através do canal de alimentação mas por meio de alguma outra rota tal como subcutânea, intramuscular, intraespinhal ou intravenosa.
Como usado aqui, o termo "purificado" e termos semelhantes estão relacionados ao isolamento de uma molécula ou composto numa forma que seja substancialmente livre de contaminantes normalmente associados com a molécula ou composto em um ambiente na- tivo ou natural. Como usado aqui, o termo "purificado" não exige pureza absoluta; especial- mente, ele é pretendido como uma definição relativa. O termo "polipeptídeo purificado" é usado aqui para descrever um polipeptídeo que tenha sido separado de outros compostos incluindo, mas não limitado moléculas de um ácido nucléico, lipídios, e carboidratos.
O termo "isolado" requer que o material referenciado esteja removido de seu ambi- ente original (por exemplo, do ambiente natural se ele é naturalmente ocorrente). Por exem- plo, um polinucleotídeo naturalmente ocorrente presente em um animal vivo não está isola- do, mas esse mesmo polinucleotídeo, separado de parte ou da totalidade dos materiais coe- xistentes no sistema natural, está isolado.
Como usado aqui, o termo "peptídeo" abrange uma seqüência de 3 ou mais amino- ácidos e tipicamente menor que 50 aminoácidos, em que os aminoácidos são aminoácidos naturalmente ocorrentes ou não naturalmente ocorrentes. Aminoácidos não naturalmente ocorrente se referem a aminoácidos que não ocorram naturalmente in vivo mas que, não obstante, possam ser incorporados dentro de estruturas peptídicas descritas aqui.
Como usado aqui, o termos "polipeptídeo" e "proteína" são termos que são usados de modo intercambiável para se referir a um polímero de aminoácidos, sem levar em conta o comprimento do polímero. Tipicamente, polipeptídeos e proteínas possuem um comprimento polimérico que é maior que aquele dos "peptídeos."
Um "peptídeo glucagon" como usado aqui inclui qualquer peptídeo compreendendo, um ou outro da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 1, ou qualquer análogo da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 1, incluindo substituições aminoácido, adições, apagamentos ou modificações traducionais (por exemplo, metilação, acilação, ubiquitinação, ligação covalen- te intramolecular tal como formação de ponte lactama, PEGilação, e semelhantes) do peptí- deo, em que o análogo estimula a atividade de receptor glucagon ou receptor GLP-1, por exemplo, como medido pela produção de cAMP utilizando o ensaio descrito no Exemplo 14.
O termo "agonista glucagon" se refere a um complexo compreendendo um peptídeo glucagon que estimula atividade do receptor glucagon, por exemplo, como medido pela pro- dução de cAMP utilizando o ensaio descrito no Exemplo 14. Como usado aqui um "análogo de agonista glucagon" é um peptídeo glucagon compreendendo uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 10, SEQ BD NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 e SEQ ID NO: 15, ou um análogo de uma tal seqüência que tenha sido modificado para incluir uma ou mais subs- tituições conservativas do aminoácido em uma ou mais das posições 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 ou 29.
Como usado aqui uma "modificação" aminoácido se refere a uma substituição, adi- ção ou apagamento de um aminoácido, e inclui substituição com ou adição de qualquer dos 20 aminoácidos comumente encontrados em proteínas humanas, bem como aminoácidos atípicos ou não naturalmente ocorrentes. No transcurso do pedido, todas as referências a uma posição particular no aminoácido por meio de número (por exemplo, posição 28) se refere ao aminoácido naquela posição no glucagon natural (SEQ ID NO: 1) ou a correspon- dente posição do aminoácido em qualquer de seus análogos. Por exemplo, uma referência aqui à "posição 28" pode significar a correspondente posição 27 para um análogo glucagon em que o primeiro aminoácido da SEQ ID NO: 1 foi apagado. De modo similar, uma referên- cia aqui à "posição 28" pode significar a correspondente posição 29 para um análogo de glucagon em que um aminoácido foi acrescentado antes do N-terminal da SEQ ID NO: 1. Fontes comerciais de aminoácidos atípicos incluem Sigma-Ald/7ch (Milwaukee, Wl), Chem- Pep Inc. (Miami, FL), e Genzyme Pharmaceuticals (Cambridge, MA). Aminoácidos atípicos podem ser adquiridos de fornecedores comerciais, sintetizados de novo, ou quimicamente modificados ou derivados a partir de outros aminoácidos.
Como usado aqui a "co-agonista glucagon" é um peptídeo glucagon que apresenta atividade no receptor glucagon de pelo menos cerca de 10% até cerca de 500% ou mais relativamente a um glucagon natural e também apresenta atividade no receptor GLP-1 de cerca de pelo menos 10% até cerca de 200% ou mais relativamente a GLP-1 natural.
Como usado aqui a "molécula de co-agonista glucagon/GLP-1" é uma molécula que apresenta atividade no receptor glucagon de pelo menos cerca de 10% relativamente a um glucagon natural e também apresenta atividade no receptor GLP-1 de pelo menos cerca de 10% relativamente a GLP-1 natural.
Como usado aqui o termo "glucagon natural" se refere a um peptídeo consistindo da seqüência de SEQ ID NO: 1, e o termo "GLP-1 natural" é um termo genérico que designa GLP-1 (7-36)amida (consistindo da seqüência de SEQ ID NO: 52), GLP- l(7-37)ácido (consis- tindo da seqüência de SEQ ID NO: 50) ou uma mistura daqueles dois compostos. Como usado aqui, uma referência geral a "glucagon" ou "GLP-1" na ausência de qualquer designa- ção adicional é pretendido significar glucagon natural ou GLP-1 natural, respectivamente.
Como usado aqui uma "substituição" aminoácido se refere à substituição de um re- síduo aminoácido por merodé umdiferente resíduo aminoácido. Como usado aqui, o termo "substituições aminoácido conservativa" é definida aqui como trocas dentro de uns seguintes cinco grupos:
I. Resíduos pequenos alifáticos, não polares ou ligeiramente polares: Ala, Ser, Thr, Pro1 Gly;
II. resíduos polares, negativamente carregados e suas amidas e ésteres: Asp, Asn, Glu, Gln, ácido cisteico e homoácido cisteico;
III. Resíduos polares, carregados positivamente: His, Arg, Lys, Ornitina (Orn)
IV. Resíduos grandes, alifáticos, não polares: Met, Leu, He, Vai, Cys, Norleucina (Nle), homocisteína
V. Resíduos grandes, aromáticos: Phe, Tyr, Trp, acetil fenilalanina Como usado aqui o termo geral "cadeia polietileno glicol" ou "cadeia PEG" se refere a misturas de polímeros de condensação de óxido de etileno e água, em uma cadeia ramifi- cada ou linear, representada pela fórmula geral H(OCH2CH2)nOH, em que η é pelo menos 9. Ausente qualquer caracterização, o termo é pretendido incluir polímeros de etileno glicol com um peso molecular médio total selecionado da faixa de 500 a 40.000 Daltons. "cadeia polietileno glicol" ou "cadeia PEG" é usado em combinação com um sufixo numérico para indicar o seu peso molecular médio aproximado. Por exemplo, PEG 5.000 se refere uma cadeia polietileno glicol possuindo a peso molecular total médio de cerca de 5.000.
Como usado aqui o termo "peguilado" e termos semelhantes se refere a um com- posto que tenha sido modificado a partir de seu estado natural mediante articular uma ca- deia polietileno glicol ao composto. Um "peptídeo glucagon peguilado" é um peptídeo gluca- gon que tem uma cadeia PEG ligada de forma covalente ao peptídeo glucagon.
Como usado aqui uma referência geral a um peptídeo é pretendido abranger peptí- deos que possuem terminais amino e carbóxi modificados. Por exemplo, uma cadeia amino- ácido que compõe um grupo amida em lugar do ácido carboxílico terminal é pretendida estar abrangida por meio de uma seqüência aminoácido seqüência que designa aminoácidos pa- drões.
Como usado aqui um "articulador" é uma ligação, molécula ou grupo de moléculas que liga duas entidades separadas a uma outra. Articuladores podem proporcionar espaça- mento ótimo das duas entidades ou podem também fornecer uma articulação lábil que per- mite que as duas entidades sejam separadas uma da outra. Articulações lábeis incluem gru- pos foto-cliváveis, frações ácido-lábeis, frações base-lábeis e grupos enzima-cliváveis.
Como usado aqui um "dímero" é um complexo compreendendo duas subunidades ligadas de forma covalente uma a outra por meio de um articulador. O termo dímero, quando usado ausente de qualquer linguagem de qualificação, abrange ambos homodímeros e he- terodímeros. Um homodímero compreende duas subunidades idênticas, enquanto que um heterodímero compreende duas subunidades que diferem; embora as duas subunidades sejam substancialmente similares uma a outra.
Como usado aqui o termo "aminoácido carregado" se refere a um aminoácido que compreende uma cadeia lateral que está carregada negativamente (isto é, desprotonada) ou carregada positivamente (isto é, protonada) em solução aquosa em pH fisiológico. Por e- xemplo, aminoácidos negativamente carregados incluem ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido cisteico, homoácido cisteico, e homoácido glutâmico, enquanto que aminoácidos posi- tivamente carregados incluem arginina, Iisina e histidina. Aminoácidos carregados incluem os aminoácidos carregados dentre os 20 aminoácidos comumente encontrados em proteí- nas humanas, bem como aminoácidos atípicos ou não naturalmente ocorrentes. Como usa- do aqui o termo "aminoácido de caráter ácido" se refere a um aminoácido que compreende uma segunda fração de caráter ácido, incluindo por exemplo, um grupo ácido carboxílico ou ácido sulfônico.
Modalidades
A invenção proporciona polipeptídeos glucagon com aumentada ou reduzida ativi- dade no receptor glucagon, ou receptor GLP-1, ou ambos. A invenção também proporciona polipeptídeos glucagon com alterada seletividade para o receptor glucagon versus o recep- tor GLP-1.
A aumentada atividade no receptor glucagon é provida por meio de uma modifica- ção aminoácido na posição 16 de glucagon natural (SEQ ID NO: 1) como descrito aqui.
A reduzida atividade no receptor glucagon é provida, por exemplo, por meio de uma modificação aminoácido na posição 3 como descrito aqui.
A aumentada atividade no receptor GLP-1 é provida mediante substituir o ácido carboxílico do aminoácido C-terminal com a charge-neutral grupo, tal como uma amida ou éster.
A aumentada atividade no receptor GLP-1 é provida por modificações que permitem formação de uma ponte intramolecular entre as cadeias laterais de dois aminoácidos que são separados por três aminoácidos intervenientes, por exemplo, posições 12 e 16, ou 16 e 20, ou 20 e 24, como descrito aqui. A aumentada atividade no receptor GLP-1 é provida por meio de uma modificação aminoácido na posição 20 como descrito aqui
A aumentada atividade no receptor GLP-1 é provida em análogos glucagon com- preendendo a extensão C-terminal da SEQ ID NO: 26. Atividade GLP-1 in tais análogos compreendendo SEQ ID NO: 26 podem ser aumentada ainda mais mediante modificar o aminoácido na posição 18, 28 ou 29, ou na posição 18 e 29, como descrito aqui.
A restauração da atividade de glucagon que tenha sido reduzida através de modifi- cações aminoácidos nas posições 1 e 2 é provida por uma ligação covalente entre as cadei- as laterais de dois aminoácidos que são separados por três aminoácidos intervenientes, por exemplo, posições 12 é 16, ou 16 e 20, ou 20 e 24, como descrito aqui. Um aumento modesto na potência de GLP-1 é provido mediante modificar o amino- ácido na posição 10 para ser Terapia. Qualquer das modificações descritas acima que au- mentem ou reduzam a atividade do receptor glucagon e que aumentem a atividade de re- ceptor GLP-1 podem ser aplicadas individualmente ou em combinação. Qualquer das modi- ficações descritas acima podem ser também combinadas com outras modificações que con- firam outras propriedades desejáveis, tal como aumentada solubilidade e/ou estabilidade e/ou duração da ação. Alternativamente, qualquer das modificações descritas acima podem ser combinadas com outras modificações que não influenciem substancialmente a solubili- dade ou estabilidade ou atividade. Modificações representativas incluem mas não estão Iimi- tadas a:
(A) Melhoria da solubilidade, por exemplo, mediante introduzir um, dois, três ou mais aminoácido(s) carregado(s) relativamente à porção C-terminal de glucagon natural, preferivelmente numa posição C-terminal relativamente à posição 27. Um tal aminoácido carregado pode ser introduzido mediante substituição de um aminoácido natural com um aminoácido carregado, por exemplo nas posições 28 ou 29, ou alternativamente mediante adição um aminoácido carregado, por exemplo após posição 27, 28 ou 29. Em modalidades representativas, um, dois, três ou a totalidade dos aminoácidos carregados são negativa- mente carregados. Em outras modalidades, um, dois, três ou a totalidade dos aminoácidos carregados estão carregados positivamente. Tais modificações aumentam a solubilidade, por exemplo proporcionam pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes, 15-vezes, 25-vezes, 30- vezes ou maior solubilidade relativamente a um glucagon natural em um dado pH entre cer- ca de 5,5 e 8, por exemplo, pH 7, quando medido após 24 horas a 25°C.
(B) Aumento da solubilidade e duração da ação ou da meia-vida em circulação me- diante adição de uma fração hidrofílica tal como uma cadeia polietileno glicol, como descrito aqui, por exemplo na posição 16, 17, 20, 21, 24 ou 29, ou no C-terminal do peptídeo
(C) Aumento da estabilidade mediante modificação do ácido aspártico na posição 15, por exemplo, por apagamento ou substituição com ácido glutâmico, homoácido glutâmi- co, ácido cisteico ou homoácido cisteico. Tais modificações podem reduzir a degradação ou clivagem a um pH dentro da faixa de 5,5 a 8, por exemplo, mantendo pelo menos 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% do peptídeo original após 24 horas a 25°C
(D) Aumento da estabilidade mediante modificação do aminoácido na posição 27, por exemplo, mediante substituição com metionina, Ieucina ou norleucina. Tais modificações podem reduzir a degradação oxidante
(E) Aumento da resistência a clivagem do dipeptidil peptidase IV (DPP IV) mediante modificação do aminoácido na posição 1 ou 2 como descrito aqui
(F) Substituições conservativas, adições ou apagamentos que não influenciam a a- tividade, por exemplo, substituições conservativas em uma ou mais das posições 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 ou 29, ou apagamento do aminoácido 29 opcionalmente combinadas com uma amida C-terminal ou éster em lugar do grupo ácido carboxílico C-terminal;
(G) Adição de extensões C-terminais, como descrito aqui;
(H) Homodimerização ou heterodimerização como descrito aqui. Em modalidades representativas, o peptídeo glucagon pode compreender um total de 1, até 2, até 3, até 4, até 5, até 6, até 7, até 8, até 9, ou até 10 modificações aminoácido relativamente à seqüên- cia do glucagon natural.
Uma modalidade revelada aqui está direcionada a um agonista glucagon que tenha sido modificado relativamente ao peptídeo tipo natural de His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser- Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 1) para melhorar a potência do peptídeo no receptor glucagon. Curiosamente, os requerentes descobriram que uma serina normalmente ocorrente na posição 16 de glu- cagon natural (SEQ ID NO: 1) pode ser substituída com selecionados aminoácidos de cará- ter ácido para melhorar a potência de glucagon, em termos de sua capacidade para estimu- lar a síntese de cAMP em um validado ensaio de modelo in vitro (ver Exemplo 14). Mais particularmente, essa substituição melhora a potência do análogo pelo menos 2-vezes, 4- vezes, 5-vezes, e até 10-vezes maior no receptor glucagon. Essa substituição também me- lhora a atividade do análogo no receptor GLP-1 pelo menos 5-vezes, 10-vezes, ou 15-vezes relativamente a um glucagon natural, mas seletividade é mantida para o receptor glucagon over o receptor GLP-1.
De acordo com uma modalidade o resíduo serina na posição 16 de glucagon natu- ral está substituído com um aminoácido selecionado a partir do grupo que compreende áci- do glutâmico, glutamina, homoácido glutâmico, homoácido cisteico, treonina ou glicina. De acordo com uma modalidade o resíduo serina na posição 16 de glucagon natural está subs- tituído com um aminoácido selecionado a partir do grupo que compreende ácido glutâmico, glutamina, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, e em uma modalidade o resíduo se- rina está substituído com ácido glutâmico Em uma modalidade o peptídeo glucagon possu- indo aperfeiçoada especificidade quanto ao receptor glucagon compreende o peptídeo de SEQ ID NO 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO 10 ou um seu análogo de agonista glucagon, em que o aminoácido carbóxi-terminal mantém seu grupo ácido carboxílico natural. De acordo com uma modalidade um agonista glucagon compreendendo a seqüência de NH2-His-Ser- Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Aig-Aig-Ala-Gln-Asp-Phe-Val- GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (SEQ ID NO 10) é provido, em que o peptídeo apresenta potência aperfeiçoada de aproximadamente cinco vezes no receptor glucagon, relativamen- te a um glucagon natural como medido pelo ensaio cAMP in vitro do Exemplo 14
Os polipeptídeos glucagon da presente invenção podem ser adicionalmente modifi- cados para melhorar a solubilidade e a estabilidade do peptídeo em soluções aquosas a um pH fisiológico, ao mesmo tempo em que mantendo a alta atividade biológica relativamente a um glucagon natural. De acordo com uma modalidade, a introdução de grupos hidrofílicos nas posições 17, 21, e 24 do peptídeo de SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 10 são antecipadas para melhorar a solubilidade e estabilidade do análogo glucagon de alta potência em solu- ções possuindo a pH fisiológico. A introdução de tais grupos também aumenta duração da ação, por exemplo, como medido por uma prolongada meia-vida em circulação. Adequadas frações hidrofílicas incluem qualquer polímeros solúveis em água conhecidos na arte, inclu- indo PEG1 homo- ou copolímeros de PEG, um polímero de PEG monometil-substituído (mPEG), ou polioxietileno glicerol (POG). De acordo com uma modalidade o grupo hidrofílico compreende uma cadeia polietileno (PEG). Mais particularmente, em uma modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO 6 ou SEQ ID NO 7 em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente às cadeias laterais de aminoácidos presentes nas posições 21 e 24 do peptídeo glucagon e o aminoácido carbóxi-terminal do peptídeo possui o grupo ácido carboxílico.
A presente revelação também abrange outros conjugados em que os polipeptídeos glucagon da invenção estejam articulados, opcionalmente por meio de ligação covalente e opcionalmente por meio de um articulador, a um conjugado. A articulação pode ser conse- guida através de ligações químicas covalentes, forças físicas tais como eletrostáticas, hidro- gênio, iônicas, van der Waals, interações hidrofóbicas ou hidrofílicas. Uma variedade de sistemas de acoplamento não-covalente pode ser usada, incluindo biotina/avidina, ligan- do/receptor, enzima/substrato, ácido nucléico/proteína Iigante a ácido nucléico, lipí- dio/proteína Iigante a lipídio, parceiros moleculares de adesão celular; ou quaisquer parcei- ros Iigantes ou seus fragmentos que possuam afinidade entre eles.
Conjugados representativos incluem mas não estão limitados a um peptídeo ou po- lipeptídio heterólogo (incluindo por exemplo, a proteína plasmática), um agente que objetiva alvo, uma imunoglobulina ou porção dele (por exemplo, região variável, CDR, ou região Fc), uma etiqueta diagnostica tal como um radioisótopo, fluoróforo ou etiqueta enzimática, um polímero incluindo polímeros solúveis em água, ou outros agentes terapêuticos ou diagnós- ticos. Em uma modalidade um conjugado é provido compreendendo um peptídeo glucagon da presente invenção e a proteína plasmática, em que a proteína plasmática é selecionada a partir do grupo que compreende albumina, transferina, fibrinogênio globulinas. Em uma modalidade a fração protéica plasmática do conjugado é albumina ou transferina. Em algu- mas modalidades, o articulador compreende uma cadeia de átomos de 1 até cerca de 60, ou 1 a 30 átomos ou maior, 2 a 5 átomos, 2 a 10 átomos, 5 a 10 átomos, ou 10 a 20 átomos de comprimento. Em algumas modalidades, a cadeia de átomos são todas de átomos de car- bono. Em algumas modalidades, as cadeias de átomos na cadeia estrutural do articulador são selecionadas a partir do grupo que compreende C, 0, N, e S. Cadeias de átomos e arti- culadores podem ser selecionados de acordo com suas esperadas solubilidades (hidrofilici- dade) de modo a proporcionar um conjugado mais solúvel. Em algumas modalidades, o arti- culador proporciona um grupo funcional que é submetido à clivagem por meio de uma enzi- ma ou outro catalisador ou condições hidrolíticas encontradas no tecido, órgão ou célula que se pretende tratar. Em algumas modalidades, o comprimento do articulador é longo o sufici- ente para reduzir o potencial quanto ao impedimento estérico. Se o articulador é uma liga- ção covalente ou uma ligação peptidila e o conjugado é um polipeptídeo, o conjugado como um todo pode ser uma proteína de fusão. Tais articuladores peptidila podem ser de qualquer comprimento. Articuladores representativos são de a partir de cerca de 1 a 50 aminoácidos em comprimento, 5 a 50, 3 a 5, 5 a 10, 5 ao 15, ou 10 a 30 aminoácidos em comprimento. Tais proteínas de fusão podem ser alternativamente produzidas mediante métodos de en- genharia genética recombinantes conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica.
A presente revelação também abrange peptídeos ou proteínas de fusão glucagon em que um segundo peptídeo ou polipeptídeo foi fundido a uma terminação, por exemplo, a terminação carbóxi do peptídeo glucagon. Mais particularmente, o peptídeo de fusão gluca- gon pode compreender um agonista glucagon da SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 10 adicionalmente compreendendo uma seqüência aminoácido da SEQ ID NO 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 (KRNR) articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon. Em uma modalidade da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 (KRNR) está ligado a 29 aminoácidos do peptídeo glucagon através de uma ligação peptídeo. Os requerentes descobriram que nos peptídeos de fusão glucagon compreendendo a extensão C-terminal peptídeo of Exendin-4 (por exemplo, SEQ ID NO: 26 ou SEQ ID NO: 29), a subs- tituição do resíduo treonina natural na posição 29 com glicina aumenta de modo muito im- portante a atividade de receptor GLP-1. Essa substituição aminoácido pode ser usada em conjunto com outras modificações reveladas aqui para melhorar a afinidade dos análogos glucagon quanto ao receptor GLP-1. Por exemplo, a substituição T29G pode ser combinada com as substituições aminoácidos S16E e N20K, opcionalmente com uma ponte Iactama entre aminoácidos 16 e 20, e opcionalmente com adição de uma cadeia PEG como descrito aqui. Em uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido, compre- endendo a seqüência de SEQ ID NO: 64. Em uma modalidade a porção peptídeo glucagon do peptídeo de fusão glucagon é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, e SEQ ID NO: 5 em que uma cadeia PEG, quando presente nas posições 17, 21, 24, ou do aminoácido C-terminal, ou em ambos 21 e 24, é selecionado da faixa de 500 a 40.000 Daltons. Mais particularmente, em uma modalidade o segmento peptídeo glucagon é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, e SEQ ID NO: 63, em que a cadeia PEG é selecionada da faixa de 500 a 5.000. Em uma modalidade o peptídeo glucagon é um peptídeo de fusão compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 55 e SEQ ID NO: 65 em que o peptídeo de SEQ ID NO: 65 está articulada ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 55.
De acordo com uma modalidade, uma modificação química adicional do peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 10 proporciona aumentada potência de receptor GLP-1 até um ponto onde a atividade relativa nos receptores glucagon e GLP-1 é virtualmente equivalente. Consequentemente, em uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido em que o aminoácido terminal dos polipeptídeos glucagon da presente invenção possui um grupo amida em lugar do grupo ácido carboxílico que está presente no aminoáci- do natural. A atividade relativa do análogo glucagon nos respectivos receptores glucagon e GLP-1 pode ser ajustada mediante modificações adicionais ao peptídeo glucagon para pro- duzir análogos demonstrando cerca de 40% até cerca de 500% ou mais da atividade de glu- cagon natural no receptor glucagon e cerca de 20% até cerca de 200% ou mais da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1, por exemplo 50-vezes, 100-vezes ou mais de aumento relativamente à atividade normal do glucagon no receptor GLP-1
Em uma modalidade adicional análogos glucagon são providos os quais apresen- tam atividade co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 em que uma ponte intramolecular é formada entre duas cadeias laterais do aminoácido para estabilizar a estrutura tridimensio- nal do terminal carbóxi do peptídeo. Mais particularmente, as cadeias laterais dos pares a- minoácidos 12 e 16, 16 e 20, 20 e 24 ou 24 e 28 se articulam entre si e desse modo estabili- zam o alfa-helicóide glucagon. As duas cadeias laterais podem ser articuladas entre si atra- vés de ponte hidrogênio, interações iônicas, tais como a formação de pontes salinas, ou através de ligações covalentes. Em algumas modalidades, o tamanho do anel ou articulador é de cerca de 8 átomos, ou de cerca de 7 a 9 átomos.
Exemplos de emparceiramentos aminoácidos que são capazes de se ligar de modo covalente para formar uma ponte Iigante de sete átomos incluem Orn-Glu (anel lactama); Lys-Asp (lactama); ou Homoser-Homoglu (lactone). Exemplos de emparceiramentos amino- ácidos que podem formar um articulador de oito átomos incluem Lys-Glu (lactama); Ho- molys-Asp (lactama); Orn-Homoglu (lactama); 4-aminoPhe-Asp (lactama); ou Tyr-Asp (lac- tone). Exemplos de emparceiramentos aminoácidos que podem formar um articulador de nove átomos incluem Homolys-Glu (lactama); Lys- Homoglu (lactama); 4-aminoPhe-Glu (lac- tama), ou Tyr-Glu (lactone). Qualquer das cadeias laterais nesses aminoácidos podem estar adicionalmente substituídas com grupos químicos adicionais, contando que a estrutura tri- dimensional do alfa-helicóide não seja rompida. Aqueles usualmente versados na técnica podem vislumbrar emparceiramentos alternativos ou análogos aminoácidos alternativos, incluindo derivados quimicamente modificados, que possam criar uma estrutura estabiliza- dora de tamanho e efeitos desejados similares. Por exemplo, uma ponte homocisteína- dissulfeto de homocisteína é de 6 átomos de comprimento e pode ser adicionalmente modi- ficada para proporcionar o efeito desejável. Ainda que sem ligação covalente, o emparcei- ramento aminoácido descrito acima ou emparceiramentos similares que aqueles usualmente versados na técnica possam vislumbrar, podem também proporcionar adicionada estabilida- de ao alfa-helicóide através de ligações não-covalentes, por exemplo, através da formação de pontes salinas ou de interações de ligações hidrogênio.
Modalidades adicionais representativas incluem os emparceiramentos seguintes, opcionalmente com uma ponte lactama: Glu na posição 12 com Lys na posição 16; Lys na- tural na posição 12 com Glu na posição 16, Glu na posição 16 com Lys na posição 20; Lys na posição 16 com Glu na posição 20; Glu na posição 20 com Lys na posição 24; Lys na posição 20 com Glu na posição 24, Glu na posição 24 com Lys na posição 28, Lys na posi- ção 24 com Glu na posição 28.
De acordo com uma modalidade um análogo glucagon é provido que apresenta ati- vidade co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 em que o análogo compreende uma se- qüência aminoácido selecionada a partir do grupo que compreende a SEQ ID NO: 11, 47, 48 e 49. Em uma modalidade as cadeias laterais estão ligadas de forma covalente entre si, e em uma modalidade os dois aminoácidos estão ligados entre si para formar um anel lacta- ma. O tamanho do anel lactama pode variar dependendo do comprimento das cadeias Iate- rais do aminoácido, e em uma modalidade a lactama é formada mediante articulação das cadeias laterais de um aminoácido Iisina a uma cadeia lateral ácido glutâmico.
A ordem da ligação amida em um anel lactama pode ser revertida (por exemplo, um anel lactama podem ser formado entre as cadeias laterais de uma Lys12 e uma Glu16 ou alternativamente entre uma Glu 12 e uma Lys16). De acordo com uma modalidade um aná- logo glucagon da SEQ ID NO: 45 é provido em que pelo menos um anel lactama é formado entre as cadeias laterais de um par aminoácido selecionado a partir do grupo que compre- ende pares aminoácidos 12 e 16, 16 e 20, 20 e 24 ou 24 e 28. Em uma modalidade um co- agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido em que o co-agonista compreende um aná- logo de peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 20 em que o peptídeo compreende uma ponte intramolecular lactama formado entre aminoácido posições 12 e 16 ou entre aminoácido posições 16 e 20. Em uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provi- do compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 20, em que uma ponte intramolecular lac- tama é formado entre aminoácido posições 12 e 16, entre aminoácido posições 16 e 20, ou entre aminoácido posições 20 e 24 e o aminoácido na posição 29 é glicina, em que a se- quência de SEQ ID NO: 29 está articulada ao aminoácido C-terminal de SEQ ID NO: 20 Em uma modalidade adicional o aminoácido na posição 28 é ácido aspártico
A solubilidade do peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 20 pode ser adicionalmente melhorada, por exemplo, mediante introduzir um, dois, três ou mais aminoácido carrega- do(s) à porção C-terminal de peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 20, preferivelmente numa posição C-terminal relativamente à posição 27. Um tal aminoácido carregado pode ser intro- duzido mediante substituir um aminoácido natural com um aminoácido carregado, por e- xemplo, nas posições 28 ou 29, ou alternativamente mediante adição um aminoácido carre- gado, por exemplo, após posição 27, 28 ou 29. Em modalidades representativas, um, dois, três ou a totalidade dos aminoácidos carregados são negativamente carregados. Alternati- vamente, a solubilidade pode ser também melhorada mediante ligar de forma covalente fra- ções, tal como polietileno glicol, ao peptídeo.
De acordo com uma modalidade, um análogo glucagon é provido compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 55, em que o referido análogo difere da SEQ ID NO: 55 por 1 a 3 aminoácidos, selecionados das posições 1,2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, e 29, em que o referido peptídeo glucagon apresenta pelo menos 20% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
De acordo com uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo a seqüência: NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser- Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg- Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 33) em que o Xaa na posição 15 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Asp, Glu, ácido cisteico, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, Xaa na posição 16 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Ser, Glu, Gln, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, o Xaa na posição 20 é Gln ou Lys, o Xaa na posição 24 é Gln ou Glu, o Xaa na posição 28 é Asn, Lys ou um aminoácido de caráter ácido, o Xaa na posição 29 é Thr, Gly ou um aminoácido de caráter ácido, e R é COOH ou CONH2, com a condição de que quando a posição 16 é serina, posição 20 é Lys, ou alternativamente quando a posição 16 é serina a posição 24 é Glu e uma ou outra posição 20 ou posição 28 é Lys. Em uma modalidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 compreende a seqüência de SEQ ID NO: 33 em que o aminoácido na posição 28 é ácido aspártico e o aminoácido na posição 29 é ácido glutâmico. Em uma outra modalidade o a- minoácido na posição 28 é a asparagina natural, o aminoácido na posição 29 é glicina e a seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 29 ou SEQ ID NO: 65 se liga de forma covalente ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 33.
Em uma modalidade um co-agonista é provido compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 33 em que um adicional aminoácido de caráter ácido acrescentados ao terminal carbóxi do peptídeo. Em uma modalidade adicional o aminoácido carbóxi-terminal do análo- go glucagon possui uma amida em lugar do grupo ácido carboxílico do aminoácido natural. Em uma modalidade o análogo glucagon compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 e SEQ ID NO: 44.
De acordo com uma modalidade um análogo de peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 33 é provido, em que o referido análogo difere da SEQ ID NO: 33 por 1 a 3 aminoácidos, selecionado das posições 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 e 27, com a condição de que quando o aminoácido na posição 16 é serina, ou posição 20 é lisina, ou uma ponte lactama é formada entre o aminoácido na posição 24 e um ou outro de o aminoácido na po- sição 20 ou posição 28. De acordo com uma modalidade o análogo difere da SEQ ID NO: 33 por 1 a 3 aminoácidos selecionados das posições 1, 2, 3, 21 e 27. Em uma modalidade o análogo de peptídeo glucagon da SEQ ID NO 33 difere daquela seqüência por 1 a 2 amino- ácidos, ou em uma modalidade por um único aminoácido, que se seleciona das posições 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 e 27, com a condição de que quando o aminoácido na posição 16 é serina, uma ou outra posição 20 é lisina, ou uma ponte Iactama é formado entre o aminoácido na posição 24 e um ou outro do aminoácido na posição 20 ou posição 28.
De acordo com uma outra modalidade um agonista de receptor GLP-1 relativamen- te seletivo é provido compreendendo a seqüência NH2-His-Ser-Xaa-Gly-Thr-Phe- Thr- Ser- Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa- Xaa-R (SEQ ID NO: 53) em que o Xaa na posição 3 é selecionado a partir do grupo de ami- noácidos que compreende Glu1 Orn ou Nle, o Xaa na posição 15 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Asp, Glu, ácido cisteico, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, Xaa na posição 16 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Ser, Glu, Gln, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, o Xaa na posição 20 é Gln ou Lys, o Xaa na posição 24 é Gln ou Glu, o Xaa na posição 28 é Asn, Lys ou um a- minoácido de caráter ácido, o Xaa na posição 29 é Thr, Gly ou um aminoácido de caráter ácido, e R é COOH1 CONH2, SEQ ID NO: 26 ou SEQ ID NO: 29, com a condição de que quando a posição 16 é serina, posição 20 é Lys, ou alternativamente quando a posição 16 é serina a posição 24 é Glu e uma ou outra posição 20 ou posição 28 é Lys. Em uma modali- dade o aminoácido na posição 3 é ácido glutâmico. Em uma modalidade o aminoácido de caráter ácido substituído na posição 28 e/ou 29 é ácido aspártico ou ácido glutâmico. Em uma modalidade o peptídeo glucagon, incluindo um co-agonista peptídeo, compreende a seqüência de SEQ ID NO: 33 adicionalmente compreendendo um adicional aminoácido de caráter ácido acrescentado ao terminal carbóxi do peptídeo. Em uma modalidade adicional o aminoácido carbóxi-terminal do análogo glucagon possui uma amida em lugar do grupo áci- do carboxílico do aminoácido natural.
De acordo com uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo um peptídeo glucagon modificado selecionado a partir do grupo que compreende: NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg- Arg- Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 34), em que o Xaa na po- sição 15 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Asp1 Glu1 ácido cisteico, homoácido glutâmico e homoácido cisteico, Xaa na posição 16 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Ser, Glu1 Gln1 homoácido glutâmico e ho- moácido cisteico, o Xaa na posição 20 é Gln ou Lys, o Xaa na posição 24 é Gln ou Glu e o Xaa na posição 28 é Asn, Asp ou Lys, R é COOH ou CONH2, o Xaa na posição 29 é Thr ou Gly, e R é COOH, CONH2, SEQ ID NO: 26 ou SEQ ID NO: 29, com a condição de que quando a posição 16 é serina, posição 20 é Lys, ou alternativamente quando a posição 16 é serina a posição 24 é Glu e uma ou outra posição 20 ou posição 28 é Lys. Em uma modali- dade R é CONH2, o Xaa na posição 15 é Asp, o Xaa na posição 16 é selecionado a partir do grupo de aminoácidos que compreende Glu, Gln, homoácido glutâmico e homoácido cistei- co, os Xaas nas posições 20 e 24 são cada um Gln o Xaa na posição 28 é Asn ou Asp e o Xaa na posição 29 é Thr. Em uma modalidade o Xaas nas posições 15 e 16 são cada um Glu, o Xaas nas posições 20 e 24 são cada um Gln, o Xaa na posição 28 é Asn ou Asp, o Xaa na posição 29 é Thr e R é CONH2.
Foi reportado que certas posições do peptídeo glucagon natural podem ser modifi- cadas embora mantendo pelo menos parte da atividade do peptídeo original. Consequente- mente, os requerentes prevêem que um ou mais dos aminoácidos localizados nas posições 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 ou 29 do peptídeo de SEQ ID NO: 11 pode estar substituído com um aminoácido diferente daquele presente no peptídeo glu- cagon natural, e ainda manter a atividade no receptor glucagon. Em uma modalidade o resí- duo metionina presente na posição 27 do peptídeo natural é alterado para Ieucina ou nor- leucina para prevenir a degradação oxidante do peptídeo. Em uma outra modalidade o ami- noácido na posição 20 está substituído com Lys, Arg, Orn ou Citruleno e/ou posição 21 está substituída com Glu, homoácido glutâmico ou homoácido cisteico.
Em uma modalidade um análogo glucagon da SEQ ID NO 20 é provido em que 1 a 6 aminoácidos, selecionados das posições 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 27, 28 ou 29 do análogo diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1, com a condição de que quando o aminoácido na posição 16 é serina, posição 20 é Lys, ou alternativamente quando a posição 16 é serina a posição 24 é Glu e uma ou outra posição 20 ou posição 28 é Lys. De acordo com uma outra modalidade um análogo glucagon da SEQ ID NO: 20 é pro- vido em que 1 a 3 aminoácidos selecionados das posições 1, 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 28 ou 29 do análogo diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1. Em uma outra modalidade, um análogo glucagon da SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 ou SEQ ID NO: 11 é provido em que 1 a 2 aminoácidos selecionados das posições 1,2,5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20 ou 21 do análogo diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1, e em uma modalidade adicional o um a dois diferentes aminoácidos repre- sentam substituições aminoácido conservativas relativamente ao aminoácido presente na seqüência glucagon natural (SEQ ID NO: 1). Em uma modalidade um peptídeo glucagon da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 é provido em que o peptídeo glucagon adicionalmente compreende um, dois ou três substituições aminoácido nas posições selecionados das posições 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 27 ou 29. Em uma modalidade as substituições nas posições 2, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27 ou 29 são substituições aminoácidos conservativas.
De acordo com uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo uma variante da seqüência de SEQ ID NO 33, em que 1 a 10 ami- noácidos selecionados das posições 16, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 27, 28 e 29, respectivamen- te, da variante diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1. De acordo com uma modalidade uma variante da seqüência de SEQ ID NO 33 é provido em que a variante difere da SEQ ID NO: 33 por uma ou mais substituições aminoácido selecionadas a partir do grupo que compreende Gln 17, Ala18, Glu21, Ile23, Ala24, Val27 e Gly29. De acordo com uma modalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo variantes da seqüência de SEQ ID NO 33, em que 1 a 2 aminoácidos selecionados das po- sições 17-26 de uma variante diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1. De acordo com uma modalidade uma variante da seqüência de SEQ ID NO 33 é provido em que a variante difere da SEQ ID NO: 33 por meio de uma substituição aminoácido selecio- nada a partir do grupo que compreende Glnl7, Ala18, Glu21, Ile23 e Ala24. De acordo com uma modalidade uma variante da seqüência de SEQ ID NO 33 é provido em que a variante difere da SEQ ID NO: 33 por meio de uma substituição aminoácido na posição 18 em que o aminoácido substituído é selecionado a partir do grupo que compreende Ala, Ser, Thi, Pro e Gly. De acordo com uma modalidade uma variante da seqüência de SEQ ID NO 33 é provi- do em que a variante difere da SEQ ID NO 33 por meio de uma substituição aminoácido of Ala na posição 18. Tais variações estão abrangidas pela SEQ ID NO 55. Em uma outra mo- dalidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo variantes da seqüência de SEQ ID NO 33, em que 1 a 2 aminoácidos selecionados das posições 17- 22 da variante diferem do correspondente aminoácido da SEQ ID NO: 1, e em uma modali- dade adicional uma variante da SEQ ID NO 33 é provido em que a variante difere da SEQ ID NO: 33 por 1 ou 2 substituições aminoácido nas posições 20 e 21. De acordo com uma modalidade co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo a seqüência: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg- Arg-Ala-Xaa-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 51), em que o Xaa na posição 15 é Asp, Glu, ácido cisteico, homoácido glutâmico ou homoácido cisteico, o Xaa na posição 16 is Ser, Glu, Gln1 homoácido glutâmico ou homoácido cisteico, o Xaa na posição é Gln, Lys, Arg, Om ou citrulina, o Xaa na posição 21 é Asp1 Glu1 homoácido glutâmico ou homoácido cisteico, o Xaa na posição 24 é Gln ou Glu1 o Xaa na posição 28 é Asn1 Lys ou um aminoácido de caráter ácido, o Xaa na posição 29 é Thr ou um aminoácido de caráter ácido e R é COOH ou CONH2- Em uma modalidade R é CONH2. De acordo com uma moda- lidade um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido compreendendo uma variante da SEQ ID NO: 11, SEO ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 ou SEQ ID NO: 49, em que a variante difere da referida seqüên- cia por meio de uma substituição aminoácido na posição 20. Em uma modalidade o substitu- ição aminoácido é selecionada a partir do grupo que compreende Lys, Arg, Orn ou citrulina para a posição 20.
Em uma modalidade um agonista glucagon é provido compondo um análogo peptí- deo da SEQ ID NO: 34 em que o análogo difere da SEQ ID NO: 34 mediante possuir um aminoácido outro que serina na posição 2. Em uma modalidade o resíduo serina está substi- tuído com ácido aminoisobutírico ou alanina, e em uma modalidade o resíduo serina está substituído com ácido aminoisobutírico. Tais modificações suprimem a clivagem por dipepti- dil peptidase IV embora mantendo a inerente potência do composto de origem (por exemplo, pelo menos 75, 80, 85, 90, 95% ou mais da potência do composto de origem). Em uma mo- dalidade a solubilidade do análogo é aumentada, por exemplo, mediante introduzir um, dois, três ou mais aminoácido carregado(s) à porção C-terminal de glucagon natural, preferivel- mente na posição C-terminal relativamente à posição 27. Em modalidades representativas, um, dois, três ou a totalidade dos aminoácidos carregados são negativamente carregados. Em uma outra modalidade o análogo adicionalmente compreende um aminoácido de caráter ácido como substituto para o aminoácido natural na posição 28 ou 29 ou um aminoácido de caráter ácido acrescentado ao terminal carbóxi do peptídeo de SEQ ID NO: 34
Em uma modalidade os análogos glucagon revelados aqui são adicionalmente mo- dificados na posição 1 ou 2 para reduzir a suscetibilidade à clivagem por dipeptidil peptidase IV. Em uma modalidade um análogo glucagon da SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 é provido em que o análogo difere da molécula original mediante uma substituição na posição 2 e apresenta reduzida suscetibilidade (isto é, resistência) a clivagem por dipeptidil peptidase IV. Mais particular- mente, em uma modalidade posição 2 do análogo peptídeo está substituído com um amino- ácido selecionado a partir do grupo que compreende d-serina, alanina, valina, ácido amino n-butírico, glicina, N-metil serina e ácido aminoisobutírico. Em uma modalidade posição 2 do análogo peptídeo está substituído com um aminoácido selecionado a partir do grupo que compreende d-serina, alanina, glicina, N-metii serina e ácido aminoisobutírico. Em uma ou- tra modalidade posição 2 do análogo peptídeo está substituída com um aminoácido selecio- nado a partir do grupo que compreende d-serina glicina, N-metil serina e ácido aminoisobutí- rico. Em uma modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 21 ou SEQ ID NO: 22.
Em uma modalidade um análogo glucagon da SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 é provido em que o análogo difere da molécula original mediante uma substituição na posição 1 e apresenta reduzida suscetibilidade (isto é, resistência) a clivagem por dipeptidil peptidase IV. Mais particular- mente, posição 1 do análogo peptídeo está substituído com um aminoácido selecionado a partir do grupo que compreende d-histidina, alfa, alfa-dimetil ácido imidazol acético (DMIA), N-metil histidina, alfa-metil histidina, ácido imidazol acético, desaminoistidina, hidroxil- histidina, acetil-histidina e homo-histidina. Em uma outra modalidade um agonista glucagon é provido compreendendo um análogo peptídeo da SEQ ID NO: 34 em que o análogo difere da SEQ ID NO. 34 mediante possuir um aminoácido outro que histidina na posição 1. Em uma modalidade a solubilidade do análogo é aumentada, por exemplo, mediante introduzir um, dois, três ou mais aminoácido(s) carregados à porção C-terminal de glucagon natural, preferivelmente numa posição C-terminal relativamente à posição 27. Em modalidades re- presentativas, um, dois, três ou a totalidade dos aminoácidos carregados estão carregados negativamente. Em uma outra modalidade o análogo adicionalmente compreende um ami- noácido de caráter ácido como substituto para o aminoácido natural na posição 28 ou 29 ou um aminoácido de caráter ácido acrescentados ao terminal carbóxi do peptídeo de SEQ ID NO 34 Em uma modalidade o aminoácido de caráter ácido é ácido aspártico ou ácido glutâ- mico.
Em uma modalidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 compreende uma seqüência de SEQ ID NO: 20 adicionalmente compreendendo uma adicional extensão car- bóxi-terminal de um aminoácido ou um peptídeo selecionado a partir do grupo que compre- ende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28. Na modalidade em que um único aminoácido é acrescentado ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 20, o aminoácido é tipica- mente selecionado de um dos 20 aminoácidos comuns, e em uma modalidade um adicional aminoácido carbóxi-terminal tem um grupo amida em lugar do ácido carboxílico do aminoá- cido natural. Em uma modalidade um adicional aminoácido é selecionado a partir do grupo que compreende ácido glutâmico, ácido aspártico e glicina. Em uma modalidade alternativa um co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 é provido em que o peptídeo compreende pelo menos um anel lactama formado entre a cadeia lateral de um resíduo ácido glutâmico e um resíduo lisina, em que o resíduo ácido glutâmico e um resíduo lisina estão separados por três aminoácidos. Em uma modalidade o aminoácido carbóxi-terminal de um peptídeo glu- cagon portador de lactama tem um grupo amida em lugar do ácido carboxílico do aminoáci- do natural. Mais particularmente, em uma modalidade um co-agonista glucagon e GLP-1 é provido compreendendo um peptídeo glucagon modificado selecionado a partir do grupo que compreende:
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Gin-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 66)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 67)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO 68)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Xaa-R (SEQ ID NO: 69)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 16)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 17)
NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 18)
em que Xaa na posição 28 = Asp1 ou Asn1 o Xaa na posição 29 é Thr ou Gly1 R é selecionado a partir do grupo que compreende COOH1 CONH2, ácido glutâmico, ácido as- pártico, glicina, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28, e uma ponte Iactama é formado entre Lys na posição 12 e Glu na posição 16 para a SEQ ID NO: 66, entre Glu na posição 16 e Lys na posição 20 para a SEQ ID NO: 67, entre Lys na posição 20 e Glu na posição 24 para a SEQ ID NO: 68, entre Glu na posição 24 e Lys na posição 28 para a SEQ ID NO: 69, entre Lys na posição 12 e Glu na posição 16 e entre Lys na posição 20 e Glu na posição 24 para a SEQ ID NO: 16, entre Lys na posição 12 e Glu na posição 16 e entre Glu na posição 24 e Lys na posição 28 para a SEQ ID NO: 17 e entre Glu na posição 16 e Lys na posição 20 e entre Glu na posição 24 e Lys na posição 28 para a SEQ ID NO: 18. Em uma modalidade R é selecionado a partir do grupo que compreende COOH, CONH2, ácido glutâmico, ácido aspártico, glicina, o aminoácido na posição 28 é Asn, e o aminoácido na posição 29 é treonina. Em uma modalidade R é CONH2, o aminoácido na posição 28 é Asn e o aminoácido na posição 29 é treonina. Em uma outra modalidade R é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29 e SEQ ID NO: 65 e o aminoáci- do na posição 29 é glicina. Em uma modalidade adicional o co-agonista de receptor gluca- gon/GLP-1 é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18, em que o peptídeo adicionalmente compreende uma adicional extensão carbóxi-terminal de um aminoácido ou um peptídeo selecionado a partir do grupo que com- preende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade a extensão terminal compreende a seqüência de SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29 ou SEQ ID NO 65 e o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 55. Em uma modalidade o co- agonista de receptor glucagon/GLP-1 compreende a seqüência de SEQ BD NO: 33 em que o aminoácido na posição 16 é ácido glutâmico, o aminoácido na posição 20 é lisina, o ami- noácido na posição 28 é asparagina e da seqüência aminoácido de SEQ ID No: 26 ou SEQ ID NO: 29 está articulada ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 33.
Na modalidade em que um único aminoácido é acrescentado ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 20, o aminoácido é tipicamente selecionado de um dos 20 aminoácidos co- muns, e em uma modalidade o aminoácido tenha um grupo amida em lugar do ácido carbo- xílico do aminoácido natural. Em uma modalidade um adicional aminoácido é selecionado a partir do grupo que compreende ácido glutâmico e ácido aspártico e glicina. Nas modalida- des em que o análogo de agonista glucagon adicionalmente compreende uma extensão carbóxi-terminal, o aminoácido carbóxi-terminal da extensão, em uma modalidade, termina em um grupo amida ou um grupo éster preferível mente que em um ácido carboxílico.
Em uma outra modalidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 compreende a seqüência: NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp- Glu-Arg- Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-VaI-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Xaa-CONH2 (SEQ ID NO: 19), em que o Xaa na posição 30 representa qualquer aminoácido. Em uma modalidade Xaa é selecionado de um dos 20 aminoácidos comuns, e em uma modalidade o aminoácido é ácido glutâmico, ácido aspártico ou glicina. A solubilidade desse peptídeo pode ser adicionalmente melhora- da mediante ligação covalente a uma cadeia PEG à cadeia lateral de aminoácido na posição 17, 21, 24 ou 30 da SEQ ID NO: 19. Em uma modalidade adicional o peptídeo compreende uma adicional extensão carbóxi-terminal de um peptídeo selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28. De acordo com uma moda- lidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 compreende a seqüência de SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 e SEQ ID NO: 32.
Adicionais modificações sítio-específicas internas à seqüência glucagon da SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 e SEQ ID NO: 64 podem ser feitas para produzir um conjunto de agonistas glucagon que possuem graus variáveis de agonismo a GLP-1. Consequentemente, peptídeos que possuem potência virtualmente idênticas in vitro em cada receptor têm sido preparados e caracterizados. De modo similar, peptídeos com potências seletivamente melhoradas em dez vezes em cada um dos dois receptores têm sido identificadas e caracterizadas. Como notado acima a substituição do resíduo serina na posição 16 com ácido glutâmico melhora a potência de glucagon natural em ambos os re- ceptores glucagon e GLP-1, mas mantém aproximadamente uma seletividade e dez vezes quanto ao receptor glucagon. Adicionalmente a substituição da glutamina natural na posição 3 com ácido glutâmico (SEQ ID NO: 22) gera um análogo glucagon que apresenta aproxi- madamente uma seletividade de dez vezes quanto ao receptor GLP-1.
A solubilidade dos peptídeos co-agonistas glucagon/GLP-1 pode ser mais aperfei- çoada em soluções aquosas a pH fisiológico, embora mantendo a alta atividade biológica relativamente a um glucagon natural mediante introdução de grupos hidrofílicos nas posi- ções 16, 17, 21, e 24 do peptídeo, ou pela adição de um único aminoácido modificado (isto é, um aminoácido modificado para compor um grupo hidrofílico) no carbóxi-teminal do peptí- deo co-agonista glucagon/GLP-1. De acordo com uma modalidade o grupo hidrofílico com- preende uma cadeia polietileno (PEG). Mais particularmente, em uma modalidade o peptí- deo glucagon compõe a seqüência de SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO: 18 em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral de aminoáci- dos na posição 16, 17, 21, 24, 29 ou do aminoácido C-terminal do peptídeo glucagon, com a condição de que quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 13 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 17, 21 ou 24, quando o peptídeo compõe SEQ ID NO: 14 Ou SEQ ID NO: 15 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17 ou 21, e quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO 18 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma cova- lente a um resíduo aminoácido na posição 17 ou 21.
Em uma modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 13, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral de um aminoácidos na posição 17, 21, 24, ou o aminoácido C-terminal do peptídeo glucagon, e o aminoácido carbóxi-terminal do peptídeo tenha um grupo amida em lugar do grupo ácido carboxílico do aminoácido natural. Em uma modalidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 peptídeo compõe uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 e SEQ ID NO: 19, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral de um aminoácido na posição 17, 21 ou 24 da SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 e SEQ ID NO: 19, ou na posição 16, 17 ou 21 da SEQ ID NO 14 e SEQ ID NO: 15 ou na posição 17 ou 21 da SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18 do peptídeo glucagon. Em uma outra modalidade o co-agonista de receptor gluca- gon/GLP-1 peptídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 19, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral de um aminoácidos na po- sição 17, 21 ou 24 ou o aminoácido C-terminal do peptídeo glucagon.
De acordo com uma modalidade, e sujeita às condições de limitação descritas nos parágrafos anteriores, o peptídeo co-agonista glucagon é modificado para conter uma ou mais substituição aminoácido nas posições 16, 17, 21, 24, ou 29 ou o aminoácido C- terminal, em que o aminoácido natural está substituído com um aminoácido possuindo uma cadeia lateral adequado para reticulação com frações hidrofílicas, incluindo por exemplo, PEG. O peptídeo natural pode estar substituído com um aminoácido naturalmente ocorrente ou aminoácidos sintéticos (não naturalmente ocorrente). Aminoácidos sintéticos ou não- naturalmente ocorrentes se refere a aminoácidos que não ocorram naturalmente in vivo mas que, todavia, podem ser incorporados dentro das estruturas peptídicas aqui descritas. Alter- nativamente, o aminoácido possuindo uma cadeia lateral adequada para reticulação com frações hidrofílicas, incluindo por exemplo, PEG, podem ser acrescentados ao terminal car- bóxi da qualquer dos análogos glucagon revelados aqui. De acordo com uma modalidade uma substituição aminoácido é feita no peptídeo co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 na posição selecionada a partir do grupo que compreende 16, 17, 21, 24, ou 29 substituindo o aminoácido natural com um aminoácido selecionado a partir do grupo que compreende Iisi- na, cisteína, ornitina, homocisteína e acetil fenilalanina, em que o aminoácido substituinte adicionalmente compreende uma cadeia PEG ligada de forma covalente à cadeia lateral do aminoácido. Em uma modalidade um peptídeo glucagon selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO:
16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, e SEQ ID NO: 19 é adicionalmente modificado para compreender uma cadeia PEG que se liga de forma covalente à cadeia lateral de um ami- noácido na posição 17 ou 21 do peptídeo glucagon. Em uma modalidade o co-agonista de receptor glucagon/GLP-1 peguilado adicionalmente compreende a seqüência de SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 ou SEQ ID NO: 29.
Em uma outra modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56, adicionalmente compreendendo uma extensão C-terminal da SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29 ou SEQ ID NO: 65 articulada a o aminoácido C-terminal da SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56, e opcionalmente adicionalmente compreendendo uma cadeia PEG articulada de forma covalente a uma cadeia lateral de aminoácidos na posição 17, 18, 21, 24 ou 29 ou o aminoácido C-terminal do peptídeo Em uma outra modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 55 ou SEQ ID NO: 56, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral de um aminoácidos na posição 21 ou 24 do peptídeo glucagon e o peptídeo adicionalmente compreende uma extensão C- terminal da SEQ ID NO: 26, ou SEQ ID NO: 29.
Em uma outra modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 55, ou SEQ ID NO: 33 ou SEQ ID NO: 34, em que um adicional aminoácido é acres- centado ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 33 ou SEQ ID NO: 34, e uma cadeia PEG se liga de forma covalente à cadeia lateral dos aminoácidos acrescentados. Em uma modalida- de adicional, o análogo glucagon peguilado adicionalmente compreende uma extensão C- terminal da SEQ ID NO: 26 ou SEQ ID NO: 29 articulada ao aminoácido C-terminal da SEQ ID NO: 33 ou SEQ ID NO: 34. Em uma outra modalidade o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 19, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente à ca- deia lateral do aminoácido na posição 30 do peptídeo glucagon e o peptídeo adicionalmente compreende uma extensão C-terminal da SEQ ID NO: 26 ou SEQ ID NO: 29 articulada a o aminoácido C-terminal da SEQ ID NO: 19.
A cadeia polietileno glicol pode estar na forma de uma cadeia linear ou ela pode ser ramificada. De acordo com uma modalidade a cadeia de polietileno glicol tem um peso mo- lecular médio selecionado da faixa de cerca de 500 até cerca de 10.000 Daltons. Em uma modalidade a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular médio selecionado da faixa de cerca de 1.000 até cerca de 5.000 Daltons. Em uma modalidade alternativa uma cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular médio selecionado da faixa de cerca de 10.000 até cerca de 20.000 Daltons. De acordo com uma modalidade o peptídeo glucagon peguila- do compreende duas ou mais cadeias de polietileno ligadas de forma covalente ao peptídeo glucagon em que o peso molecular total das cadeias glucagon é de cerca de 1.000 até cerca de 5.000 Daltons. Em uma modalidade o agonista glucagon peguilado compreende um pep- tídeo consistindo da SEQ ID NO: 5 ou um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 5, em que uma cadeia PEG se liga de forma covalente ao resíduo aminoácido na posição 21 e na posição 24, e em que o peso molecular combinado das duas cadeias PEGs é de cerca de 1.000 até cerca de 5.000 Daltons.
Como descrito em detalhes nos Exemplos, os agonistas glucagon da presente in- venção possuem aperfeiçoada estabilidade biofísica e solubilidade aquosa embora demons- trando aperfeiçoada bioatividade relativamente ao peptídeo natural. Consequentemente, os agonistas glucagon da presente invenção são considerados serem adequados para qual- quer use que tenha sido anteriormente descrito quanto ao peptídeo glucagon natural. Con- sequentemente, os polipeptídeos glucagon modificados descrito aqui podem ser usados para tratar hipoglicemia ou para aumentar o nível de glicose no sangue, induzir paralisia temporária dos intestinos para usos radiológicos, ou tratar outras doenças metabólicas que resultem dos baixos níveis de glucagon no sangue.
Os polipeptídeos glucagon descritos aqui também são esperados serem usados para reduzir ou manter o peso corporal, ou para tratar hiperglicemia, ou reduzir o nível de glicose no sangue, ou normalizar o nível de glicose no sangue. Os polipeptídeos glucagon da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes anti- diabéticos ou anti-obesidade. Agentes anti-diabéticos conhecidos na arte ou sob investigação incluem insulina, sulfoniluréias tal como tolbutamida (O/mase), acetohexamida (Dymelor), tolazamida (Tolmase), clorpropamida (Diabinese), glipizida (Glucotrol), glibunde (Diabeta, Micronase, Glynase), glimepirida (Amaryl), ou gliclazida (Diamicron); meglitimidas, tal como repaglinida (Prandin) ou nateglinida (Starlix); biguanides tal como metformin (Glucophage) ou phenformin; thiazohdinediones tal como rosiglitazone (Avandia), pioglitazone (Actos), ou troglitazone (Rezulm), ou outros inibidores PPARy; inibidores alfa glucosidase que inibem a digestão do carboidrato, tal como miglitol (Glyset), acarbose (Precose/Glucobay); exenatide (Byetta) ou pramlintida; inibidores Dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) tal como vildagliptinou sitagliptin; inibidores SGLT (sódio-transportador glicose- dependente 1); ou inibidores FBPase (fructose 1,6-bisfosfatase).
Agentes anti-obesidade conhecidos na arte ou sob investigation incluem supressores do apetite, incluindo estimulantes tipo fenilalanina, fentermina (opcionalmente com fenfluramina ou dexfenfluramine), dietilpropion (Tenuate®), phendimetrazine (Prelu-2®, Bontril®), benzphetamina (Didrex®), sibutramina (Meridia®, Reductil®), rimonabant (Acompha®), outros antagonistas de receptor canabinóides, oxintomodulina, cloridrato de fluoxetina (Prozac); Qnexa (topiramate e phentermina), Excalia (bupropion e zomsamide) ou Contrave (bupropion e naltrexone); ou inibidores lipase, similares a xenical (OrIistat) ou Cetilistat (também conhecido como ATL-962), ou GT 389-255.
Um aspecto da presente revelação está direcionado a uma solução aquosa pré- formulada do presentemente revelado agonista glucagon para uso em tratar hipoglicemia. A aprimorada estabilidade e solubilidade das composições agonistas descritas aqui permitem a preparação de soluções aquosas pré-formuladas para a rápida administração e tratamento de hipoglicemia. Em uma modalidade a solução compreendendo um agonista glucagon pe- guilado é provida para administração a um paciente que sofre de hipoglicemia, em que o peso molecular total das cadeias PEGs articuladas ao agonista glucagon peguilado está entre cerca de 500 até cerca de 5.000 Daltons. Em uma modalidade o agonista glucagon peguilado compreende um peptídeo selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, e SEQ ID NO: 25, e análogos de agonista glucagon da SEQ ID NO 23, SEQ ID NO: 24, e SEQ ID NO: 25, ou um derivado Iactama peguilado de glucagon com- preendendo a seqüência de SEQ ID NO: 20, em que a cadeia lateral de um resíduo aminoá- cido do referido peptídeo glucagon está ligado de forma covalente à cadeia de polietileno glicol.
O método de tratar hipoglicemia de acordo com a presente invenção compreende as etapas de administrar os presentemente revelados agonistas glucagon a um paciente utilizando qualquer standard rota de administração, incluindo parenteral, tal como intraveno- sa, intraperitoneal, subcutânea ou intramustular, intratecal, transdérmica, retal, oral, nasal, ou por inalação. Em uma modalidade a composição é administrado de modo subcutâneo ou intramuscular. Em uma modalidade, a composição é administrada de modo parenteral e a composição de glucagon é pré-embalada em uma seringa.
De modo surpreendente, os requerentes descobriram que t polipeptídeos glucagon pêguilados podem ser preparados os quais mantêm a bioatividade e a especificidade do peptídeo original. Todavia, o aumento do comprimento da cadeia PEG1 ou a anexação de múltiplas cadeias PEGs ao peptídeo, tal que o peso molecular total do PEG articulado seja maior que 5.000 Daltons, começa a retardar o tempo de ação do glucagon modificado. De acordo com uma modalidade, um peptídeo glucagon da SEQ ID NO 23, SEQ ID NO 24, e SEQ ID NO: 25, ou um seu análogo de agonista glucagon, ou um derivado Iactama peguila- do de glucagon compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 20 é provida em que o peptí- deo compreende um ou mais cadeia polietileno glicóis, em que o peso molecular total do PEG articulado é maior que 5.000 Daltons, e em uma modalidade é maior que 10.000 Dal- tons, porém menor que 40.000 Daltons. Tais polipeptídeos glucagon modificados possuem um tempo retardado ou prolongado de atividade mas sem a perda da bioatividade. Conse- quentemente, tais compostos podem ser administrados para ampliar o efeito dos peptídeos glucagon administrados.
Polipeptídeos glucagon que tenham sido modificados para serem ligados de forma covalente a uma cadeia PEG possuindo um peso molecular de mais que 10.000 Daltons podem ser administrados em conjunto com insulina para tamponar as ações da insulina e ajudar a manter estável os níveis de glicose no sangue em diabéticos. Os polipeptídeos glu- cagon modificados da presente revelação podem ser co-administrados com insulina como uma composição única, simultaneamente administrados como soluções separadas, ou al- ternativamente, a insulina e o peptídeo glucagon modificado podem ser administrados em momentos diferentes relativamente entre si. Em uma modalidade a composição compondo insulina e a composição compreendendo o peptídeo glucagon modificado são administrados dentro de 12 horas entre si. A exata relação do peptídeo glucagon modificado relativamente à insulina administrada será dependente em parte da determinação dos níveis de glucagon do paciente, e pode ser determinada através de experimentação de rotina.
De acordo com uma modalidade uma composição é provida compreendendo insuli- na e um peptídeo glucagon modificado selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e seus análogos de agonista gluca- gon, em que o peptídeo glucagon modificado adicionalmente compreende uma cadeia polie- tileno glicol ligada de forma covalente a um aminoácido cadeia lateral na posição 17, 21, 24 ou 21 e 24. Em uma modalidade a composição é uma solução aquosa compreendendo insu- lina e o análogo glucagon. Em modalidades onde o peptídeo glucagon compreende a se- qüência de SEQ ID NO: 24 ou SEQ ID NO: 25 a cadeia PEG está ligada de forma covalente na posição 21 ou 24 do peptídeo glucagon. Em uma modalidade a cadeia de polietileno gli- col tem um peso molecular de cerca de 10.000 até cerca de 40.000.
De acordo com uma modalidade os polipeptídeos glucagon modificados revelados aqui são usados para induzir paralisia temporária do trato intestinal. Esse método tem utili- dade para propósitos radiológicos e compreende a etapa de administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo a peptídeo glucagon peguilado, um peptídeo glucagon compreendendo uma extensão C-terminal ou um dímero de tais pep- tídeos. Em uma modalidade o peptídeo glucagon compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO 14 e SEQ ID NO: 15. Em uma modalidade o peptídeo glucagon adicionalmente compreende uma cadeia PEG1 de cerca de 1.000 a 40.000 Daltons está ligado de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 21 ou 24 Em uma modalidade o peptídeo glucagon é selecionado a partir do grupo que compreen- de SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 e SEQ ID NO: 15. Em uma modalidade a cadeia PEG tem um peso molecular de cerca de 500 até cerca de 5.000 Daltons.
Em uma modalidade adicional a composição usada para induzir paralisia temporá- ria do trato intestinal compreende um primeiro peptídeo glucagon modificado e um segundo peptídeo glucagon modificado. O primeiro peptídeo modificado compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 e SEQ ID NO: 25, opcionalmente articulada a uma cadeia PEG de cerca de 500 até cerca de 5.000 Daltons, e o segundo peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 e SEQ ID NO: 25, articulada de forma covalente a uma cadeia PEG de cerca de 10.000 até cerca de 40.000 Daltons. Nessa moda- lidade a cadeia PEG de cada peptídeo está ligada de forma covalente a um resíduo aminoá- cido em uma ou outra posição 17, 21 ou 24 do respectivo peptídeo, e independente uma da outra.
Oxintomodulin1 um hormônio digestivo naturalmente ocorrente encontrado no intes- tino delgado, foi reportado induzir perda de peso quando administrados a ratos ou humanos (ver Diabetes 2005;54:2390-2395). Oxintomodulin é um peptídeo de 37 aminoácidos que contém a seqüência dos 29 aminoácidos do glucagon (isto é, SEQ ID NO: 1) seguido por uma extensão carbóxi-terminal de 8 aminoácidos da SEQ ID NO 27 (KRNRNNIA). Conse- quentemente, os requerentes acreditam que a bioatividade da oxintomodulin pode ser pre- servada (isto é, supressão do apetite e induzida perda de peso/manutenção do peso), ao mesmo tempo em que a melhoria da solubilidade e estabilidade do composto e melhoria da farmacocinética, mediante substituição da porção peptídeo glucagon da oxintomodulin com os polipeptídeos glucagon modificados revelados aqui. Adicionalmente os requerentes tam- bém acreditam que a molécula truncada de oxintomodulin compreendendo um peptídeo glu- cagon da invenção, possuindo os quatro aminoácidos terminais da oxintomodulin removidos será também efetiva em suprimir o apetite e induzir a perda de peso/manutenção do peso.
Consequentemente, a presente invenção também abrange os polipeptídeos gluca- gon modificados da presente invenção que possuem uma extensão carbóxi-terminal da SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO 28. Esses compostos podem ser administrados a indivíduos para induzir perda de peso ou prevenir ganho de peso. De acordo com uma mo- dalidade um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 33 ou SEQ ID NO: 20, adicio- nalmente compreendendo a seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon, é administrado a indivíduos para induzir perda de peso ou prevenir ganho de peso. Mais particularmente, o peptídeo glucagon compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14 e SEQ ID NO: 15, adicionalmen- te compreendendo da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon.
Exendin-4, é um peptídeo constituído de 39 aminoácidos. Ele é um poderoso esti- mulador de um receptor conhecido como GLP-1. Esse peptídeo tem sido também reportado suprimir o apetite e induzir perda de peso. Os requerentes descobriram que a seqüência terminal de Exendin-4 quando acrescentados ao carbóxi-terminal de glucagon melhora a solubilidade e estabilidade de glucagon sem comprometer a bioatividade de glucagon. Em uma modalidade os terminais dez aminoácidos de Exendin-4 (isto é, a seqüência de SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS)) são articulados ao carbóxi-terminal de um peptídeo glucagon da presente revelação. Essas proteínas de fusão são previstas possuírem atividade farmacoló- gica para supressão do apetite e induzir a perda de peso/manutenção do peso. De acordo com uma modalidade um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 33 ou SEQ ID NO: 20, adicionalmente compreendendo a seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS) ou SEQ ID NO: 29 articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon, é administrado a indivíduos para induzir perda de peso ou prevenir ganho de peso. Mais parti- cularmente, o peptídeo glucagon compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 55 e SEQ ID NO: 56 adicionalmente compre- endendo da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS) ou SEQ ID NO: 29 articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon. Em uma modalidade o administrado análogo de peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 64.
A presente revelação também abrange multímeros dos polipeptídeos glucagon mo- dificados revelados aqui. Dois ou mais dos polipeptídeos glucagon modificados podem ser articulados juntos utilizando agentes articuladores padrões e procedimentos conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica. Por exemplo, os dímeros podem ser formados entre dois polipeptídeos glucagon modificados através do uso de reticuladores tiol bifuncio- " nais e de reticuladores bi-funcionais amina, particularmente para os polipeptídeos glucagon que tenham sido substituídos com resíduos cisteína, Iisina ornitina, homocisteina ou acetil fenilalanina (por exemplo SEQ ID NO: 3 e SEQ ID NO: 4). O dímero podem ser um homo- dímero ou alternativamente podem ser um heterodímero. Em uma modalidade o dímero compreende um homodímero de um peptídeo de fusão glucagon em que a porção peptídeo glucagon compreende SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 20 e uma seqüência aminoácido da SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 (KRNR) articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon. Em uma outra modalidade o dímero compreende um homodímero de um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 11, em que o peptídeo glucagon adicionalmente compreende uma cadeia polietileno glicol ligado de forma covalente à posição 21 ou 24 do peptídeo glucagon.
De acordo com uma modalidade um dímero é provido compreendendo um primeiro peptídeo glucagon ligado a um segundo peptídeo glucagon por meio de um articulador, em que o primeiro peptídeo glucagon compreende um peptídeo selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 e SEQ ID NO: 11 e o se- gundo peptídeo glucagon compreende SEQ ID NO: 20. De acordo com uma outra modali- dade um dímero é provido compreendendo um primeiro peptídeo glucagon ligado a um se- gundo peptídeo glucagon por meio de um articulador, em que o referido primeiro peptídeo glucagon compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 e o segundo peptídeo glucagon compreendem SEQ ID NO: 11, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos polipeptídeos glucagon. De acordo com uma outra modalidade um dímero é provido compreendendo um primeiro peptídeo glucagon ligado a um segundo peptídeo glucagon por meio de um articulador, em que o referido pri- meiro peptídeo glucagon é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18 e o segundo peptídeo glucagon é independentemente selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18, e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos referidos polipeptídeos glucagon. Em uma modalidade o primei- ro peptídeo glucagon é selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 20 e o segundo peptídeo glucagon é independentemente selecionado a partir do grupo que com- preende SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 e SEQ ID NO: 11. Em uma modalidade o dímero é formado entre dois peptídeos em que cada peptídeo compreende da seqüência aminoácido de SEQ ID NO: 11.
Os polipeptídeos glucagon modificados da presente invenção podem ser provida de acordo com uma modalidade como parte de um kit. Em uma modalidade um kit para admi- nistrar um agonista glucagon a um paciente com necessidade disso é provido em que o kit compõe um peptídeo glucagon modificado selecionado a partir do grupo que compreende 1) um peptídeo glucagon compondo a seqüência de SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 ou SEQ ID NO: 11; 2) um peptídeo de fusão glucagon compondo um análogo de agonista glucagon da SEQ ID NO: 11 , SEQ ID NO: 20 ou SEQ ID NO: 55, e uma seqüência aminoácido da SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 (KRNR) articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon; e 3) um peptídeo glu- cagon peguilado da SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 51, adicionalmente compondo uma se- qüência aminoácido da SEQ ID NO: 26 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA) ou SEQ ID NO: 28 (KRNR) articulada aos 29 aminoácidos do peptídeo glucagon, em que a ca- deia PEG ligada de forma covalente à posição 17, 21 ou 24 tem um peso molecular de cerca de 500 até cerca de 40.000 Daltons. Em uma modalidade o kit compõe um co-agonista glu- cagon/GLP-1 em que o peptídeo compõe uma seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 e SEQ ID NO: 18.
Em uma modalidade o kit é provido com um dispositivo para administrar a composi- ção glucagon a um paciente, por exemplo agulha de seringa, dispositivo caneta, injetor de jato ou outro injetor sem agulha. O kit pode alternativamente ou adicionalmente incluir um ou mais recipientes, por exemplo, flaconetes, tubos, garrafas, seringas pré-preenchidas de câ- mara única ou multicâmaras, cartuchos, bombas de infusão (externas ou implantáveis), inje- tores de jato, dispositivos caneta pré-preenchidos e semelhantes, opcionalmente contendo o peptídeo glucagon em forma Iiofilizada ou em uma solução aquosa. Preferivelmente, os kits também incluirão instruções de uso.
De acordo com uma modalidade o dispositivo do kit é um dispositivo de dispensa- ção aerossol, em que a composição é pré-embalada dentro de um dispositivo aerossol. Em uma outra modalidade o kit compreende uma seringa e uma agulha, e em uma modalidade a composição glucagon estéril é pré-embalada dentro da seringa
Os compostos dessa invenção podem ser preparados através de métodos padrões, técnicas de DNA recombinante, ou qualquer outros métodos para preparar peptídeos e pro- teínas de fusão. Embora certos aminoácidos não naturais não possam ser expressos por técnicas padrões de DNA recombinante, técnicas para a preparação deles são conhecidas na arte. Os compostos dessa invenção que abrangem as porções não peptídeo podem ser sintetizados através de reações padrões da química orgânica, adicionalmente às reações padrões da química peptídeo, quando aplicáveis.
EXEMPLOS
Protocolo da Síntese Geral:
Análogos glucagon foram sintetizados usando acoplamento simples "Fast Boc" HBTU-activado começando a partir de 0,2 mmol de resina Boc Thr(OBzI)Pam em um modi- ficado sintetizador peptídeo Applied Biosystem 430 A. Aminoácidos Boc e HBTU foram obti- dos da Midwest Biotech (Fishers, IN). Gaipos protetores da cadeia lateral usados foram: Arg(Tos)1 Asn(Xan), Asp(OcHex)1 Cys(pMeBzl), His(Bom)1 Lys(2CI-Z), Ser(OBzI)1 Thr(OBzI)1 Tyr(2Br-Z), e Trp(CHO). O grupo protetor da cadeia lateral no terminal His foi Boc.
Cada resina peptidila completada foi tratada com uma solução de 20% piperdina em dimetilformamida para remover o grupo formila do triptofano. As clivagens por fluoreto de hidrogênio líquido foram realizadas em presença de p-cresol e sulfeto de dimetila. A cliva- gem foi corrida por 1 hora em um banho de gelo usando um equipamento HF (Penninsula Labs). Após evaporação do HF1 o resíduo foi suspenso em éter dietílico e os materiais sóli- dos foram filtrados. Cada peptídeo foi extraído para dentro de 30-70 mL de ácido acético aquoso e uma alíquota diluída foi analisada por HPLC [Beckman System Gold1 0,46x5cm Zorbax C8,1 mL/min, 45C, 214 nm, tampão A =0,1%TFA, B=0,1%TFA/90% acetonitrila, gra- diente de 10% a 80%B durante 10 minutos],
A purificação foi realizada em FPLC sobre uma coluna 2,2 χ 25 cm Kromasil CI8 enquanto monitorando o UV a 214 nm e coletando frações a 5 minutos. As frações homogê- neas foram combinadas e Iiofilizadas para produzir um produto de pureza >95%. A massa molecular corrigida e a pureza foram confirmadas usando análise espectral de massa MALDI.
Protocolo de Peguilação Geral: (Cys-maleimido)
Tipicamente, o análogo Cys glucagon é dissolvido em salino tamponado em fosfato (5-10 mg/mL) e 0,01 M ácido etilenodiaminotetracético é acrescentado (10-15% do volume total). Excesso (2-vezes) reagente maleimido metóxi PEG (Nektar) é acrescentado e a rea- ção agitada na temperatura ambiente enquanto monitorando o progresso da reação por HPLC Após 8-24 hs, a mistura reacional, é acidificada e carregada por sobre uma coluna de fase reversa preparativa para purificação utilizando gradiente 0,1% TFA/acetonitrila. As fra- ções apropriadas foram combinadas e Iiofilizadas para produzir os desejados análogos pe- guilados.
EXEMPLO 1
Síntese de glucagon Cys17l-29) e análogos MonoCys Similares 0,2 mmol resina Boc Thr(OBzI)Pam (SynChem Inc) em um vaso reacional de 60 mL e a seqüência seguinte foi introduzida e corrida em um modificado Sintetizador Peptídeo Applied Biosystems 430A utilizando acoplamentos simples FastBoc HBTU-ativados.
HSQGTFTSDYSKYLDSCRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO: 35)
Os seguintes grupos protetores de cadeia lateral foram usados: Arg(Tos), Asp(OcHex), Asn(Xan)1 Cys(pMeBzl), GIu(OcHex)1 His(Boc)1 Lys(2CI-Z), Ser(BzI), Thr(BzI)1 Trp(CHO)1 e Tyr(Br-Z). A resina peptidila completa foi tratada com 20% piperidi- na/dimetilformamida para remover a proteção Trp formila e em seguida transferida a um vaso de reação de HF e secada em vácuo. 1,0. mL de p-cresol e 0,5 mL sulfeto de dimetila foram acrescentados juntamente com uma barra magnética de agitação. O vaso foi anexado ao equipamento de HF (Pennisula Labs), resfriado em banho de gelo seco/metanol, evacu- ado, e aproximadamente 10 mL de fluoreto de hidrogênio líquido foi condensado. A reação foi agitada em banho de gelo por 1 h em seguida o HF foi removido em vácuo. O resíduo foi suspenso em éter etílico; os sólidos foram filtrados, lavados com éter, e o peptídeo extraído em 50 mL ácido acético aquoso. Uma HPLC analítica foi corrida [0,46 χ 5 cm Zorbax C8, 1 mL/min, 45C, 214 nm, tampão A de 0,1%TFA, tampão B de 0,1%TFA/90%ACN, gradien- te=10%B a 80%B durante 10 min] com uma pequena amostra do extrato de clivagem. O extrato restante foi carregado em uma coluna 2,2 χ 25cm Kromasil C18 de fase reversa pre- parativa e um gradiente acetonitrila foi corrido utilizando um sistema Pharmacia FPLC. Fra- ções a 5 minutos foram coletadas enquanto monitorando o UV a 214 nm (2,0A). A=O 1 %TFA, B=0,1 %TFA/50%acetonitrila. Gradiente = 30%B a 100%B durante 450 minutos.
As frações contendo o produto mais puro (48-52) foram combinadas, congeladas e liofilizadas para produzir 30,1 mg. Uma análise HPLC do produto demonstrou uma pureza de >90% e análise de massa espectral MALDI demonstrou a desejada massa de 3429,7. Glucagon Cys21, Glucagon Cys24, e Glucagon Cys29 foram preparadas de modo similar.
EXEMPLO 2
Síntese de glucagon-Cex e Outros Análogos C-terminais Estendidos. 285 mg (0,2 mmol) resina metoxibenzilidrilamina (Midwest Biotech) foi colocado em um vaso reacional de 60 mL e a seqüência seguinte foi introduzida e corrida em um modifi- cado Sintetizador Peptídeo Applied Biosystems 430A utilizando acoplamentos simples Fast- Boc HBTU-ativados.
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 36)
Os seguintes grupos protetores de cadeia lateral foram usados: Arg(Tos), Asp(OcHex), Asn(Xan)1 Cys(pMeBzl), GIu(OcHex), His(Boc), Lys(2CI-Z), Ser(BzI), Thr(BzI), Trp(CHO)1 e Tyr(Br-Z). a resina peptidila completada foi tratada com 20% piperidi- na/dimetilformamida para remover a proteção Trp formila em seguida transferida para um vaso de reação de HF e secada em vácuo. 1,0 mL de p-cresol e 0,5 mL sulfeto de dimetila foram acrescentados juntamente com uma barra magnética de agitação. O vaso foi anexado ao equipamento de HF (Pennisula Labs), resfriado em um banho de gelo seco/metanol, e- vacuado, e aproximadamente 10 mL de fluoreto de hidrogênio líquido foi condensado. A reação foi agitada em banho de gelo por 1 h em seguida o HF foi removido em vácuo. O resíduo foi suspenso em éter etílico; os sólidos foram filtrados, lavados com éter, e o peptí- deo extraído em 50 mL ácido acético aquoso. Uma HPLC analítica foi corrida [0,46 χ 5 cm Zorbax C8, 1 mL/min, 45C, 214 nm, tampão A de 0,1%TFA, tampão B de 0,1 %TFA/90%ACN, grãdiénte=1O%B a 80%B durante 10 min] em uma alíquota do extrato de clivagem. O extrato foi carregado em uma coluna 2,2 χ 25 cm Kromasil C18 de fase re- versa preparativa e um gradiente acetonitrila foi corrido para eluição utilizando a Pharmacia FPLC system. Frações a 5 min foram coletadas embora monitorando o UV a 214 nm (2,0A). A=0,1%TFA, B=0,1 %TFA/50%acetonitrila. Gradiente = 30%B a 100%B durante 450 min. Frações 58-65 foram combinadas, congeladas e Iiofilizadas para produzir 198,1 mg.
Análise HPLC do produto apresentou uma pureza de mais que 95%. A análise da massa espectral MALDI mostrou a presença da massa teórica desejada de 4316,7 com o produto como uma amida C-terminal. Oxintomodulin e oxintomodulin-KRNR foram prepara- dos de modo similar como os ácidos carboxílicos C-terminais começando com a resina-PAM apropriadamente carregada.
EXEMPLO 3
Glucagon Cys17 Mal-PEG-5K
15,1 mg de glucagon Cys17(1-29) e 27,3 mg metóxi poli(etilenoglicol)maleimida de peso molecular médio 5000 (mPEG-Mal-5000, Nektar Therapeutics) foram dissolvidos em 3,5 mL de salino tamponado em fosfato (PBS) e 0,5 mL de 0,01 M ácido etilenodiaminotetra- cético (EDTA) foi acrescentado. A reação foi agitada na temperatura ambiente e o progresso da reação foi monitorado por Análise HPLC [0,46 χ 5 cm Zorbax C8, I mL/min, 45C, 214 nm (0,5A), A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/90%ACN, gradiente=10%B a 80%B durante 10 minutos.]. Após 5 horas, a mistura reacional foi carregada em coluna 2,2 χ 25 cm Kromasil C18 prepa- rativa de fase reversa. Um gradiente acetonitrila foi corrido em uma Pharmacia FPLC embo- ra monitorando o comprimento de onda de UV a 214 nm e coletando frações a 5 min. A=0,1%TFA, B=O, 1 %TFA/50% acetonitrila, gradiente= 30%B a 100%B durante 450 min. As frações correspondentes ao produto foram combinadas, congeladas e liofilizadas para pro- duzir 259 mg. Esse produto foi analisado em HPLC [0,46 χ 5 cm Zorbax C8, 1 mL/min, 45C, 214 nm (0,5A), A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/90%ACN, gradiente=10%B a 80%B durante 10 minutos] que apresentou uma pureza de aproximadamente 90% MALDI (matrix assisted laser desorption ionization) a análise da massa espectral mostrou uma faixa de massa am- pla (típica de derivados de PEG) de 8700 a 9500. Isso demonstra uma adição à massa do peptídeo glucagon de partida (3429) de aproximadamente 5.000 a.m.u.
EXEMPLO 4
Glucagon Cys21 Mal-PEG-5K
21,6 mg de glucagon Cys21(l-29) e 24 mg mPEG-MAL-5000 (Nektar Therapeutics) foram dissolvidos em 3,5 mL de salino tamponado em fosfato (PBS) e 0,5 mL 0,01 M ácido etilenodiaminotetracético acético (EDTA) foi acrescentado. A reação foi agitada na tempera- tura ambiente. Após 2 h, outras 12,7 mg de mPEG-MAL-5000 foi acrescentado. Após 8 h, a mistura reacional foi carregada em uma coluna 2,2 χ 25 cm Vydac C18 de fase reversa pre- parativa e um gradiente acetonitrila foi corrido em uma Pharmacia FPLC a 4 mL/min en- quanto coletando frações a 5 minutos. A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/50%ACN. Gradiente= 20% a 80%B durante 450 min.
As frações correspondentes ao surgimento de produto foram combinados congela- dos e Iiofilizados para produzir 34 mg. A análise do produto através de HPLC analítica [0,46 x 5 cm Zorbax C8, 1 mL/min, 45C, 214 nm (0,5A), A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/90%ACN, gra- diente=! 0%B a 80%B durante 10 min] apresentou um produto homogêneo que era diferente do peptídeo glucagon de partida. A análise espectral de massa MALDI (matrix assisted laser desorption ionization) apresentou uma faixa de massa ampla (típicos de análogos de PE- Gos) de 8700 a 9700. Isso demonstra uma adição à massa do peptídeo glucagon de partida (3470) de aproximadamente 5.000 a.m.u.
EXEMPLO 5
Glucagon Cys24 Mal-PEG-5K
20,1 mg Glucagon C24(l-29) e 39,5 mg mPEG-Mal-5000 (Nektar Therapeutics) fo- ram dissolvidos em 3,5 mL PBS com agitação e 0,5 mL 0,01 M EDTA foi acrescentado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 7hr, em seguida um outro 40 mg de mPEG- Mal-5000 foi acrescentado. Após aproximadamente 15 h, a mistura reacional foi carregada em uma coluna 2,2 x 25 cm Vydac C18 de fase reversa preparativa e um gradiente acetoni- trila foi corrido utilizando uma Pharmacia FPLC. Frações a 5 minutos foram coletadas en- quanto monitorando o UV a 214 nm (2,0A). tampão A = 0,1%TFA, tampão B = 0,1 %TFA/50%ACN, gradiente = 30%B a 100%B durante 450 min. As frações corresponden- tes ao produto foram combinadas, congeladas e Iiofilizadas para produzir 45,8 mg. A análise de massa espectral MALDI demonstrou um típico sinal de PEG amplo com um máximo a 9175,2 que é aproximadamente 5.000 a.m.u. mais que Glucagon C24(3457,8).
EXEMPLO 6
Glucagon Cys24 Mal-PEG-20K
25,7 mg de glucagon Cys24(1-29) e 40,7 mg mPEG-Mal-20K (Nektar Therapeutics) foram dissolvidos em 3,5 mL PBS com agitação na temperatura ambiente, e 0,5 mL 0,01 M EDTA foi acrescentado. Após 6 horas, a relação do material de partida relativamente ao produto foi de aproximadamente 60:40 como determinado por HPLC. Um outro 25,1 mg de mPEG-Mal-20K foi acrescentado e a reação deixada agitar por outras 16 horas. A relação de produto não foi significativamente melhorada, de modo que a mistura reacional foi carre- gada por sobre uma coluna 2,2 x 25 cm Kromasil C18 de fase reversa preparativa e purifica- do em uma Pharmacia FPLC utilizando um gradiente de 30%B a 100%B durante 450 min. Tampão A =0,1 %TFA, tampão B = 0,1%TFA/50%ACN, vazão = 4 mL/min, e 5 min frações foram coletadas enquanto monitorando o UV a 214 nm (2,0A). As frações contendo produto homogêneo foram combinadas, congeladas e liofilizadas para produzir 25,7 mg. A pureza como determinada por HPLC analítica foi -90%. A análise de massa espectral MALDI apre- sentou um pico amplo de 23.000 a 27.000 que é aproximadamente 20.000 a.m.u. mais que o Glucagon C24 de partida (3457,8).
EXEMPLO 7
Glucagon Cys29 Mal-PEG-5K foram dissolvidos em 3,5 mL PBS com agitação na temperatura ambiente e 0,5 mL 0,01 M EDTA foi acrescentado. Após 4 h, um outro 15,6 mg de mPEG-Mal-5000 foi acrescentado para levar a reação ao término. Após 8 h, a mistura reacional foi carregada em uma coluna 2,2 χ 25 cm Vydac C18 de fase reversa preparativa e um gradiente acetonitrila foi corrido em um sistema Pharmacia FPLC. Frações a 5 min foram coletadas enquanto monitorando o UV a 214 nm (2,0A). A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/50%ACN. Frações 75-97 foram combinadas, congeladas e Iiofilizadas para produzir 40,0 mg de produto que é diferente do material de partida recuperado em HPLC (frações 58-63). A análise do produto por HPLC analítica [0,46 χ 5 cm Zorbax C8, 1 mL/min, 45C, 214 nm (0,5A), A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/90%ACN, gra- diente=10%B a 80%B durante 10 min] apresentou uma pureza maior que 95%. A análise de massa espectral MALDI apresentou a presença de um componente PEG com uma faixa de massa de 8.000 a 10.000 (máximo a 9025,3) que é 5.540 a.m.u. maior que o material de partida (3484,8).
A 24,7 mg de glucagon Cys24(1-29) foi acrescentado 4 mL 0,05M bicarbonato de amônio/50%acetonitrila e 5,5 ul de uma solução de ácido-y-lactona 2-bromo-4-hidroxibutírico (100 ul em 900ul acetonitrila). Após 3hrs de agitação na temperatura ambiente, um outro 105 ul de solução Iactona foi acrescentado a uma mistura reacional que foi agitada um outro 25 15 hr. A mistura reacional foi diluída a 10 mL com 10% ácido acético aquoso e foi carregada em a 2,2 χ 25 cm Kromasil C18 coluna de fase reversa preparativa. Um gradiente acetonitri- la (20%B a 80%B durante 450 min) foi corrido em uma Pharmacia FPLC enquanto coletando frações a 5 min e monitorando o UV a 214 nm(2,0A). Vazão = 4 mL/min, A=0,1%TFA, B=0,1 %TFA/50% ACN. Frações 74-77 foram combinados congelados e Iiofilizados para 30 produzir 7,5 mg. Análise HPLC apresentou uma pureza de 95% e a análise do espectro de massa MALDI apresentou uma massa de 3540,7 ou 84 unidades de massa mais que o ma- terial de partida. Isto resulta consistente com a adição de uma única fração de butirolactona. 20,0 mg de glucagon Cys29(1-29) e 24,7 mg mPEG-Mal-5000 (NektarTherapeutics)
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 48</formula> Fórmula Molecular = C155H226N42050S2
EXEMPLO 9
Glucagon Cys24(S-CarboximetiI)
18,1 mg de glucagon Cys24(1-29) foi dissolvido em 9,4 mL 0,1 M tampão fosfato de sódio (pH=9,2) e 0,6 mL solução ácido bromoacético (1,3 mg/mL em acetonitrila) foi acres- centado. A reação foi agitada na temperatura ambiente e o progresso da reação foi acom- panhado por uma HPLC analítica. Após 1 h outro 0,1 mL de solução de ácido bromoacético foi acrescentado. A reação foi agitada por outros 60 minutos e em seguida acidificada com ácido acético aquoso e foi carregada em uma coluna 2,2 χ 25cm Kromasil CI8 de fase rever- sa preparativa para purificação. Um gradiente acetonitrila foi corrido em uma Pharmacia FPLC (vazão = 4 mL/min) enquanto coletando frações a 5 minutos e monitorando o UV a 214 nm (2,OA). A=0,1%TFA, B=0,1%TFA/50%ACN. Frações 26-29 foram combinadas, con- geladas e Iiofilizadas para produzir várias mg de produto. HPLC analítica apresentou uma pureza de 90% e análise de massa espectral MALDI confirmou uma massa de 3515 para o produto desejado.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Massa exata = 3512
Fórmula Molecular = C153H224N42050S2
EXEMPLO 10
Glucagon Cys24 maleimido,PEG-3,4K-dímero
16 mg Glucagon Cys24 e 1,02 mg Mal-PEG-Mal-3400, poli(etilenoglicol)-bis- maleimida peso molecular médio 3400, (Nektar Therpeutics) foram dissolvidos em 3,5 salino tamponado em fosfato e 0,5 mL 0,01M EDTA e a reação foi agitada na temperatura ambien- te. Após 16 hs, um outro 16 mg de glucagon Cys24 foi acrescentado e a agitação continuou. Após aproximadamente 40 h, a mistura reacional foi carregada em uma coluna Pharmcia PepRPC 16/10 e um gradiente acetonitrila foi corrido em uma Pharmacia FPLC enquanto coletando frações a 2 min e monitorando o UV a 214 nm (2,OA). Vazão=2 mL/min, A=0,1%TFA, B=0,1 %TFA/50%ACN. Frações 69-74 foram combinadas congeladas e Iiofili- zadas para produzir 10,4 mg. HPLC analítica apresentou uma pureza de 90% e análise de massa espectral MALDI apresenta um componente na faixa de 9500-11.000 que é consis- tente com o dímero desejado. <formula>formula see original document page 50</formula>
EXEMPLO 11
Síntese de glucagon Lactamas
285 mg (0,2 mmol) resina metoxibenzidrilamina (Midwest Biotech) foi acrescentado a vasos reacionais de 60 mL e a seqüência seguinte foi montada em um modificado Sinteti- zador Peptídeo Applied Biosystems 430A utilizando acoplamentos simples Boc DEPBT- ativados.
HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT-NH2 (12-16 Lactama; SEQ ID NO: 12)
Os seguintes grupos protetores de cadeia lateral foram usados: Arg(Tos)1 Asp(OcHx)1 Asn(Xan)1 GIu(OFm)1 His(BOM)1 Lys(Fmoc)1 Ser(BzI)1 Thr(BzI)1 Trp(CHO)1 Tyr(Br-Z). Lys(CI-Z) foi usado na posição 12 se Iactamas eram construídas de 16- 20, 20-24, ou 24-28. A resina peptidila completada foi tratada com 20% piperidine/dimetilformamida por uma hora com rotação para remover o grupo Trp formila bem como a proteção Fmoc e Ofm de Lys12 e Glul6. Quando da confirmação da remoção através de um teste positivo para nihidrina, a resina foi lavada com dimetilformamida, seguido por diclorometano e em seguida novamente com dimetilformamida. A resina foi tradada com 520 mg (1 mmol) Benzotriazol- 1-il-oxi-tris-pirrolidin-hexafluorfosfato de fosfônio (PyBOP) em dimetilformamida e diisopropiletilamina (DIEA). A reação prosseguiu por 8-10 horas e a ciclização foi confirmada através de uma reação negativa para ninhidrina. A resina foi lavada com dimetilformamida, seguido por diclorometano e em seguida tratada com ácido trifluoracético por 10 minutos. A remoção do grupo Boc foi confirmada através de uma reação positiva para ninhidrina. A re- sina foi lavada com dimetilformamida e diclorometano e secada antes de ser transferida pa- ra um vaso reacional de ácido fluorídrico (HF). 500 μΥ. p-cresol foi acrescentado juntamente com uma barra magnética de agitação. O vaso foi anexado ao equipamento de HF (Penín- sula Labs), resfriado em um banho de gelo seco/metanol, evacuado, e aproximadamente 10 mL de ácido fluorídrico líquido foi condensado dentro do vaso. A reação foi agitada for 1 ho- ra em um banho de gelo e o HF foi em seguida removido em vácuo. O resíduo foi suspenso em éter etílico; os sólidos foram filtrados, lavados com éter, e o peptídeo foi solubilizado com 150 mL 20% acetonitrila/1 % ácido acético.
Uma análise analítica de HPLC do peptídeo bruto solubilizado foi conduzida sob as condições seguintes: [4,6 X 30 mm Xterra C8, 1,50 mL/min, 220 nm, tampão A = 0,1% TFA/10% ACN1 tampão B = 0,1% TFA/100% ACN1 gradiente 5-95%B durante 15 minutos]. O extrato foi diluído duas vezes com água e carregado por sobre uma coluna 2,2 X 25 cm Vy- dac C4 de fase reversa preparativa e eluído utilizando um gradiente acetonitrila em um sis- tema Waters HPLC (tampão A de 0,1% TFA/10% ACN1 tampão B de 0,1% TFA/10% CAN e um gradiente de 0-100% B durante 120 minutos a uma vazão de 15,00 mL/min. A análise HPLC do peptídeo purificado demonstrou pureza maior que 95% pureza e a análise espec- tral mássica por ionização eltrospray confirmou uma massa de 3506 Da para as Iactamas 12-16. Lactamas de 16-20, 20-24, e 24-28 foram preparadas de modo similar.
EXEMPLO 12
Ensaios de Solubilidade Glucagon:
Uma solução (1 mg/mL ou 3 mg/mL) de glucagon (ou um análogo) é preparado em 0,01 N HCI. 100 ul da solução estoque é diluída a 1 mL com 0,01 N HCI e a absorbância UV (276 nm) é determinada. O pH da solução estoque restante é ajustado a pH 7 utilizando 200-250 ul de 0,1 M Na2HPO4 (pH 9,2). A solução é deixada em repouso de um dia para o outro a 4 0C e em seguida centrifugada. 100 ul do sobrenadante é em seguida diluído a 1 mL com 0,01 N HCI, e a absorbância UV é determinada (em duplicata).
A leitura da absorbância inicial é compensada quanto ao aumento em volume e o cálculo seguinte é usado para estabelecer o percentual de solubilidade:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os resultados são mostrados na Tabela 1 em que Glucagon-Cex representa gluca- gon naturalmente ocorrente (SEQ ID NO: 1) mais uma adição carbóxi-teminal de SEQ ID NO: 26 e Glucagon- Cex R12 representa SEQ ID NO: 39.
Tabela 1: Dados da Solubilidade para análogos glucagon
<table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 13
Ensaio de Ligação do Receptor Glucagon A afinidade dos peptídeos ao receptor glucagon foi medida em um ensaio de com- petição utilizando tecnologia de ensaio de cintilação de proximidade. Diluições seriais de 3 vezes dos peptídeos produzidos em tampão de ensaio de cintilação de proximidade (0,05 em Tris-HCI, pH 7,5, 0,15 em NaCI1 0,1% p/v albumina de soro bovino) foram misturados em placa de fundo branco/claro de 96 cavas (Corning Inc., Acton, MA) com 0,05 nM (3-[125l]- iodotirosila) TyrIO glucagon (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ), 1-6 micrograms por cava, fragmentos de membrana plasmática preparada a partir de células superexpressando receptor glucagon humano, e microesferas de ensaio de cintilação de proximidade (Amer- sham Biosciences, Piscataway, NJ) 1 mg/cava aglutinina tipo A de germe de trigo tratado por polietilenoimina. Quando da agitação por 5 minutos a 800 rpm em um agitador giratório, a placa foi incubada 12 h na temperatura ambiente e em seguida lida em contador de cinti- lação líquida MicroBetal450 (Perkin-Elmer, Wellesley, MA). A radioatividade não especifica- mente ligada (NSB) foi medida nas cavas com concentração 4 vezes maior de ligando natu- ral "frio" que a mais alta concentração nas amostras de teste e a radioativicade de ligação total foi detectada nas cavas sem competição. O percentual específico de ligação foi calcu- lado como a seguir: % Ligação Específica = ((Ligado-NSB)/(Total Ligado- NSB)) X 100. Os valores de IC50 foram determinados mediante utilizar o Software Origin (OriginLab, Nor- thampton, MA).
EXEMPLO 14
Ensaio Funcional - Síntese cAMP
A capacidade de análogos glucagon para induzir cAMP foi medida em ensaio men- sageiro de base firefly luciferase. Células HEK293 co-transfectadas com um ou outro de receptor glucagon- ou receptor GLP-1 e gene luciferase articulado a elemento cAMP res- ponsivo foram desprovidos de soro mediante cultivo por 16 h em DMEM (Invitrogen, Carls- bad, CA) suplementado com 0,25% Soro Crescimento Bovino (HyClone, Logan, UT) e em seguida incubado com diluições seriais de um ou outro de glucagon, GLP-1 ou novos análo- gos glucagon por 5 h a 37 0C1 5% CO2 em placas "Biocoat" de 96 cavas revestidas com poli- D-Lisina (BD Biosciences, San Jose, CA). No final da incubação 100 microlitros de reagente substrato de luminescência LucLite (Perkin-Elmer, Wellesley, MA) foram acrescentados a cada cava. A placa foi sacudida rapidamente, incubada por 10 min no escuro e a luz emitida foi medida em contador de cintilação líquida MicroBeta-1450 (Perkin-Elmer, Wellesley, MA). As concentrações 50% efetivas foram calculadas utilizando software Origin (OriginLab, Nor- thampton, MA). Os resultados são apresentados nas Figuras 3-9 e nas Tabelas 2 a 10.
Tabela 2
<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
* número de experimentos
Tabela 3
Indução cAMP por Análogos Glucagon Peguilados
<table>table see original document page 53</column></row><table>
* número de experimentos
Tabela 4
Indução de cAMP por meio de análogos glucagon E16 Porcentagem de Potência relativamente ao Ligando Natural <table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 5
Indução de cAMP por meio de análogos glucagon E16
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 6
Valores EC50 para indução de cAMP por meio de análogos glucagon E16
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Tabela 7
Valores EC50 para indução de cAMP por meio de análogos glucagon E16
<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>
Tabela 8
Valores EC50 para indução de cAMP por meio de análogos glucagon E16
<table>table see original document page 55</column></row><table>
E16 Gluc NH2 foi 4-vezes mais potente no receptor glucagon relativamente a G16- COOH e T16 Gluc NH2,quando os compostos foram testados lado a lado.
Tabela 9
<table>table see original document page 55</column></row><table> Tabela 10
Indução de cAMP por Análogos glucagon GLP-1 17-26
<table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 15
Ensaio de Estabilidade para Análogos PEG glucagon Cys-maleimido Cada análogo glucagon foi dissolvido em água ou PBS e foi conduzida uma análise HPLC inicial. Após ajuste do pH (4, 5, 6, 7), as amostras foram incubadas durante um perío- do especificado de tempo a 37 0C e reanalisadas por HPLC para determinar a integridade do peptídeo. A concentração do específico peptídeo de interesse foi determinada e a por- centagem remanescente intacta foi calculada relativamente à análise inicial. Os resultados para Glucagon Cys21-maleimidoPEG5K são mostradas nas Figuras 1 e 2.
EXEMPLO 16
Os seguintes peptídeos glucagon são construídos como geralmente descrito acima nos Exemplos 1-11:
Na totalidade das seqüências, "a" significa uma amida C-terminal. HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 70) HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 71) HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 72)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 73)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 74)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 75)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 76) HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
77)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
78)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
79)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
80)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (SEQ ID NO: 81)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 82)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 83) HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LVKGa (SEQ ID NO: 84) HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 85) HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 86)
89)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 87) 90) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 88)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 91) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
92)
X1 SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 93)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
94)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
95)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 98)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 100)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 101)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 102)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 103)
Em que nas seqüências anteriores, X1 = (Des-amino)His
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 104)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 105)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 106)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 107)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 108)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 109)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 110)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 111)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 112)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 113)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 114)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 115)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 116)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 117)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 118)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 119)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 120)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 121)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 122)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 123)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 124)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 125)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 126)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 127)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 128)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 129)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 130)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 131)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 132)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 133)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 134)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 135)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
136)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
137)
Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-AIa)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 138)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 139)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
140)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 141)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 142)
HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 143)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 144)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 145)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 146)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 147)
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 148)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 149)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 150)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 151)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 152)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 153)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 154)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 155) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LIVINTa (SEQ ID NO: 156) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 157)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 158)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 159)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 160)
X1SEGT FTSDY SKYLD EFRAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 161)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 162)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 163) X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 164)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 165)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 166)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 167)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 168)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 169)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 170)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 171)
Em que nas seqüências anteriores X1 = (Des-amino)His
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 172)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 173)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 174)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 175)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 176)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 177)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 178)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 179)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 180)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 181)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 182)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 183)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO 184) HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 185)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 186) HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 187)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 188)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 189)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 190)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 191)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 192)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 195)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 200)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 203)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-AIa)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 206)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 207)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
208)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
209)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
210)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
211)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 212)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
213)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
214) HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 215)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
216)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 217)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
218)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
219)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 220)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
221)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
222)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 223) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 224) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
225)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
226)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
227)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 228)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 229) X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
230)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
231)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
232)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
233)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 234)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
235)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
236)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 237) X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
238)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
239)
Em que nas seqüências anteriores X1 = (Des-amino)His; e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 240) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 241) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
242)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
243)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
244)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
245)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 246)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 248)
HX2QGT FTSDY SKYLD EfRAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 249)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 250)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 251) HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 252)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 253)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 254)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 255)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 256)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico; e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio. HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 257) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 258) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 259)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 260)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 261) HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 262) HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 263) HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 264)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 265)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 266) HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVCiW LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
267)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 268)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
269)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
270)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 271)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
272)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
273)
Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-Ala); e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 274)
276)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 275) 277)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 278)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 279)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 281)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 280)
282) HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
283) HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
284) HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 285) HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 286) HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
287) HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 288)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
289) HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
290) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 291)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 292)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
293) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
294) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
295) X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
296) X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 297)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
298) X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
299) X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
300) X1SEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
301) X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 302)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
303) X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
304) X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 305)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 306)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 307) Em que nas seqüências anteriores X1 = (Des-amino)His; e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 308)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 309)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 310)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 311)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 312)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
313)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 314)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 315)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 316)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 317)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 318)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 319)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 320)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 321)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 322)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 323)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 324)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico; e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio. HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 325) HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 326) HX2EGT FTSDY SKYLD ERFRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 327) HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 328) HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 329) HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 330) HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 331) HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 332) HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 333) HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 334) HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 335)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFICW LMNTa (SEQ ID NO: 336) HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 337)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 338)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (SEQ ID NO: 339) HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 340)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LVKGa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 341)
Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-Ala); e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSQGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 342) HSQGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 343) HSQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 344) HSQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 345) X1SQGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ \D NO: 346)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 347)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 348)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 349)
Em que X1 = (Des-amino)His; e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a
um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 350)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 351)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 352)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 353)
Em que X2 = Ácido aminoisobutírico; e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 354)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 355)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 356)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 357)
Em que X2 = (D-Ala); e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSEGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 358)
HSEGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 359)
HSEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 360)
HSEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 361)
X1SEGT FTSDY SKYLD CRRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 362)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 363)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 364)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 365)
Em que X1 = (Des-amino)His; e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 366) HX2EGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 367)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 368)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa (SEQ ID NO: 369)
Em que X2 = (D-Ala); e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 370)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa (SEQ ID NO: 371)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa (SEQ ID NO: 372)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EHAW LVKGa (SEQ ID NO: 373)
Em que X2 = (D-Ala); e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 374)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 375)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 376)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 377)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 378)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 379)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 380)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 381)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 382)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 383)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 384)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 385)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 386) HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 387)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 388) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 389) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 390)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 391) X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 392) X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 393) X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 394) X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 395) X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 396) X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 397)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 398)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 399) X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 400)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 401)
Em que nas seqüências anteriores X1 = (Des-amino)His HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 402) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 403) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 404) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 405) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 406) HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 407) HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 408)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
409)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 410)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 411)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
412)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 413)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
414)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 415)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 416)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 417)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 418)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ BD NO: 419) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 420) HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 421)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 422)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 423)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 424)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 425)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
426)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 427)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 428) HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 429)
Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-Ala)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 430)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 431)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 432)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 433)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 434)
HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 435)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 436) HSEGT
FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 437)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 438)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 439)
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 440)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 441)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 442)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 443)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 444) X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 445)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 446)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 447)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 448)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 449)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 450) X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
451)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
452)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
453)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
454)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 455) X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
456)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
457)
Em que nas seqüências anteriores X1 = (Des-amino)His HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 458)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 459) HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
460)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
461)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
462)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRFRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
463)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 469) HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
465)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
466)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
467)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
468)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 464)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
470)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 471)
Em que nas seqüências anteriores X2 = Ácido aminoisobutírico
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 472)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 473)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 474)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 475)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 476)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 477)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (SEQ ID NO: 478) 479)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 480)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO:
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 481)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 482)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (SEQ ID NO: 483)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 12-16; SEQ ID NO: 484)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
485)
Em que nas seqüências anteriores X2 = (D-Ala) os seguintes peptídeos glucagon com a GLP-1/a atividade glucagon ratio de cerca de 5 ou mais são também constructed geralmente como descrito acima no Exemplos 1-11. Geralmente, nesses peptídeos, AIB na posição 2 proporciona DPP IV resistência mas também reduz sugnificativamente a atividade glucagon.
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa (SEQ ID NO: 486)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a (SEQ ID NO: 487)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a (SEQ ID NO: 488)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 489) HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa (SEQ ID NO: 490)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa (lactama @ 16- 20; SEQ ID NO: 491)
Em que nas seqüências anteriores X2=AIB, e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 492)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNC*a (SEQ ID NO: 493)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a (SEQ ID NO: 494)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 495)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (SEQ ID NO: 496)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 497)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 498)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNC*a (SEQ ID NO: 499)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a (SEQ BD NO: 500)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 501)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (SEQ ID NO: 502)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 503)
Em que nas seqüências anteriores X2=ADB, e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
Os seguintes peptídeos glucagon que são e co-agonistas GLP-1/glucacon são também construídos geralmente como descrito acima no Exemplos 1-11. Formação de uma ponte lactama entre aminoácidos 16 e 20 restaura a redução na atividade glucagon induzida pela substituição na posição 2.
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 504)
Em que na seqüência anterior X2=AIB, e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
505)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
506)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a (lactama @
16-20; SEQ ID NO: 507)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 508)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa (lactama @ 16- 20; SEQ ID NO: 509)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
510)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
511)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNC*a (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
512)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 513)
Em que nas seqüências anteriores XI=DMIA (ácido alfa, alfa-dimetil imidiazol acético), e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (opcionalmente com lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 514)
Em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO:
517)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (lactama @ 16-20; SEQ ID NO: 528) HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSC*a (SEQ ID NO:
531) HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*C*a (SEQ ID NO: 532)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa (SEQ ID NO: 533)
Em que na seqüência anterior X2=AIB, e em que o C* é uma Cys1 ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio.
HSQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 518)
X1SQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa (SEQ ID NO: 519)
X1SQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a (SEQ ID NO: 520)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa (SEQ ID NO:529)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa (SEQ ID NO: 530)
Em que nas seqüências anteriores XI=DMIA (ácido alfa, alfa-dimetil imidazol acético), e em que o C* é uma Cys, ou uma Cys anexada a um polímero hidrofílico, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 20 kD de peso médio, ou alternativamente o C* é uma Cys anexada a um polietileno glicol de cerca de 40 kD de peso médio. HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMNTGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 521) HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMNGGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 522) HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMKGGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 523) HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LVKGGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 524) HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMDGGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 525) HSQGT FTSDYSKYLD ERRAK DFVQW LMDGGPSSGAPPPSa (SEQ ID NO: 526) HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGGa (SEQ ID NO: 527)
X1X2QGT FTSDY SKYLD ERX5AK DFVX3W LMNX4 (SEQ ID NO: 61)
em que
X1=His, D-histidina, desaminohistidina, hidroxil-histidina, acetil-histidina, homo- histidina ou ácido alfa, alfa-dimetil imidazol acético (DMIA) N-metil histidina, alfa-metil histidina, ou ácido imidazol acético,
X2=Ser, D-serina, Ala, Vai, glicina, N-metil serina ou ácido aminoisobutírico (AIB), N-metil alanina e D-alanina.
X3=Ala, Gln ou Cys-PEG
X4=Thr-CONH2 ou Cys-PEG ou GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 515) ou GGPSSGAPPPSC-PEG (SEQ ID NO: 516)
Com a condição de que quando X3 is Cys-PEG1 X4 is not Cys-PEG ou GGPSSGAPPPSC-PEG
(SEQ ID NO: 516), e quando X2=Ser, X1 não seja His.
X5=Ala ou Arg
X1X2QGT FTSDY SKYLD EQ X5AK EH X3W LMNX4 (SEQ ID NO: 62)
em que
X1=His, D-histidina, desaminohistidina, hidroxil-histidina, acetil-histidina, homo- histidina ou ácido alfa, alfa-dimetil imidazol acético (DMIA), N-metil histidina, alfa-metil histidina, ou ácido imidazol acético
X2=Ser, D-serina, Ala, Val1 glicina, N-metil serina ou ácido aminoisobutírico (AIB), N-metil alanina e D-alanina.
X3=Ala, Gln ou Cys-PEG
X4=Thr-CONH2 ou Cys-PEG ou GGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 515) ou GGPSSGAPPPSC-PEG (SEQ ID NO: 516)
Com a condição de que quando X3 is Cys-PEG, X4 is not Cys-PEG ou GGPSSGAPPPSC-PEG
(SEQ ID NO: 516), e quando X2=Ser, X1 não seja His. X5=Ala ou Arg
Qualquer das seqüências anteriores podem incluir modificações adicionais, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 modificações que não destruam a atividade, incluindo mas não limitado a substituições W10 ou R20 que podem ser usados para melhorar a potência. Qualquer das seqüências anteriores pode ser também produzida sem modificações que confiram resistência a DPP IV, isto é, em que o His natural está na posição 1 e a Ser natural está na posição 2. Adicionalmente, qualquer dos compostos anteriores podem estar opcionalmente articulados a um conjugado, tal como um polipeptídio heterólogo, uma imunoglobulina ou uma parte desses (por exemplo região Fc), um agente objetivado ao alvo, uma etiqueta diagnostica, ou um agente terapêutico.
EXEMPLO 17
Os seguintes peptídeos glucagon modificado para compreender a extensão C- terminal da SEQ ID NO: 26 articulada ao terminal carbóxi do peptídeo glucagon foram cons- truídos de modo geral como descrito acima no Exemplos 1-11 e ensaiados quanto a ativida- de nos receptores glucagon e GLP-1 utilizando o ensaio in vitro descrito no Exemplo 14.
Tabela 11 representa a atividade diversos análogos glucagon nos receptores glu- cagon e GLP-1. Os dados mostram que para análogos glucagon compreendendo a exten- são C-terminal da SEQ ID NO: 26, substituições aminoácidos nas posições 16, 20, 28 e 29 podem impactar a atividade dos análogos no receptor GLP-1. Tabela 11
Glucagon-Cex
Relação Estaitura Atividade
<table>table see original document page 81</column></row><table>
EXEMPLO 18
A Tabela 12 representa dados in vitro acumulados para diversos peptídeos gluca- gon comparando suas atividades relativas nos receptores glucagon e GLP-1.
Tabela 12: Comparação de agonistas e co-agonistas w/ e w/o PEG
<table>table see original document page 81</column></row><table>
<table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> Listagem de Seqüência
<110> DIMARCHI, RICHARD
CHABENNE, JOE
DIMARCHI, MARIA
DAY, JONATHON
PATTERSON, JAMES
SMILEY, DAVID
<120> CO-AGONISTAS RECEPTOR GLUCAGON/GLP-1
<130> 29920-204749
<140>
<141>
<150> 60/890.087
<151> 15-02-2007
<150> 60/938.565
<151> 17-05-2007
<160> 520
<170> Patente na versão 3.3
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 2
<211>29
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Glu, Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17) <223> Arg1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>2
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Xaa Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 3 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Asp1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 4 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Glu1 Gln, ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Gln1 Cysi Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>4
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 5 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Asp1 Cys1 Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Gln1 Cys1 Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 6 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Asp, Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>6
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 7 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Gln1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>7 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 8 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <400>8
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 9 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400>9
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 10 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 10
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 11 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 11
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 12 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 12
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 13 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 13
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 14 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 20 e 24 <400> 14
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 15 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 24 e 28 <400> 15
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25
<210> 16 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 bem como 20 e 24
<400> 16
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 17 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 bem como 24 e 28
<400> 17
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Asp Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25
<210> 18 <211 >29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 bem como 24 e 28
<400> 18
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25
<210> 19 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Aminoácido variável
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 19
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Xaa 20 25 30
<210> 20 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu1 Gln, ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln, Lys1 Arg1 Orn ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn1 Asp ou Lys
<220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<400> 20
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 21 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> D-Ser1 Ala, Gly1 N-metil Ser ou ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 21
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 22 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 22
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 23 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Cys-PEG
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 23
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 24
<211 >29
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Met, Leu ou Nle
<220>
<223> amidação C-terminal
<400> 24
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Cys Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 25
<211>29
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Met, Leu ou Nle
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 25
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25
<210> 26 <211> 10 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Fragmento peptídeo sintético representando 10 aminoácidos carboxi-terminais de Exendin-4
<400> 26
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10
<210> 27 <211> 8 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Fragmento Peptídeo sintético representando 8 aminoácidos carboxi-terminais de oxintomodulin
<400> 27
Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5
<210> 28 <211> 4 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<400> 28 Lys Arg Asn Arg 1
<210> 29 <211> 10 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Fragmento peptídeo sintético representando 10 aminoácidos carboxi-terminais de Exendin-4
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 29
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10
<210> 30 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met, Leu ou Nle
<400> 30
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 31 <211> 37 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met, Leu ou Nle
<400> 31
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala 35
<210> 32 <211 >33 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met, Leu ou Nle
<400> 32
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg
<210> 33 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ser, Glu, Gln, ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221> MOD_RES <222> (28)..(28)
<223> Asn1 Lys ou um aminoácido de caráter ácido <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr1 Gly ou um aminoácido de caráter ácido <400> 33
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 34 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp, Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser1 Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn1 Asp ou Lys
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<400> 34
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 35 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 35
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Cys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 36 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 36
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 37 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> 2-butirolactona ligada através de grupo tiol de Cys <400> 37
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 38 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> grupo carboximetil ligado através de grupo tiol de Cys <400> 38
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 39 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 39
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 40 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Glu ou Asp
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 40
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25
<210> 41 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Glu ou Asp
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 41
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25
<210> 42 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Glu ou Asp
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 42
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Thr 20 25
<210> 43 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu ou Asp
<220>
<221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Glu ou Asp
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 20 e 24
<400> 43
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Thr 20 25
<210> 44 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Glu ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Glu ou Thr
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 24 e 28
<400> 44
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25
<210> 45
<211>29
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Lys ou Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Asp, Glu, ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Ser, Gln, Glu, Lys, ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Gln, Glu ou Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Gln, Lys ou Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Asn, Lys ou um aminoácido de caráter ácido
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Thr, Gly ou um aminoácido de caráter ácido <400> 45
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 46 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu, Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<400> 46
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 47 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 47
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 48 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 48
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 49 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<400> 49
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25
<210> 50
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30
<210> 51 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser1 Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln1 Lys1 Arg1 Orn, ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Asp1 Glu1 ácido homoglutâmico, ou ácido homocisteico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28)
<223> Asn1 Lys ou um aminoácido de caráter ácido <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr, Gly ou um aminoácido de caráter ácido <400> 51
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 52 <211> 30 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 52
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30
<210> 53 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu1 Orn ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu, ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221> MOD_RES <222> (28)..(28)
<223> Asn1 Lys ou um aminoácido de caráter ácido <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr ou um aminoácido de caráter ácido <400> 53
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 54 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MODJRES <222> (17)..(17) <223> Arg ou Gln
<220>
<221 > MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Arg ou Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp ou Glu
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Ala
<400> 54
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Xaa Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 55 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> His1 D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His ou ácido alfa.alfa-dimetil imidazol acético (DMIA)1 N-metil His1 alfa-metil His1 ou ácido imidazol acético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser, D-Ser1 Ala1 D-Ala1 Val1 Gly1 N-metil Ser1 ácido aminoisobutírico (Aib) ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln1 Glu1 Orn ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Tyr ou Trp
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Lys1 Citrulina1 Orn ou Arg
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser1 Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (17)..(17)
<223> Arg1 Gln1 Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221> MOD_RES <222> (18)..(18)
<223> Arg1 Ala, Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln1 Lys1 Arg1 Orn ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln, Glu1 Asp1 Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Ala, Gln, Glu, Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28)
<223> Asn, Arg1 Citrulina1 Orn1 Lys ou Asp <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr, Gly, Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<400> 55
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25
<210> 56 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1)
<223> His1 D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA1 N-metil His1 alfa-metil His, ou ácido imidazol acético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser1 D-Ser1 Ala1 D-Ala1 Val1 Gly1 N-metil Ser1 Aib ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln1 Glu1 Orn ou Nle
<220>
<221> MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser1 Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln1 Lys1 Arg1 Orn ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln1 Glu1 Asp1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Ala, Gln1 Glu1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina <220>
<221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn, Lys ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr1 Gly1 Lys1 Cys1 Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina
<400> 56
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25
<210> 57 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> His, D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA1 N-metil His, alfa-metil His, ou ácido imidazol acético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser, D-Ser1 Ala, D-Ala, Vai, Gly, N-metil Ser, Aib ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln1 Glu1 Orn ou Nle
<220>
<221 > MOD RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln1 Lys1 Arg1 Orn ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln1 Glu1 Asp1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilaianina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Ala1 Gln1 Glu1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilaianina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn1 Lys ou Asp
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr1 Gly1 Cys1 Om1 homocisteína ou acetil fenilaianina
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 57
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25
<210> 58 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> His1 D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA1 N-metil His1 alfa-metil His1 ou ácido imidazol acético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser1 D-Ser1 Ala1 D-Ala1 Val1 Gly1 N-metil Ser1 Aib ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> Gln1 Glu1 Orn ou Nle <220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln1 Glu1 Asp1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Ala1 Gln1 Glu1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn, Lys ou Asp <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr1 Gly1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 58
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25
<210> 59 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> His, D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA1 N-metil His1 alfa-metil His ou ácido imidazol acético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser1 D-Ser1 Ala, D-Ala1 Val1 Gly1 N-metil Ser1 Aib ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln1 Glu1 Orn ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ser1 Glu, Gln, ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln, Glu1 Asp, Cys, Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn1 Lys ou Asp
<220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr, Gly, Cys, Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 20 e 24 <400> 59
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Xaa Phe Xaa Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25
<210> 60
<211 >29
<212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> His1 D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA1 N=metil His1 alfa-metil His1 ou ácido imidazol acético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser, D-Ser, Ala, D-Ala1 Val1 Gly, N-metil Ser, Aib ou N-metil Ala
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Gln, Glu, Orn ou Nle
<220>
<221> MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp, Glu, ácido cisteico, ácido homoglutâmico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu, Gln, ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221> MOD_RES <222> (20)..(20)
<223> Gln, Lys, Arg, Orn ou Citrulina <220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Gln, Glu, Asp, Cys, Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val ou Ile
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met, Leu ou Nle
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr, Gly, Cys, Orn, homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 24 e 28 <400> 60
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Glu Trp Leu Xaa Lys Xaa 20 25
<210> 61 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220> <221> MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> His, D-His, (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA, N-metil His, alfa-metil His, ou ácido imidazol acético
<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser, D-Ser1 Ala, Vai, Gly1 N-metil Ser, Aib, N-metil Ala ou D-Ala <220>
<221 > MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ala ou Arg
<220> <221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Ala, Gln ou Cys-PEG
<220> <221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr-CONH2, Cys-PEG, ou Gly <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG ou não presente <220>
<223> posições 30 a 40 estão presentes somente se a posição 29 é Gly; ver especificação como emitida para descrição detalhada das substituições das modalidades preferidas
<400> 61 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Arg Xaa Ala Lys Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Xaa Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 62 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> His1 D-His1 (Des-amino)His, hidroxil-His, acetil-His, homo-His, DMIA, N-metil His1 alfa-metil His1 ou ácido imidazol acético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ser, D-Ser1 Ala, Vai, Gly, N-metil Ser, Aib, N-metil Ala ou D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ala ou Arg
<220>
<221 > MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Ala, Gln ou Cys-PEG
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29)
<223> Thr-CONH2, Cys-PEG, ou Gly <220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG ou não presente <220>
<223> posições 30 a 40 estão presentes somente se a posição 29 é Gly; ver especificação como emitida para descrição detalhada das substituições das modalidades preferidas
<400> 62
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Xaa Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Met Asn Xaa Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 63 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys
<220>
<221 > MOD_RES <222> (21)..(21)
<223> Asp1 Lys1 Cys1 Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Gln1 Lys, Cys, Orn1 homocisteína ou acetil fenilalanina
<220>
<221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met1 Leu ou Nle
<400> 63
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 64 <211 >38 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (15)..(15)
<223> Asp1 Glu1 ácido homoglutâmico, ácido cisteico ou ácido homocisteico
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser, Glu1 Gln1 ácido homoglutâmico ou homocisteico <220>
<221 > MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gln ou Lys
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Gln ou Glu
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asn1 Lys ou Asp
<400> 64
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Pro Pro Pro Ser 35
<210> 65 <211> 11 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Fragmento peptídeo sintético representando 10 aminoácidos carboxi-terminais de Exendin-4 <220>
<221 > MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Cys-PEG
<400> 65
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10
<210> 66 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asp ou Asn
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 66
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 67 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221 > MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asp ou Asn <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 67
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 68 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Synthetic análogo glucagon
<220>
<221 > MOD_RES------------------
<222> (28)..(28) <223> Asp ou Asn
<220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 20 e 24 <400> 68
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<210> 69 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: análogo glucagon sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Thr ou Gly
<220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 24 e 28 <400> 69
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25
<210> 70 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 70
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 71 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 71
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 72 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 72
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 73 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 73
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 74 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 74
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 75 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 75
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 76 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 76
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 77 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 77
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 78 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 78
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 79 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 79
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 80 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 80
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 81 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 81
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 82 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 82
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 83 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 83
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 84 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 84
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 85 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 85
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 86 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 86
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 87 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal
<400> 87
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 88 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 88
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 89 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 89
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 90 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 90
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 91 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 91
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 92 <211>29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 92
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 93 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 93
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 94 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 94
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 95 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 95
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 96 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 96
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 97 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 97
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 98 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 98
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 99 <211>29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 99
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 100 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 100
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 101 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 101
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 102 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 102
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 103 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 103
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 104 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 104
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 105 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 105
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 106 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 106
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 107 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 107
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 108 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 108
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 109 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 109
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 110 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 110
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 111 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 111
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 112 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 112
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 113 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 113
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 114 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 114
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 115 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 115
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 116 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 116
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 117 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 117
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 118 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 118
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 119 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 119
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 120 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 120
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 121 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 121
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 122 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 122
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 123 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 123
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 124 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 124
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 125 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 125
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 126 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 126
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 127 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 127 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 128 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 128
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 129 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 129
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 130 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 130
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 131 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 131
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 132 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 132
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 133 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 133
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ite Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 134 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 134
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 135 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 135
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 136 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 136
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 137 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 137
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 138 <211 >29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 138
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 139 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 139
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 140 <211> 29 <212> PRT
<213> Sequência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 140
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 141 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 141
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 142 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 142
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 143 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 143
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 144 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 144
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 145 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 145
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 146 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 146
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 147 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 147
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 148 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 148
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 149 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 149
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 150 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 150
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 151 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 151
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 152 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 152
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 153 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 153
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 154 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 154
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 155 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 155
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 156 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 156
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 157 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminai; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 157
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 158 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 158
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 159 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 159
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 160 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 160
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 161 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 161
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 162 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 162
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 163 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificiai: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 163
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 164 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 164
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 165 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 165
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 166 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 166
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 167 <211> 29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 167
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 168 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 168
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 169 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 169
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 170 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 170
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 171 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 171
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 172 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 172
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 173 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 173
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 174 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 174
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 175 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido áminòisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 175
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 176 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 176
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 177 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 177
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 178 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 178
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 179 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 179 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 180 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 180
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 181 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 181
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 182 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 182
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 183 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 183
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 184 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 184
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 185 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 185
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 186 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 186
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<210> 187 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 187
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 188 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 188
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 189 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 189
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 190 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
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Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 191 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificiai <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 191
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 192
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidjação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 193
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 194
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 195 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 195
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 196 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 196
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 197 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 197
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 198 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220> <223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 198
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 199 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 199
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 200 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 200
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 201 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 201
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 202 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 202
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 203 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 203
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 204 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 204
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 205 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 205
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 206 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 206
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 207 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 207
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 208 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 208
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 209 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 209
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 210 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificiai <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 210
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 211 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220> <221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 211
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 212 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 212
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 213 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 213
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 214 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 214
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 215 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 215 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 216 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 216
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 217 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 217
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 218 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 218
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 219 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 219
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 220 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 220
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 221 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 221
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 222 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 222
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 223 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 223
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 224 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 224
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 225 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 225
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 226 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 226
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 227 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 227
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 228 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 228
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 229 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (Des-amino)His <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 229
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 230 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 230
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 231 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 231
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 232 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 232
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 233 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 233
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 234 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 234 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 235 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 235
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 236 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 236
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 237 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 237
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 238 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223>
Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 238
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 239 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 239
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 240 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 240
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
241
29
PRT
Seqüência Artificial
Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
MOD_RES (2)-(2)
Ácido aminoisobutírico
MOD_RES (24)..(24) Cys-PEG
amidação C-terminal
<210> <211> <212> <213>
<220> <223>
<220> <221 > <222> <223>
<220> <221> <222> <223>
<220> <223>
<400> 241
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 242 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 242
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 243 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 243
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 244 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 244
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 245 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 245
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 246 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 246
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 247 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 247
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 248 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 248
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 249 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 249
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 250 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 250
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 251 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 251
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 252 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 252
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 253 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 253
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 254 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 254
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 255 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 255
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 256 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 256
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 257 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 257
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 258 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 258
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 259 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 259
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 260 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 260
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 261 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 261
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Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 262 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 262 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<220>
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<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<400> 270
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
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<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 276
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 277
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 278
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 279
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 281
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 282
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 283
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 284 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 284
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 285
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 286
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 287
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<210> 288 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 288
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<210> 289 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 289
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 290 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 290
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 291 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 291
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 292 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 292
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 293 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 293
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 294 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 294
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 295 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 295
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 296 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 296
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 297 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 297
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 298 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 298
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 299 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 299
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 300 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 300
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 301 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 301
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 302 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal <400> 302
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 303 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 303
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 304 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 304
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 305 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 305
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 306 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 306
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 307 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 307
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 308 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 308
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 309 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal <400> 309
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 310 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 310
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 311 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 311
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 312 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 312
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 313 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400 313
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 314 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 314
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 315 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 315
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 316 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400>316
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 317 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 317
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 318 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400>318
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 319 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 319
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 320 <211> 29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 320
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 321 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 321
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 322 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 322
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 323 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 323
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 324 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 324
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 325 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<400> 325
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 326 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 326
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 327 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 327
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 328 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 328
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 329 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 329
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 330 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 330
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 331 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 331
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 332 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 332
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 333 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 333
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 334 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 334
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 335 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 335
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 336 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 336
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 337 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 337
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 338 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 338
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 339 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 339
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 340 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 340
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 341 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 341
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 342 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222>(16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 342
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 343 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 343
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 344 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 344
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 345 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 345
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 346 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 346
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 347 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 347
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 348 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 348
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 349 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 349
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 350 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 350
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 351 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 351
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 352 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal <400> 352
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 353 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 353
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 354 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 354
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 355 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 355
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 356 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 356
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 357 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 357
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 358 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 358
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 359 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 359
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 360 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 360
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 361 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 361
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 362 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> (Des-amino)His <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 362
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 363 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 363
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 364 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 364
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 365 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 365
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 366 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 366
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 367 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 367
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 368 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 368
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 369 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal <400> 369
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 370 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 370
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 371 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-termirial <400> 371
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 372 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 372
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 373 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 373
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 374 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 374
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 375 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 375
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 376 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 376
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 377 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 377
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 378 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 378
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 379 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 379
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 380 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 380
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 381 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 381
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 382 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 382
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 383 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 383
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 384 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 384
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 385 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal <400> 385
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 386 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 386
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 387 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 387
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 388 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal
<400> 388 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 389 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 389
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 390 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 390
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 391 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 391
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 392 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 392
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 393 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 393
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 394 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 394
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 395 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 395
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 396 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 396
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 397 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 397
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 398 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 398
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 399 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222>(1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 399
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 400 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 400
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 401 <211> 29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 401
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 402 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 402
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 403 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 403
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 404 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 404
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 405 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 405
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 406 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 406
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 407 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 407
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 408 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 408
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 409 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 409
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 410 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 410
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 411 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 411
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 412 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 412
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 413 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 413
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 414 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 414
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 415 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico
<220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 415
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 416 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 416
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 417 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 417 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 418 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 418
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 419 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 419
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Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 420 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 420
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 421
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
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His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 434
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220> <223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 435
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 437
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 438
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 439
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 440
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
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His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 443
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 445
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 446
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
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<220>
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
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<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 449 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 450
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<210> 451 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 451
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 452 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1 )..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 452
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 453
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<210> 454 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 454
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
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<210> 455 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES
<222>(1)..(1)
<223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 455
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 456
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 457 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (Des-amino)His
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 457
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 458 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 458
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 459 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 459
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 460 <211 >29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 460
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 461 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 461
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 462 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 462
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 463 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 463
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 464 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 464
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 465 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 465
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 466 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 466
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 467 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 467
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 468 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 468
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 469 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal <400> 469
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 470 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD RES <222> (2)..(2) <223> Acido aminoisobutírico
<220> <223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 470
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 471 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 471
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 472 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<223> amidação C-terminal <400> 472
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 473 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 473
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 474 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 474
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 475 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 475
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 476 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16 <400> 476
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 477 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 477
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 478 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal
<400> 478 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 479 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 479
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 480 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 480
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 481 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 481
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 482 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 482
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 483 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 483
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 484 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 12 e 16
<400> 484
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 485 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 485
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 486 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 486
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 487 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 487
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<210> 488 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal <400> 488
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 489 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 489
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 490 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 490
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 491 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <220>
<223> anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 491
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 492 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 492
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
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<210> 493 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 493
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<210> 494 <211>40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 494
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 495 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 495
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 496 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal <400> 496
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 497 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 497
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 498 <211> 30 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 498
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr Ala 20 25 30
<210> 499 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 499
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Cys 20 25 <210> 500 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 500
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 501 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 501
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 502 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 502
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 503 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 503
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 504 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 504
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 1 5 10 15
Glu Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 505 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 505
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 506 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220> <223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 506
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<210> 507 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 507
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 508 <211 >40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFAiALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 508
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 509 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 509
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210>510 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 510
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 511 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 511 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 512 <211> 29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA,ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel lactama entre cadeias laterais nas posições 16 <400> 512
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<210> 513 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFAiALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20 <400> 513
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 514 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 514
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 515 <211> 11 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <400>515
Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10
<210> 516 <211> 12 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Cys-PEG
<400> 516
Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10
<210> 517 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 517
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 15 10 15
Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 518 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 518
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 519 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 519
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 520 <211 >29 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 520
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<210> 521 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 521
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 522 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 522
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 523 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 523
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 524 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 524
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 525 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 525
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 526 <211> 39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <223> amidação C-terminal <400> 526
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 527 <211> 30 <212> PRT <213> Seqüência Artificial
<220> <223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220> <223> amidação C-terminal
<400> 527
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly 20 25 30
<210> 528 <211> 29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial
<220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico
<220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal; anel Iactama entre cadeias laterais nas posições 16 e 20
<400> 528
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 529 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificiai: Peptídeo sintético
<220>
<221> MOD_RES <222> (1 )..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 529
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 530 <211 >29 <212> PRT <213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222>(1)..(1)
<223> ÁCIDO ALFA.ALFA DIMETIL IMIDAZOL ACÉTICO <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 530
Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 531 <211> 40 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 531 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 532 <211 >41 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Acido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG
<220>
<221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 532
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys Cys 35 40
<210> 533 <211 >39 <212> PRT
<213> Seqüência Artificial <220>
<223> Descrição da Seqüência Artificial: Peptídeo sintético
<220>
<221 > MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ácido aminoisobutírico <220>
<221 > MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG
<220>
<223> amidação C-terminal <400> 533
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro 35
Pro Ser

Claims (65)

1. Peptídeo glucagon não natural compreendendo a seqüência de SEQ ID NO: 55 ou um análogo da SEQ ID NO: 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido análogo não é um peptídeo naturalmente ocorrente e o referido análogo difere da SEQ ID NO: 55 por 1 a 3 modificações aminoácido, selecionados das posições 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, e 29, em que o referido peptídeo glucagon apresenta pelo menos 20% da atividade do GLP-1 natural no receptor GLP-1.
2. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o referido peptídeo glucagon compreende SEQ ID No: 55.
3. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o referido peptídeo glucagon compreende SEQ ID NO: 56.
4. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido peptídeo glucagon adicionalmente compre- ende um peptídeo selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29 e SEQ ID NO: 65 articulada ao terminal carbóxi do referido peptídeo glucagon.
5. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido peptídeo glucagon adicionalmente compreende SEQ ID NO: 26 articulada ao terminal carbóxi do referido peptídeo glucagon.
6. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma ponte Iactama entre dois aminoáci- dos selecionada a partir do grupo que compreende aminoácidos nas posições 16 e 20, ami- noácidos nas posições 12 e 16, aminoácidos nas posições 20 e 24, e aminoácidos nas posi- ções 24 e 28.
7. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fa- to de que a ponte Iactama está entre aminoácidos nas posições 16 e 20.
8. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o referido peptídeo glucagon compreende SEQ ID No: 33.
9. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o aminoácido na posição 28 é Asp, Asn ou Lys e o aminoácido na posição 29 é Gly ou Th r.
10. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido peptídeo glucagon compreende um análogo da SEQ ID No: 55 que difere da SEQ ID NO: 55 por 1 a 2 aminoácidos.
11. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido peptídeo glucagon compreende um análogo da SEQ ID No: 55 que difere da SEQ ID NO: 55 por 1 aminoácido.
12. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 53.
13. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 3 é glutamina.
14. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 3 é ácido glutâmico.
15. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta pelo menos 10% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 50% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
16. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta pelo menos 40% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 40% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
17. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta pelo menos 60% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 60% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
18. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e -14, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta de 0,1 a 10% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 20% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
19. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e -14, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta de 1 a 10% da atividade de glucagon natural no receptor glucagon e pelo menos 20% da atividade de GLP-1 natural no receptor GLP-1.
20. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 16 é ácido glutâmico, o ami- noácido na posição 20 é lisina, e o grupo ácido carboxílico C-terminal está substituído com uma amida, opcionalmente com uma ponte Iactama entre o ácido glutâmico na posição 16 e a lisina na posição 20.
21. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que uma cadeia polietileno glicol se liga de forma covalente à cadeia lateral de um aminoácido na posição 17, 21 ou 24 ou no aminoácido C-terminal.
22. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 28 ou 29 compreende um aminoácido de caráter ácido.
23. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5, 8, 20, -21, ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 1 ou 2 é modifica- do para apresentar reduzida suscetibilidade a clivagem por dipeptidil peptidase IV.
24. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência de XiX2QGT FTSDY SKYLD ERX5AK DFVX3W LMNX4 (SEQ ID NO: 61) ou X1X2QGT FTSDY SKYLD EQ X5AK EFI X3W LMNX4 (SEQ ID NO: 62), com a condição de que quando X3 é Cys-PEG1 X4 não seja Cys-PEG ou GGPSSGAPPPSC- PEG1 e quando X2 é serina, X1 não seja histidina.
25. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é Cys-PEG.
26. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que X4 é GGPSSGAPPPS.
27. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que X4 é GGPSSGAPPPSC-PEG.
28. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende uma ponte Iactama entre aminoácidos nas posições 16 e 20.
29. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência de NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp- Glu- Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Xaa-Asn- Thr-COOH (SEQ ID NO: 9) em que Xaa é selecionado a partir do grupo que compreende Met, Leu e Nle.
30. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que com- preende SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 e SEQ ID NO: 44.
31. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência selecionada a partir do grupo que compre- ende SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 e SEQ ID NO: 15.
32. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 2 é selecionado a partir do grupo que compreende d- serina, alanina, D-alanina, valina, glicina, N- metil serina, N-metil alanina, e ácido aminoiso- butírico.
33. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 1 é selecionado a partir do grupo que compreende d- histidina, desaminohistidina, hidroxil-histidina, acetil-histidina homo-histidina, N-metil histidi- na, alfa-metil histidina, ácido imidazol acético, e ácido alfa, alfa-dimetil imidazol acético (DMIA).
34. Peptídeo glucagon, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende a fração hidrofílica ligada de forma covalente na posição 17, 21 ou 24 ou no aminoácido C-terminal do peptídeo glu- cagon.
35. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida fração hidrofílica é uma cadeia polietileno glicol.
36. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1 ou 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo glucagon adicionalmente compreende uma seqüência selecio- nada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 e SEQ ID NO: 65.
37. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo glucagon compreende a seqüência de SEQ ID NO: 33 em que o a- minoácido na posição 28 é ácido aspártico, o aminoácido na posição 29 é glicina e a se- qüência aminoácido de SEQ ID NO: 29 se liga de forma covalente ao terminal carbóxi da SEQ ID NO: 33.
38. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 64.
39. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo glucagon compreende SEQ ID NO: 20 em que o aminoácido na posi- ção 20 é selecionado a partir do grupo que compreende arginina, ornitina e citrulina.
40. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que com- preende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 66), NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 67), NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 68), NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 69), NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 16), NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 17), e NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Arg-Arg- Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 18), e SEQ ID NO: 55, em que o Xaa na posição 28 do peptídeo é asparagina ou ácido aspártico; ò Xãã na posição 29 do peptídeo é treonina ou glicina; e R é SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 29, COOH ou CONH2.
41. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que R é CONH2.
42. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 10.
43. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende a seqüência de SEQ ID NO: 11.
44. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 41, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo adicionalmente compreende uma cadeia polietileno glicol ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17, 21 ou 24 ou no aminoácido C- terminal, e sais farmaceuticamente aceitáveis do referido peptídeo glucagon, com a condi- ção de que quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: -12 ou SEQ ID NO: 13 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um re- síduo aminoácido na posição 17, 21 ou 24, quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17 ou 21, quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 55, a ca- deia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um aminoácido posição na posi- ção 21 ou 24 e quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO: 18 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoáci- do na posição 17 ou 21.
45. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular selecionado da faixa de cerca de 1.000 até cerca de 5.000 Daltons.
46. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular de cerca de 40.000 Dal- tons.
47. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo adicionalmente compreende um adicional aminoácido acrescentado ao terminal carbóxi do peptídeo, o referido adicional aminoácido compreendendo um grupo amida em lugar do grupo ácido carboxílico terminal do aminoácido natural.
48. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende um peptídeo de extensão ligado a 29 aminoácidos do referido peptídeo glucagon, a referida seqüência aminoácido selecionada a partir do gru- po que compreende SEQ TD NO: 26, SEQ ID NO: 27 e SEQ ID NO: 28.
49. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido na posição 28 é ácido aspártico, o aminoácido na posição 29 é glicina e a seqüência aminoácido dé SEQ ID NO: 29 se liga de forma covalente aos 29 ami- noácidos do referido peptídeo glucagon.
50. Peptídeo glucagon, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a seqüência de NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Xaa-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Xaa-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 2); NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa- Arg-Arg- Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Xaa-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 3); NH2-His-Ser-GIn-GIy-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Xaa-Arg-Arg- Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 4); e análogos de agonista glucagon da SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 e SEQ ID NO: 4, em que R é COOH ou CONH2, e a cadeia lateral de um resíduo aminoácido na posição 17, -21 ou 24 ou no aminoácido C-terminal do referido peptídeo glucagon adicionalmente com- preende uma fração hidrofílica ligada de forma covalente ao resíduo aminoácido, e sais far- maceuticamente aceitáveis do referido peptídeo glucagon.
51. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que R é CONH2 e a referida fração hidrofílica é uma cadeia polietileno glicol.
52. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o peptídeo compreende uma seqüência selecionada a partir do grupo que com- preende SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 e SEQ ID NO: 25.
53. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular selecionado da faixa de cerca de 1.000 até cerca de 5.000 Daltons.
54. Peptídeo glucagon, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que a cadeia de polietileno glicol tem um peso molecular de pelo menos cerca de -20.000 Daltons.
55. Homodímero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende dois peptídeos glucagon de acordo com a reivindicação 37 ligado a um outro através de um articulador.
56. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o agonista glucagon de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
57. Kit para administrar um agonista glucagon a um paciente com necessidade dis- so, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido kit compreende: uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 56; e um dispositivo para administrar a referida composição a um paciente.
58. Método de tratar hipoglicemia utilizando uma composição aquosa pré- formulada, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método compreende as etapas de administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 56.
59. Método de tratar diabetes, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido méto- do compreende administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 56.
60. Método de induzir paralisia temporária do trato intestinal, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 56.
61. Método de reduzir ganho de peso ou de induzir perda de peso, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método compreende administrar uma quanti- dade eficaz de uma composição compreendendo um agonista glucagon que compreende um peptídeo glucagon selecionado a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: -16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18 e SEQ ID NO: 55, em que o aminoácido 29 do peptídeo glucagon está ligado a um segundo peptídeo através de uma ligação peptídeo, e o referido segundo peptídeo compreende seqüência selecionada a partir do grupo que compreende SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 e SEQ ID NO: 65.
62. Método de reduzir ganho de peso ou de induzir perda de peso, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método compreende administrar uma quanti- dade eficaz de uma composição que compreende um peptídeo glucagon de acordo com a reivindicação 36.
63. Método, de acordo com a reivindicação 61, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista glucagon adicionalmente compreende uma cadeia polietileno glicol ligada ao pep- tídeo glucagon na posição 17, 21 ou 24 e a referida cadeia de polietileno tem um peso mo- lecular selecionado da faixa de cerca de 5.000 até cerca de 40.000 Daltons, com a condição de que quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 13 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17, 21 ou 24, quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17 ou 21, quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 55, a ca- deia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um aminoácido posição na posi- ção 21 ou 24, e quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO: 18 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoáci- do na posição 17 ou 21.
64. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista glucagon adicionalmente compreende uma cadeia polietileno glicol ligada ao pep- tídeo glucagon na posição 16, 17, 21 ou 24 e a referida cadeia de polietileno tem um peso molecular selecionado da faixa de cerca de 5.000 até cerca de 40.000 Daltons, com a con- dição de que quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: -12 ou SEQ ID NO: 13 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um re- síduo aminoácido na posição 17, 21 ou 24, quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 14 ou SEQ ID NO: 15 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma covalente a um resíduo aminoácido na posição 16, 17 ou 21, e quando o peptídeo compreende SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 ou SEQ ID NO: 18 a cadeia do polietileno glicol está ligada de forma cova- lente a um resíduo aminoácido na posição 17 ou 21.
65. Peptídeo glucagon, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma se- qüência selecionada a partir e das seqüências designadas por SEQ ID NO: 70 até SEQ ID NO: 514.
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