KR20140145624A - Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체 - Google Patents

Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140145624A
KR20140145624A KR1020147032070A KR20147032070A KR20140145624A KR 20140145624 A KR20140145624 A KR 20140145624A KR 1020147032070 A KR1020147032070 A KR 1020147032070A KR 20147032070 A KR20147032070 A KR 20147032070A KR 20140145624 A KR20140145624 A KR 20140145624A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
halogens
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020147032070A
Other languages
English (en)
Inventor
미쉘 테리엔
이브 르블랑
융신 한
Original Assignee
카네크 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 카네크 파마 인코포레이티드 filed Critical 카네크 파마 인코포레이티드
Publication of KR20140145624A publication Critical patent/KR20140145624A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Abstract

화학식 I의 융합된 방향족 포스포네이트는 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)의 억제제에 대한 전구체이다.
화학식 I
Figure pct00025

따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 암을 포함하는, 단백질 티로신 포스파타제-1B의 억제에 반응하는 장애, 상태 또는 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

PTP-1B 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체{FUSED AROMATIC PHOSPHONATE DERIVATIVES AS PRECURSORS TO PTP-1B INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/624,572호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 명세서는 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
발명의 분야
본 발명은, 융합된 방향족 포스포네이트, 이의 합성, 및 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)의 억제제에 대한 전구체로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, PTP-1B의 억제제에 대한 전구체이며, 이에 따라, 2형 당뇨병, 비만 및 암과 같은 PTP-1B-매개된 질환의 치료에 유용하다.
단백질 티로신 포스파타제는 다양한 조절 과정에 관여하는 기질을 탈인산화시키는 막통과 또는 세포내 효소의 큰 부류이다[참조: Fischer et al., 1991, Science 253:401-406]. 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)는 다양한 사람 조직에 풍부한 양으로 존재하는 대략 50kD의 세포내 단백질이다[참조: Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15].
다수의 단백질이 PTP-1B의 기질이다. 하나의 중요한 기질은 인슐린 수용체이다. 인슐린이 이의 수용체에 결합하면, 키나제 촉매 도메인에서 수용체, 특히 그 중에서도 특히 티로신 1146, 1150 및 1151이 자가인산화된다[참조: White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4]. 이는 인슐린 수용체 티로신 키나제의 활성화를 야기하고, 이것이 다양한 인슐린 수용체 기질(IRS) 단백질을 인산화시켜 인슐린 신호전달 사건을 더욱 다운스트림으로 전파하여 인슐린의 다양한 생물학적 효과를 매개한다.
문헌[참조: Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548]에서는 단백질 티로신 포스파타제 PTP-1B가 인슐린 신호전달 경로의 음성 조절자임을 보여주었으며, 이는 당해 효소의 억제제가 2형 당뇨병의 치료에 유리할 수 있음을 시사하였다. PTP-1B 결핍 마우스는 당뇨병 및 비만 둘 다에 내성이 있다.
2형 당뇨병 및 관련 질환을 치료하기 위한 PTP-1B 억제제의 용도에 대한 추가의 뒷받침은, 2형 당뇨병의 동물 모델에서 PTP-1B에 특이적인 안티센스 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 제공되었다. 동물 모델에서 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 PTP-1B의 억제는 혈당 및 인슐린 수치의 정상화를 야기하였다[참조: Zinker et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 11357].
따라서, 2형 당뇨병을 치료 및/또는 제어하고 내당능을 개선시키는 것을 필요로 하는 환자에서 PTP-1B를 억제시키는 화합물이 2형 당뇨병을 치료 및/또는 제어하고 내당능을 개선시키는데 유용할 것으로 예상된다. 또한, PTP-1B의 억제제는 당뇨병 전증 환자에서 당뇨병의 개시를 지연시키고 당뇨병 전증 환자의 당뇨병 발병을 예방하는데 유용할 것으로 예상된다. PTP-1B 억제제는 비만 및 이상지질혈증을 치료하는 데에도 유용성을 가질 수 있다. 따라서, PTP-1B를 억제시키는 신규한 화학적 화합물이 필요하다.
상승된 수치의 PTP-1B가 만성 골수성 백혈병(CML), 유방암, 난소암 및 전립선암을 포함한 몇몇 암 계통에서 관찰되었으며, 이것은 이들 및 기타 암 세포에서 키나제 활성을 조절하는데 있어서의 PTP-1B의 조절 역할을 시사한다[참조: 예를 들면, Liu, et al., J Biol. Chem., 1996, 271:31290-31295; Kenneth et al., Mol Cell Biol, 1998, 18:2965-2975; Weiner et al., J Natl. Cancer Inst., 1996, 86: 372-378]. 따라서, PTP-1B 활성의 억제는 이들 및 기타 암을 치료하거나 예방하기 위한 중요한 표적을 구성할 수 있다. 따라서, PTP-1B 억제제는 암을 치료 또는 예방하고, 일단 암이 발병했다면, 암의 진행을 늦추는데 유용할 수 있다.
상승된 수치의 PTP-1B가 또한 유방암, 난소 암종, 결장암, 위암, 편평 세포 암종 및 전립선암을 포함한 각종 사람 암에서 면역조직화학법에 의해 검출되었으며, 이러한 과발현은 좋지 못한 예후와 상관성이 있다[참조: Zhai et al., Cancer Res. 1993, 53: 2272-2278; Weiner et al., J Natl. Cancer Inst.; Wiener, et al., Am. J. Obstet. Gynecol, 1994, 170: 1177-1183; Zhu et al., Cancer Res. 2007, 67; 10129-10137; Wang et al., Med Oncol. 2011 Mar 27. [Epub ahead of print; DOI: 10.1007/s 12032-011-9911-2]; Nanney et al., J. Cutan. Pathol, 1997, 24: 521-532; Wu et al., Prostate, 2006, 66: 1125-1135; Lessard et al., Cancer Res,. 2012 Jan 26. [Epub ahead of print]]. 사람 암에서의 PTP-1B의 과발현 및 이의 종양 분화도와의 상관성은 PTP-1B 억제제가 이러한 사람 암의 진행을 예방하는데 유용할 수 있음을 시사한다.
문헌[참조: Julien et al, Nat. Genet., 2007, 39: 338-346]에서는 PTP-1B 유전자의 1개 또는 2개의 카피가 결핍된 NDL2 마우스가 유전자의 정상 카피를 갖는 마우스보다 상당히 더 긴 기간 동안 종양이 없음을 보여주었다. 추가로, PTP-1B 억제제로 치료한 NDL2 마우스는 또한 유선 종양의 형성에 있어서 상당한 지연을 보인다.
게다가, 문헌[참조: Balavenkatraman et. al., Mol Cancer Res., 2011, 9: 1377-1384]은 PTP-1B 활성이 사람 유방암 개시에 기여함을 입증하였으며, 이것은 PTP-1B 억제가 유방 종양 예방에 효과적일 수 있음을 시사한다.
경구 생체이용률을 향상시키기 위해 약물 분자의 물리화학적 및 약동학적 특성을 개선시키는 수단으로서 프로드럭이 사용될 수 있음은 널리 확립되어 있다. 그후, 활성 모이어티(moiety)를 생성하기 위해 프로드럭 모이어티는 신체내에서 대사적, 효소적 및/또는 화학적 프로세스에 의해 개열된다. 표준 프로드럭은 약물 상의 관능기[예를 들면, -OH, -SH, -COOH, -NH2, -OP(O)(OH)2 및 -P(O)(OH)2]에 부착된 그룹들로 이루어지며, 이것은 생체내에서 관능기로부터 개열된다. 프로드럭을 형성하는데 통상적으로 사용되는 그룹은 카복실산 에스테르(여기서, 당해 그룹은 알킬, 아릴, 아실옥시알킬 또는 알콕시카보닐옥시알킬이다); 하이드록실, 티올 및 아민의 아실 유도체(여기서, 아실 그룹은 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 포스페이트 또는 설페이트이다)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 특히 바람직한 것은 포스폰산을 차폐하는 그룹, 예를 들면, 알킬, 아릴, 아실옥시알킬 및 알콕시카보닐옥시알킬이다. 산소 원자 또는 질소 원자를 통해 인 원자에 결합되는 그룹이 생물학적 활성 포스폰산에 대한 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 포스폰산은 프로드럭 그룹으로 개질될 수 있는 두 개의 관능기를 함유하기 때문에, 1개 또는 2개의 그룹이 산소 원자를 통해 인 원자에 부착될 수 있다. 2개의 그룹이 부착되는 경우, 이러한 2개의 그룹은 동일할 수 있거나, 두 개의 독립적인 그룹일 수 있거나, 함께 결합하여 자체로 프로드럭인 환을 형성할 수 있다. 특정 경우에, 투여된 프로드럭을 생물학적 활성 약물로 전환시키기 위해서는 다수의 효소적, 대사적 또는 화학적 전환이 필요할 수 있다. 이러한 단계식 프로세스에서 생성되는 어떠한 안정한 중간체라도 본 발명에 포함된다.
생물학적 활성 화합물의 프로드럭 형태는, 예를 들면, 경구 생체이용률을 개선시키고, 이에 따라, 보다 적은 양의 약제를 투여할 수 있도록 하거나; 쓴맛 또는 위장 과민성을 차폐하거나 제거함으로써 기호성을 개선시키거나; 정맥내 사용이 가능하도록 용해도를 변화시키거나; 연장 방출 또는 지속 방출 또는 생물학적 활성 화합물의 전달을 제공하거나; 제형화 용이성을 개선시키거나; 생물학적 활성 화합물의 부위-특이적 전달을 제공하는 다수의 유용성을 가질 수 있다. 통상적으로 사용되는 프로드럭이 문헌[참조: (i) Ettmayer et al, J. Med. Chem. 2004, 47: 2393; (ii) Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, 1992, Chapter 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems: pg 352-401; (iii) Rautio et al, Nature Rev. Drug Disc. 2008, 7: 255]에 기재되어 있다. 포스폰산의 프로드럭의 추가의 예는 문헌[참조: (i) Dang et al, J. Med. Chem. 2008, 51: 4331; (ii) Boutselis et al, J. Med. Chem. 2007, 50: 856; (iii) Farquhar et al, J. Med. Chem. 1994, 37: 3902; (iv) Lee et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49: 1898; (v) Ballatore et al, Bioorg. Med. Chem Lett. 2001, 11: 1053; (vi) Dang et al, J. Diabetes Met. 2010, 1: 105; (vii) Krise and Stella, Advanced Drug Deliv. Rev. 1996, 19: 287]에 기재되어 있다.
발명의 요지
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 (a) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -OH로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -SOxC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 -CN으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (b) -CHO, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)C1-3 알킬, (d) -CN, (e) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (f) -(C=O)NHR6, (g) -CH=CH-아릴, (h) -CH2CH2-아릴, (i) 아릴, (j) 헤테로아릴, (k) -C≡C-아릴 및 (l) -CH2-아릴(여기서, 상기 -CH2- 그룹은, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 모든 경우에, (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -SOxMe, (vii) -CN 및 (viii) -SO2NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로
(a) 수소;
(b) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다); 및
(c) (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 및 (ix) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬 또는 -OC1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
단, (a) R4 및 R5가 둘 다 수소일 수는 없고, (b) R4 또는 R5가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수는 없으며;
R6은 H, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) -OC1-3 알킬, (iv) 아릴 및 (v) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH 및 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 x는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
화학식 I의 화합물은 PTP-1B의 포스폰산 억제제에 대한 전구체로서 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 2형 당뇨병 및 암과 같은 PTP-1B-매개된 질환의 치료에 있어서 유용하다.
작용 메카니즘에 대한 제한은 없지만, 본 발명의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체는 PTP-1B의 효과적인 억제제인 것으로 입증된 상응하는 유리 포스폰산의 전구체로서 작용한다. 따라서, 이들은 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 죽상동맥경화증, 대사 증후군 및 암과 같은 PTP-1B의 억제에 반응하는 장애의 치료, 제어 또는 예방에 유용하다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 치료하고자 하는 특정 질환에 대해 활성인 다른 치료제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명 내에 포함된다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에서 PTP-1B의 억제에 대해 반응하는 장애, 질환 또는 상태를 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 죽상동맥경화증, 대사 증후군 및 암을 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 비만을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 비만을 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 2형 당뇨병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 죽상동맥경화증을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 죽상동맥경화증을 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 지질 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 지질 장애를 치료, 제어 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 대사 증후군을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 본 발명의 화합물을 암을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 치료학적 유효량의 하나 이상의 제제와 병용하여 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 유형은 전립선암, 유방암, 난소암, 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 림프종, 위암, 신장암, 방광암, 결장암 및 간암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, PTP-1B의 방향족 포스폰산 억제제의 전구체로서의 방향족 포스포네이트 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 기재된다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 (a) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -OH로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -SOxC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 -CN으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (b) -CHO, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)C1-3 알킬, (d) -CN, (e) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (f) -(C=O)NHR6, (g) -CH=CH-아릴, (h) -CH2CH2-아릴, (i) 아릴, (j) 헤테로아릴, (k) -C≡C-아릴 및 (l) -CH2-아릴(여기서, 상기 -CH2- 그룹은, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 모든 경우에, (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -SOxMe, (vii) -CN 및 (viii) -SO2NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로
(a) 수소;
(b) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다); 및
(c) (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 및 (ix) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬 또는 -OC1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
단, (a) R4 및 R5가 둘 다 수소일 수는 없고, (b) R4 또는 R5가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수는 없으며;
R6은 H, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) -OC1-3 알킬, (iv) 아릴 및 (v) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH 및 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 x는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 Ia 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 요약될 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 화학식 Ia에서,
R1은 (a) 1 내지 3개의 할로겐 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (b) -CHO, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)C1 -3 알킬, (d) -CN, (e) -(C=O)NHR6, (f) -CH=CH-아릴, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C≡C-아릴 및 (j) -CH2-아릴(여기서, 상기 -CH2- 그룹은, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 모든 경우에, (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -SOxMe, (vii) -CN 및 (viii) -SO2NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로
(a) 수소;
(b) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다); 및
(c) (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 및 (xiii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬 또는 -OC1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
단, (a) R4 및 R5가 둘 다 수소일 수는 없고, (b) R4 또는 R5가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수는 없으며;
R6은 H, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R7은 (i) 할로겐, (ii) -OC1-3 알킬, (iii) 아릴 및 (iv) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH 및 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
각각의 x는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제2 양태에서, X는 CH이고; R1은 -CN이거나 또는 -CN으로 치환된 C1-3 알킬이고; R2는 수소이고; R3은 할로겐이다. 당해 양태의 부류에서, R1은 -CN 또는 -CH2CN이다. 당해 부류의 하위부류에서, R1은 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제3 양태에서, X는 N이고; R1은 -CN이거나 또는 -CN으로 치환된 C1-3 알킬이고; R2는 수소이고; R3은 할로겐이다. 당해 양태의 부류에서, R1은 -CN 또는 -CH2CN이다. 당해 부류의 하위부류에서, R1은 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제4 양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다. 당해 양태의 부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제2 부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제5 양태에서, R4는 수소이고, R5는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다. 당해 양태의 부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제2 부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제6 양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7(여기서, R7, Ra 및 Rb는 위에 기재된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2이다. 당해 양태의 부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제2 부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제3 부류에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)이다. 당해 제3 부류의 하위부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 제3 부류의 제2 하위부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제7 양태에서, R4는 수소이고, R5는 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7(여기서, R7, Ra 및 Rb는 위에 기재된 바와 같다)로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2이다. 당해 양태의 부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제2 부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제3 부류에서, R5는 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)이다. 당해 제3 부류의 하위부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 제3 부류의 제2 하위부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제8 양태에서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 환을 형성한다. 당해 양태의 부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제2 부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 양태의 제3 부류에서, 6원 환은 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로 치환된다. 당해 제3 부류의 하위부류에서, X는 CH이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다. 당해 제3 부류의 제2 하위부류에서, X는 N이고, R1은 -CN 또는 -CH2CN이고, R3은 브롬이다.
PTP-1B의 포스폰산 억제제의 전구체로서 유용한 본 발명의 화합물의 예시적이지만 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00004
Figure pct00005
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본원에서 사용되는 바와 같이 다음의 정의가 적용가능하다.
"알킬" 뿐만 아니라 알콕시 및 알카노일과 같이 접두사 "알크(alk)"를 갖는 다른 그룹은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 및 이의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 명시된 수의 탄소 원자, 예를 들면, C3-10가 허용되는 경우, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹, 및 사이클로알킬 구조와 조합된 선형 또는 분지형 알킬의 조합을 포함한다. 탄소 원자의 수가 명시되지 않은 경우, C1-6이 의도된다.
"사이클로알킬"은 알킬의 하위세트이며, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 달리 명시하지 않는 한 일반적으로 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 포화된다.
용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자의 포화 또는 측쇄 알콕사이드(예를 들면, C1-6 알콕시) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 포화 또는 측쇄 알콕사이드[즉, 메톡시(MeO), 에톡시, 이소프로폭시 등]를 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 명시된 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설파이드(예를 들면, C1-6 알킬티오) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설파이드[즉, 메틸티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등]를 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 명시된 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬아민(예를 들면, C1-6 알킬아미노) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬아민[즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등]을 나타낸다.
용어 "알킬설포닐"은 명시된 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설폰(예를 들면, C1-6 알킬설포닐) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설폰[즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등]을 나타낸다.
용어 "알킬설피닐"은 명시된 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설폭사이드(예를 들면, C1-6 알킬설피닐) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬설폭사이드[즉, 메틸 설피닐(MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐 등]를 나타낸다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 명시된 수의 탄소 원자의 본 발명의 카복실산 유도체의 선형 또는 분지형 에스테르(예를 들면, C1-6 알킬옥시카보닐) 또는 이러한 범위내의 수의 탄소 원자의 본 발명의 카복실산 유도체의 선형 또는 분지형 에스테르[즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐 또는 부틸옥시카보닐]를 나타낸다.
"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 6원 내지 10원 방향족 환 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
"헤테로사이클릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 황의 산화된 형태, 즉 SO 및 SO2를 추가로 포함하는 포화 또는 불포화 비-방향족 환 또는 환 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소아제티딘-1-일, 1,2,4-옥사디아진-5(6H)-온-3-일 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 환 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서, 헤테로아릴은 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클과 같은 다른 종류의 환에 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴(특히, 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹의 경우, 3개 내지 15개의 원자를 함유하는 환 및 환 시스템이 포함되며, 1 내지 3개 환을 형성한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹 상에서 치환되는 경우(예를 들면, CF3O 및 CF3CH2O) 불소가 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함하고자 한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 적절한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄성 크로마토그래피를 통해 이들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화되는 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물의 입체이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용하여 입체특이 합성에 의해 수득할 수 있다.
경우에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 에난티오머가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는, 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법으로 개별 부분입체이성체를 분리하는 것과 같은 당업계에 널리 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 그후, 첨가된 키랄성 잔사의 개열에 의해 부분입체이성체성 유도체를 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄성 고정상을 사용한 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리할 수 있으며, 이 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 화합물들 중의 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유하며, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물들 중의 일부는 호변이성체로서 존재할 수 있으며, 이것은 하나 이상의 이중 결합 이동에 의해 동반된 수소의 상이한 부착점을 갖는다. 예를 들면, 케톤 및 이의 엔올 형태가 케토-엔올 호변이성체이다. 개별 호변이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물이 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자들은 이들의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 원자들 중의 하나 이상은 동일한 원자수를 갖지만 천연에서 주로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 특정 동위원소가 인위적으로 풍부할 수 있다. 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하고자 의도된다. 예를 들면, 수소(H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소(1H) 및 중수소(2H)를 포함한다. 경수소는 천연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소가 풍부하면, 생체내 반감기를 증가시키거나 필요 용량을 감소시키는 것과 같은 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있거나, 생물학적 샘플의 확인을 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소 풍부 화합물은 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 적합한 동위원소 풍부 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 과도한 실험없이 제조할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물에 대한 전구체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우 약제학적으로 허용되지 않는 염을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염기성 화합물의 염은, 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 나타낸다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 갖는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망간 염, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
또한, 카복실산 (-COOH) 또는 알콜 그룹이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 카복실산 유도체, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예를 들면, 아세틸, 피발로일, 벤조일 및 아미노아실의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 사용될 수 있다. 지속 방출 또는 프로드럭 제형으로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 개질시키기 위해 당업계에 공지된 이들 에스테르 및 아실 그룹이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 특히 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
유용성
본 발명의 화학식 I의 화합물은 포유동물의 위장관에 흡수된 다음 대사 프로세스에 의해 PTP-1B 효소의 강력한 억제제인 것으로 알려진 유리 포스폰산 유도체로 전환된다. 활성 억제제로의 전환은 본 발명의 화합물의 경구 투여 후 포유동물로부터 연속적으로 수집된 혈액 샘플의 HPLC 분석에 의해 모니터링할 수 있다. 몇몇 경우에, 투여된 화합물은 대사적으로 하나 이상의 중간체로 전환될 수 있으며, 이것은 PTP-1B의 활성 억제제로 추가로 대사될 수 있다. 이러한 경우에, 혈액 샘플의 HPLC 분석은 이러한 중간체들 뿐만 아니라 PTP-1B의 활성 억제제의 존재를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 PTP-1B 효소의 억제로부터 이득을 얻을 수 있는 포유동물에게 유효 농도의 활성 유리 포스폰산 PTP-1B 억제제를 제공하는 편리하고도 효과적인 수단을 제공할 수 있다. 활성 유리 포스폰산 PTP-1B 억제제는 별도로 제조할 수 있으며, 시험관내 검정에서 이러한 효소를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 이러한 활성 억제제는 일반적으로 검정 부분에 기재된 효소 검정에서 1μΜ 미만의 IC50 값을 갖는다.
PTP-1B의 억제제는 인슐린-감수성을 개선시키고, PTP-1B의 억제제는, 당뇨병 예방 또는 치료, 인슐린-내성이 있는 경우, 내당능 및 인슐린-감수성의 개선 및 비만 치료 또는 예방이 필요하거나 이러한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 사람을 포함한 모든 포유동물에서 당뇨병 예방 또는 치료, 인슐린-내성이 있는 경우, 내당능 및 인슐린-감수성의 개선 및 비만 치료 또는 예방에 있어서 유용성을 가질 수 있다. 화합물은 보다 일반적으로 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병 또는 NIDDM)을 치료하는데 유용하다. 화합물은 또한 트리글리세라이드 및 지질의 유리한 감소를 야기할 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 유효량의 화학식 I에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 용매화물을 환자에게 투여함을 포함하여, 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제2 측면은 항당뇨병 유효량의 화학식 I에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(2형 당뇨병)의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(2형 당뇨병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 비만을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 비만 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 대사 증후군 및 이의 후유증을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 대사 증후군 및 이의 후유증의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 대사 증후군 및 이의 후유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 대사 증후군의 후유증은 고혈압, 증가된 혈당 수준, 높은 트리글리세라이드 및 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤을 포함한다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 지질 장애를 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 지질 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 죽상동맥경화증을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 죽상동맥경화증의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 죽상동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제7 측면은 췌장염, 지방 세포 종양, 지방 세포 암종, 예를 들면, 지방육종, 염증성 장 질환, 일반적인 염증 및 인슐린 내성이 구성요소인 기타의 장애를 포함한 2형 당뇨병을 동반하는 기타의 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 고혈당증을 조절하에 유지함으로써, 상기 화합물은 또한 혈관 재협착증 및 당뇨병성 망막병증을 지연 또는 예방하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 제8 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 암을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. PTP-1B의 과발현 및 상승된 수치가 만성 골수성 백혈병(CML), 유방암, 난소암 및 전립선암을 포함한 몇몇 암 계통에서 관찰되었으며, 이것은 이러한 암세포 및 기타의 암세포에서 키나제 활성을 조절하는데 있어서 PTP-1B의 조절 역할을 시사한다. 따라서, PTP-1B 활성의 억제는 이들 및 기타 암의 치료 또는 예방을 위한 중요한 표적을 구성할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 암, 예를 들면, 전립선암, 유방암, 난소암, 다발성 골수증, 백혈병, 흑색종, 림프종, 신장암, 위암 및 방광암을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 하기 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 하기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 (1) 고혈당증, (2) 낮은 내당능, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착증, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 비알콜성 지방간 질환 또는 간 지방증, (21) 비알콜성 지방간염, (22) 다낭성 난소 증후군, (23) 수면 호흡 장애, (24) 대사 증후군, (25) 간 섬유증, (26) 간 경변증; 및 (27) 인슐린 내성이 구성요소인 기타의 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 하기 상태의 개시를 지연시키는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 하기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 (1) 고혈당증, (2) 낮은 내당능, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착증, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 비알콜성 지방간 질환 또는 간 지방증, (21) 비알콜성 지방간염, (22) 다낭성 난소 증후군, (23) 수면 호흡 장애, (24) 대사 증후군, (25) 간 섬유증, (26) 간 경변증; 및 (27) 인슐린 내성이 구성요소인 기타의 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 개시를 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식 I에 따르는 화합물을 하기 상태의 발병 위험을 감소시키는데 효과적인 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 하기 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 (1) 고혈당증, (2) 낮은 내당능, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 낮은 HDL 수준, (11) 높은 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착증, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴행성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) 비알콜성 지방간 질환 또는 간 지방증, (21) 비알콜성 지방간염, (22) 다낭성 난소 증후군, (23) 수면 호흡 장애, (24) 대사 증후군, (25) 간 섬유증, (26) 간 경변증; 및 (27) 인슐린 내성이 구성요소인 기타의 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 발병 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
사람과 같은 영장류 이외에, 각종 기타의 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니 피그, 랫트 또는 기타의 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류, 예를 들면, 마우스 종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 조류(예를 들면, 닭)와 같은 다른 종에서도 실시될 수 있다.
본 발명은, 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하여, 사람 및 동물에서 PTP-1B 효소 활성 억제용 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, 포유동물에서 암, 고혈당증, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만 및 지질 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이고, 여기서, 지질 장애는 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 PTP-1B 효소 활성의 억제를 목적으로 하는 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성인 사람이다. 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타의 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 제품 뿐만 아니라 명시된 성분들을 명시된 양으로 병용하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 제품 뿐만 아니라 둘 이상의 성분들의 조합, 복합화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들에 대해 적합하고 이의 복용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 및/또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 개인에게 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
PTP-1B 효소 활성의 억제제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도는 다음의 마이크로좀성 및 전세포 기반 검정에 의해 입증될 수 있다:
생물학적 활성을 측정하기 위한 검정
본 출원의 화합물의 활성은 PTP-1B-억제 활성에 대한 다음의 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 청구된 화합물은 활성 포스폰산 억제제의 전구체이기 때문에, 본 출원의 화합물은 전형적으로 당해 검정에서 불활성일 것이다. 이와 달리, 상응하는 포스폰산 유도체는 당해 검정에서 10μΜ 미만, 바람직하게는, 1μΜ 미만의 활성을 가질 것이다.
효소 검정 PTP-1B:
검정 완충액: 50mM Bis-Tris (pH=6.3)
2mM EDTA
5mM N,N'-디메틸-N,N'-비스(머캅토아세틸)하이드라진(DMH)
기질: 10mM 플루오레세인 디포스페이트(FDP) -20℃에서 저장(또한 10mM DiFMUP를 사용할 수 있음)
효소 희석 완충액: 50mM Bis-Tris (pH=6.3)
2mM EDTA
5mM DMH
20%(v/v) 글리세롤
0.01% Triton X-100
검정은 실온에서 96웰 플레이트에서 수행하였다. 반응 혼합물 170㎕는 50mM Bis-Tris(pH=6.3), 2mM EDTA, 5mM N,N'-디메틸-N,N'비스(머캅토아세틸)하이드라진(DMH) 및 10μM 플루오레세인 디포스페이트(FDP) 또는 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP)를 함유하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물(억제제)의 10개의 농축물(연속 희석) 또는 대조군을 위한 DMSO 단독 10㎕를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 2분 동안 혼합하였다. 50mM Bis/Tris(pH=6.3), 2mM EDTA, 5mM DMH, 20% 글리세롤 및 0.01% Triton X-100 중의 20㎕의 희석된 PTP-1B(FDP의 경우 50nM, DiFMUP의 경우 0.5nM)를 가함으로써 반응을 개시하였다. 포스파타제 활성에 이어, FDP의 경우 440m의 여기 및 530nm의 방출(525nm에서 차단 필터) 및 DiFMUP의 경우 360nm의 여기 및 450nm의 방출(435nm에서 차단 필터)로 하여 Spectromax Gemini 형광 플레이트 판독기(Molecular probe)를 사용하여 형광 생성물인 플루오레세인 모노포스페이트(FMP) 또는 6,8-디플루오로-7-하이드록실-4-쿠마린(DiFMU)의 발생을 15 내지 30분 동안 지속적으로 모니터링하였다. 모든 검정은 적어도 이중으로 수행하였다. FMP 또는 DiFMU 형성의 초기 속도를 억제제의 농도에 대해 플롯팅하고, 데이타를 4-파라미터 방정식에 핏팅하였으며, 피트 변곡점이 IC50이다.
화합물의 경구 생체이용률 및 이들의 활성 PTP-1B 억제제로의 생체내 전환을 측정하기 위한 검정
1) 랫트에서의 약동학:
랫트에서의 Per Os(PO) 약동학
캐나다 동물 보호 협회의 지침에 따라 동물을 가두고, 먹이를 주고, 키운다.
수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 랫트(325 내지 375g)를 각각의 연구 전에 밤새 금식시킨다. 상기 랫트를 한번에 한마리씩 감금기에 넣고, 상자를 단단히 고정한다. 꼬리 끝에서 작은(1mm 이하) 조각을 잘라내서 베이스라인 혈액 샘플을 수득한다. 그후, 상기 꼬리를 꼬리의 맨위에서 바닥으로 확실하지만 부드러운 동작으로 밀어내어 혈액을 짜낸다. 대략 1㎖의 혈액을 헤파린 처리된 진공채혈기 튜브에 수집한다.
화합물을 필요에 따라 10㎖/kg의 표준 투약 용적으로 제조하고, 이를 16 게이지, 3" 위관영양 바늘을 위에 통과시킴으로써 경구 투여한다.
후속의 채혈은, 꼬리 끝을 절개할 필요가 없다는 것을 제외하고는 베이스라인 채혈과 동일한 방식으로 채취한다. 꼬리를 거즈 조각으로 닦고, 적절하게 표지된 튜브에 상기 기재된 바와 같이 짜낸다/밀어낸다.
샘플링한 직후, 혈액을 원심분리하고, 분리하고, 깨끗하게 표시된 바이알 속에 넣고, 분석할 때까지 냉동실에서 보관한다.
PO 투약 후 랫트 혈액 수치의 측정을 위한 전형적인 시점은 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간이다.
4시간 시점 채혈 후, 랫트에게 먹이를 자유롭게 섭취하도록 제공한다. 물은 연구 동안 항상 제공한다.
다음의 비히클을 PO 랫트 혈액 수치 측정에 사용할 수 있다:
PEG 200/300/400: 2㎖/kg으로 제한됨.
Methocel 0.5% 내지 1.0%: 10㎖/kg
Tween 80: 10㎖/kg
PO 혈액 수치를 위한 화합물은 현탁액 형태 또는 용액일 수 있다. 보다 우수한 용해 또는 균일한 현탁을 위해, 용액을 대략 5분 동안 소니케이터에 넣을 수 있다.
분석을 위해, 분취량을 동일한 용적의 아세토니트릴로 희석하고, 원심분리하여 단백질 침전물을 제거한다. 상청액을 UV 검출과 함께 C-18 HPLC 컬럼에 직접 주입한다. 공지된 양의 약물을 첨가한 깨끗한 혈액 샘플을 기준으로 정량을 수행한다. i.v. 대 PO의 곡선하 면적(AUC)을 비교함으로써 생체이용률(F)을 평가한다:
F = AUCpo x DOSEiv x 100%
AUCiv DOSEpo
청소율(clearance rate)은 하기 관계로부터 계산한다:
CL = DOSEiv(mg/kg)
AUCiv
CL의 단위는 ㎖/hㆍkg(시간 킬로그램 당 밀리리터)이다.
랫트에서의 정맥내(i.v.) 약동학
캐나다 동물 보호 협회의 지침에 따라 동물을 가두고, 먹이를 주고 키운다.
수컷 스프래그 돌리 랫트(325 내지 375g)를 매달린 바닥, 케이지 꼭대기, 물병 및 음식이 있는 플라스틱 신발 상자 케이지에 넣는다.
화합물을 필요에 따라 1㎖/kg의 표준 투약 용적으로 제조한다.
랫트를 0 혈액 샘플을 위해 출혈시키고, CO2 진정작용 하에 투약한다. 랫트를 한번에 한 마리씩 준비된 CO2 챔버에 넣고, 이들이 정위반사를 잃자 마자 빼낸다. 이어서, 랫트를 감금 판에 넣고, CO2 전달과 함께 노즈 콘(nose cone)을 입마개 위로 위치시키고, 랫트를 탄력있는 판에 감금한다. 집게 및 가위를 사용하여, 경정맥을 노출시키고, 경정맥으로 주입된 화합물의 측정된 용량에 따라 0 샘플을 채취한다. 가벼운 디지탈 압력을 주입 면에 적용하고, 노즈 콘을 제거한다. 시간을 기록한다. 이것이 0 시점을 구성한다.
꼬리의 끝으로부터 조각(1 내지 2mm)을 절개하여 5분 채혈을 실시한다. 이어서, 꼬리를 꼬리의 맨위에서 바닥으로 확실하지만 부드러운 동작으로 밀어내어 꼬리의 혈액을 짜낸다. 대략 1㎖의 혈액을 헤파린 처리된 수집 바이알에 수집한다. 후속의 채혈은, 꼬리 끝을 절개할 필요가 없다는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 채취한다. 꼬리를 거즈 조각으로 닦고, 적절하게 표지된 튜브에 상기 기재된 바와 같이 채혈한다.
I.V. 투약 후 랫트 혈액 수치의 측정을 위한 전형적인 시점은 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간 및 6시간이거나, 0분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간이다.
비히클:
다음의 비히클이 IV 랫트 혈액 수치 측정에 사용될 수 있다:
덱스트로즈: 1ml/kg
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 1mL/kg
DMSO(디메틸설폭사이드): 동물 1마리당 0.1㎖의 용량 용적으로 제한됨.
PEG 200: 40% 무균수와 혼합된 60% 이하 - 1㎖/kg
용액이 흐릴 경우, 덱스트로스와 함께 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨을 가할 수 있다.
생체이용률의 측정:
분석을 위해, 분취량을 동일한 용적의 아세토니트릴로 희석하고, 원심분리하여 단백질 침전물을 제거한다. 상청액을 UV 또는 MS 검출과 함께 C-18 HPLC 컬럼에 직접적으로 주입한다. 공지된 양의 약물을 첨가한 깨끗한 혈액 샘플을 기준으로 하여 정량을 수행한다. i.v. 대 PO의 곡선하 면적(AUC)을 비교하여 생체이용률(F)을 평가한다.
F = AUCpo x DOSEiv x 100%
AUCiv DOSEpo
청소율은 하기 관계로부터 계산한다:
CL = DOSEiv(mg/kg)
AUCiv
CL의 단위는 ㎖/hㆍkg(시간 킬로그램 당 밀리리터)이다.
2) 마우스에서의 약동학
캐나다 동물 보호 협회의 지침에 따라 동물을 가두고, 먹이를 주고 키운다. 약동학은 문헌[참조: Bateman et al, J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 2001, 754: 245-51]에 기재된 바와 같이 측정하였다.
마우스에서의 Per Os(PO) 약동학
C57BL/6J 마우스를 밤새 절식시킨다. 꼬리 끝에서 작은 조각을 잘라내서 베이스라인 채혈(0h)을 수득한다. 소액적의 혈액을 역전된 칭량 보우트에 넣고, 마이크로피펫을 사용하여 30㎕의 0.1M 시트르산삼나트륨을 함유하는 바이알에 10㎕의 혈액을 정확하게 측정하였다. 피펫 끝으로부터 혈액 모두를 세정하기 위해 샘플과 완충액을 수회 흡입하였다.
그후, 위관영양 바늘을 위에 통과시킴으로써 10mL/kg의 표준 투약 용적으로 적합한 비히클(통상적으로 0.5% 수성 메토셀) 중의 시험 화합물을 동물에게 경구 투여한다.
후속의 채혈은, 꼬리 끝을 절개할 필요가 없다는 것을 제외하고는 베이스라인 채혈과 동일한 방식으로 채취한다. 꼬리를 거즈 조각으로 닦고, 신선한 혈액 액적을 제공하도록 짜내어 마이크로피펫으로 시트르산삼나트륨에 샘플링한다.
각 샘플을 공지된 농도의 적합한 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 50㎕로 희석시킨다. 샘플을 볼텍싱하여 단백질을 침전시킨 다음 원심분리한다. 그후, 상청액을 LCMS로 분석하여, 블랭크 마우스 혈액, 시트르산삼나트륨 및 아세토니트릴 중에서 제조된 시험 화합물의 표준 곡선과 비교한다.
마우스에서의 정맥내(iv) 약동학
이것은 시험 화합물의 투약을 0.9% 염수 용액, 5% 수성 덱스트로즈 용액, 25% 수성 2-하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린 또는 60% 수성 PEG-200과 같은 적합한 비히클 중의 1mL/kg의 투약 용적으로 경정맥에 주사하는 것을 제외하고는 경구 투여에 대해서와 동일한 방식으로 수행한다.
생체이용률의 측정
IV 투약 후 마우스 혈액 수치의 측정을 위한 전형적인 시점은 0분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간 및 24시간이다.
PO 투약 후 마우스 혈액 수치의 측정을 위한 전형적인 시점은 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간 및 24시간이다.
이러한 시점에서의 혈액 농도의 측정을 이용하여 농도 대 시간 곡선을 생성할 수 있으며, 곡선하 면적(AUC)을 계산할 수 있다.
생체이용률(F)은 IV 대 PO의 곡선하 면적(AUC)을 비교함으로써 평가한다:
F = AUCpo x DOSEiv x 100%
AUCiv DOSEpo
청소율은 하기 관계로부터 계산한다:
CL = DOSEiv(mg/kg)
AUCiv
CL의 단위는 ㎖/hㆍkg(시간 킬로그램 당 밀리리터)이다.
3) 경구 내당능 시험
경구 내당능 시험은 의식이 있는 주커 비만 fa/fa 랫트, 비만 ob/ob 마우스(12주령 이상), 또는 식이-유도된 비만(DIO) 마우스에 대해 수행한다. 동물을 실험에 사용하기 전 16 내지 18시간 동안 절식시킨다. 포도당 용액을 2g/체중 kg의 용량으로 경구 투여하기 60분 전에 시험 화합물 또는 비히클을 복강내로 또는 경구로 제공한다. 혈당 수치는 포도당의 투여 전 및 후의 상이한 시점에서 채취한 꼬리 혈액 샘플로부터 Medisense 혈당측정기를 사용하여 측정한다. 혈당 수치의 시간 곡선을 생성하고, 120분 동안의 곡선하 면적(AUC)을 계산한다(포도당 투여 시간을 0시간으로 한다). 억제율(%)은 비히클-대조군에서의 AUC를 0% 억제율로서 사용하여 측정한다.
별도의 연구에서, C57BL/6J 마우스에게 Bioserv(Frenchtown, NJ)로부터 입수한 고지방(35%) 및 고탄수화물(36%) 식이를 3주 내지 4주 동안 공급하며, 이때 마우스는 베이스라인 체중의 50 내지 100%의 체중 증가가 있다. 경구 내당능 시험은 상기한 바와 동일한 방식으로 수행한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 있어서 하나 이상의 다른 약물과 병용하여 사용될 수 있으며, 여기서, 약물을 함께 병용하는 것이 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물과 화학식 I의 화합물을 특히 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 함유하는 단위 용량형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이하게 겹치는 스케줄로 투여되는 치료법도 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분들은 각각 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변할 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 병용되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 병용물이 일반적으로 또한 상기한 범위내에 있지만, 각각의 경우, 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 병용물에서, 본 발명의 화합물과 다른 활성화제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 제제(들)의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 별도로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
(1) 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제;
(2) (i) PPARγ 작용제, 예를 들면, 글리타존(예를 들면, 피오글리타존, 로시글리타존, 네토글리타존, 리보글리타존 및 발라글리타존), 및 (1) PPARα/γ 이중 작용제, 예를 들면, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르 및 나베글리타자르, (2) PPARα 작용제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조절자(SPPARγM's), 예를 들면, 제WO 02/060388호, 제WO 02/08188호, 제WO 2004/019869호, 제WO 2004/020409호, 제WO 2004/020408호 및 제WO 2004/066963호에 기재된 바와 같은 것들 및 (4) PPARγ 부분 작용제를 포함한 기타의 PPAR 리간드; 및 (ii) 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히, 메트포르민 하이드로클로라이드 및 이의 연장-방출 제형, 예를 들면, Glumetza®, Fortamet® 및 GlucophageXR®을 포함하는 인슐린 감작제;
(3) 인슐린 및 인슐린 유사체 또는 유도체, 예를 들면, 인슐린 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라르긴, 인슐린 글루리신 및 이의 각각의 흡입 가능한 제형;
(4) 렙틴 및 렙틴 유도체, 작용제 및 유사체, 예를 들면, 메트렐렙틴;
(5) 아밀린; 아밀린 유사체, 예를 들면, 다발린타이드; 및 아밀린 작용제, 예를 들면, 프람린타이드;
(6) 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 메티글리니드 및 메글리티니드, 예를 들면, 나테글리니드 및 레파글리니드;
(7) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨);
(8) 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 98/04528호, 제WO 99/01423호, 제WO 00/39088호 및 제WO 00/69810호에 기재된 것들;
(9) 인크레틴 모방체, 예를 들면, GLP-1 , GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체(예를 들면, 제WO 2008/011446호, 제US5545618호, 제US6191102호 및 제US56583111호 참조); 및 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 옥신토모둘린 및 이의 유사체 및 유도체(예를 들면, 제WO 2003/022304호, 제WO 2006/134340호, 제WO 2007/100535호), 글루카곤 및 이의 유사체 및 유도체(예를 들면, 제WO 2008/101017호 참조), 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, AVE0010, CJC-1134-PC, NN9535, LY2189265, LY2428757 및 BIM-51077(비내, 경피 포함) 및 이의 주 1회 제형, 예를 들면, 엑세나티드 QW;
(10) LDL 콜레스테롤 강하제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 격리제(예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 콜레세벨람 하이드로클로라이드, 콜레스티폴, 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, (iii) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브 및 (iv) 아실 CoA콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브;
(11) HDL-상승 약물, 예를 들면, 니아신 또는 이의 염 및 이의 연장-방출 버전; 니아신 연장-방출제와 DP-1 길항제 MK-524의 병용물인 MK-524A; 및 니코틴산 수용체 작용제;
(12) 항비만 화합물;
(13) 염증 상태에서 사용하기 위해 의도된 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 글루코코르티코이드 및 선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제;
(14) 항고혈압제, 예를 들면, ACE 억제제(예를 들면, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴 및 탄돌라프릴), Α-II 수용체 차단제(예를 들면, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄), 레닌 억제제(예를 들면, 알리스키렌), 베타 차단제(예를 들면) 및 칼슘 채널 차단제(예를 들면;
(15) 글루코키나제 활성화제(GKA), 예를 들면, LY2599506;
(16) 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,730,690호; 제WO 03/104207호; 및 제WO 04/058741호에 기재된 것들;
(17) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)의 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브 및 MK-0859;
(18) 프럭토즈 1,6-비스포스파타제의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,054,587호; 제6,110,903호; 제6,284,748호; 제6,399,782호; 및 제6,489,476호에 기재된 것들;
(19) 아세틸 CoA 카복실라제-1 또는 2(ACC1 또는 ACC2)의 억제제;
(20) AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제;
(21) G-단백질-커플링된 수용체: GPR-109, GPR-116, GPR-119 및 GPR-40의 작용제, 예를 들면, TAK-875, GW9508 및 AMG 837;
(22) SSTR3 길항제, 예를 들면, 제WO 2009/011836호에 기재된 것들;
(23) 뉴로메딘 U 수용체 1(NMUR1) 및/또는 뉴로메딘 U 수용체 2(NMUR2) 작용제, 예를 들면, 뉴로메딘 U(NMU) 및 뉴로메딘 S(NMS) 및 이들의 유사체 및 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 제WO2007/109135호 및 제WO2009/042053호에 기재된 것들;
(24) GPR-105(P2YR14) 길항제, 예를 들면, 제WO 2009/000087호에 기재된 것들;
(25) 포도당 흡수 억제제, 예를 들면, 나트륨-포도당 운반체(SGLT) 억제제 및 이의 다양한 이소폼, 예를 들면, SGLT-1; SGLT-2, 예를 들면, 다파글리플로진 및 레모글리플로진; 및 SGLT-3;
(26) 아실 조효소 A:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2(DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제;
(27) 지방산 신타제의 억제제;
(28) 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2(MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제;
(29) TGR5 수용체의 작용제(GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로도 알려짐);
(30) 브로모크립틴 메실레이트 및 이의 속방출 제형;
(31) 히스타민 H3 수용체 작용제;
(32) α2-아드레날린성 또는 3-아드레날린성 수용체 작용제; 및
(33) 스테아로일 Co-A 데새튜라아제-1(SCD-1)의 억제제.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제는 시타글립틴(미국 특허 제6,699,871호에 기재됨), 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 데나글립틴, 카르메글립틴, 두토글립틴, 멜로글립틴, 리나글립틴, SYR-472 및 MK-472, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물과 즉시-방출 또는 서-방출 메트포르민 하이드로클로라이드의 고정 용량 병용물(예를 들면, JANUMET® 및 JANUMET XR®, 및 KOMBIGLYZE XR®), 피오글리타존, 로시글리타존, 심바스타틴(JUVISYNC®), 아토르바스타틴 또는 설포닐우레아를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 기타의 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민;
(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민;
(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로)-5-(4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민;
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사하이드로-3-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온;
4-[(3R)-3-아미노-4-(2,5-디플루오로페닐)부타노일]헥사하이드로-1-메틸-2H-1,4-디아제핀-2-온 하이드로클로라이드; 및
(3R)-4-[(3R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-헥사하이드로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,4-디아제핀-2-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물은 토피라메이트; 조니사미드; 날트렉손; 펜테르민; 부프로피온; 부프로피온과 날트렉손의 병용물; 부프로피온과 조니사미드의 병용물; 토피라메이트와 펜테르민의 병용물; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 시부트라민; 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 및 세틸리스타트; 멜라노코르틴 수용체 작용제, 특히, 멜라노코르틴-4 수용체 작용제; CCK-1 작용제; 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제; 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제(예를 들면, MK-0557); CB1 수용체 역 작용제 및 길항제(예를 들면, 리모나반트 및 타라나반트); β3 아드레날린성 수용체 작용제; 그렐린 길항제; 봄베신 수용체 작용제(예를 들면, 봄베신 수용체 서브타입-3 작용제); 히스타민 H3 수용체 역 작용제; 5-하이드록시트립타민-2c(5-HT2c) 작용제, 예를 들면, 로르카세린; 및 지방산 신타제(FAS)의 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해서는 문헌[참조: S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002); and K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 글루카곤 수용체 길항제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;
N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;
N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;
N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;
N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-클로로페닐)(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및
N-(4-{(1S)-1-[(4-클로로페닐)(6-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 GPR-119 수용체의 작용제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
rac-시스 5-클로로-2-{4-[2-(2-{[5-(메틸설포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)사이클로프로필]피페리딘-1-일} 피리미딘;
5-클로로-2-{4-[(1R,2S)-2-(2-{[5-(메틸설포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)사이클로프로필]피페리딘-1-일}피리미딘;
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]에틸}사이클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
5-클로로-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]에틸}사이클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
5-클로로-2-[4-((1R,2S)-2-{2-[4-(메틸설포닐)페녹시]에틸}사이클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(메틸설포닐)페녹시]에틸}사이클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘; 및
rac 시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]에틸}사이클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 선택적 PPARγ 조절자(SPPARγM's)는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-플루오로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2S)-2-{[6-클로로-3-(6-페녹시-2-프로필피리딘-3-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-일]옥시}프로판산;
(2R)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;
(2R)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부탄산;
(2S)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부탄산;
2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}-2-메틸프로판산; 및
(2R)-2-{3-[3-(4-클로로)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}프로판산; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1의 억제제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-4,5-디사이클로프로필-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-4-사이클로프로필-5-(1-메틸사이클로프로필)-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로사이클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-r-4H-1,2,4-트리아졸;
3-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
3-{4-[3-(에틸설포닐)프로필]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
4-메틸-3-{4-[4-(메틸설포닐)페닐]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;
3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸;
3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸;
5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;
5-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;
2-(1,1-디플루오로에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸;
2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸; 및
5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 소마토스타틴 서브타입 수용체 3(SSTR3) 길항제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00006
Figure pct00007
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK) 활성화제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00008
Figure pct00009
및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 아세틸-CoA 카복실라제-1 및 2(ACC-1 및 ACC-2)의 억제제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
3-{1'-[(1-사이클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}벤조산;
5-{1'-[(1-사이클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
1'-[(1-사이클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
1'-[(1-사이클로프로필-4-에톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
5-{1'-[(1-사이클로프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카보닐]-4-옥소-스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
4'-({6-(5-카바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카복실산;
2',6'-디에톡시-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카보닐}비페닐-4-카복실산;
2',6'-디에톡시-3-플루오로-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카보닐}비페닐-4-카복실산;
5-[4-({6-(3-카바모일페닐)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-2,6-디에톡시페닐]니코틴산;
나트륨 4'-({6-(5-카바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카복실레이트;
메틸 4'-({6-(5-카바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카복실레이트;
1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;
(5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트;
5-{1'-[(8-사이클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;
1'-(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및
1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(1) 화학식 I의 화합물;
(2) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물:
(a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-4) 억제제;
(b) (i) PPARγ 작용제, 예를 들면, 글리타존(예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존 등) 및, PPARα/γ 이중 작용제, 예를 들면, KRP-297, 무라글리타자르, 나베글리타자르, Galida, TAK-559, PPARα 작용제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), 및 선택적 PPARγ 조절자(SPPARγM's), 예를 들면, 제WO 02/060388호, 제WO 02/08188호, 제WO 2004/019869호, 제WO 2004/020409호, 제WO 2004/020408호 및 제WO 2004/066963호에 기재된 것들을 포함하는 기타의 PPAR 리간드; 및 (ii) 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민을 포함하는 인슐린 감작제;
(c) 인슐린 또는 인슐린 모방체;
(d) 설포닐우레아 및 기타의 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 및 메글리티니드, 예를 들면, 나테글리니드 및 레파글리니드;
(e) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스 및 미글리톨);
(f) 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 98/04528호, 제WO 99/01423호, 제WO 00/39088호 및 제WO 00/69810호에 기재된 것들;
(g) GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체, 및 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑센딘-4(엑세나티드), 리라글루티드(NN-2211), CJC-1131, LY-307161 및 제WO 00/42026호 및 제WO 00/59887호에 기재된 것들;
(h) GIP 및 GIP 모방체, 예를 들면, 제WO 00/58360호에 기재된 것들, 및 GIP 수용체 작용제;
(i) PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 작용제, 예를 들면, 제WO 01/23420호에 기재된 것들;
(j) 콜레스테롤 강하제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴, 및 기타의 스타틴), (ii) 격리제(콜레스티라민, 콜레스티폴, 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPARα 작용제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (v) PPARα/γ 이중 작용제, 예를 들면, 나베글리타자르 및 무라글리타자르, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 베타-시토스테롤 및 에제티미브, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브, 및 (viii) 산화방지제, 예를 들면, 프로부콜;
(k) PPARδ 작용제, 예를 들면, 제WO 97/28149호에 기재된 것들;
(l) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스타트, 뉴로펩타이드 Y1 또는 Y5 길항제, CB1 수용체 역 작용제 및 길항제, β3 아드레날린성 수용체 작용제, 멜라노코르틴-수용체 작용제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 작용제, 그렐린 길항제, 봄베신 수용체 작용제(예를 들면, 봄베신 수용체 서브타입-3 작용제), 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제;
(m) 회장 담즙산 운반체 억제제;
(n) 염증 상태에서 사용하기 위해 의도된 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제;
(o) 항고혈압제, 예를 들면, ACE 억제제(에날라프릴, 리시노프릴, 캅토프릴, 퀴나프릴, 탄돌라프릴), Α-II 수용체 차단제(로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄), 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제;
(p) 글루코키나제 활성화제(GKA), 예를 들면, 제WO 03/015774호; 제WO 04/076420호; 및 제WO 04/081001호에 기재된 것들;
(q) 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,730,690호; 제WO 03/104207호; 및 제WO 04/058741호에 기재된 것들;
(r) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)의 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브; 및
(s) 프럭토즈 1,6-비스포스파타제의 억제제, 예를 들면, 미국 특허 제6,054,587호; 제6,110,903호; 제6,284,748호; 제6,399,782호; 및 제6,489,476호에 기재된 것들; 및
(t) GPR-40의 작용제, 예를 들면, TAK-875; 및
(3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트)에 의해, 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적합한 통상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 용량 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 마우스, 랫트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 사람에서 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물은 통상적으로 용량 단위 형태로 존재할 수 있으며, 약제학 기술 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 연합하도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 연합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에서, 목적 활성 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 초래하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분들의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭서제로서 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 훌륭하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해, 보다 긴 시간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술로 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로즈 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유, 예를 들면, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 것들과 같은 감미제, 및 방향제를 가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산 또는 습윤 제제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁제는 이미 위에 언급한 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성유, 예를 들면, 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 방부제 및 방향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 위에 언급된 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (본원의 목적을 위해, 국소 적용은 구강세정제 및 가글을 포함해야 한다.)
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기한 병리학적 상태의 치료에 통상적으로 적용되는 본원에 주지된 바와 같은 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
PTP-1B 효소 활성의 억제를 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에 있어서, 적합한 용량 수준은 일반적으로 1일당 환자의 체중 1kg당 약 0.01 내지 500mg일 것이며, 이것은 단일 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 용량 수준은 1일당 약 0.1 내지 약 250mg/kg; 보다 바람직하게는 1일당 약 0.5 내지 약 100mg/kg일 것이다. 적합한 용량 수준은 1일당 약 0.01 내지 250mg/kg, 1일당 약 0.05 내지 100mg/kg 또는 1일당 약 0.1 내지 50mg일 수 있다. 이러한 범위내에서, 용량은 1일당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료하고자 하는 환자에게 용량의 전신 조절을 위해 바람직하게는 1.0 내지 1000mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 용법으로 투여될 수 있다.
암, 2형 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 본 발명의 화합물이 지시하는 기타의 질환을 치료 또는 예방하는 경우, 일반적으로 본 발명의 화합물이 동물 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg의 1일 용량으로 투여되고, 바람직하게는 단일 1일 용량으로서 또는 1일 2회 내지 6회 분할된 용량으로, 또는 서방출 형태로 제공되는 경우에 만족스러운 결과가 수득된다. 가장 큰 포유동물의 경우, 총 1일 용량은 약 1.0mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 50mg이다. 70kg 성인 사람의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 7mg 내지 약 350mg일 것이다. 이러한 용량 용법은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
그러나, 특정 환자를 위한 구체적인 투약 수준 및 용량 빈도는 변할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 병용, 특정 상태의 중증도, 및 복용자가 겪는 요법을 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우됨을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성법은 하기 반응식, 방법 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당업계에 공지되거나 본원에 예시된 바와 같은 과정에 따라 제조할 수 있다. 몇몇 경우에, 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 피하기 위해 상기 반응식을 수행하는 순서가 변할 수 있다. 본 발명의 화합물은 아래에 나타내어진 특정 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 이러한 특정 실시예가 본 발명으로서 간주되는 유일한 속(genus)을 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이러한 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대해 추가로 상세하게 예시한다. 당업계의 숙련가들은 하기 제조 과정의 조건 및 공정의 공지된 변화들을 사용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 주지하지 않는 한 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전기 분무 이온-질량 분광법(ESI)으로 측정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 기기 상에서 400 또는 500MHz에서 기록하였다.
약자의 목록:
Alk = 알킬
Ar = 아릴
BINAP = 2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Boc = 3급-부톡시카보닐
br = 광역
CH2Cl2 = 디클로로메탄
d = 이중선
DBU = 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
ESI = 전기분무 이온화
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간
HATU = 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAc = 아세트산
휘니그 염기(Hunig's base) = N,N-디이소프로필에틸아민
LiOH = 수산화리튬
m = 다중선
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메틸 알콜
MeTHF = 2-메틸테트라하이드로푸란
MgSO4 = 황산마그네슘
min = 분
MS = 질량 분광법
MTBE = 메틸 3급-부틸 에테르
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
NMP = N-메틸 2-피롤리디논
NMR = 핵자기 공명 분광법
PG = 보호 그룹
Ph = 페닐
rt = 실온
s = 일중선
t = 삼중선
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
TMEDA = NNN' N'-테트라메틸에틸렌디아민
방법 A:
옥살릴 클로라이드 및 촉매적 DMF와 같은 염소화제로 처리함으로써, 적절하게 치환된 디플루오로포스폰산을 상응하는 포스포닐 클로라이드이 되도록 전환시킨다. 그후, 클로라이드 원자를 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 장애 아민 염기의 존재하에서 적합한 알콜로 대체할 수 있다. 다수 당량의 알콜이 사용되는 경우, 본 발명의 비스-포스포닐 에스테르가 직접적으로 수득된다. 그렇지 않으면, 수성 후처리시 남은 클로라이드의 가수분해가 발생하여 본 발명의 모노포스포닐 에스테르를 제공한다. 두 가지 상이한 알콜을 순차적으로 또는 혼합물로서 가함으로써, 본 발명의 혼합 에스테르가 수득된다.
Figure pct00010
방법 A의 특수한 경우에서, R4 및 R5가 동일한 분자의 일부인 경우, 생성된 디올이 사이클릭 포스포네이트 에스테르를 형성한다. 6원 사이클릭 포스포네이트를 제조하는 방법은 미국 특허 제6,312,662호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 전문이 본원에 인용에 의해 포함되어 있다.
방법 B:
적절하게 치환된 디플루오로포스폰산을 염기성 조건하에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 적합한 알킬 할라이드, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로 처리한다. 이 방법은 포스포네이트 음이온의 낮은 친핵성으로 인해 활성화된 할라이드 이탈 그룹을 갖는 알킬 그룹에 대해 가장 잘 적용된다. 1당량(eq.)의 알킬 할라이드가 사용되는 경우, 본 발명의 모노-포스포닐 에스테르 A가 수득된다. 다수 당량의 알킬 할라이드가 사용되는 경우, 본 발명의 비스-포스포닐 에스테르 B가 직접적으로 수득된다. 두 가지 상이한 알킬 할라이드를 순차적으로 또는 혼합물로서 가함으로써, 본 발명의 혼합 에스테르 C가 수득된다.
Figure pct00011
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해 정의된다.
실시예 1
Figure pct00012
디클로로에탄(10mL) 중의 [(3-브로모-7-시아노-2-나프틸)(디플루오로)메틸]포스폰산(0.83mmol)의 용액에 DMF(0.08mmol) 및 옥살릴 클로라이드(6.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 55℃로 가열한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로에탄(10mL)에 용해시키고, 피리딘(1.7mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 캐뉼라를 통해 1,2-디클로로에탄(10mL) 중의 1-(3-클로로페닐)-1,3-프로판디올(0.83mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5mmol)의 -78℃ 용액으로 옮겼다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 1.5시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 0.10mmol을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ 8.68 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 3H), 6.12 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.46 (m, 1H).
실시예 2
Figure pct00013
DMF(2.8mL) 중의 [3-브로모-7-(시아노메틸)-2-나프틸](디플루오로메틸)포스폰산(0.33mmol)의 용액에 클로로메틸피발레이트(0.83mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열한 다음 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수(3x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(2% HOAc/EtOAc)로 정제하여 목적하는 화합물 0.10mmol을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ 8.60 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 5.68 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.14 (s, 9H).
실시예 3
Figure pct00014
실시예 1에 대해 기재된 동일한 과정을 사용하되, [(6-브로모-2-스티릴퀴놀린-7-일)(디플루오로)메틸]포스폰산을 출발 물질로 하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 4
Figure pct00015
실시예 2에 대해 기재된 동일한 과정을 사용하되, [{2-[(페닐아미노) 카보닐]-6-브로모퀴놀린-7-일}(디플루오로)메틸]포스폰산을 출발 물질로 하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00016
실시예 2에 대해 기재된 동일한 과정을 사용하되, [(3-브로모-6-시아노-2-나프틸)(디플루오로)메틸]포스폰산을 출발 물질로 하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
실시예 6
Figure pct00017
실시예 5에 대해 기재된 동일한 과정을 사용하되, 3당량의 클로로메틸피발롤레이트를 사용하고 55℃에서 밤새 교반하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
다음의 추가의 화학식 I의 화합물이 상기한 방법을 사용하여 제조된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 7
약동학적 데이터:
하기 화합물들을 마우스 또는 랫트에게 경구 투여하고, 혈액 샘플을 상응하는 포스폰산 PTP-1B 억제제에 대해 분석하였으며, 그 결과 프로드럭이 생체내에서 활성 억제제로 전환된 것으로 나타났다.
Figure pct00020
실시예 8
oGTT 검정에서의 효능:
실시예 2의 화합물을 eDIO 마우스에게 경구 투약하였다.
약제학적 제형의 실시예
본 발명의 화합물의 경구 조성물의 구체적인 양태로서, 실시예들 중의 어느 실시예의 화합물 50mg을 충분히 미분된 락토즈와 제형화하여 총 580 내지 590mg 양을 제공되게 하여 크기 O 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
경구 약제학적 조성물의 제2 구체적인 양태로서, 100mg 효력 정제는 실시예들 중의 어느 하나 100mg, 미세결정성 셀룰로즈 268mg, 크로스카멜로즈 나트륨 20mg 및 마그네슘 스테아레이트 4mg으로 이루어진다. 활성 미세결정성 셀룰로즈와 크로스카멜로즈를 먼저 블렌딩한다. 그후, 혼합물을 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고, 정제로 되도록 압축시킨다.
본 발명이 이의 구체적인 양태를 참조로 하여 기재되고 예시되어 있지만, 당업계의 숙련가들은 다양한 변화, 개질 및 치환이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명 내에서 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 위에 기재된 바와 같은 바람직한 용량 이외의 유효 용량이 특정 상태에 대해 치료되는 사람의 반응의 변화의 결과로서 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체가 존재하는지의 여부 뿐만 아니라 사용되는 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 및 이들에 의존하여 변할 수 있으며, 결과에 있어서의 이러한 예상된 변화 또는 차이가 본 발명의 주제 및 실행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은, 하기 특허청구범위에 의해서만 제한되며, 이러한 청구항들은 타당한 한 광범위하게 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00021

    상기 화학식 I에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 (a) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -OH로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬, -SOxC1-3 알킬로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 -CN으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (b) -CHO, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)C1-3 알킬, (d) -CN, (e) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (f) -(C=O)NHR6, (g) -CH=CH-아릴, (h) -CH2CH2-아릴, (i) 아릴, (j) 헤테로아릴, (k) -C≡C-아릴 및 (l) -CH2-아릴(여기서, 상기 -CH2- 그룹은, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 모든 경우에, (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -SOxMe, (vii) -CN 및 (viii) -SO2NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다); 및
    (c) (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 및 (ix) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬 또는 -OC1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
    단, R4 및 R5가 둘 다 수소일 수는 없으며;
    R6은 H, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 (i) 할로겐, (ii) 하이드록시, (iii) -OC1-3 알킬, (iv) 아릴 및 (v) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH 및 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00022

    상기 화학식 Ia에서,
    R1은 (a) 1 내지 3개의 할로겐 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (b) -CHO, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)C1-3 알킬, (d) -CN, (e) -(C=O)NHR6, (f) -CH=CH-아릴, (g) 아릴, (h) 헤테로아릴, (i) -C≡C-아릴 및 (j) -CH2-아릴(여기서, 상기 -CH2- 그룹은, 할로겐, 및 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 모든 경우에, (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -SOxMe, (vii) -CN 및 (viii) -SO2NH2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로
    (a) 수소;
    (b) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다); 및
    (c) (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 및 (xiii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OC1-3 알킬 또는 -OC1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
    단, R4 및 R5가 둘 다 수소일 수는 없으며;
    R6은 H, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐(여기서, 페닐은 (i) 할로겐, (ii) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -COOH, (iv) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 (i) 할로겐, (ii) -OC1-3 알킬, (iii) 아릴 및 (iv) 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH 및 -OC1-3 알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
    각각의 x는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, X가 CH이고; R1이 -CN이거나 또는 -CN으로 치환된 C1-3 알킬이고; R2가 수소이고; R3이 할로겐인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -CN 또는 -CH2CN인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 CH이고, R1이 -CN 또는 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴이 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, X가 CH이고, R1이 -CN 또는 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2이고, 여기서, R7, Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, X가 CH이고, R1이 -CN 또는 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4가 수소이고, R5가 (i) -O(C=O)R7, (ii) -O(C=O)OR7, (iii) -O(C=O)NHR7, (iv) -O(C=O)N(R7)2, (v) -O(C=O)NH2 및 (vi) -S(C=O)R7로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환된 -(CRaRb)1-2이고, 여기서, R7, Ra 및 Rb가 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X가 CH이고, R1이 -CN 또는 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4 및 R5가, 이들이 부착된 상기 인 원자 및 두 개의 산소 원자와 함께, (i) 할로겐, (ii) -(C=O)OC1-3 알킬, (iii) -(C=O)OH, (iv) 하이드록시 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 알킬, (v) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (vi) -OH 및 (vii) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 6원 환을 형성하는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, X가 CH이고, R1이 -CN 또는 -CH2CN이고, R3이 브롬인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 암을 치료하기 위한 제1항에 따르는 화합물의 용도.
  19. 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 지질 장애, 비만, 대사 증후군 및 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
KR1020147032070A 2012-04-16 2013-04-16 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체 KR20140145624A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261624572P 2012-04-16 2012-04-16
US61/624,572 2012-04-16
PCT/CA2013/000364 WO2013155600A1 (en) 2012-04-16 2013-04-16 Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140145624A true KR20140145624A (ko) 2014-12-23

Family

ID=49382741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147032070A KR20140145624A (ko) 2012-04-16 2013-04-16 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20150057220A1 (ko)
EP (1) EP2838906A4 (ko)
JP (1) JP2015519309A (ko)
KR (1) KR20140145624A (ko)
CN (1) CN104411710A (ko)
AU (1) AU2013248880A1 (ko)
CA (1) CA2870488A1 (ko)
IL (1) IL235081A0 (ko)
IN (1) IN2014DN09640A (ko)
MX (1) MX2014012465A (ko)
WO (1) WO2013155600A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023220833A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Kanyr Pharma Inc. Combined inhibition of tyrosine phosphatases tcptp and ptp1b and pd-1 blockage immunotherapy in the treatment of cancer

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
JP2001515482A (ja) 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
WO2000014095A1 (en) 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
PT1171465E (pt) 1999-03-29 2004-12-31 Uutech Ltd Analogos de petido inibidor gastrico e sua utilizacao para o tratamento de diabetes
CA2369549A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Robert W. Desimone Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
BR0010651A (pt) 1999-05-17 2002-03-19 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios ou de doenças mediadas por uma ação antagonìstica de glucagon
ES2307534T3 (es) 1999-09-28 2008-12-01 Bayer Corporation Agonistas de receptores 3 (r3) del peptido activador de la adenilato ciclasa hipofisiaria (pacap) y sus metodos de uso farmacologicos.
US6465444B2 (en) * 2000-03-22 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Aryldifluoromethylphosphonic acids with sulfur-containing substituents as PTP-1B inhibitors
AU7705601A (en) 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
AU2003260085B2 (en) 2002-08-29 2008-09-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
BR0313825A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar de diabete mellitus tipo 2 em um mamìfero, e, uso de composto
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
UA82867C2 (en) 2003-02-13 2008-05-26 Banyu Pharma Co Ltd 2-pyridinecarboxamide derivatives
EP1600442B1 (en) 2003-02-26 2018-01-17 Msd K.K. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
DK1891105T3 (da) 2005-06-13 2012-07-16 Imp Innovations Ltd Hidtil ukendte forbindelser og deres påvirkninger på spiseadfærd
EP1991574B1 (en) 2006-02-22 2016-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin derivatives
EP1999143B1 (en) 2006-03-20 2011-07-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
MX2009000748A (es) 2006-07-18 2009-03-31 Centocor Inc Mimeticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos.
CN102317296B (zh) 2007-01-26 2015-05-27 卡内克制药公司 稠合芳烃ptp-1b抑制剂
CA2677932A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2009000087A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
AU2008276568A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015519309A (ja) 2015-07-09
EP2838906A4 (en) 2015-07-15
EP2838906A1 (en) 2015-02-25
MX2014012465A (es) 2015-01-12
IN2014DN09640A (ko) 2015-07-31
US20150057220A1 (en) 2015-02-26
CN104411710A (zh) 2015-03-11
IL235081A0 (en) 2014-12-31
CA2870488A1 (en) 2013-10-24
WO2013155600A1 (en) 2013-10-24
AU2013248880A1 (en) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102191312B1 (ko) 심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체
US10273239B2 (en) Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof
US8951993B2 (en) Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors
ES2432191T3 (es) Aminotetrahidropiranos como inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV para el tratamiento o prevención de diabetes
US20120010186A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP5734981B2 (ja) 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
US20110183958A1 (en) Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
BR112017019790B1 (pt) Uso de um inibidor bruton tirosina quinase (btk)
EA024391B1 (ru) Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
CN104395293A (zh) 2h-咪唑-4-胺化合物及其作为bace抑制剂的用途
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
KR20230020983A (ko) 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법
CA2738348A1 (en) Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN104640859A (zh) 作为γ分泌酶调节剂的稠合三唑衍生物
BR112019018843A2 (pt) composto, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, combinação, processo para fabricação de uma composição farmacêutica, e, método de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio
WO2014157382A1 (ja) スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
KR20140145624A (ko) Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체
WO2014099578A1 (en) Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
TW202221007A (zh) 巨環化合物
WO2015163936A1 (en) Bicyclic derivatives as sphingosine-1 -phosphate receptors modulators
CN117447450A (zh) 三氮唑类化合物及其作为lpar1拮抗剂的用途
KR20230123004A (ko) 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid