BR112019018843A2 - composto, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, combinação, processo para fabricação de uma composição farmacêutica, e, método de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio - Google Patents

Abstract

a presente invenção se refere a novos derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (i), ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos do mesmo que servem como moduladores alostéricos positivos do receptor gabab. a invenção também se refere ao processo para a produção desses compostos. a invenção se refere, ainda, a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, opcionalmente em combinação com dois ou mais agentes terapêuticos diferentes e ao uso de tais compostos em métodos para o tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas pelo mecanismo alostérico positivo do receptor gabab. a invenção também fornece um método para a fabricação de medicamentos úteis no tratamento de tais distúrbios.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a novos derivados de pirazolo[l,5-a]pirimidina de fórmula (I), ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos do mesmo que servem como moduladores alostéricos positivos do receptor GABAb. A invenção também se refere ao processo para a produção desses compostos. A invenção se refere, ainda, a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, opcionalmente em combinação com dois ou mais agentes terapêuticos diferentes e ao uso de tais compostos em métodos para o tratamento de doenças e condições mediadas e moduladas pelo mecanismo alostérico positivo do receptor GABAb. A invenção também fornece um método para a fabricação de medicamentos úteis no tratamento de tais distúrbios.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central e desempenha uma função essencial na modulação da atividade neuronal. Ele exerce sua ação por meio de três sistemas de receptores, os receptores ionotrópicos relacionados GABAa e GABAc, e os distintos receptores metabotrópicos GABAb (Hill e Bowery, Nature 1981, 290, 149-152). Estes últimos receptores GABAb são amplamente distribuídos no sistema nervoso central dos mamíferos com vários níveis de expressão em diferentes regiões cerebrais (Bovery et al., Neuroscience 1987, 20, 365-385). Os receptores GABAb podem ser encontrados pré e pós-sinapticamente e desempenham uma função essencial

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2/53 no ajuste fino da neurotransmissão. A maioria dos receptores GABAb se agrupam em tomo de sinapses excitatórias, na borda do terminal pré-sináptico ou em espinhas dendríticas, opostas aos botões glutamatérgicos (Ulrich e Bettler, Curr). Opin. Neurobiol. 2007, 17, 298-303).

[003] Os receptores GABAb pertencem à família 3 (C) de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), juntamente com receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), receptores sensores de cálcio, receptores gustativos e vários receptores órfãos, mostrando uma homologia mais alta, em aproximadamente 30%, com os mGluRs (Bettler et al., Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867). Os receptores GABAb são heterodímeros que consistem em duas subunidades semelhantes, ainda que diferentes, Bl e B2. A subunidade BI possui inúmeras variantes de junção, com apenas duas (Bla e Blb) possuindo significância fisiológica clara. Essas isoformas diferem apenas em seus domínios extracelulares contendo duas porções de Sushi que regulam a localização subcelular do receptor (Vigot et al, Neuron 2006, 50, 589-601; Biermann et al, J. Neurosci. 2010, 30, 1385-1394). A subunidade BI se liga ao ligante do neurotransmissor endógeno GABA, bem como a outros agonistas (como baclofeno, SKF97541) e antagonistas (como facofofeno, saclofeno) ortostáticos. A subunidade B2 é responsável pela transdução de sinal intracelular mediada por ativação da proteína G e acredita-se que ela se ligue aos moduladores alostéricos (Binet et al., J. Biol. Chem. 2004, 279, 29085-29091; Dupuis et al, Mol. Pharmacol. 2006, 70, 2027-2036). O local de ação para os compostos moduladores alostéricos positivos de GABAb da Novartis CGP7930 e GS39783 é o domínio transmembranar heptaélico da subunidade B2; o local exato de ligação para os outros quimiotipos moduladores alostéricos positivos não relacionados não é conhecido.

[004] Os principais efeitos sinápticos dos receptores GABA são o bloqueio pré-sináptico da liberação de neurotransmissores (GABA e glutamato) e a hiperpolarização pós-sináptica (Gassmann e Bettler, em

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Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007). Esses efeitos resultam da inibição do influxo pré-sináptico de cálcio e da estimulação dos canais pós-sinápticos de potássio de retificação interna (GIRK), respectivamente. As funções do canal iônico são mediadas de maneira delimitada por membrana através da ativação das subunidades βγ das proteínas Gi/G_o. Além desses, os receptores GABAb também sinalizam através da subunidade α das mesmas proteínas G que inibem a adenilato ciclase e retardam o recrutamento das vesículas sinápticas (Chalifoux e Carter, Curr. Opin. Neurobiol. 2011, 21, 339-442). Além desses eventos celulares rápidos, os receptores GABAb também regulam as quinases citoplasmáticas, incluindo a proteína quinase ativada por mitógeno, influenciando assim a plasticidade sináptica a longo prazo.

[005] Para entender melhor o significado fisiológico dos receptores

GABAb a nível comportamental, camundongos com genes desativados foram gerados com mutações seletivamente nas subunidades Bl, Bia, Bib e B2. Os camundongos sem subunidades BI exibiram aumento da ansiedade em situações exploratórias (câmara escura-clara, ensaios em escadas), maior grau de pânico, convulsões espontâneas, hiperalgesia, hiperiocomoção e comprometimento da memória (Schuler et al., Neuron 2001, 31, 47-58). Os camundongos que não expressam as subunidades GABAbz se comportam de maneira semelhante aos camundongos com genes desativados da subunidade Bl; estes animais são excessivamente ansiosos, apresentam atividade convulsiva espontânea, hiperalgesia, hiperiocomoção e comprometimento da memória (Mombereau et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, 497, 119-120; Mombereau et al, Neuroreport 2005, 16, 307-310; Gassmann et al, J. Neuro sei. 2004, 24, 6086-6097). Com base no exposto, o sistema receptor GABAb parece desempenhar um papel geral na regulação da excitabilidade neuronal, com consequências em vários aspectos do comportamento evidente.

[006] O único ligante do receptor GABAb seletivo aprovado e

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4/53 comercializado é o agonista ortostérico racêmico baclofeno. O baclofeno foi aprovado como um relaxante muscular de ação central usado para reduzir a espasticidade associada à paralisia cerebral, esclerose múltipla e lesões na medula espinhal. Além dessas aplicações, o baclofeno pode ter potenciais benefícios terapêuticos no tratamento de condições como asma, dor, obesidade, compulsão alimentar, abuso de drogas e álcool, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, tosse, inflamação, refluxo gastroesofágico e incontinência urinária (consulte, por exemplo, Breslow et al. Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353-356; Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181; Leggio et al, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2010, 9, 33-44). Embora o baclofeno tenha um potencial benéfico em várias indicações terapêuticas, infelizmente ele também possui várias propriedades indesejadas, incluindo baixa penetração da barreira hematoencefálica, janela terapêutica estreita, des sensibilização do receptor, desenvolvimento de tolerância aos principais efeitos e retirada após o término de uso (Vacher e Bettier, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2, 248-259; Ross et al, Neurocrit. Care 2011, 14, 103-108; Keegan et al, Neuropharmacology 2015, 95, 492-502).

[007] A modulação alostérica é uma maneira alternativa de estimular seletivamente GPCRs sem as propriedades indesejadas dos ligantes ortostéricos (Conn et al, Nat Rev 2009, 8, 41-54; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 340-348). Os moduladores alostéricos se ligam aos receptores em locais diferentes do local de ligação dos ligantes endógenos (ortostéricos) e são eficazes predominantemente se um agonista também estiver ligado ao receptor. Isso tem consequências no padrão temporal e espacial de eficácia, que por sua vez afeta as respostas comportamentais e adaptativas que o organismo dá à estimulação alostérica. Ao contrário do agonismo ortostérico, espera-se que a modulação alostérica dos alvos mostre menos efeitos colaterais, dessensibilização e desenvolvimento de tolerância.

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De fato, foi demonstrado para o modulador alostérico positivo do receptor GABAb GS39783, em modelos pré-clínicos, que este composto pode ter um perfil de efeito colateral favorável (Cryan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 952-963), a dessensibilização do receptor pode ser evitada (Gjoni e Urwyler, Neuropharmacology 2008, 55:1293-1299) e a tolerância pode não se desenvolver com a administração crônica (Mombereau et al., Neuropsicofarmacologia 2004, 29, 1050-1062). Estes resultados sugerem que os moduladores alostéricos positivos do receptor GABAb podem ser novas entidades químicas úteis sem as propriedades indesejadas dos ligantes ortostéricos, como o baclofeno.

[008] Várias patentes e pedidos de patente descrevem moduladores alostéricos positivos de GABAb que possuem estruturas químicas diferentes. Os derivados de pirimidina, como os moduladores alostéricos positivos do receptor GABAb, foram divulgados nos documentos WO 2005/094828 e WO 2006/136442. Os derivados de tieno[3,2-b]pirimidina e [l,3]tiazolo[5,4-

d]pirimidina, como moduladores alostéricos positivos do receptor GABAb, foram revelados no documento WO 2015/056771 (US 2015/0111876).

[009] Um pedido de patente recente, de Faghih et al. (US 2016/0304527 Al), descreve pirazolopirimidinas com atividade alostérica positiva in vitro nos receptores GABAb medida pela ligação [³⁵S]GTPyS.

[0010] Em Faghih et al., apenas um composto alicíclico substituído com alta potência de ligação micromolar foi demonstrado (Exemplo 7-1), e os outros compostos exemplificados são substituídos por arila e exibem apenas potência de ligação micro ou submicromolar. Inesperadamente, verificamos na presente invenção que compostos com porções ciclo-hexila exibem

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6/53 potência nano ou subnanomolar medida em um paradigma de ensaio semelhante.

Exemplo 7-1

[0011] A invenção de Faghih et al. descreve que a incorporação de ligantes compreendendo três ou quatro átomos de carbono (Ll) aumenta a potência in vitro. A maioria dos compostos substituídos com arila exemplificados, com ligantes compreendendo um ou dois átomos de carbono, mostra apenas potência de ligação micro ou submicromolar (Exemplo 1-1). No entanto, apenas os compostos examinados que contêm um ligante compreendendo três ou quatro átomos de carbono (Exemplo 3-1; Exemplo 51) atingem a potência nanomolar. Inesperadamente, verificamos na presente invenção que os compostos sem qualquer ligante apresentam potência nano ou subnanomolar.

Exemplo 5-1

EC50: 3 nM contendo porções amida do ácido de ácido nipecoico

Exemplo 3-1

EC₅₀: 8 nM [0012] Os compostos exemplificados azetidina carboxilico (Exemplo 8-10) ou de (Exemplo 1-19), em Faghih et al. exibem apenas alta potência micromolar.

Inesperadamente, verificamos na presente invenção que os compostos com porção de ácido nipecoico simples apresentam potência nano ou subnanomolar. Estes compostos, apesar de possuírem uma porção de ácido

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7/53 nipecoico ácida, são metabolicamente estáveis e penetram imprevistamente no cérebro (os princípios da penetração no cérebro de moléculas de fármacos são resumidos em: Kems et al. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods Capítulo: Blood-Brain Barrier, nas páginas 122 a 136 “Figura 10.12: Acids poorly penetrate the BBB (Blood Brain Barrier) (CNS)”)· [0013] As vantagens in vitro descritas acima são adicionalmente reforçadas pela averiguação inesperada de que os compostos selecionados da invenção foram de grande benefício comportamental no modelo de doença pré-natal com valproato, que recapitula os principais sintomas do distúrbio do espectro do autismo. Os inventores mostraram, portanto, que este composto tem potencial terapêutico para o tratamento dos principais sintomas do distúrbio do espectro autista, em seres humanos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014] A nossa invenção revela derivados do ácido nipecoico com uma estrutura de ciclo-hexila-pirazolo-pirimidina. Verificamos que esses compostos exibem principalmente potência nanomolar, em certos casos atingindo até mesmo a faixa de potência subnanomolar. Estes compostos, apesar de possuírem uma porção de ácido nipecoico ácida, são metabolicamente estáveis e penetram imprevistamente no cérebro (os princípios da penetração no cérebro de moléculas de fármacos são resumidos em: Kerns et al. Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods Chapter: Blood-Brain Barrier pages 122-136). Estes compostos sem um ligante de carbono entre o núcleo pirazolo-pirimidina e o anel ciclo-hexila ligado apresentam potência nanomolar. Foi identificado, inesperadamente, que um substituinte alquila na posição 6 da estrutura pirazolo-pirimidina (R3 no documento US20160304527) aumentou a potência in vitro em pelo menos duas ordens de grandeza. Os nossos compostos mostram grandes tamanhos de efeito (atingindo 80 a 100%) com baixa dose oral (1 mg/kg) em um ensaio in

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8/53 vivo.

[0015] Identificamos uma classe de derivados de pirazolo[l,5-

a]pirimidina que possui alta afinidade pelos receptores GABAb , desempenhando funções específicas no tratamento de distúrbios psiquiátricos, do desenvolvimento neurológico, neurológicos e outros distúrbios do sistema nervoso central, bem como em condições periféricas em que a estimulação do receptor GABAb pode proporcionar benefício terapêutico.

[0016] Identificamos novos compostos que penetram no cérebro. A presente invenção se refere aos compostos que são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAb e à síntese dos mesmos. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, do desenvolvimento neurológico, neurológicos e outros distúrbios do sistema nervoso central, bem como em condições periféricas em que a estimulação do receptor GABAb pode proporcionar benefício terapêutico.

[0017] A presente invenção se refere aos derivados de pirazolo[l,5a]pirimidina de fórmula (I)

(i)

R¹ e R² são selecionados independentemente dentre hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-ó;

R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci-6 e grupo ciano;

R⁴ é alquila Ci-ó;

R⁵ é alquila Ci-6 opcionalmente substituída por um átomo de

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9/53 halogênio ou átomos de halogênio, cicloalquila C3-5;

cicloalquil Cs-s-alquila C1-6, dialquilamino, alcóxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquila C1-6, grupo alquiltio C1-6, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranil Ci-

6-alquila, tetra-hidropiranil, tetra-hidropiranilalquila C1-6;

ou Rac R5, juntos, formam um anel saturado de 3 a 7 membros substituído ou não substituído por um ou mais dentre alquila C1-3, alcóxi C1-3, haloalquila C1-3 ou alquilcarbonila C1-3, sendo que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R⁶ é hidrogênio, átomo de halogênio ou alquila C1-6, hidroxila, alcóxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquila C1-6, haloalquila Ci_6 ou um grupo amino; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, prófármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.

[0018] A invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.

[0019] Além disso, a presente invenção refere-se à síntese dos compostos de fórmula (I) e aos antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e à fabricação química e farmacêutica dos medicamentos contendo estes compostos, bem como aos métodos de tratamento com estes compostos, o que significa administrar a um mamífero a ser tratado - incluindo seres humanos sofrendo de distúrbios do sistema nervoso psiquiátricos, de desenvolvimento neurológico, neurológico e de outros tipos, além de condições periféricas em que a estimulação do receptor GABAb pode proporcionar benefício terapêutico, uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos, e/ou sais dos mesmos, da presente invenção, como tais

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10/53 ou como um medicamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0020] A presente invenção se refere aos derivados de pirazolo[l,5a]pirimidina de fórmula (I)

(i)

R¹ e R² são selecionados independentemente dentre hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci_6;

R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e grupo ciano;

R⁴ é alquila Ci_6;

R⁵ é alquila Ci_6 opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou átomos de halogênio, cicloalquila C3-5;

cicloalquil Ci-í.alquila Ci_6, dialquilamino, alcóxi Ci_6, alcoxi Ci-6-alquila Ci_6, grupo alquiltio Ci_6, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranil Ci_

6-alquila, tetra-hidropiranil, tetra-hidropiranilalquila Ci-ô;

ou R4e R5, juntos, formam um anel saturado de 3 a 7 membros substituído ou não substituído por um ou mais dentre alquila C1-3, alcóxi C1-3, haloalquila C1-3 ou alquilcarbonila C1-3, sendo que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;

R⁶ é hidrogênio, átomo de halogênio ou alquila Ci_6, hidroxila, alcóxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquila Ci_6, haloalquila Ci_6, grupo amino;

ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos

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11/53 biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos dos mesmos. O termo “halogênio” ou “halo”, conforme utilizado na presente invenção, sozinho ou como parte de outro grupo, se refere ao cloro, bromo, flúor e iodo.

[0021] O termo “alquila Ci -Cô”, conforme utilizado na presente invenção, se refere aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada compreendendo de um a seis átomos de carbono, incluindo, mas sem se limitar, a metila, etila, propila, normal e isopropila, e a diferentes grupos butila.

[0022] O termo “cicloalquila C3-C5”, conforme utilizado na presente invenção, se refere aos grupos carbocíclicos de 3 a 5 carbonos, respectivamente; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.

[0023] O termo “alcóxi Ci-Có”, conforme utilizado na presente invenção, se refere a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada compreendendo de um a quatro átomos de carbono ligados através de um átomo de oxigênio, incluindo, mas sem se limitar, a metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi e t-butóxi.

[0024] O termo “alquiltio Ci-ó”, conforme utilizado na presente invenção, se refere aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada compreendendo de um a seis átomos de carbono ligados por um átomo de enxofre, incluindo, mas sem se limitar, a metiltio, etiltio, n-propiltio, ipropiltio e t-butiltio.

[0025] O termo “mamífero”, conforme utilizado na presente invenção, se refere a quaisquer membros da classe “Mammalia” incluindo, mas sem se limitar, aos seres humanos.

[0026] O termo “sal” significa sais de adição de base não tóxicos dos compostos da invenção, que são geralmente preparados por reação do ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada.

[0027] Estão incluídos no escopo da presente invenção todos os

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12/53 estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo os compostos exibindo mais de um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais destes.

[0028] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiômeros individuais incluem a síntese quiral de um precursor opticamente puro apropriado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado), por exemplo, por meio de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).

[0029] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um ingrediente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e que não é nem biologicamente e nem de outra forma indesejável, e inclui aqueles que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano.

[0030] O termo “composição farmacêutica” se refere a uma mistura de um composto da invenção com outros componentes químicos, como materiais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, como por exemplo, diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto ao indivíduo.

[0031] O termo “excipiente” define um composto químico que facilita a incorporação de um composto nas células ou tecidos.

[0032] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “tratamento” significa usar uma terapia eficaz para reduzir, aliviar ou eliminar os sintomas associados a doenças e condições mediadas e moduladas pelo mecanismo alostérico positivo do receptor GABAb.

[0033] Como um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada a síntese dos compostos de fórmula (I).

[0034] Os compostos de acordo com a presente invenção foram sintetizados em conformidade com as rotas sintéticas e os esquemas descritos abaixo.

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13/53 [0035] Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser sintetizados por uma das seguintes rotas:

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Rota c):

Rota d):

(Xi)

Rota e):

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15/53

Η (XII)

[0036] Etapa 1) Reação de um derivado éster do ácido carboxílico da fórmula (II) ou do derivado cloreto do ácido carboxílico da fórmula (III) ^R\ /—\ ^{0 R}\ /—\ /--\ °^r /\

R \---/ o—Alk R \/ ci (II)(III) em que o significado de R¹ e R² é descrito acima para o composto da fórmula (I) - com um derivado de acetonitrila da fórmula (IV)

R (IV) em que o significado de R³ é descrito acima para o composto de fórmula (I), em seguida a etapa 2) onde o derivado acilacetonitrila da fórmula (V) assim obtido reage com [0037]

2a) hidrato de hidrazina para produzir um composto de fórmula (VI)

em que o significado de R¹, R² é como descrito acima e R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6 ou

2b) ortoformiato de trimetila para produzir o derivado

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16/53 malononitrila da fórmula (XIV)

em que o significado de R¹, R² é como descrito acima e R³ é um grupo ciano que reage com hidrato de hidrazina para produzir um composto de fórmula (VI)

em seguida etapa 3) o composto da fórmula (VI), em que o significado de R¹, R² e R³ é como descrito acima para a fórmula (I) - obtido de acordo com as etapas descritas em 2a) ou 2b), reage com o derivado do éster acilacético da fórmula (VII)

(vii) em que o significado de R⁴ e R⁵ é como descrito acima para a fórmula (I), em seguida etapa 4) o composto da fórmula (VIII) assim obtido

em que o significado de R¹, R² , R³, R⁴ e R⁵ é como descrito acima para a fórmula (I) - é clorado para produzir um derivado de cloro da fórmula (IX)

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17/53

em que o significado de R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ é como descrito acima para a fórmula (I) - e etapa 5) o último reage com qualquer um dentre

5c) um derivado do ácido nipecótico de fórmula (X) _n6

H (X) em que o significado de R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - e o derivado obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos, em determinado caso, podem ser transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes, ou

5d) seu sal alcalino de fórmula (XI)

R⁶ ο

OK de

Ν Η (XI) em que o significado

R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - e o composto obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos, em determinado caso, podem ser transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes, ou

5e) um derivado éster do ácido nipecótico da fórmula (XII)

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R⁶

O—-Aik

Η (XII) em que o significado de R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - para produzir o derivado éster da fórmula (XIII)

em que o significado de R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I), e por fim, o último é saponificado com uma base ou ácido forte - e o derivado obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos, podem ser opcionalmente transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes.

[0038] A síntese do derivado de acilacetonitrila (V) pode ser realizada por diferentes rotas:

Rota a):

a) A reação de um derivado éster do ácido carboxílico da fórmula (II) com um derivado de acetonitrila da fórmula (IV) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, como por exemplo, tetra-hidrofurano, de preferência na presença de uma base forte, como por exemplo, n-butil-lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio. A reação foi realizada a uma temperatura na faixa de -78 °C até a temperatura ambiente. O tempo reacional necessário é de 1 a 16 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A reação foi suprimida pela adição de água e

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19/53 ácido clorídrico (~ pH 2-3) ou de uma solução saturada de cloreto de amônio. O produto (V) é isolado por extração com um solvente orgânico adequado ou por filtração, após remover o solvente orgânico.

[0039] b) A reação de um derivado de cloreto de ácido carboxílico da fórmula (III) com um derivado de acetonitrila da fórmula (IV) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, como por exemplo, tetra-hidrofurano, de preferência na presença de uma base forte, como por exemplo, n-butil-lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio. A reação foi realizada a uma temperatura na faixa de -78 °C até a temperatura ambiente. O tempo reacional necessário é de 1 a 16 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A reação foi suprimida pela adição de água e ácido clorídrico (~ pH 2-3) ou de uma solução saturada de cloreto de amônio. O produto (V) é isolado por extração com um solvente orgânico adequado ou por filtração, após remover o solvente orgânico.

[0040] A reação de ciclocondensação dos derivados de acilnitrila de fórmula (V) com hidrato de hidrazina para derivados de pirazol da fórmula (VI) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, como por exemplo, etanol. A reação é preferencialmente realizada no ponto de ebulição do solvente. O tempo reacional necessário é de 1 a 6 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A purificação da mistura reacional pode ser realizada pelas seguintes rotas:

[0041] A mistura reacional é diluída com água e o produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por cristalização ou cromatografia em coluna.

[0042] A mistura reacional é evaporada sob vácuo e o produto bruto é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Rota b):

[0043] A reação de um derivado do cloreto de ácido carboxílico de fórmula (III) com malononitrila é preferencialmente realizada em um solvente

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20/53 adequado, como por exemplo, tetra-hidrofurano, de preferência na presença de uma base, como por exemplo, trietilamina. A reação foi realizada a uma temperatura na faixa de 0 °C até a temperatura ambiente. O tempo reacional necessário é de 1 a 16 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A reação é suprimida pela adição de água. O produto (V) é isolado por extração com um solvente orgânico adequado.

[0044] A O-metilação do derivado acilmalononitrila da fórmula (V) com ortoformiato de trimetila é preferencialmente realizada no ponto de ebulição. O tempo reacional necessário é de 1 a 16 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. O produto (XIV) é purificado por cromatografia em coluna.

[0045] A reação de ciclocondensação dos derivados de acilnitrila metilada da fórmula (XIV) com hidrato de hidrazina para derivados de pirazol da fórmula (VI) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, como por exemplo, etanol. A reação é preferencialmente realizada à temperatura ambiente. O tempo reacional necessário é de 1 a 6 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A mistura reacional é diluída com água e o produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado.

[0046] A reação de ciclocondensação do derivado lH-pirazol-5-amina da fórmula (VI) com um derivado do éster acilacético da fórmula (VII) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, como por exemplo, tolueno, pela adição de quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico usando um separador de água Dean-Stark. A reação é preferencialmente realizada no ponto de ebulição do solvente. O tempo reacional necessário é de 1 a 16 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. O produto (VIII) é isolado por filtração.

[0047] A cloração do derivado pirazolo[l,5-a]pirimidina de fórmula (VIII) pode ser realizada em um solvente adequado, como por exemplo,

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21/53

Tolueno, usando um agente de cloração adequado, como por exemplo, oxicloreto de fósforo, pela adição de trietilamina ou de N,N-diisopropiletilamina. A reação é preferencialmente realizada no ponto de ebulição do solvente. O tempo reacional necessário é de 24 a 48 h. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. A mistura reacional é vertida em solução de hidrogenocarbonato de sódio e gelo picado. A mistura reacional decomposta é filtrada e o produto é isolado do filtrado por extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por cristalização ou cromatografia em coluna. A cromatografia em coluna é realizada na fase normal usando Kieselgel 60 como adsorvente e diferentes sistemas solventes, como por exemplo, n-hexano/acetato de etila, tolueno/metanol, clorofórmio/metanol ou tolueno/acetona, como eluentes.

[0048] A reação de N-arilação do derivado do ácido nipecótico de fórmula (X) ou (XII) com o derivado de cloro da fórmula (IX) realizada em um solvente adequado, por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e Nmetilpirrolidona. A reação é preferencialmente realizada entre 80 °C e 140 °C. Uma amina adequada de fórmula (X) ou (XII) é adicionada como base ou como um sal formado com ácido inorgânico à solução assim obtida, na presença de uma base, como por exemplo, carbonato de césio ou N,N-diisopropiletilamina, necessária para a liberação da amina, ou formada com base inorgânica, como por exemplo, sal de potássio de fórmula (XI). As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. O tempo reacional necessário é de 3 a 20 h. A purificação da mistura reacional pode ser realizada por diferentes métodos.

[0049] Quando o produto N-arilado é um derivado ácido da fórmula (I) e a mistura reacional é uma suspensão, o sal inorgânico é removido por filtração, o filtrado é diluído com água e acidificado com ácido acético. O produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por cristalização ou cromatografia em

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22/53 coluna. Se a mistura reacional for uma solução, ela é diluída com água e acidificada com ácido acético. O produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por cristalização ou cromatografia em coluna.

[0050] Quando o produto N-arilado é um derivado éster de fórmula (XIII), a mistura reacional é evaporada sob vácuo. O produto é isolado por cristalização ou extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por recristalização ou cromatografia em coluna.

[0051] A hidrólise do derivado éster do ácido carboxílico da fórmula (XIII) no derivado ácido carboxílico da fórmula (I) pode ser realizada com uma base inorgânica forte e apropriada, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou com um ácido inorgânico forte apropriado, como por exemplo, o ácido clorídrico. A reação é preferencialmente realizada entre a temperatura ambiente e 100 °C. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina. O tempo reacional necessário é de 1 a 20 h. A mistura reacional é diluída com água e acidificada com ácido acético. O produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado e, nesse caso, purificado por cristalização ou cromatografia em coluna. As estruturas dos produtos são determinadas por RMN e espectrometria de massa.

[0052] A maior parte dos derivados do ácido nipecótico de fórmula (X) e (XII) estão disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados por diferentes métodos conhecidos. As sínteses de alguns novos derivados do ácido nipecótico de fórmula (XII) são descritas na seção Intermediários.

[0053] Os compostos da presente invenção e os antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos podem ser utilizados como tais ou adequadamente sob a forma de composições farmacêuticas.

[0054] A invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) ou antípodas ópticos ou racematos

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23/53 e/ou seus sais dos mesmos como ingrediente ativo para o tratamento de certos distúrbios associados à atividade moduladora alostérica positiva do receptor GABAb.

[0055] Os presentes compostos podem ser coadministrados a um indivíduo juntamente com dois ou mais agentes terapêuticos diferentes (por exemplo, mais preferencialmente com antipsicóticos e psicoestimulantes; e preferencialmente com antidepressivos, ansiolíticos, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, sedativos e narcóticos).

[0056] As vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir a administração oral, retal, transmucosal, transdérmica ou intestinal; a administração parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas e intramedulares, bem como injeções intra-articulares, intratecais, intraventriculares diretas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares, e gotas oftálmicas.

[0057] Altemativamente, pode-se administrar o composto de uma maneira local em vez de sistêmica, por exemplo, por injeção do composto diretamente na área renal ou cardíaca, com frequência em uma formulação de depósito ou de liberação sustentada. Além disso, pode-se administrar o fármaco em um sistema de administração de fármaco direcionado, como por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico do tecido. Os lipossomas serão alvejados e absorvidos seletivamente pelo órgão.

[0058] As composições farmacêuticas podem ser administradas através de uma variedade de vias e formas de dosagens. O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com os veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses individuais ou múltiplas. A dosagem necessária para exercer o efeito terapêutico pode variar dentro de limites amplos e será ajustada aos requisitos individuais de cada caso particular, dependendo do estágio da doença, da condição e do peso corporal do paciente a ser tratado, bem como da sensibilidade do paciente contra o ingrediente

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24/53 ativo, a via de administração e o número de tratamentos diários.

[0059] Por uma questão de administração simples, é adequado que as composições farmacêuticas compreendam unidades de dosagem contendo a quantidade do ingrediente ativo a ser administrado uma vez, ou alguns múltiplos ou a metade, a terça parte ou a quarta parte da mesma. Tais unidades de dosagem são, por exemplo, comprimidos, que podem ser pulverizados com ranhuras que promovem a divisão ao meio ou em quatro partes do comprimido, para administrar exatamente a quantidade necessária do ingrediente ativo.

[0060] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo de acordo com a presente invenção geralmente contêm de 0,01 a 500 mg de ingrediente ativo em uma única unidade de dosagem. E evidentemente possível que a quantidade do ingrediente ativo, em algumas composições, exceda os limites superior ou inferior definidos acima.

[0061] Como um aspecto adicional da invenção, é proporcionada a fabricação farmacêutica de medicamentos contendo os compostos de fórmula (I), ou de antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos.

[0062] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas como formas de dosagem farmacêuticas diferentes, tais como, mas sem se limitar, a formas de dosagem orais sólidas, como comprimidos (por exemplo, de administração bucal, sublingual, efervescentes, mastigáveis, orodispersáveis, liofilizados), cápsulas, trociscos, pastilhas, pílulas, filmes orodispersíveis, grânulos, pós; formas de dosagem orais líquidas, como soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires e gotas orais; formas de dosagem parenteral, como injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções subcutâneas; outras formas de dosagem, como gotas oftálmicas, preparações oculares semissólidas, formas de dosagem transdérmicas, supositórios, cápsulas retais, soluções retais, emulsões e suspensões, etc.

[0063] Em uma modalidade, a invenção se refere às formas de

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25/53 dosagem farmacêuticas especificamente destinadas a uso pediátrico, como, entre outras, soluções, xaropes, elixires, suspensões, pós para reconstituição como suspensão, comprimidos dispersíveis ou efervescentes, comprimidos mastigáveis, comprimidos que se desintegram oralmente, comprimidos ou comprimidos revestidos, pós ou grânulos orais para pulverização, ou cápsulas. [0064] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de uma maneira que é conhecida em si, por meio, por meio de mistura convencional, dissolução, emulsificação, suspensão, aprisionamento, liofilização, extrusão, laminação, fundição de filme, granulação, moagem, encapsulamento, fabricação de drágeas ou comprimidos.

[0065] As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem, desse modo, ser formuladas de forma convencional, usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e adjuvantes que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos podem ser usados, tal como for adequado e compreendido na técnica.

[0066] Excipientes adequados para a preparação das formas de dosagem podem ser selecionados a partir das seguintes categorias, tais como, mas sem se limitar, a enchimentos para comprimidos e cápsulas, ligantes para comprimidos e cápsulas, agentes de liberação modificada, desintegrantes, agentes deslizantes, lubrificantes, adoçantes, agentes mascaradores de sabor, agentes flavorizantes, agentes de revestimento, tensoativos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de complexação, agentes emulsionantes, adjuvantes de liofilização, agentes microencapsulantes, bases de unguento, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, solventes, bases para supositório e agentes de suspensão.

[0067] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de

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26/53 excipientes específicos que são capazes de melhorar a solubilidade, dissolução, penetração, adsorção ou biodisponibilidade do(s) ingrediente(s) ativo(s) como, entre outros, polímeros hidrofílicos, excipientes de extrusão por extrusão a quente, tensoativos, agentes tamponantes, agentes complexantes, agentes emulsionantes, adjuvantes de liofilização, superdesintegrantes, agentes microencapsulantes, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, cossolventes e agentes de suspensão. [0068] Os ingredientes descritos acima e as diferentes rotas de fabricação são meramente representativos. Também podem ser utilizados outros materiais, bem como técnicas de processamento e similares bem conhecidos na arte.

[0069] Os compostos são eficazes para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, do neurodesenvolvimento, neurológicos e outros que afetam o sistema nervoso central, bem como das condições periféricas em que a estimulação do receptor GABAb pode proporcionar benefício terapêutico.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

Ensaio de ligação de [³⁵S]GTPyS in vitro nas membranas corticais de ratos [0070] Os cortices de cérebros de ratos recém-coletados foram dissecados sobre uma superfície gelada e homogeneizados por um homogeneizador Dounce de vidro imediatamente em tampão gelado contendo Tris 50 mM, MgCL 5 mM e EDTA 1 mM (pH = 7,6). Os homogenatos de tecido foram centrifugados a 40.000 g durante 15 min a 4 °C. Os péletes de membrana foram ressuspensos no mesmo tampão e as membranas foram incubadas durante 10 min a 30 °C em um banho-maria com agitação para eliminar o GABA endógeno. Os homogenatos foram centrifugados novamente nas mesmas condições. Os péletes finais foram ressuspensos em tampão gelado (pH = 7,6) contendo Tris 50 mM, NaCl 100 mM, MgCL 7 mM, EDTA 1 mM e ditiotreitol 1 mM (DTT) para produzir uma concentração

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27/53 de 20 mg de peso de tecido/ml e foram congelados a -70 °C até o uso. Ο ensaio foi realizado em um tampão contendo Tris 50 mM (pH = 7,4), NaCl 100 mM, MgCh 7 mM, EDTA 1 mM e DTT 1 mM. Cada tubo de ensaio continha 150 pL de GDP (em uma concentração final de 50 μΜ), 100 pL de ligante e 125 pL de suspensão de membrana (250 pg de tecido/tubo). Os tubos de ensaio foram pré-incubados durante 10 min a 30 °C para assegurar o equilíbrio. A ligação não específica foi determinada na presença de GTPyS 10 μΜ; a ligação basal foi determinada apenas na presença de tampão. Após a adição de 50 pM de [³⁵S]GTPyS em um volume de 25 pL aos tubos, as membranas foram incubadas por mais 60 minutos a 30 °C. O ensaio foi terminado por filtração rápida através do Packard UniFilter GF/B usando um coletor Packard e lavado quatro vezes com 1 ml de tampão gelado. Após secar dos filtros a 40 °C durante 1 h, 40 pL de Microscint (Packard) foram adicionados aos filtros e a radioatividade dos filtros foi determinada por um NXT TopCount (PerkinElmer, Waltham, MA; Alper e Nelson, Eur. J. Pharmacol. 1998, 343, 303-312; Rinken et al, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 155-162). Os dados coletados dessa forma foram utilizados para determinar os valores de EC50 de PAM para cada composto, como o ponto de término primário da atividade in vitro.

[0071] A tabela 1 lista os compostos desta invenção medidos no ensaio de ligação de [³⁵S]GTPyS.

Tabela 1

Número de exemplo	Potência do PAM in vitro
1	++
2	++
3	+
4	++
5	++
6	++
7	+
10	++
11	++
12	++
13	+
14	++
15	++
16	+

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28/53

17	++
18	+
19	+++
20	++++
21	+++
22	++++
23	++
24	+++
25	+++
26	+++
27	++
28	+++
29	+++
30	++
31	+++
32	+++
34	++
35	++
36	++++
37	++++
40	++
42	++++

+ EC50 de PAM < 1 nM ++ 1 nM < EC50 de PAM < 10 nM +++ 10 < EC50 de PAM < 100 nM ++++ 100 < EC₅₀ de PAM < 1000 nM

Vocalização ultrassônica induzida por choque no pé (USV) em ratos adultos [0072] Sob condições estressantes, os ratos adultos emitem ultrassons de 22 kHz que podem ser reduzidos por vários tratamentos farmacológicos (De Vry et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 331-339; Sanchez, Eur. J. Pharmacol. 2003, 463, 133-143). Experimentos anteriores não publicadas indicaram que os ligantes receptores GABAb também podem inibir vocalizações, induzidas por choques elétricos no pé, como fator de estresse. Portanto, um paradigma da vocalização induzida por choque no pé em ratos adultos foi utilizado para avaliar a eficácia dos ligantes receptores GABAb de ação central. Medidas comportamentais foram realizadas em ratos Wistar machos (de 200 a 250 g, Toxicoop, Hungria). Os ratos foram alojados em grupos de quatro em gaiolas plásticas com uma grade com arame no topo em uma unidade de tratamento de animais de laboratório com temperatura e

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29/53 iluminação controladas (22 ± 2 °C, ciclo claro/escuro de 12 horas, com luzes acesas às 6:00 da manhã) com acesso ad libitum a ração comercial para ratos sob a forma de pélete e água da torneira. As investigações foram aprovadas pelo Comitê de Ética Local da Gedeon Richter Plc. e foram realizadas em estrita conformidade com a Diretiva Européia 2010/63/EU, em relação ao cuidado e o uso de animais de laboratório para procedimentos experimentais, e foram envidados todos os esforços para minimizar o número de animais e o seu sofrimento. Para evocar a emissão de ultrassons, os animais receberam choques nas patas após um período de habituação de 30 s (6 choques, 1 s, de 0,8 mA cada, com intervalo entre os choques de 10 s) em uma câmara de choque de som atenuado (Experimetria, 40 x 40 x 80 cm). Os compostos em investigação foram administrados, por via oral, na dose de 1 mg/kg em uma formulação de dispersão sólida em água destilada 1 h, antes de receberem os choques. As vocalizações foram medidas logo após o último choque elétrico na pata durante 10 minutos, com um sistema Sonotrack Metris, e o tempo total de vocalizações foi registrado. A vocalização dos animais tratados com veículo em paralelo foi considerada como um valor de controle, e a porcentagem de inibição foi calculada para cada composto. Aproximadamente 75 minutos após o tratamento e as medidas comportamentais, amostras de sangue e cérebro foram coletadas para determinar as exposições associadas à atividade in vivo.

[0073] A tabela 2 lista os compostos desta invenção medidos no ensaio USV. Na tabela 3, estão listados os níveis plasmáticos e cerebrais dos compostos desta invenção.

Tabela 2

Número de exemplo	Inibição de USV a 1 mg/kg (%)
2	85
3	100
11	71
12	59
13	97
15	89
16	100

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30/53

17	79
18	75
33	63
35	57

Tabela 3

Número de exemplo	exposição plasmática a 1 mg/kg (ng/mL)	exposição cerebral a 1 mg/kg (ng/mL)
2	188	74
3	58	18
11	146	68
12	121	62
13	124	31
15	170	53
16	131	36
17	135	74
18	175	30
33	172	34
35	207	35

Modelo pré-natal de valproato do distúrbio do espectro autista (ASD) [0074] O modelo pré-natal de valproato tem excelente validade de construto e face, e portanto, é um modelo de doença amplamente aceito de ASD (Christensen et al, JAMA 2013, 309, 1696-1703; Roullet et al, Neurotox. Teratol. 2013, 36, 45-56). Nesse método, ratos Wistar do sexo feminino com acasalamento sincronizado (Harlan, UK), receberam uma dose única de ácido valproico (VPA, 600 mg/kg, i.p.) no dia gestacional 12,5. Os filhotes machos foram alojados de acordo com as condições laboratoriais padrão até o momento do teste no dia pós-parto 59. Os animais foram alojados em grupos de 4 em gaiolas convencionais e mantidos a 22 a 24 °C em um ciclo de claro/escuro de 12 horas (7:30-19:30), com comida e água disponíveis ad libitum. Após o tratamento com o fármaco experimental, a prole foi examinada em termos comportamentais no ensaio de preferência social no dia 59 pós-parto. O teste de preferência social é um ensaio altamente aceito para avaliar o comportamento autista em roedores (Nadler et al., Genes Brain Behav. 2007, 3, 303-314; Bambini-Junior et al, Brain Res. 2011, 1408, 8-16). Em suma, neste ensaio, é permitido a um animal de teste investigar um conspecífico separado por uma parede divisória perfurada ou uma área semelhante, no entanto, sem um conspecífico alvo. Um animal autista (como

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31/53 um rato exposto ao valproato antes do nascimento) passa pouco tempo na investigação social durante uma sessão de teste.

[0075] Os inventores descobriram inesperadamente que os compostos selecionados da invenção na faixa de doses orais de 0,01 a 3 mg/kg eram de grande benefício comportamental no presente modelo de doença pré-clínica, que lembra os principais sintomas do ASD. Os inventores mostraram, portanto, que estes compostos podem ter potencial terapêutico para o tratamento dos principais sintomas do ASD em seres humanos.

EXEMPLOS [0076] A invenção é adicionalmente definida nos exemplos a seguir. Deve ser compreendido que os Exemplos são dados apenas a título de ilustração. A partir da discussão acima e dos exemplos, uma pessoa versada na técnica pode determinar as características essenciais da invenção e, sem sair do seu espírito e escopo, pode fazer várias alterações e modificações para adaptar a invenção aos vários usos e condições. Como resultado, a invenção não é limitada pelos exemplos ilustrativos apresentados abaixo, mas sim definida pelas reivindicações em anexo.

[0077] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o conhecimento geral de uma pessoa versada na técnica e/ou usando os métodos estabelecidos nas seções Exemplo e/ou Intermediário a seguir. Os solventes, as temperaturas, as pressões e outras condições reacionais podem ser facilmente selecionadas por uma pessoa normalmente versada na técnica. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente e/ou são prontamente preparados por uma pessoa versada na técnica.

[0078] O nosso pedido de patente, depositado ao mesmo tempo que este, intitulado “Process for the separation of optical isomers of racemic 3alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters”, descreve a preparação de certos materiais de partida.

[0079] A presente invenção será agora ilustrada pelos seguintes

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32/53 exemplos não limitadores.

Intermediário 1

3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila

3-metilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1 -terc-butil-3-etila [0080] Sob nitrogênio, a uma solução de 22,96 g (89 mmol) de 3etilpiperidino-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila em 300 mL de tetrahidrofurano seco, 100 mL de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M foram adicionados por gotejamento a (-78) °C - (-65) °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 min, e 6,6 mL (106 mmol) de iodometano foram adicionados por gotejamento. A mistura assim obtida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 18 h. A reação foi suprimida pela adição de 200 mL de solução saturada de cloreto de amônio (pH ~ 8) e 300 mL de água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel eluindo com acetato de etila e ciclohexano (1:4) para produzir 24,2 g (95%) do composto título como um óleo.

3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila [0081] A uma solução de 50 ml de ácido clorídrico 2,5 M em acetato de etila, foram adicionados 24,2 g (84,8 mmol) de 3-etil-3-metilpiperidino-

1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila. A mistura reacional foi agitada durante 3 h a 20 °C, e em seguida, foram adicionados 100 ml de éter dietílico. Os cristais precipitados foram removidos por filtração e lavados com éter dietílico para produzir 16,28 g (97%) do composto título.

Intermediário 2

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33/53

3-etilpiperidino-3-carboxilato de etila

3-etil 3-etilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [0082] O composto título é preparado a partir de 3-etilpiperidino-l,3dicarboxilato de 1-terc-butila e iodoetano, de acordo com o método descrito no intermediário la.

Cloridrato de 3-etilpiperidino-3-carboxilato de etila [0083] O composto título é preparado a partir de 3-etil-3etilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, de acordo com o método descrito no intermediário 1b.

Intermediário 3

Cloridrato de 3-(propan-2-il)piperidino-3-carboxilato de etila 3-etil-3-(propan-2-il)piperidino-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila [0084] O composto título é preparado a partir de 3-etilpiperidino-l,3dicarboxilato de 1-terc-butila e 2-iodopropano, de acordo com o método descrito no intermediário la.

3-(propan-2-il)piperidino-3-carboxilato de etila [0085] O composto título é preparado a partir de 3-etil-3-(propan-2il)piperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, de acordo com o método descrito no intermediário 1b.

Intermediário 4

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Cloridrato de 3-propilpiperidino-3-carboxilato de etila 3-etil-3-propilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [0086] Sob nitrogênio, a uma solução de 10 g (38,86 mmol) de 3etilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila em 120 mL de tetrahidrofurano seco, 42 mL de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (42 mmol) foram adicionados por gotejamento a (-78) °C - (-65) °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 min, e 3,9 mL (39,7 mmol) de 1iodopropano foram adicionados por gotejamento. A mistura assim obtida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 18 h. A reação foi suprimida pela adição de 200 mL de solução saturada de cloreto de amônio (pH ~ 8) e 300 mL de água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:4) para produzir o composto título como um óleo. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

Cloridrato de 3-propilpiperidino-3-carboxilato de etila [0087] Ao 3-etil-3-propilpiperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila foram adicionados 20 ml de ácido clorídrico 2,5 M em acetato de etila. A mistura reacional foi agitada durante 3 h a 20 °C, e em seguida, ela foi concentrada sob vácuo para produzir 11,85 g do composto título como um óleo.

Intermediário 5

Cloridrato de 3-(fluormetil)piperidino-3-carboxilato de etila

3-etil-3-(hidroximetil)piperidino-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila [0088] O composto título é preparado a partir de 3-etilpiperidino-l,3Petição 870190090048, de 11/09/2019, pág. 45/77

35/53 dicarboxilato de 1-terc-butila e paraformaldeído, de acordo com o método descrito no intermediário la.

3-etil-3- {[(1,1,2-trifluoretanossulfonil)oxi1metil Ipiperidino-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [0089] Sob nitrogênio, a uma solução agitada de 0,296 g (1,03 mmol) de 3-(hidroximetil)piperidino-3-carboxilato de etila e 0,120 ml (1,48 mmol) de piridina em 5 ml de diclorometano, 0,230 ml (1,48 mmol) de anidrido trifluormetanossulfônico foi adicionado por gotejamento a (-78) °C-(-65) °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 5 min e deixada aquecer até a temperatura ambiente, e foi agitada a essa temperatura durante 18 h. A reação foi suprimida pela adição de solução de ácido clorídrico IM. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para obter o composto título como um óleo. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

3-etil-3-(fluormetil)piperidino-1,3-dicarboxilato de 1 -terc-butila [0090] O 3-etil-3-{[(l,l,2-trifluoretanossulfonil)oxi]metil}piperidino-

1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila acima obtido foi dissolvido em 4 ml de tetra-hidrofurano e 1,25 ml (1,25 mmol) de fluoreto de tetrabutilamônio 1M em tetra-hidrofurano foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel, eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:2) para produzir 0,121 g (40%) do composto título.

Cloridrato de 3-(fluormetil)piperidino-3-carboxilato de etila [0091] O composto título é preparado a partir de 3-etil-3(fluormetil)piperidino-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, de acordo com o método descrito no intermediário lb.

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Intermediário 6 h₃c

Cloridrato de 3-(metoximetil)piperidino-3-carboxilato de etila 3-etil-3-(metoximetil)piperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila [0092] O composto título é preparado a partir de 3-etilpiperidino-l,3dicarboxilato de 1-terc-butila e éter clorometilmetílico, de acordo com o método descrito no intermediário la.

Cloridrato de 3-(metoximetil)piperidino-3-carboxilato de etila [0093] O composto título é preparado a partir de 3-etil-3(metoximetil)piperidino-l,3-dicarboxilato de 1-terc-butila, de acordo com o método descrito no intermediário lb.

Intermediário 7

3-rtrans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-amina

Trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila [0094] A uma solução de 10 g (51 mmol) de ácido trans 4(trifluormetil)ciclo-hexano-l -carboxílico em 150 ml de metanol, 10 ml (137 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados por gotejamento a -10 °C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 16 h, e em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio e água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O ciclohexano seco foi evaporado do resíduo várias vezes para produzir 8,96 g do composto título como um óleo incolor.

[0095] 3-oxo-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]propanonitrila

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37/53 [0096] Sob nitrogênio, a uma mistura de 9,1 ml (174 mmol) de acetonitrila em 260 ml de tetra-hidrofurano seco, 51 ml de n-butil-litio 2,5 M em solução de n-hexano (127 mmol) foram adicionados por gotejamento a (78) °C - (-65) °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, e

8,96 g (42,6 mmol) de trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carboxilato de metila foram adicionados por gotejamento. A mistura assim obtida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 1 h. A reação foi suprimida pela adição de 150 mL de solução saturada de cloreto de amônio. O tetra-hidrofurano foi evaporado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-amina [0097] A 3-oxo-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]propanonitrila obtida acima foi dissolvida em 187 ml de etanol e foram adicionados 4,4 ml (167 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. Sob atmosfera de gás inerte, a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o tolueno seco foi evaporado do resíduo várias vezes para produzir 11,15 g do composto título como um óleo amarelo. CL-EM (ESI) m/z 234,2 [MH⁺]

Intermediário 8

3-(4,4-difluorciclo-hexil)-lH-pirazol-5-amina

3-(4,4-difluorciclo-hexil)-3-oxopropanonitrila [0098] Sob nitrogênio, a uma mistura de 5 mL (95,7 mmol) de acetonitrila em 150 ml de tetra-hidrofurano seco, 29 ml de n-butil-lítio 2,5 M em solução de n-hexano (72,5 mmol) foram adicionados por gotejamento a (78) °C - (-65 ) °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante lhe

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4,2 ml (24 mmol) de 4,4-difluorciclo-hexano-l-carboxilato de etila foram adicionados por gotejamento. A mistura assim obtida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 2 h. A reação foi suprimida pela adição de 150 mL de solução saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto é usado na etapa seguinte. 3-(4,4-difluorciclo-hexil)-lH-pirazol-5-amina [0099] A 3-oxo-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]propanenitrila obtida acima foi dissolvida em 100 ml de etanol e foram adicionados 4 ml (128,4 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. Sob atmosfera de gás inerte, a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 6,43 g do composto título como um óleo amarelo. CL-EM (ESI) m/z 202,2 [MH⁺]

Intermediário 9

F

3-(4,4-difluorociclo-hexil)-4-fluor-lH-pirazol-5-amina [00100] O composto título foi preparado a partir de ácido 4,4difluorciclo-hexano-l-carboxílico e fluoracetonitrila, de acordo com o método descrito no intermediário 7.

Intermediário 10

F

4-fluor-3-rtrans-4-(trifluormetil)ciclo-hexill-lH-pirazol-5-amina

Cloreto de trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carbonila

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39/53 [00101] Uma mistura de 5 g (25,5 mmol) do ácido trans 4(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carboxílico, 100 ml de diclorometano, 5 ml (68,5 mmol) de cloreto de tionila e 0,1 ml de dimetilformamida foi submetida a refluxo durante 6 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o tetrahidrofurano seco foi evaporado do resíduo várias vezes. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

2-fluor-3-oxo-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]propanonitrila [00102] Sob atmosfera de gás inerte, a uma solução do cloreto de trans-

4-(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carbonila acima obtida e 1,5 ml (26,96 mmol) de fluoracetonitrila em 50 ml de tetra-hidrofurano abs. 50 mL (50 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M foram adicionados por gotejamento a -78 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h; em seguida, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e vertida em 200 ml de água. O pH da mistura foi ajustado até 2 pela adição de ácido clorídrico IM. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

4-fluor-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-amina [00103] A 2-fluor-3-oxo-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]propanonitrila obtida acima foi dissolvida em 65 ml de etanol e adicionou-se 4,4 ml (77 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. Sob atmosfera de gás inerte, a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo para obter o composto título como um óleo. CL-EM (ESI) m/z 252,2 [MH⁺]

Intermediário 11

5-amino-3-rtrans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-lH-pirazol-4-carbonitrila

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2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexanocarbonil1propanodinitrila [00104] A uma mistura de 2,7 g (12,58 mmol) de cloreto de trans-4(trifluormetil)ciclo-hexano-l-carbonila (Intermediário 10a) e 1,26 g (19,0 mmol) de malononitrila em 15 mL de tetra-hidrofurano abs. 1,77 mL (50 mmol) de trietilamina foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e vertida em 200 ml de água. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto é usado na etapa seguinte.

2-{metoxi[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil1metilideno}propanodinitrila [00105] Foi adicionado à 2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexanocarbonil]propanodinitrila acima 10 ml de ortoformiato de trimetila. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:1) para produzir 1,495 g (46,0%) do composto título como um óleo. CL-EM (ESI) m/z 259,1 [MH⁺]

5-amino-3-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil1-lH-pirazol-4-carbonitrila [00106] A 2-{metoxi[trans-4-(trifluormetil)ciclo- hexil]metilideno}propanodinitrila obtida acima foi dissolvida em 17 ml de etanol e adicionou-se 1,4 ml (24,5 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. A mistura reacional foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 1,04 g (69,5%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z

259,2 [MH⁺]

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Intermediário 12

Cl ÇH₃ ^F\ / \ ^{F F} ' ' '^^>X'N^;Í^^XCH₃

7-Cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexillpirazolo[l,5-alpirimidina

5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-rtrifluormetil)ciclo-hexillpirazolo[l,5alpirimidin-7-ol [00107] Uma mistura de 11,156 g (47,8 mmol) de 3-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]-lH-pirazol-5-amina (Intermediário 7), 8 ml (44,6 mmol) de 2-acetil-3-metilbutanoato de etila e 0,32 g (1,6 mmol) de ácido ptoluenossulfônico mono-hidratado em 340 ml de tolueno foram submetidos a refluxo durante 20 h, e depois resfriados à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel eluindo com diclorometano e metanol (20:1) para produzir 12,4 g (76%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z 342,2 [MH⁺]

7-Cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil1pirazolo[ 1,5-alpirimidina [00108] Uma mistura de 12,4 g (36,35 mmol) de 5-metil-6-(propan-2il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-ol, 16,7 ml (179 mmol) de oxicloreto de fósforo, 12,7 ml (72,9 mmol) de N,N-diisopropiletilamina e 733 ml de tolueno foi submetida a refluxo durante 20 h. A mistura reacional foi resfriada até 20 °C, vertida em uma mistura de solução de hidrogenocarbonato de sódio e gelo e, em seguida, agitada durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada, o filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 12,05 g (92%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z 360,2 [MH⁺] [00109] Os compostos da tabela 4 foram preparados a partir do éster acetoacético apropriado e de lH-pirazol-5-amina, de acordo com o método

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42/53 descrito no intermediário 12.

Tabela 4

Intermediário	Estrutura	Intermediário material de partida	CL-EM (ESI) m/z [MH+]
13	F		Cl Λ......	CHo Ac	10	360,2
	F	F	-/ yy F	^ch3
14	F		Cl Λ....../Λ	x°^ch3	7	348,1
	F	F	-/ vy	^ch3
15	F		Cl Λ......y	.CL CH3	10	366,2
	F	F	F	^ch3
16	F		Cl —\	^^ch3	7	346,1
	F	F		^ch3
17	F F	F	a	^CHj ^CHj	7	360,2
18	F^		Cl -\ Ϊ i	ÇH3 ^^ch3	8	328,2
	F		_y	^ch3
19	F		Cl -\	ch3 A^Ch3	9	346,2
			F	^ch3
20	F		Cl --\ Ν^.,χΛ; y......^y		7	358,2
	F	F \
21	F		Cl y......#y		7	372,2
	F	F V	--f NX
22	F		Cl --\ Κ,,/Αϊ y......</y	y^o	7	360,2
	F	F Y
23	F F	F	Cl y......</ΐ		7	360,1
24	F		Cl y......^y	Çh3	7	372,2
	F	F \
25	F		Cl	ch3 ^^ch3	11	385,2
	F	F	n'	^ch3
26	F		Cl . K/k/ 5......</y y	ch3	7	376,2
	F F			ch3

Rota c)

Exemplo 1

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43/53

Ácido (3S)-l-r5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3-carboxílico [00110] Uma mistura de 0,8 g (2,22 mmol) de 7-cloro-5-metil-6(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidina (intermediário 12), 0,5 g (3,87 mmol) de ácido S-nipecótico e 0,7 ml (4 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina em 20 mL de N-metilpirrolidona foi aquecida a 130 °C durante 20 h, e em seguida, resfriada e diluída com água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel, eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:2) para produzir 0,422 g (42,0%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z 453,2 [MH⁺]

Rota d)

Exemplo 2

Ácido (3S)-l-r5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-(propan-2-il)piperidino-3carboxílico [00111] Uma mistura de 0,66 g (2,79 mmol) de cloridrato de (3S)-3(propan-2-il)piperidino-3-carboxilato de etila e 0,66 g (5,88 mmol) de tercbutóxido de potássio em 15 mL de dimetilsulfóxido foi aquecida a 100 °C durante 16 h. Em seguida, 1,0 g (2,77 mmol) de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidina

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44/53 (intermediário 12) foi adicionado à mistura e aquecido a 120 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida e acidificada com ácido acético. Os cristais precipitados foram removidos por filtração e lavados com água. O produto bruto foi submetido à cromatografia em silica gel, eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:2) para produzir 0,506 g (36,8%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z 495,3 [MH⁺]

Rota e)

Ácido (3R) -3-metil-1 - Γ5 -metil-6- (propan-2-il)-2- Γtrans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico (3R)-3-metil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3-carboxilato de etila [00112] Uma mistura de 1,0 g (3,06 mmol) de 7-cloro-5-metil-6(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidina (intermediário 12), 0,76 g (4,43 mmol) de (3R)-3-metilpiperidino-3carboxilato de etila e 0,8 ml (4,592 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina em 20 mL de N-metilpirrolidona foi aquecida a 130 °C durante 20 h, e em seguida, resfriada e diluída com água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica gel, eluindo com tolueno e acetona (10:1) para produzir 1,44 g (95,3%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z

495,3 [MH⁺]

Ácido (3R)-3-metil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)cicloPetição 870190090048, de 11/09/2019, pág. 55/77

45/53 hexil]pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3-carboxílico [00113] Uma mistura de 1,443 g (2,91 mmol) de (3R)-3-metil-l-[5metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5a]pirimidin-7-il]piperidino-3-carboxilato de etila e 5 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% em 40 ml de etanol foi submetida a refluxo durante 5 h, e em seguida, arrefecida e acidificada com ácido acético. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografía em silica gel, eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (1:2) para produzir 0,934 g (68,6%) do composto título. CL-EM (ESI) m/z 467,3 [MH⁺]

Exemplo 4 e Exemplo 5

Ácido (3R)-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidino-3-carboxílico e

Ácido (3S)-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-propilpiperidino-3-carboxílico [00114] A forma racêmica dos compostos título foi preparada a partir de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidina (intermediário 12) e cloridrato de 3propilpiperidino-3-carboxilato de etila racêmico (intermediário 4b), de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a e 2b. CL-EM (ESI) m/z 495,3 [MH⁺] Os enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Kromasil Cellucoat RP 5 pm 150 x 4,6mm; F = 1 ml/min; eluentes: A:

H2O + AmAc 30mM B: 80 ACN + AmAc 30mM; 70% B isocrática, t = 25

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46/53 °C) obtendo o enantiômero A (T_r 10,464, exemplo 4) e o enantiômero B (T_r

11,584, exemplo 5). Sua configuração absoluta não é determinada.

Exemplo 6 e Exemplo 7

Ácido (3R)-3-(fluormetil)-l-r5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico e

ácido (3S)-3-(fluormetil)-l-r5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico [00115] A forma racêmica dos compostos título foi preparada a partir de 7-cloro-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil]pirazolo[l,5-a]pirimidina (intermediário 12) e cloridrato de 3(fluormetil)piperidino-3-carboxilato de etila racêmico (intermediário 5), de acordo com os métodos descritos nos exemplos 2a e 2b. CL-EM (ESI) m/z

485,3 [MH⁺]. Os enantiômeros A e B foram separados usando HPLC preparativa quiral (Lux Amilose-1 5 pm 250 x 21,1 mm; F = 21 ml/min; eluentes: n-heptano:EtOH 80:20 + TFA 0,1%, t = 40 °C) obtendo o enantiômero A (Tr 5,9, exemplo 6) e o enantiômero B (Tr 6,7, exemplo 7). Sua configuração absoluta não é determinada.

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47/53

Exemplo 8 e Exemplo 9

dishfifiàasrc A e B

Ácido (3R)-3-metil-l-r(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]Quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxílico e

ácido (3R)-3-metil-l-r(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]Quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxílico (3R)-3-metil-l-r(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]Quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxilato de etila e

(3R)-3-metil-l-r(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]Quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxilato de etila [00116] A forma racêmica dos compostos título foi preparada a partir do racemato de 9-cloro-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-5H, 6H, 7H, 8H-pirazolo [3,2-b]quinazolina (intermediário 24) e cloridrato de (3R)-3metilpiperidino-3-carboxilato de etila, de acordo com os métodos descritos no exemplo 2a. Os ésteres dos diastereômeros A e B foram separados por cromatografia em coluna em silica gel, eluindo com diclorometano-éter diisopropílico 10-1, obtendo o éster do diastereoisômero A (CCF no mesmo sistema rf = 0,5) e o éster do diastereoisômero B (CCF no mesmo sistema rf = 0,45).

ácido (3R)-3-metil-l-r(8S)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]Quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxílico e

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48/53 ácido (3R)-3-metil-l-r(8R)-8-metil-2-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil15H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxílico [00117] Os compostos título foram preparados a partir do éster do diastereoisômero A acima (exemplo 8, CL-EM (ESI) m/z 479,2 [MH⁺]) e do éster do diastereoisômero B (exemplo 9, CL-EM (ESI) m/z 479,2 [MH⁺]), de acordo com os métodos descritos no exemplo 2b. Sua configuração absoluta não é determinada.

[00118] Os exemplos 10 a 42 foram preparados usando métodos análogos aos exemplos descritos acima e são exemplificados abaixo na tabela

5.

Tabela 5

Exemplo	Estrutura	CL-EM (ESI) m/z [MH+]	Intermediário	Rota
10		σ	0 Ah ch3	453,2	12	c
	F r	~\......zrÇ	^ch3
	F F	—' w	όη3
11		0 Δ^4·^οη ch3	467,3	12	e
	F r~	A......	^ch3
	F F		^ch3
12		h3c	0 Ah	481,4	12	e
			ch3 1
	F /-	“>......<~Δ	^ch3
	F F X—		^ch3
13		h3c^	0 ‘^OH	481,4	12	e
			ch3 1
	F /-	“>......<~Δ	^ch3
	F F X—		^ch3
14		CHo HsC-V 0 .......i/	495,3	12	d
		I	OH ch3 1
	F r	3......aA	^ch3
	F F		'ch3
15		h3c d·	0	485,3	13	e
			ÇH3
	F r	Δ......V	axh3
	F F N	F	'ch3

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49/53

Exemplo	Estrutura	CL-EM (ESI) m/z [MH+]	Intermediário	Rota
16	AJ^ ch3 \ / \...../ y y ch3 F F '-----' F	485,3	13	e
17	ΑΑ·%η \r ch3 F i---\ xAs. χ^χ \ / \ 1H|# 7 ch3 F F '----' F	499,3	13	e
18	d1- ch3 F /---k χΛχ. χΑ. \ / \.....# 7 ch3 F F '--' y^^N^^^CHa F	499,3	13	e
19	H,C ii AA. F /---5Ε xÀs. x'°\ \ / \....../Ύ Y ch3 F F '--' ^^NíííAs'CHa	455,2	14	d
20	h3c f? F !---ç xAs. χΟχ \ /\....../ i F F >-----'	455,2	14	d
21	|^·ΛΟΗ F !---ç xAs. χΟχ \ / \....../ i CHa F F >----'	469,2	14	d
22	F !---< xAs. χΟχ \ / \....../ i CHa F F >-----'	469,2	14	d
23	h3c P dA„ N F /---\ χΧ. x°\ \ / \.....<z f ίΓ CHa F F '--' y^^N^^^CHa F	473,2	15	e
24	AJ^ F /---\ χΧ. x°\ \ / \.....<z f ίΓ CHa F F '--' y^^N^^^CHa F	473,2	15	e

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50/53

Exemplo	Estrutura	CL-EM (ESI) m/z [MH+]	Intermediário	Rota
25	F /---\ N- χΛχ. \ / \ „„#7 ch3 F F '—' F	487,2	15	d
26	F /--\ hU χΛ^χ'θχ \ / \...../77 CHa F F '-----' F	487,2	15	e
27	H3Ç |j F i----X l\L· /U. \ / \......</ 1 CH3 F F '---' '^^N;ííAs'CH3	453,2	16	d
28	pu„ ^hF F i----X l\L· /U. \ / \.....t/ ι CH3 F F '---' '^^N;ííAs'CH3	467,3	16	d
29	0 All d°” ^i\r ch3 F . , n ,χΊχ. \/ \ Ary ch3 F '-----'	435,2	18	e
30	0 ÇH3l| y^Y^oii ^T\r ch3 F ---- n /L x \ / ΐ ίΓ CHa F '---' Xk^^N<í?<^CH3	435,2	18	e
31	H3C^ 0 N CH3 F y----» N X-Á'·^ ^X·''^. \/ \ / y ch3	449,3	18	e
32	h3c^ 0 N CH3 F y----» N x'-'k'·^ ^Χ''^. \/ \ >7 y ch3	449,3	18	e
33	H3^ j? \ΛΛ ......UX=H. F F '---· —	467,3	17	e

Petição 870190090048, de 11/09/2019, pág. 61/77

51/53

Exemplo	Estrutura	CL-EM (ESI) m/z [MH+]	Intermediário	Rota
34	H3Ç í? ......Zj 1 J	465,2	20	e
35	0 h3c H ^\r ......# J 1 )	479,2	21	e
36	h3c í? AA„ yzz......<yVjo	467,2	22	e
37	h3c í? AA„ F 7--\ Ν^,χ^^/Χ. VΛΛ......é to i F F '--' VtoNto\^°	467,2	23	e
38	0 ÇHdl ΊΓ ?H3 V-toto....../'Λΐ CHs F F '— iii N	492,3	25	e
39	0 ÇH^ |^^!-Μχ0Η ΊΓ íH3 F /----\ N-^ χ-’'’'X. x^X vM......<O ΊΓ CH3 F F '----- i	492,3	25	e
40	cF°h CH3 \J \ F '----' F	453,2	18	e
41	Çh3 1 0 ^NT CH3 \/^Λ....../^f^Y^CH3 F F '----'	497,2	12	e
42	h3c ίϊ ^\r \_ΛΆ......4 ϊ to l F F'-' to=toNto^0	467,2	23	e

Petição 870190090048, de 11/09/2019, pág. 62/77

52/53

Exemplo	Estrutura	CL-EM (ESI) m/z [MH+]	Intermediário	Rota
43		h3c íí
			483,3		26
	F /—	\ // ™ --- CH3
	F F

Preparação das composições farmacêuticas [00119] Os seguintes exemplos de formulações ilustram composições farmacêuticas representativas desta invenção. No entanto, a presente invenção não está limitada a composições farmacêuticas a seguir.

A) Formas de dosagem orais sólidas

Comprimidos

Ingrediente(s) ativo(s) Enchimento	0,01 a 90% 1 a 99,9%
Ligante Desintegrante Lubrificante	0 a 20% 0 a 20% 0 a 10%

Outro(s) excipiente(s) específico(s)

II., Filmes orodispersíveis

Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 90%

Agente formador de filme

Plastificante a 50% a 99,9% a 40%

Outro(s) excipiente(s) específico(s)

B) Formas de dosagem orais líquidas

III., Suspensões orais

Ingrediente(s) ativo(s) Veículo líquido Agente molhante Espessante Agente tamponante Agente osmótico

0,01 a 50% a 99,9% a 50% a 50% a 50%

q.s.

a 50%

Petição 870190090048, de 11/09/2019, pág. 63/77

53/53

Conservantes

IV., Xaropes

Ingrediente(s) ativo(s)

Solvente

Componente de açúcar

Agentes flavorizantes

q.s.

0,01 a 50% a 99,9% a 20% a 10%

C) Formas de dosagem parenterais

V, Injeções intravenosas

Ingrediente(s) ativo(s)	0,01 a 50%
Solvente	10 a 99,9%
Cos solvente	0 a 99,9%
Agente osmótico	0 a 50%
Agente tamponante	q.s.

D) Outras formas de dosagem

VI., Supositórios

Ingrediente(s) ativo(s)	0,01 a 50%
Base de supositório	1 a 99,9%
Agentes tensoativos	0 a 20%
Lubrificantes	0 a 20%
Conservantes	q.s.

VII., Gotas oftálmicas

Ingrediente(s) ativo(s) Agua	0,01 a 50% 0 a 99,9%
Solvente	0 a 99,9%
Agente osmótico	0 a 20%

Intensificador de viscosidade 0 a 20%

Agente tamponante

q.s.

Conservantes

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que:

   

   (i)

   R¹ e R² são selecionados independentemente dentre hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-ó;

   R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci-6 e grupo ciano;

   R⁴ é alquila Ci-ó;

   R⁵ é alquila Ci-6 opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou átomos de halogênio, cicloalquila C3-5; cicloalquil Cs-s-alquila C1-6, dialquilamino, alcóxi C1-6, alcóxi Ci-6-alquila Ci_6, grupo alquiltio C1-6, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranil Ci-6-alquila, tetra-hidropiranil, tetrahidropiranilalquila Ci-ó;

   ou R4 e R5, juntos, formam um anel saturado de 3 a 7 membros substituído ou não substituído por um ou mais dentre alquila C1-3, alcóxi C1-3, haloalquila C1-3 ou alquilcarbonila C1-3, sendo que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;

   R⁶ é hidrogênio, átomo de halogênio ou alquila C1-6, hidroxila, alcóxi C1-6, alcóxi Ci-6-alquila C1-6, haloalquila Ci_6 ou um grupo amino; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, prófármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 7/19
2. 2/n

   2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

   R¹ e R² são selecionados independentemente dentre hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-ó;

   R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci-6 e grupo ciano;

   R⁴ é alquila Ci-ó;

   R⁵ é alquila Ci-6 opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou átomos de halogênio, cicloalquila C3-5;

   cicloalquil Cs-s-alquila C1-6, dialquilamino, alcóxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquila C1-6, grupo alquiltio C1-6, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranil Ci-

   6-alquila, tetra-hidropiranil, tetra-hidropiranilalquila Ci-ó;

   R⁶ é hidrogênio, átomo de halogênio ou alquila C1-6, hidroxila, alcóxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquila C1-6, haloalquila Ci_6 ou um grupo amino; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, prófármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

   R¹ e R² são selecionados independentemente dentre hidrogênio, átomo de halogênio, alquila Ci_6 e haloalquila Ci-ó;

   R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, alquila C1-6 e grupo ciano;

   R4 e R5, juntos, formam um anel saturado de 3 a 7 membros substituído ou não substituído por um ou mais dentre alquila C1-3, alcóxi C1-3, haloalquila C1-3 ou alquilcarbonila C1-3, sendo que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;

   R⁶ é hidrogênio, átomo de halogênio ou alquila C1-6, hidroxila,

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 8/19

   3/n alcóxi Ci-6, alcoxi Ci-6-alquila Ci-6, haloalquila Ci_6 ou um grupo amino; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabolites biologicamente ativos, prófármacos, racemates, enantiômeros, diastereômeros, solvates e hidratos dos mesmos.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila; e R⁵ é isopropila ou alcoxi Ci-6-alquila Ci-6.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo de ácido (3 S)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3 S)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 - (propan-2il)piperidino-3-carboxílico ácido (3R)-3-metil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3R)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -propilpiperidino-3 carboxílico ácido (3 S)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -propilpiperidino-3 carboxílico ácido (3R)-3-(fluormetil)-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-

   4-(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3S)-3-(fluormetil)-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 9/19

   4/12 ácido (3R)-3-metil-l-[(8S)-8-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9il]piperidino-3-carboxílico ácido (3R)-3-metil-l-[(8R)-8-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]-5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9il]piperidino-3-carboxílico ácido (3R)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3 S)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3S)-3-etil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3R)-3-etil-l-[5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3R)-1 - [5-metil-6-(propan-2-il)-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 - (propan-2il)piperidino-3-carboxílico ácido (3S)-l-[3-fluor-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3R)-l-[3-fluor-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3S)-3-etil-l-[3-fluor-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 10/19

   5/12 carboxílico ácido (3R)-3-etil-l-[3-fluor-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]piperidino-3carboxílico ácido (3S)-l-[3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3R)- l-[3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3 S)-3-etil-1 - {6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il} piperidino- 3 carboxílico ácido (3R)-3-etil-1 - {6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il} piperidino- 3 carboxílico ácido (3S)-l-[3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3R)- l-[3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3 S)- 3 -etil-1 - {3 -fluor-6-metoxi-5 -metil-2- [trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il} piperidino- 3 carboxílico ácido (3R)-3-etil-l-{3-fluor-6-metoxi-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il} piperidino- 3 carboxílico ácido (3R)-1 -{6-etil-5 -metil-2-[trans-4-(trifluormetil)cicloPetição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 11/19 em hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidino-3-carboxílico ácido (3R)-3-etil-1 -{6-etil-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il} piperidino- 3 carboxílico ácido (3S)-l-[2-(4,4-difluorciclo-hexil)-5-metil-6-(propan-2il)pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 -carboxílico ácido (3R)-l-[2-(4,4-difluorciclo-hexil)-5-metil-6-(propan-2il)pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 -carboxílico ácido (3S)-l-[2-(4,4-difluorciclo-hexil)-5-metil-6-(propan-2il)pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -etilpiperidino- 3 -carboxílico ácido (3R)-l-[2-(4,4-difluorciclo-hexil)-5-metil-6-(propan-2il)pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -etilpiperidino- 3 -carboxílico ácido (3R)-1 - [2-(4,4-difluorciclo-hexil)-5,6-dietilpirazolo[ 1,5a]pirimidin-7 -il] -3 -metilpiperidino- 3 -carboxílico ácido (3R)-3-metil-l-{2-trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]5H,6H,7H,8H-pirazolo[3,2-b]quinazolin-9-il]piperidino-3-carboxílico ácido (3R)-3-metil-l-{5-[trans-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]-

   2,6,7-triazatriciclo[7.5.0.0³,⁷]tetradeca-l,3,5,8-tetraen-8-il}piperidino-3carboxílico ácido (3R)-3-metil-l-{5-[trans)-4-(trifluormetil)ciclo-hexil]ll-oxa-2,6,7-triazatriciclo[7.4.0.0³,⁷]trideca-l,3,5,8-tetraen-8-il}piperidino-3carboxílico ácido (3 S)-3 -metil-1 - {5 - [trans-4- (trifluormetil)ciclo-hexil] -12oxa-2,6,7-triazatriciclo[7.4.0.0³,⁷]trideca-l,3,5,8-tetraen-8-il}piperidino-3carboxílico ácido (3S)-l-[3-ciano-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxílico ácido (3R)-l-[3-ciano-5-metil-6-(propan-2-il)-2-[trans-4Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 12/19

   7 /12 (trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxilico ácido (3R)-l-[2-(4,4-difluorciclo-hexil)-3-fluor-5-metil-6(propan-2-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-3-metilpiperidino-3-carboxilico ácido (3R)-l-[6-(2-metoxietil)-5-metil-2-[trans-4(trifluormetil)ciclo-hexil]pirazolo [ 1,5 -a]pirimidin-7-il] - 3 -metilpiperidino-3 carboxilico
6. 6. Processo para preparar compostos de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pela etapa 1) reagir um derivado éster do ácido carboxilico da fórmula (II) ou derivado cloreto do ácido carboxilico da fórmula (III)

   R¹

   R‘

   

   R¹

   O—Aik or

   R‘

   

   (li) em que o significado composto da fórmula (I) com um derivado de (III)

   R¹ e R² é descrito acima para ο de acetonitrila da fórmula (IV)

   R³ (IV) em que o significado de R³ é descrito acima para o composto de fórmula (I), em seguida a etapa 2) onde o derivado acilacetonitrila da fórmula (V) assim obtido reage com

   

   2a) com hidrato de hidrazina para produzir um composto de fórmula (VI)

   

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 13/19

   8/12 em que o significado de R¹, R² é como descrito acima e R³ é hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila Ci-6 ou

   2b) com ortoformiato de trimetila para produzir o derivado malononitrila da fórmula (XIV)

   

   em que o significado de Rl, R2 é como descrito acima e R3 é um grupo ciano que reage com hidrato de hidrazina para produzir um composto de fórmula (VI)

   

   em seguida etapa 3) o composto da fórmula (VI), em que o significado de Rl, R2 e R3 é como descrito acima para a fórmula (I) - obtido de acordo com as etapas descritas em 2a) ou 2b), reage com o derivado do éster acilacético da fórmula (VII)

   

   (VII) em que o significado de R4 e R5 é como descrito acima para a fórmula (I), em seguida etapa 4) o composto da fórmula (VIII) assim obtido

   

   em que o significado de R¹, R² , R³, R⁴ e R⁵ é como descrito acima para a fórmula (I) - é clorado para produzir um derivado de cloro da

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 14/19

   9/n fórmula (IX)

   

   em que o significado de R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ é como descrito acima para a fórmula (I) - e etapa 5) o último reage com qualquer um dentre

   5c) um derivado do ácido nipecótico de fórmula (X) ,6

   

   H (X) em que o significado de R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - e o derivado obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos, em determinado caso, podem ser transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes, ou

   5d) seu sal alcalino de fórmula (XI)

   

   H (XI) em que o significado de R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - e o composto obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos podem ser opcionalmente transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes, ou

   5e) um derivado éster do ácido nipecótico da fórmula (XII)

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 15/19

   10/12

   R⁶

   

   ₀—Aik (XII) em que o significado de R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I) - para produzir o derivado éster da fórmula (XIII)

   

   em que o significado de R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ é como descrito acima para a fórmula (I), e por fim, o último é saponificado com uma base ou ácido forte - e o derivado obtido da fórmula (I) e antípodas ópticas ou racematos e/ou sais dos mesmos, podem ser opcionalmente transformados em um outro composto de fórmula (I) e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos, introduzindo novos substituintes e/ou modificando ou removendo os existentes.
7. 7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis como definido na reivindicação 1, como ingrediente ativo e veículo farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1, e um ou mais

   Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 16/19

   11 / 12 coagentes terapeuticamente ativos.
9. 9. Processo para fabricação de uma composição farmacêutica com efeito modulador alostérico positivo do receptor GABAb, caracterizado pelo fato de misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pródrogas, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1, e antípodas ópticos ou racematos e/ou sais dos mesmos como ingredientes ativos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. 10. Composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pró-drogas, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso como modulador alostérico positivo do receptor GABAb.
11. 11. Composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pró-drogas, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de distúrbios associados com a atividade do modulador alostérico positivo do receptor GABAb.
12. 12. Composto de fórmula (I) ou sais, metabólitos biologicamente ativos, pró-drogas, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1, para uso como definido na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo de distúrbios psiquiátricos (como ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio pós-traumático, depressão, esquizofrenia), distúrbios do desenvolvimento neurológico (como distúrbio do espectro autista, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do X frágil), distúrbios cognitivos, epilepsia,

    Petição 870190113197, de 05/11/2019, pág. 17/19

    12/12 espasticidade, rigidez do músculo esquelético, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, tremor essencial, dor (neuropática, visceral, osteoartrítica), abuso de substâncias (cocaína, nicotina, álcool), obesidade, compulsão alimentar, asma, tosse, incontinência urinária, doença do refluxo gastroesofágico, relaxamento transitório do esfíncter inferior do esôfago e síndrome do intestino irritável.
13. 13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação e antípodas ópticos, ou racematos e/ou sais dos mesmos, como tais ou combinados com materiais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e similares, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio que requer a modulação alostérica positiva do receptor GABAb.
14. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo de distúrbios psiquiátricos (como ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio pós-traumático, depressão, esquizofrenia), distúrbios do desenvolvimento neurológico (como distúrbio do espectro autista, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do X frágil), distúrbios cognitivos, epilepsia, espasticidade, rigidez do músculo esquelético, lesão da medula espinhal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, paralisia cerebral, tremor essencial, dor (neuropática, visceral, osteoartrítica), abuso de substâncias (cocaína, nicotina, álcool), obesidade, compulsão alimentar, asma, tosse, incontinência urinária, doença do refluxo gastroesofágico, relaxamento transitório do esfíncter inferior do esôfago e síndrome do intestino irritável.