CN110431142A - 药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其充当GABAB受体正向变构调节剂。本发明也涉及制备所述化合物的方法。本发明还涉及包含所述化合物和任选与之组合的两种或更多种不同治疗剂的药物组合物和所述化合物在用于治疗GABAB受体正向变构机制介导和调节的疾病和病况的方法中的用途。本发明也提供制备用于治疗所述障碍的药物的方法。

Description

药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
发明领域
本发明涉及新的式(I)吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其充当GABAB受体正向变构调节剂。本发明也涉及制备所述化合物的方法。本发明还涉及包含所述化合物和任选与之组合的两种或更多种不同治疗剂的药物组合物和所述化合物在用于治疗GABAB受体正向变构机制介导和调节的疾病和病况的方法中的用途。本发明也提供制备用于治疗所述障碍的药物的方法。
发明背景
Gamma-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质和在调节神经元活性中发挥关键作用。其经由三个受体系统发挥作用，即相关的离子型GABAA和GABAC受体，和不同的促代谢型GABAB受体(Hill and Bowery,Nature 1981,290,149-152)。后者GABAB受体广泛分布于哺乳动物中枢神经系统中，在不同脑域中具备各种表达水平(Boveryet al,Neuroscience 1987,20,365-385)。GABAB受体能够突触前和突触后地存在和在神经传递微调节中发挥重要作用。大多数GABAB受体在兴奋性突触周围簇集，在突触前末端边缘或在与谷氨酸能小结相对的树突棘上(Ulrich and Bettler,Curr.Opin.Neurobiol.2007,17,298-303)。
GABAB受体与促代谢型谷氨酸受体(mGluRs)、钙传感受体、味觉受体和许多孤儿受体同属G-蛋白质偶联的受体(GPCRs)家族3(C)，显示与mGluRs最高大约30％的同源性(Bettler et al,Physiol.Rev.2004,84,835-867)。GABAB受体是由两个相似但不同的亚单位B1和B2组成的异二聚体。B1亚单位具有多种剪接变型，其中仅两种(B1a和B1b)具有清楚的生理学意义。这些同种型的区别仅在于其细胞外区域，所述区域含有调节受体亚细胞区域化的两个Sushi基序(Vigot et al,Neuron 2006,50,589-601；Biermann et al,J.Neurosci.2010,30,1385-1394)。B1亚单位结合内源神经递质配体GABA以及其它邻位阻(orthosteric)激动剂(比如巴氯芬，SKF97541)和拮抗剂(比如法克罗芬，saclofen)。B2亚单位负责G-蛋白质活化介导的细胞内信号转导并且据信结合变构调节剂(Binet et al,J.Biol.Chem.2004,279,29085-29091；Dupuis et al,Mol.Pharmacol.2006,70,2027-2036)。Novartis GABAB正向变构调节剂化合物CGP7930和GS39783的作用位点是B2亚单位的七螺旋跨膜区域；其它无关的正向变构调节剂化学型的精确结合位点并非已知。
主要GABAB受体的突触效果是突触后超极化和神经递质释放(GABA以及谷氨酸)的突触前阻断(Gassmann and Bettler,in Handbook of Contemporary Neuropharmacology2007)。这些效果分别是抑制突触前钙内流和刺激突触后向内整流钾(GIRK)通道的结果。离子通道功能以膜分隔方式通过活化Gi/Go蛋白质βγ亚单位介导。除了这些之外，GABAB受体还经由相同G-蛋白质的α亚单位转导信号，其抑制腺苷酸环化酶和阻断突触囊泡募集(Chalifoux and Carter,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,339-442)。除了这些快速细胞事件之外，GABAB受体还调节细胞质激酶类包括丝裂原活化的蛋白质激酶并由此更长期地影响突触可塑性。
为了在行为水平更佳理解GABAB受体的生理学意义，已产生具有B1、B1a、B1b和B2亚单位中选择性突变的敲除小鼠。无B1亚单位的小鼠显示在探索类情况(暗光容器、阶梯测试)下的增加的焦虑，增加的恐慌，自发癫痫发作，痛觉增敏，过度运动，和记忆缺陷(Schuler et al,Neuron 2001,31,47-58)。不表达GABAB2亚单位的小鼠与B1亚单位敲除小鼠行为类似；这些动物过度焦虑，显示自发癫痫发作活动，痛觉增敏，过度运动，和记忆缺陷(Mombereau et al,Eur.J.Pharmacol.2004,497,119-120；Mombereau et al,Neuroreport2005,16,307-310；Gassmann et al,J.Neurosci.2004,24,6086-6097)。基于上述，GABAB受体系统显得在调节神经元兴奋性中发挥一般性作用，影响各个方面的显性行为。
唯一批准且商业化的选择性GABAB受体配体是邻位阻激动剂外消旋巴氯芬(baclofen)。巴氯芬批准用作中枢作用性肌肉松弛药，其用来减少与大脑性瘫痪，多发性硬化和脊髓损伤有关的痉挛状态。除了这些应用以外，巴氯芬还可以在治疗包括哮喘，疼痛，肥胖，暴食症，药物和酒精滥用，焦虑，创伤后应激障碍，咳嗽，炎症，胃食管反流和尿失禁的病况中具有潜在治疗益处(例如，Breslow et al,Am.J.Psychiatry1989,146,353-356；Drake et al,Ann.Pharmacother.2003,37,1177-1181；Leggio et al,CNSNeurol.Disord.Drug Targets 2010,9,33-44)。尽管巴氯芬在许多治疗适应症中具有有益效果，其不幸地也具有一系列不希望特性，包括劣血脑屏障穿透，窄治疗窗口，受体脱敏，对主要效果耐受的发展，和使用终止的戒断(Vacher and Bettler,Curr.Drug Targets CNSNeurol.Disord.2003,2,248-259；Ross et al,Neurocrit.Care 2011,14,103-108；Keeganet al,Neuropharmacology 2015,95,492-502)。
变构调节是选择性刺激GPCRs而无邻位阻配体的不希望特性的备择方式(Conn etal,Nat Rev 2009,8,41-54；Wang et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,340-348)。变构调节剂在不同于内源(邻位阻)配体结合位点的位点结合至受体并且主要地在激动剂也结合至受体的情况下有效。这引起效力的时间和空间模式方面的结果，其又影响有机体对变构刺激的行为和适应性应答。与之邻位阻激动相对，靶标的变构调节期望显示更少的副作用，脱敏和耐受发展。实际上，GABAB受体正向变构调节剂GS39783已在临床前模型中显示该化合物能够具有有利的副作用特征(Cryan et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,310,952-963)，能够防止受体脱敏(Gjoni and Urwyler,Neuropharmacology 2008,55:1293-1299)和在慢性给药的情况下可以不发展耐受(Mombereau et al,Neuropsychopharmacology 2004,29,1050-1062)。这些结果表明GABAB受体的正向变构调节剂可以是有用的新化学实体，其不具有邻位阻配体比如巴氯芬的不希望特性。
数篇专利和专利申请描述具有不同化学结构的正向变构GABAB调节剂。作为GABAB受体正向变构调节剂的嘧啶衍生物已公开于WO2005/094828和WO 2006/136442。噻吩并[3,2-b]嘧啶和[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶衍生物作为GABAB受体正向变构调节剂已公开于WO2015/056771(US 2015/0111876)。
Faghih等人最近的专利申请(US 2016/0304527A1)描述吡唑并-嘧啶，其通过[35S]GTPγS结合测量具有对GABAB受体的体外正向变构活性。
在Faghih等人中仅展示一种具有高微摩尔每升结合效能的脂环族取代的化合物(实施例7-1)，其它举例说明的化合物是芳基取代的并且显示仅微摩尔或亚微摩尔浓度的结合效能。出人意料地，在本发明中我们发现具有环己基部分的化合物显示以相似测试范例测量的纳摩尔或亚纳摩尔浓度效能。
实施例7-1
EC50 1.08μM
Faghih等人的发明描述并入包含3或4个碳原子的连接体(L1)增加体外效能。绝大多数举例说明的具有包含一个或两个碳原子的连接体的芳基取代的化合物显示仅微摩尔或亚微摩尔浓度的结合效能(实施例1-1)。然而，仅含有包含3或4个碳原子的连接体的举例化合物(实施例3-1；实施例5-1)才达到纳摩尔每升的效能。出人意料地，在本发明中我们发现不含任何连接体的化合物显示纳摩尔或亚纳摩尔浓度效能。
在Faghih等人中举例说明的含有氮杂环丁烷羧酸(实例8-10)或六氢烟酸酰胺(实例1-19)部分的化合物仅显示高微摩尔每升效能。出人意料地，在本发明中我们发现携带简单六氢烟酸部分的化合物显示纳摩尔或亚纳摩尔浓度的效能。尽管具有酸性六氢烟酸部分，这些化合物是代谢稳定的并且出人意料地透入脑中(药物分子脑穿透原理概括于下述：Kerns et al.Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and MethodsChapter:Blood-Brain Barrier pages 122-136"Figure 10.12:Acids poorly penetratethe BBB(Blood Brain Barrier)(CNS-)")。
上文描述的体外优势还得到进一步加强：出人意料地发现本发明所选化合物具有在概括孤独症谱系障碍核心症状的产前丙戊酸病模型中显著的行为益处。发明人因此显示该化合物对于治疗人中的孤独症谱系障碍核心症状具有治疗效果。
发明概要
本发明公开具有环己基-吡唑并-嘧啶骨架的六氢烟酸衍生物。我们发现这些化合物大部分显示纳摩尔每升的效能，在某些情况下甚至达到亚纳摩尔浓度效能范围。尽管具有酸性六氢烟酸部分，这些化合物是代谢稳定的和出人意料地透入脑中(药物分子脑穿透原理概括于：Kerns et al.Drug-like Properties:Concepts,Structure Design andMethods Chapter:Blood-Brain Barrier pages 122-136)。在吡唑并-嘧啶核心与所附环己基环之间不具有碳连接体的这些化合物显示纳摩尔每升的效能。出人意料地鉴定出，吡唑并-嘧啶骨架6位的烷基取代基(US20160304527中的R3)将体外效能增加至少2个数量级。本申请化合物在体内测试中显示在低口服剂量给药(1mg/kg)的大效果尺寸(达到80-100％)。
我们已鉴定出一类吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其具有对GABAB受体的高亲和力，在治疗精神病学障碍、神经发育障碍、神经障碍和其它中枢神经系统障碍以及刺激GABAB受体可以提供治疗益处的外周病况中提供独特的作用。
我们鉴定出作为脑渗透剂的新化合物。本发明涉及作为GABAB受体正向变构调节剂的化合物及其合成。本发明化合物用于治疗精神病学障碍、神经发育障碍、神经障碍和其它中枢神经系统障碍以及刺激GABAB受体可以提供治疗益处的外周病况。
本发明涉及式(I)吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
R1和R2独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，氰基；
R4是C1-6烷基；
R5是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-6烷基，二烷基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷硫基，四氢呋喃基，四氢呋喃基C1-6烷基，四氢吡喃基，四氢吡喃基C1-6烷基；
或R4和R5一起形成未经取代的或被一个或多个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基羰基取代的3至7-元饱和环，其中环成员选自碳、氮、氧和硫；
R6是氢，卤素原子或C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基或氨基；或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。
本发明也涉及药物组合物，其含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。
另外，本发明涉及式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐的合成，包含其的药物组合物和含有这些化合物的药物的化学和药学制备，以及使用这些化合物的治疗方法，其意指向待治疗的罹患精神病学障碍、神经发育障碍、神经障碍和其它中枢神经系统障碍以及刺激GABAB受体可以提供治疗益处的外周病况的哺乳动物包括人类原样或作为药物给予有效量的本发明式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
发明详述
本发明涉及式(I)吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
R1和R2独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，氰基；
R4是C1-6烷基；
R5是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-6烷基，二烷基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷硫基，四氢呋喃基，四氢呋喃基C1-6烷基，四氢吡喃基，四氢吡喃基C1-6烷基；
或R4和R5一起形成未经取代的或被一个或多个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基羰基取代的3至7-元饱和环，其中环成员选自碳、氮、氧和硫；
R6是氢，卤素原子或C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。术语"卤素"或"卤代"如本文所用单独或作为另一基团的一部分是指氯，溴，氟和碘。
术语"C1-C6烷基"如本文所用是指包含1至6个碳原子的支化的或直链烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，正丙基和异丙基和不同的丁基。
术语"C3-C5环烷基"如本文所用分别指3至5个碳的碳环基团；例如环丙基，环丁基和环戊基。
术语"C1-C6烷氧基"如本文所用是指通过氧原子成键的包含1至4个碳原子的支化的或直链烷基，包括但不限于甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，i-丙氧基，和t-丁氧基。
术语"C1-6烷硫基"如本文所用是指通过硫原子成键的包含1至6个碳原子的支化的或直链烷基，包括但不限于甲硫基，乙硫基，n-丙硫基，i-丙硫基，和t-丁硫基。
术语"哺乳动物"如本文所用是指"哺乳纲"的任何成员包括但不限于人类。
术语"盐"意指本发明化合物的无毒碱加成盐，其一般通过将酸与适宜的有机或无机碱反应制备。
本发明范围内包括式(I)化合物的全部立体异构体，几何异构体和互变异构体形式，包括展示多于一种异构现象类型的化合物及其一种或多种的混合物。
制备/分离单独对映体的常规技术包括从适宜光学纯前体手性合成或用例如手性高压液体色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
术语"药学上可接受的"描述的成分用于制备药物组合物和一般安全、非毒性并且在生物学上或其它情况下都并非不希望的，并且包括兽医学应用以及人药应用可接受的那些。
术语"药物组合物"是指本发明化合物与其它化学组分比如药学上可接受的辅剂物质例如稀释剂或载体的混合物。药物组合物使得便于向受试者给药化合物。
术语"赋形剂"定义化合物，其使得便于将化合物掺入细胞或组织。
如本文所用，术语"治疗"意指用减少、减轻或消除与GABAB受体正向变构机制介导和调节的疾病和病况有关的症状的有效疗法。
作为本发明的又一方面提供式(I)化合物的合成。
根据本发明的化合物按照描述如下的合成路线和方案合成。
相应地，式(I)本发明化合物能够通过下述途径之一合成：
途径a)：
途径b)：
途径c)：
途径d)：
途径e)：
步骤1)将式(II)羧酸酯衍生物或式(III)羧酰氯衍生物
-其中R1和R2的含义如上文对式(I)化合物描述-与式(IV)乙腈衍生物反应
-其中R3的含义如上文对式(I)化合物描述，然后
步骤2)将如此获得的式(V)酰基乙腈衍生物与下述反应：
2a)肼水合物，提供式(VI)化合物
-其中R1、R2的含义如上文描述和R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，或
2b)原甲酸三甲酯，提供式(XIV)丙二腈衍生物
-其中R1、R2的含义如上文描述和R3是氰基，将其与肼水合物反应，提供式(VI)化合物
然后
步骤3)将根据描述于2a)或2b)的步骤获得的式(VI)化合物，其中R1、R2、R3的含义如上文对式(I)描述，与式(VII)酰基乙酸酯衍生物反应
-其中R4和R5的含义如上文对式(I)描述，然后
步骤4)将如此获得的式(VIII)化合物氯化
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对式(I)描述，提供式(IX)氯衍生物
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对式(I)描述-和
步骤5)将后者与下述之一反应：
5c)式(X)六氢烟酸衍生物
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-并且所获得的式(I)衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定情况下能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或
5d)式(XI)碱盐
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-并且所获得的式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定情况下能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或
5e)式(XII)的六氢烟酸酯衍生物
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-，提供式(XIII)酯衍生物
-其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义如上文对式(I)描述，最后将后者用强碱或酸皂化-并且所获得的式(I)衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐任选能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
酰基乙腈衍生物(V)的合成能够通过不同途径进行：
途径a)：
a)式(II)羧酸酯衍生物与式(IV)乙腈衍生物的反应优选在合适溶剂例如四氢呋喃中，优选在强碱例如n-丁基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下进行。反应在-78℃至室温的温度进行。所需反应时间是1-16小时。反应随后进行薄层色谱法。反应通过加水和盐酸(～pH 2-3)或饱和氯化铵溶液猝灭。产品(V)通过用合适的有机溶剂萃取或通过过滤在除去有机溶剂之后分离。
b)式(III)羧酰氯衍生物与式(IV)乙腈衍生物的反应优选在合适溶剂例如四氢呋喃中，优选在强碱例如n-丁基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下进行。反应进行在-78℃至室温的温度进行。所需的反应时间是1-16小时。反应随后进行薄层色谱。反应通过加水和盐酸(～pH 2-3)或饱和氯化铵溶液猝灭。产品(V)通过用合适的有机溶剂萃取或通过过滤在除去有机溶剂之后分离。
式(V)酰基腈衍生物与肼水合物生成式(VI)吡唑衍生物的环缩合反应优选在适宜溶剂例如乙醇中进行。反应优选在溶剂沸点进行。所需的反应时间是1-6小时。反应随后进行薄层色谱。反应混合物的后处理能够通过下述途径进行：
a)反应混合物用水稀释和产品通过过滤或用适宜有机溶剂萃取而分离和在给定情况下通过结晶或柱色谱法纯化。
b)减压蒸发反应混合物和粗制产品用于后续步骤不加进一步纯化。
途径b)：
式(III)羧酰氯衍生物与丙二腈的反应优选在适宜溶剂例如四氢呋喃中，优选在碱例如三乙基胺存在下进行。反应在0℃至室温的温度进行。所需的反应时间是1-16小时。反应随后进行薄层色谱。反应通过加水猝灭。产品(V)通过用适宜有机溶剂萃取而分离。
式(V)酰基丙二腈衍生物用原甲酸三甲酯的O-甲基化优选在沸点进行。所需的反应时间是1-16小时。反应随后进行薄层色谱。产品(XIV)通过柱色谱法纯化。
式(XIV)的O-甲基化的酰基腈衍生物与肼水合物生成式(VI)吡唑衍生物的环缩合反应优选在适宜的溶剂例如乙醇中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间是1-6小时。反应随后进行薄层色谱。反应混合物用水稀释，产品通过用适宜有机溶剂萃取而分离。
式(VI)的1H-吡唑-5-胺衍生物与式(VII)酰基乙酸酯衍生物的环缩合反应优选在适宜的溶剂例如甲苯中进行，加入催化量对-甲苯磺酸，使用Dean-Stark水分离器。反应优选在溶剂沸点进行。所需的反应时间是1-16小时。反应随后进行薄层色谱。产品(VIII)通过过滤分离。
式(VIII)吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的氯化能够在适宜的溶剂例如甲苯中用适宜的氯化剂例如磷酰氯通过加入三乙胺或N,N-二异丙基乙胺进行。反应优选在溶剂沸点进行。所需的反应时间是24-48小时。反应随后进行薄层色谱。将反应混合物倾入碳酸氢钠溶液和碎冰。过滤分解的反应混合物，产品通过用适宜有机溶剂萃取而从滤液分离和在给定情况下通过结晶或柱色谱法纯化。柱色谱法在正相上进行，用硅胶60作为吸附剂和不同溶剂系统例如n-己烷/乙酸乙酯、甲苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作为洗脱液。
式(X)或(XII)六氢烟酸衍生物与式(IX)氯衍生物的N-芳基化反应在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-吡咯烷酮中进行。反应优选在80℃至140℃进行。在释放胺所需的或与无机碱例如式(XI)钾盐形成的碱例如碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺存在下，将适宜的式(X)或(XII)胺作为碱或作为与无机酸形成的盐加至如此获得的溶液。反应随后进行薄层色谱。所需的反应时间是3-20小时。反应混合物的后处理能够通过不同方法进行。
在N-芳基化的产品是式(I)酸衍生物和反应混合物是悬浮液的情况下，滤出无机盐，滤液用水稀释和用乙酸酸化。产品通过过滤或用适宜有机溶剂萃取而分离和在给定情况下通过结晶或柱色谱法纯化。如果反应混合物是溶液，将其用水稀释和用乙酸酸化。产品通过过滤或用适宜有机溶剂萃取而分离和在给定情况下通过结晶或柱色谱法纯化。
在N-芳基化的产品是式(XIII)酯衍生物的情况下，减压蒸发反应混合物。产品通过结晶或用适宜有机溶剂萃取分离和在给定情况下通过重结晶或柱色谱法纯化。
式(XIII)羧酸酯衍生物水解为式(I)羧酸衍生物能够用适当的强无机碱例如氢氧化锂、氢氧化钠或用适当的强无机酸例如盐酸进行。反应优选在室温与100℃之间进行。反应随后进行薄层色谱。所需的反应时间是1-20小时。反应混合物用水稀释和用乙酸酸化。产品通过过滤或用适宜有机溶剂萃取而分离和在给定情况下通过结晶或柱色谱法纯化。产品结构通过NMR和质谱确定。
绝大多数式(X)和(XII)六氢烟酸衍生物是可商购的或能够通过不同的已知方法合成。某些新式(XII)六氢烟酸衍生物的合成描述于中间体部分。
本发明化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐能够原样或适宜地以药物组合物形式使用。
本发明也涉及含有式(I)化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分的药物组合物，用于治疗某些与GABAB受体正向变构调节剂活性有关的障碍。
本发明化合物可以与两种或更多种不同治疗剂(例如最优选抗精神病药和精神兴奋药；和优选抗抑郁药，抗焦虑药，抗高血压药，抗惊厥药，镇静剂和麻醉药)共同施用至受试者。
适宜给药途径可以例如包括口服，直肠，经粘膜，透皮或肠给药；肠胃外递送，包括肌内，皮下，静脉内，髓内注射剂，以及关节内，鞘内，直接心/脑室内，腹腔内，鼻内或眼内注射剂和滴眼剂。
另选地，可以以局部而不是全身性方式给予化合物，例如经由将化合物直接注射入肾或心脏区域，常常是在贮库制剂或持续释放配制剂中。另外，可以在靶向药物递送系统中例如在用组织特异性抗体包覆的脂质体中给予药物。脂质体将靶向器官并被器官选择性吸收。
药物组合物能够经由各种途径和剂型给予。本发明化合物可以单独或与药学上可接受的载体组合以单剂量或多剂量给予。发挥治疗效果所需的剂量能够在宽范围内变化且将适合各具体情况的单独要求，取决于疾病阶段、待治疗患者的条件和体重、以及患者对活性成分的敏感性、给药途径和每日治疗次数。
为了简单给药目的而适宜的是药物组合物包含剂量单元，所述剂量单元含有待给予一次的活性成分量，或其数倍、1/2、1/3或1/4部分。所述剂量单元是例如片剂，其能够具沟槽地压片以促进片剂的二等分或四等分以便精确给予所需量的活性成分。
含有根据本发明的活性成分的药物组合物通常在单个剂量单元中含有0.01至500mg的活性成分。当然可能的是，活性成分的量在某些组合物超过上述定义的上限或下限。
本发明的又一方面提供含有式(I)化合物或其旋光对映体或外消旋体和/或盐的药物的药物制备。
本发明的药物组合物可以配制为不同的药物剂型，比如但不限于固体口服剂型类片剂(例如颊片剂，舌下片剂，泡腾片剂，可咀嚼片剂，口腔分散片剂，冻干片剂)，胶囊，糖锭，软锭，丸剂，口腔分散膜，颗粒，粉末；液体口服剂型类溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂，酏剂，口服滴剂；肠胃外剂型类静脉内注射剂，肌内注射剂，皮下注射剂；其它剂型类滴眼剂，半固体眼用制剂，透皮剂型，栓剂，直肠胶囊，直肠溶液、乳液和悬浮液等。
在一种实施方式中本发明涉及特别期望用于儿科的药物剂型，比如但不限于溶液，糖浆剂，酏剂，悬浮液，用于重构为悬浮液的粉末，可分散的或泡腾的片剂，咀嚼片剂，经口崩解片剂，片剂或包衣片剂，喷洒口服粉末或颗粒剂，胶囊。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备，例如通过常规混合，溶解，乳化，悬浮，包埋，冷干，挤出，层压，铸膜，造粒，研磨，包囊，制锭或压片过程。
按照本发明使用的药物组合物从而可以以常规方式用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和辅剂，其使得便于将活性化合物处理为药学上能够使用的制剂。合适的配制剂取决于选择的给药途径。任何熟知技术，载体，和赋形剂可以视需要且按照本领域的理解使用。
用于制备剂型的适宜赋形剂可以选自下述类别，比如但不限于片剂和胶囊填料，片剂和胶囊粘结剂，修饰的-脱模剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，甜味剂，味道掩蔽剂，调味剂，包衣剂，表面活性剂，抗氧化剂，缓冲剂，配合剂，乳化剂，冻干助剂，微囊化剂，软膏剂基，穿透增强剂，增溶剂，溶剂，栓剂碱，助悬剂。
在一种实施方式中本发明涉及使用能够改善活性成分溶解度、溶出、穿透、吸附或生物利用度的特定赋形剂，比如但不限于亲水聚合物，热熔体挤出赋形剂，表面活性剂，缓冲剂，配合剂，乳化剂，冻干助剂，超级崩解剂，微囊化剂，穿透增强剂，增溶剂，共溶剂，助悬剂。
上文描述的成分和不同的制备途径仅是代表性的。本领域熟知的其它物质以及处理技术等也能够使用。
化合物有效地治疗精神病学障碍、神经发育障碍、神经障碍和其它中枢神经系统障碍以及刺激GABAB受体可以提供治疗益处的外周病况
生物学活性
在大鼠皮质膜中的体外[35S]GTPγS结合测试
在冰冷表面解剖新鲜收获的大鼠脑皮质，立即通过玻璃Dounce匀化器在含有50mMTris，5mM MgCl2和1mM EDTA(pH＝7.6)的冰冷缓冲剂中匀化。组织匀化物在4℃于40000g离心15分钟。将膜丸再悬浮于相同缓冲剂和将膜在30℃在振摇的水浴中温育10分钟以消除内源GABA。匀化物在相同条件下再次离心。将最终丸粒再悬浮于含有50mM Tris、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇(DTT)的冰冷缓冲剂(pH＝7.6)中，产生20mg组织重量/ml的浓度，将其在-70℃冷冻直至使用。测试在含有50mM Tris(pH＝7.4)、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTA和1mM DTT的缓冲剂中完成。各测试管含有150μL GDP(最终浓度50μM)，100μL配体和125μL膜悬浮液(250μg组织/管)。测试管在30℃预温育10分钟以确保平衡。非特异性结合在10μM GTPγS存在下确定；基底结合在仅缓冲剂存在下确定。在将体积25μL的50pM[35S]GTPγS加入管中之后，将膜在30℃温育额外60分钟。通过快速过滤通过用Packard采集器的Packard UniFilter GF/B终止测试，用1ml冰冷缓冲剂洗涤4次。在40℃干燥过滤器1小时之后，将40μL Microscint(Packard)加入过滤器和过滤器的放射性通过TopCount NXT确定(PerkinElmer，Waltham，MA；Alper和Nelson，Eur.J.Pharmacol.1998，343，303-312；Rinken等人，Biochem.Pharmacol.1999，57，155-162)。由此聚集的数据用来确定各化合物的PAM EC50值，作为主要体外活性终点。
在表1中列出在[35S]GTPγS结合测试中测量的本发明化合物。
表1
+PAM EC50<1nM
++1nM≤PAM EC50<10nM
+++10≤PAM EC50<100nM
++++100≤PAM EC50<1000nM
在成年大鼠中足电击诱导的超声发声(USV)
成年大鼠在应激条件下发出22kHz的超声，其能够通过各种药理学治疗降低(DeVry等人，Eur.J.Pharmacol.1993，249，331-339；Sanchez，Eur.J.Pharmacol.2003，463，133-143)。先前未公开的实验指出GABAB受体配体还能够抑制通过足电击作为应激原诱导的发声。因此，在成年大鼠中足电击诱导的发声范例被用来评价中枢作用性GABAB受体配体的效力。行为测量对雄性Wistar大鼠进行(200-250g，Toxicoop，Hungary)。在温度和光照控制的实验室动物护理设备中(22±2℃，12-h光照/黑暗循环，于6:00AM开灯)，大鼠按4只分组圈养在具有线栅顶盖的塑料笼中，可随意获取商业丸剂大鼠食物和自来水。研究由theLocal Ethical Committee of Gedeon Richter Plc.批准和严格按照EuropeanDirective 2010/63/EU关于实验室动物的护理和使用的实验程序进行和进行最大努力以最小化动物数量和它们的痛苦。为了诱发发超声，在声音衰减电击室(Experimetria，40x40x80 cm)中在30s驯化时间段之后对动物进行足电击(6次电击，1s，各0.8mA，电击间隔10s)。在电击之前1小时，用1mg/kg剂量以在蒸馏水中的固体分散液配制剂经口给予研究化合物。在最终足电击之后立即使用Metris Sonotrack系统测量发声10分钟，记录发声总时间。平行媒介物处理的动物的发声视为对照值和计算各化合物的抑制百分比。在治疗和行为测量之后大约75分钟，收获血液和脑样品以便确定与体内活性有关的暴露。
在表2中列出在USV测试中测量的本发明化合物。在表3中列出本发明化合物的血浆和脑水平。
表2
实施例号 于1mg/kg的USV抑制(％)
2 85
3 100
11 71
12 59
13 97
15 89
16 100
17 79
18 75
33 63
35 57
表3
孤独症谱系障碍(ASD)的产前丙戊酸模型
产前丙戊酸模型具有优异的构造和表面有效性，因此是广泛接受的ASD疾病模型(Christensen等人，JAMA 2013，309，1696-1703；Roullet等人，Neurotox.Teratol.2013，36，45-56)。在该方法中，在12.5个妊娠日向同期交配的雌性Wistar大鼠(Harlan UK)给予单剂量丙戊酸(VPA，600mg/kg，腹膜内)。雄性子代根据标准实验室条件圈养至在出生后第59天的测试时间。动物按4只分组圈养在常规笼中并保持在22-24℃，使用标准12小时光照/黑暗循环(07.30-19.30)，可随意获得食物和水。在研究性药物治疗之后，在出生后第59天在社会性优先测试中于行为上检查子代。社会性优先试验是高度接受的评价啮齿类孤独症行为测试(Nadler et al,Genes Brain Behav.2007,3,303-314；Bambini-Junior et al,Brain Res.2011，1408，8-16)。简言之，在该测试中允许试验动物调查通过分隔钻孔壁分开的同种或不存在靶标同种的相似区域。在一个试验段期间，孤独症动物(比如产前丙戊酸暴露的大鼠)几乎不花费时间进行社会性调查。
发明人出人意料地发现，所选的本发明化合物在0.01-3mg/kg范围的口服剂量在概括ASD核心症状的当前临床前疾病模型中显著行为益处。因此发明人展示了这些化合物可以具有治疗人类ASD核心症状的治疗效果。
实施例
本发明在下述实施例中进一步定义。应理解实施例仅通过举例说明方式提供。从上述讨论和实施例，本领域技术人员能够确定本发明的必要特征，并且在不背离其主旨和范围的情况下，能够进行各种变化和修饰以使本发明适应各种应用和条件。作为结果，本发明不限于下文描述的示例性实施例，而是由所附权利要求书定义。
通常，式(I)化合物能够根据本领域技术人员的一般知识和/或使用下文实施例和/或中间体部分描述的方法制备。本领域普通技术人员能够容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。原料是可商购的和/或由本领域技术人员容易地制备。
同时提交的标题为"外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙基酯的旋光异构体的分离方法"的专利申请公开了某些原料的制备。
本发明现通过下述非限制性实施例加以说明。
中间体1
3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
a)1-叔丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮下在(-78)℃-(-65)℃向22.96g(89mmol)的1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯在300mL无水四氢呋喃中的溶液滴加100mL的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(100mmol)。在加入之后，在-78℃搅拌混合物20分钟，滴加6.6mL(106mmol)碘甲烷。让如此获得的混合物温热至室温和在该温度搅拌18小时。反应通过加入200mL饱和氯化铵溶液(pH～8)和300mL水猝灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:4)洗脱，产生24.2g(95％)标题化合物，是油状物。
b)3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
向50ml的2.5M盐酸的乙酸乙酯24.2g(84.8mmol)溶液加入1-叔丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯。在20℃搅拌反应混合物3小时，然后加入100mL二乙醚。滤出沉淀晶体，用二乙醚洗涤，产生16.28g(97％)标题化合物。
中间体2
3-乙基哌啶-3-羧酸乙酯
a)1-叔丁基3-乙基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物根据描述于中间体1a的方法制备自1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯和碘乙烷。
b)3-乙基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
标题化合物根据描述于中间体1b的方法制备自1-3-乙基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸叔丁酯。
中间体3
3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
a)1-叔丁基3-乙基3-(丙-2-基)哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物根据描述于中间体1a的方法制备自1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯和2-碘丙烷。
b)3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯
标题化合物根据描述于中间体1b的方法制备自1-叔丁基3-乙基3-(丙-2-基)哌啶-1,3-二羧酸酯。
中间体4
3-丙基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
a)1-叔丁基3-乙基3-丙基哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮下在(-78)℃-(-65)℃向10g(38.86mmol)的1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯的120mL无水四氢呋喃42mL的溶液滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(42mmol)。在加入之后，在-78℃搅拌混合物20分钟，滴加3.9mL(39.7mmol)的1-碘丙烷。让如此获得的混合物温热至室温和在该温度搅拌18小时。反应通过加入200mL饱和氯化铵溶液(pH～8)和300mL水猝灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:4)洗脱，获得标题化合物，是油状物。粗制产品用于后续步骤。
b)3-丙基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
向上述获得的1-3-乙基3-丙基哌啶-1,3-二羧酸叔丁酯加入20ml的2.5M盐酸/乙酸乙酯。在20℃搅拌反应混合物3小时，然后真空浓缩，产生11.85g的标题化合物，是油状物。
中间体5
3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
a)1-叔丁基3-乙基3-(羟基甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物根据描述于中间体1a的方法制备自1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯和低聚甲醛。
b)1-叔丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙烷磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮下在(-78)℃-(-65)℃，向搅拌的0.296g(1.03mmol)的3-(羟基甲基)哌啶-3-羧酸乙酯和0.120ml(1.48mmol)吡啶的5ml二氯甲烷溶液滴加0.230ml(1.48mmol)三氟甲磺酸酐。在加入之后在-78℃搅拌混合物5分钟，温热至室温和在该温度搅拌18小时。反应通过加入1M盐酸溶液猝灭。反应混合物用二氯甲烷萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，获得标题化合物，是油状物。粗制产品用于后续步骤。
c)1-叔丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
将上述获得的1-叔丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙烷磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯溶于4ml四氢呋喃和加入1.25ml(1.25mmol)的1M氟化四丁基铵/四氢呋喃。在室温下搅拌反应混合物1小时，用水稀释和用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:2)洗脱，产生0.121g(40％)标题化合物。
d)3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
标题化合物根据描述于中间体1b的方法制备自1-叔丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯。
中间体6
3-(甲氧基甲基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
a)1-叔丁基3-乙基3-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物根据描述于中间体1a的方法制备自1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯和氯甲基甲基醚。
b)3-(甲氧基甲基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐
标题化合物根据描述于中间体1b的方法制备自1-叔丁基3-乙基3-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯。
中间体7
3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸甲酯
在-10℃向10g(51mmol)反式4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸的150ml甲醇溶液滴加10ml(137mmol)亚硫酰氯。在加入之后，让混合物温热至室温和在该温度搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物在乙酸乙酯与水之间分配。经合并的有机层用碳酸氢钠溶液和水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。从残余物数次蒸发无水环己烷，产生8.96g的标题化合物，是无色油状物。
b)3-氧代-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙烷腈
在氮下在(-78)℃-(-65)℃，向9.1ml(174mmol)乙腈在260ml无水四氢呋喃中的混合物滴加51ml的2.5M n-丁基锂/n-己烷(127mmol)。在加入之后在-78℃搅拌混合物1小时，滴加8.96g(42.6mmol)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸甲酯。让如此获得的混合物温热至室温和在该温度搅拌1小时。反应通过加入150mL饱和氯化铵溶液猝灭。蒸发四氢呋喃，混合物用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制产品用于后续步骤。
c)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
将上述获得的3-氧代-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙烷腈溶于187ml乙醇和加入4.4ml(167mmol)肼一水合物。在惰性气氛下，回流反应混合物16小时。真空除去溶剂和从残余物数次蒸发无水甲苯，产生11.15g的标题化合物，是黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z234.2[MH+]
中间体8
3-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-5-胺
a)3-(4,4-二氟环己基)-3-氧代丙烷腈
在氮下在(-78)℃-(-65)℃向5mL(95.7mmol)乙腈在150ml无水四氢呋喃中的混合物滴加29ml 2.5M的n-丁基锂/n-己烷溶液(72.5mmol)。在加入之后在-78℃搅拌混合物1小时，滴加4.2ml(24mmol)的4,4-二氟环己烷-1-羧酸乙酯。让如此获得的混合物温热至室温和在该温度搅拌2小时。反应通过加入150mL饱和氯化铵溶液猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制产品用于后续步骤。
b)3-(4,4-二氟环己基)-1H-吡唑-5-胺
将上述获得的3-氧代-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙烷腈溶于100ml乙醇和加入4ml(128.4mmol)肼一水合物。在惰性气氛下，回流反应混合物16小时。真空除去溶剂。残余物在乙酸乙酯与水之间分配。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，产生6.43g的标题化合物，是黄色油状物。LC-MS(ESI)m/z 202.2[MH+]
中间体9
3-(4,4-二氟环己基)-4-氟-1H-吡唑-5-胺
标题化合物根据描述于中间体7的方法制备自4,4-二氟环己烷-1-羧酸和氟乙腈。
中间体10
4-氟-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-碳酰氯
将5g(25.5mmol)反式4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸、100ml二氯甲烷、5ml(68.5mmol)亚硫酰氯和0.1ml二甲基甲酰胺的混合物回流6小时。在真空中浓缩反应混合物和从残余物数次蒸发无水四氢呋喃。粗制产品用于后续步骤。
b)2-氟-3-氧代-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙烷腈
在惰性气氛下在-78℃向上述获得的反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-碳酰氯和1.5ml(26.96mmol)氟乙腈在50mL绝对四氢呋喃中的溶液滴加50mL(50mmol)的1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在加入之后在-78℃搅拌混合物1小时，然后让混合物温热至室温和倾至200mL水中。混合物pH通过加入1M盐酸调节至2。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制产品用于后续步骤。
c)4-氟-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
将上述获得的2-氟-3-氧代-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙烷腈溶于65ml乙醇和加入4.4ml(77mmol)肼一水合物。在惰性气氛下，回流反应混合物16小时。真空除去溶剂，获得标题化合物，是油状物。LC-MS(ESI)m/z 252.2[MH+]
中间体11
5-氨基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-4-腈
a)2-[反式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]丙烷二腈
在0℃向2.7g(12.58mmol)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-碳酰氯(中间体10a)和1.26g(19.0mmol)丙二腈在15mL绝对四氢呋喃1.77mL中的混合物滴加(50mmol)三乙基胺。在加入之后混合物在0℃搅拌1小时，然后让混合物温热至室温和倾至200mL水中。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。粗制产品用于后续步骤。
b)2-{甲氧基[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲亚基}丙烷二腈
向上述获得的2-[反式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]丙烷二腈加入10ml原甲酸三甲酯。反应混合物回流16小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:1)洗脱，产生1.495g(46.0％)标题化合物，是油状物。LC-MS(ESI)m/z259.1[MH+]
c)5-氨基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-4-腈
将上述获得的2-{甲氧基[反式-4-(三氟甲基)环己基]甲亚基}丙烷二腈溶于17ml乙醇和加入1.4ml(24.5mmol)肼一水合物。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，用水稀释和用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，产生1.04g(69.5％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 259.2[MH+]
中间体12
7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶
a)5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
将11.156g(47.8mmol)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体7)、8ml(44.6mmol)的2-乙酰基-3-甲基丁酸乙酯和0.32g(1.6mmol)对甲苯磺酸一水合物在340mL甲苯中的混合物回流20小时，然后冷却至室温。在真空中浓缩反应混合物，残余物在硅胶上进行色谱法用二氯甲烷和甲醇(20:1)洗脱，产生12.4g(76％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 342.2[MH+]
b)7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将12.4g(36.35mmol)5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇、16.7ml(179mmol)磷酰氯、12.7ml(72.9mmol)N,N-二异丙基乙胺和733ml甲苯的混合物回流20小时。反应混合物冷却至20℃，倾至碳酸氢钠溶液和冰的混合物中，然后搅拌2小时。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，产生12.05g(92％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z360.2[MH+]
表4化合物根据描述于中间体12的方法制备自适当的乙酰乙酸酯和1H-吡唑-5-胺。
表4
途径c)
实施例1
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
将0.8g(2.22mmol)的7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体12)、0.5g(3.87mmol)的S-六氢烟酸和0.7ml(4mmol)的N,N-二异丙基乙胺在20mL的N-甲基-吡咯烷酮中的混合物在130℃加热20小时，然后冷却和用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:2)洗脱，产生0.422g(42.0％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 453.2[MH+]
途径d)
实施例2
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸
将0.66g(2.79mmol)的(3S)-3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐、0.66g(5.88mmol)的叔丁醇钾在15mL二甲亚砜中的混合物在100℃加热16小时。然后将1.0g(2.77mmol)7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体12)加入混合物和在120℃加热16小时。冷却反应混合物和用乙酸酸化。滤出沉淀晶体，用水洗涤。粗制产品在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:2)洗脱，产生0.506g(36.8％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 495.3[MH+]
途径e)
实施例3
(3R)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
a)(3R)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯
将1.0g(3.06mmol)的7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体12)、0.76g(4.43mmol)的(3R)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯和0.8mL(4.592mmol)的N,N-二异丙基乙胺在20mL的N-甲基-吡咯烷酮中的混合物在130℃加热20小时，然后冷却和用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用甲苯和丙酮(10:1)洗脱，产生1.44g(95.3％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z495.3[MH+]
b)(3R)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
将1.443g(2.91mmol)的(3R)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸乙酯和5mL的20％氢氧化钠溶液在40mL乙醇中的混合物回流5小时，然后冷却和用乙酸酸化。反应混合物用二氯甲烷萃取，经合并的有机层用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩。残余物在硅胶上进行色谱法用乙酸乙酯和环己烷(1:2)洗脱，产生0.934g(68.6％)标题化合物。LC-MS(ESI)m/z467.3[MH+]
实施例4和实施例5
(3R)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-丙基哌啶-3-羧酸
和
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-丙基哌啶-3-羧酸
标题化合物的外消旋形式根据描述于实施例2a和2b的方法制备自7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体12)和外消旋(racem)3-丙基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体4b)。LC-MS(ESI)m/z 495.3[MH+]。A和B对映体用手性制备型HPLC(Kromasil Cellucoat RP 5μm 150x4.6mm；F＝1ml/min；洗脱液：A：H2O+30mM AmAc B：80ACN+30mM AmAc；等度70％B t＝25℃)分离，获得对映体A(Tr 10.464，实施例4)，和对映体B(Tr 11.584，实施例5)。它们的绝对构型未测定。
实施例6和实施例7
(3R)-3-(氟甲基)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
和
(3S)-3-(氟甲基)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
标题化合物的外消旋形式根据描述于实施例2a和2b的方法制备自7-氯-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体12)和外消旋(racem)3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(中间体5)。LC-MS(ESI)m/z 485.3[MH+]。A和B对映体用手性制备型HPLC(Lux Amylose-1 5μm 250×21.1mm；F＝21ml/min；洗脱液：n-庚烷：EtOH80：20+0,1％TFA t＝40℃)分离，获得对映体A(Tr 5.9，实施例6)，和对映体B(Tr6.7，实施例7)。它们的绝对构型未确定。
实施例8和实施例9
(3R)-3-甲基-1-[(8S)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
和
(3R)-3-甲基-1-[(8R)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
a)(3R)-3-甲基-1-[(8S)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸乙酯
和
(3R)-3-甲基-1-[(8R)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸乙酯
标题化合物的外消旋形式根据描述于实施例2a的方法制备自外消旋(racem)9-氯-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉(中间体24)和(3R)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐。A和B非对映体酯用柱色谱法在硅胶上分离，用二氯甲烷-二异丙基醚10-1洗脱，获得非对映体A酯(相同系统中的TLC，rf＝0.5)和非对映体B酯(相同系统中的TLC，rf＝0.45)。
b)(3R)-3-甲基-1-[(8S)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
和
(3R)-3-甲基-1-[(8R)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
标题化合物根据描述于实施例2b的方法制备自上述非对映体A酯(实施例8，LC-MS(ESI)m/z 479.2[MH+])和非对映体B酯(实施例9，LC-MS(ESI)m/z 479.2[MH+])。它们的绝对构型未确定。
实施例10-42用与上述那些实施例类似的方法制备和在表5中举例说明。
表5
制备药物组合物
下述配制剂实施例举例说明代表性的本发明药物组合物。然而本发明不局限于下述药物组合物。
A)固体口服剂型
I.，片剂
II.，口腔分散膜
B)液体口服剂型
III.，口服的悬浮液
IV.，糖浆剂
C)肠胃外剂型
V.，静脉内注射剂
D)其它剂型
VI.，栓剂
VII.，滴眼剂

Claims (14)

1.式(I)化合物，其中：
R1和R2独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，氰基；
R4是C1-6烷基；
R5是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-6烷基，二烷基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷硫基，四氢呋喃基，四氢呋喃基C1-6烷基，四氢吡喃基，四氢吡喃基C1-6烷基；
或R4和R5一起形成未经取代的或被一个或多个C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷基，C1-3烷基羰基取代的3至7-元饱和环，其中环成员选自碳、氮、氧和硫；
R6是氢，卤素原子或C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基；或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，氰基；
R4是C1-6烷基；
R5是任选由一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，C3-5环烷基；C3-5环烷基C1-6烷基，二烷基氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷硫基，四氢呋喃基，四氢呋喃基C1-6烷基，四氢吡喃基，四氢吡喃基C1-6烷基；
R6是氢，卤素原子或C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基；或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基；
R3是氢，卤素原子，C1-6烷基，氰基；
R4和R5一起形成未经取代的或被一个或多个C1-3烷基，C1-3烷氧基，卤代C1-3烷基，C1-3烷基羰基取代的3至7-元饱和环，其中环成员选自碳、氮、氧和硫；
R6是氢，卤素原子或C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，氨基；或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4是甲基；和R5是异丙基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
5.根据权利要求1的化合物，选自下述的组：
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-丙基哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-丙基哌啶-3-羧酸
(3R)-3-(氟甲基)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3S)-3-(氟甲基)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-[(8S)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-[(8R)-8-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3S)-3-甲基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3S)-3-乙基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-3-乙基-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-(丙-2-基)哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[3-氟-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[3-氟-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3S)-3-乙基-1-[3-氟-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3R)-3-乙基-1-[3-氟-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-3-羧酸
(3S)-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3S)-3-乙基-1-{6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-3-羧酸
(3R)-3-乙基-1-{6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-3-羧酸
(3S)-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3S)-3-乙基-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-3-羧酸
(3R)-3-乙基-1-{3-氟-6-甲氧基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-3-羧酸
(3R)-1-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-3-乙基-1-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-乙基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-6-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-乙基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-5,6-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-{2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-5H,6H,7H,8H-吡唑并[3,2-b]喹唑啉-9-基}哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-{5-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-2,6,7-三氮杂三环[7.5.0.03,7]十四碳-1,3,5,8-四烯-8-基}哌啶-3-羧酸
(3R)-3-甲基-1-{5-[反式)-4-(三氟甲基)环己基]-11-氧杂-2,6,7-三氮杂三环[7.4.0.03,7]十三碳-1,3,5,8-四烯-8-基}哌啶-3-羧酸
(3S)-3-甲基-1-{5-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-12-氧杂-2,6,7-三氮杂三环[7.4.0.03,7]十三碳-1,3,5,8-四烯-8-基}哌啶-3-羧酸
(3S)-1-[3-氰基-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[3-氰基-5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[2-(4,4-二氟环己基)-3-氟-5-甲基-6-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
(3R)-1-[6-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-3-甲基哌啶-3-羧酸。
6.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：
步骤1)将式(II)羧酸酯衍生物或式(III)羧酰氯衍生物
-其中R1和R2的含义如上文对式(I)化合物描述，与式(IV)乙腈衍生物反应
-其中R3的含义如上文对式(I)化合物描述，然后
步骤2)将如此获得的式(V)酰基乙腈衍生物
2a)与肼水合物反应，提供式(VI)化合物
-其中R1、R2的含义如上文描述和R3是氢、卤素原子、C1-6烷基，或者
2b)与原甲酸三甲酯反应，提供式(XIV)丙二腈衍生物
-其中R1、R2的含义如上文描述和R3是氰基，将其与肼水合物反应，提供式(VI)化合物
然后
步骤3)将根据描述于2a)或2b)步骤获得的式(VI)化合物，其中R1、R2、R3的含义如上文对式(I)描述，与式(VII)酰基乙酸酯衍生物反应
-其中R4和R5的含义如上文对式(I)描述，然后
步骤4)将如此获得的式(VIII)化合物氯化
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对式(I)描述，提供式(IX)氯衍生物
-其中R1、R2、R3、R4和R5的含义如上文对式(I)描述，和
步骤5)将后者与下述之一反应：
5c)式(X)六氢烟酸衍生物
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-并且所获得的式(I)衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐在给定情况下能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或
5d)式(XI)碱盐
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-并且所获得的式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐任选能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐，或
5e)式(XII)的六氢烟酸酯衍生物
-其中R6的含义如上文对式(I)描述-，提供式(XIII)酯衍生物
-其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的含义如上文对式(I)描述，最后将后者用强碱或酸皂化-并且所获得的式(I)衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐任选能够通过引入新取代基和/或修饰或除去现有取代基转化为其它式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
7.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
8.一种组合，包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物和一种或多种治疗活性辅助试剂。
9.制备具有GABAB受体正向变构调节剂效果的药物组合物的方法，其特征在于：将治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐作为活性成分与药学上可接受的赋形剂混合。
10.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其用作GABAB受体正向变构调节剂。
11.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，用于治疗或预防与GABAB受体正向变构调节剂活性有关的障碍。
12.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，用于根据权利要求11的用途，其中所述障碍选自精神病障碍(比如焦虑，惊恐障碍，创伤后障碍，抑郁，精神分裂症)，神经发育障碍(比如孤独症谱系障碍，强迫性障碍，脆性X染色体综合征)，认知障碍，癫痫，痉挛状态，骨骼肌肉强直，脊髓损伤，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，大脑性瘫痪，特发性震颤，疼痛(神经病性疼痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛)，物质滥用(可卡因，尼古丁，酒精)，肥胖，暴食症，哮喘，咳嗽，尿失禁，胃食管反流病，一过性食管下括约肌松弛，肠易激综合征。
13.治疗和/或预防需要GABAB受体的正向变构调节的障碍的方法，其特征在于，给予待治疗的哺乳动物单独或者通常用于药物中的药学上可接受的辅剂物质等组合的有效量的权利要求1中所要求保护的式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐。
14.根据权利要求13的方法，其中障碍选自精神病障碍(比如焦虑，惊恐障碍，创伤后障碍，抑郁，精神分裂症)，神经发育障碍(比如孤独症谱系障碍，强迫性障碍，脆性X染色体综合征)，认知障碍，癫痫，痉挛状态，骨骼肌肉强直，脊髓损伤，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，大脑性瘫痪，特发性震颤，疼痛(神经病性疼痛，内脏疼痛，骨关节炎疼痛)，物质滥用(可卡因，尼古丁，酒精)，肥胖，暴食症，哮喘，咳嗽，尿失禁，胃食管反流病，一过性食管下括约肌松弛，肠易激综合征。
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