CN116075514A - 药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents

药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN116075514A
CN116075514A CN202180058179.4A CN202180058179A CN116075514A CN 116075514 A CN116075514 A CN 116075514A CN 202180058179 A CN202180058179 A CN 202180058179A CN 116075514 A CN116075514 A CN 116075514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
trans
pyrazolo
cyclohexyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180058179.4A
Other languages
English (en)
Inventor
I·博萨
J·伊利斯
V·罗曼
J·L·佩特
C·L·盖歌
G·A·贝恩野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of CN116075514A publication Critical patent/CN116075514A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的新的吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物，其用作GABAB受体正向别构调节剂。本发明也涉及生产此类化合物的方法以及用于该方法的关键中间体。本发明进一步关于包含可选地与两种或更多种不同治疗剂组合的此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗由GABAB受体正向别构机制介导及调节的疾病及病症的方法中的用途。本发明也提供制造可用于治疗此类障碍的药剂的方法。

Description

药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
[技术领域]
本发明涉及式(I)的新的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物，其用作GABAB受体正向别构调节剂(positive allosteric modulator)。本发明也涉及生产此类化合物的方法以及该方法的关键中间体。本发明进一步关于包含可选地与两种或更多种不同治疗剂组合的此类化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗由GABAB受体正向别构机制介导及调节的疾病及病症的方法中的用途。本发明也提供制造可用于治疗此类障碍的药剂的方法。
[背景技术]
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质并且在调节神经元活动中扮演重要角色。其经由三个受体系统发挥作用，即相关的离子型GABAA及GABAC受体、以及不同的代谢型GABAB受体(Hill and Bowery,Nature 1981,290,149-152)。后者的GABAB受体广泛分布于哺乳动物中枢神经系统内，在不同的脑区具有不同的表达水平(Bovery etal,Neuroscience 1987,20,365-385)。GABAB受体可在突触前及突触后发现，并且在神经传递的微调中扮演重要角色。大部分GABAB受体聚集在兴奋性突触周围，位于突触前末端的边缘抑或是位于与谷氨酸能扣结相对的树突棘上(Ulrich and Bettler,Curr.Opin.Neurobiol.2007,17,298-303)。
GABAB受体与代谢型谷氨酸受体(mGluR)、钙感应受体(calcium-sensingreceptor)、味觉受体及许多孤儿受体一起属于G蛋白偶联受体(GPCR)的家族3(C)，其显示出与mGluR有最高的、大约30％的同源性(Bettler et al,Physiol.Rev.2004,84,835-867)。GABAB受体是由两个相似但不同的亚单元B1及B2所组成的异二聚体。B1亚单元具有多个剪接变体，只有两个(B1a及B1b)具有明确的生理显着性。这些异构体的差别仅在于它们的胞外域含有调节受体的次细胞定位的两个Sushi模体(Vigot et al,Neuron 2006,50,589-601；Biermann et al,J.Neurosci.2010,30,1385-1394)。B1亚单元结合内源性神经递质配体GABA以及其他正位结合的(orthosteric)激动剂(诸如巴氯芬(baclofen)、SKF97541)及拮抗剂(诸如法氯芬(phaclofen)、沙氯芬(saclofen))。B2亚单元负责G蛋白活化介导的细胞内信号传导，且据信与别构调节剂结合(Binet et al,J.Biol.Chem.2004,279,29085-29091；Dupuis et al,Mol.Pharmacol.2006,70,2027-2036)。Novartis GABAB正向别构调节剂化合物CGP7930及GS39783的作用位点是B2亚单元的七螺旋跨膜域；其他不相关的正向别构调节剂化学型的确切结合位点是未知的。
GABAB受体的主要突触效应是神经递质释放(GABA以及谷氨酸盐)的突触前阻断及突触后过极化(hyperpolarization)(Gassmann及Bettler的Handbook of ContemporaryNeuropharmacology 2007)。这些效应分别是抑制突触前钙内流(calcium influx)及刺激突触后内向整流钾(GIRK)通道的结果。离子信道功能通过活化Gi/Go蛋白的βγ亚单元以膜定界(membrane-delimited)方式介导。除此之外，GABAB受体也经由抑制腺苷酸环化酶及阻滞突触囊泡募集的相同G蛋白的α亚单元发出信号(Chalifoux and Carter,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,339-442)。除了这些快速细胞事件外，GABAB受体也调节细胞质激酶，包括有丝分裂原活化的蛋白激酶，从而长期影响突触可塑性。
为了更好地了解GABAB受体在行为水平上的生理显着性，已经产生在B1、B1a、B1b及B2亚单元中具有选择性突变的基因剔除小鼠。没有B1亚单元的小鼠在类探索(explorative-like)的情况(明暗盒、爬梯分析)中表现出焦虑增加、恐慌增加、自发性癫痫发作、痛觉过敏、兴奋性运动、及记忆障碍(Schuler et al,Neuron 2001,31,47-58)。不表达GABAB2亚单元的小鼠与B1亚单元基因剔除的行为相似；这些动物过度焦虑，表现出自发性癫痫发作活动、痛觉过敏、兴奋性运动、及记忆障碍(Mombereau et al,Eur.J.Pharmacol.2004,497,119-120；Mombereau et al,Neuroreport 2005,16,307-310；Gassmann et al,J.Neurosci.2004,24,6086-6097)。基于上述，GABAB受体系统似乎在调节神经元兴奋性方面扮演着一般的角色，对外显行为的各个方面产生影响。
唯一被批准且商业化的选择性GABAB受体配体为正位激动剂外消旋巴氯芬。巴氯芬经核准作为一种中枢作用的肌肉松弛剂，用于减少与脑性麻痹、多发性硬化症、及脊髓损伤相关的痉挛。除了这些应用之外，巴氯芬在治疗包括哮喘、疼痛、肥胖、暴饮暴食、药物及酒精滥用、焦虑、创伤后压力障碍、咳嗽、炎症、胃食道反流及尿失禁等病症方面可具有潜在的治疗益处(例如，Breslow et al,Am.J.Psychiatry 1989,146,353-356；Drake et al,Ann.Pharmacother.2003,37,1177-1181；Leggio et al,CNS Neurol.Disord.DrugTargets 2010,9,33-44)。虽然巴氯芬在许多治疗适应症中具有有利的潜力，但不幸的是它也有一系列不需要的性质，包括血脑屏障穿透力差、治疗窗窄、受体脱敏、针对主要作用发展出耐受性、及终止使用时有戒断症状(Vacher and Bettler,Curr.Drug Targets CNSNeurol.Disord.2003,2,248-259；Ross et al,Neurocrit.Care 2011,14,103-108；Keeganet al,Neuropharmacology 2015,95,492-502)。
别构调节是选择性刺激GPCR的另一种方式，没有正位配体的不需要的性质(Connet al,Nat Rev 2009,8,41-54；Wang et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,340-348)。别构调节剂在与内源性(正位)配体的结合位点不同的位点处与受体结合，并且主要在激动剂也与受体结合时有效。这对功效的时间及空间模式具有影响，进而影响生物体对别构刺激的行为及适应性反应。与正位激动作用相反，预期目标的别构调节显示较少的副作用、脱敏及耐受性的发展。的确，临床前模型中的GABAB受体正向别构调节剂GS39783已显示该化合物可具有有利的副作用概况(Cryan et al,J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,310,952-963)、可防止受体脱敏(Gjoni and Urwyler,Neuropharmacology2008,55:1293-1299)且长期给予时可能不会发展出耐受性(Mombereau et al,Neuropsychopharmacology 2004,29,1050-1062)。这些结果显示，GABAB受体的正向别构调节剂可以是有用的新的化学实体，而没有正位配体(诸如巴氯芬)的不需要的性质。
数个专利及专利申请描述了具有不同化学结构的正向别构GABAB调节剂。嘧啶衍生物作为GABAB受体的正向别构调节剂已公开于WO 2005/094828及WO 2006/136442中。噻吩并[3,2-b]嘧啶及[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶衍生物作为GABAB受体的正向别构调节剂已公开于WO 2015/056771(US 2015/0111876)中。吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物已公开于US2016/0304527 A1中。
在WO2017069270中，Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.描述了吡唑并[1,5-a]嘧啶及吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物作为GABAB受体的正向别构调节剂。在大部分实施例中，R1取代基通过碳-氮键连接到核心环(core)上。
Figure BDA0004113535840000041
Richter Gedeon Nyrt.的两项近期专利申请(WO2018167629及WO2018167630)描述在GABAB受体处具有正向别构活性的吡唑并-嘧啶。这些实施例为羧酸，并且杂环是通过氮原子连接至吡唑并[1,5-a]嘧啶环。
Figure BDA0004113535840000051
本发明的目的在于提供对GABAB受体具有高亲和力的其他化合物。出乎意料地，我们在本发明中发现，其中中心芳族双环在7位置处通过碳原子连接至含有1或2个选自N、O或S的杂原子的任选被取代的六元饱和杂环的化合物，其显示出毫微摩尔效力(nanomolar效力)。在WO2018167629、WO2018167630或WO2017069270中没有建议进行这种结构修饰来获得式(I)的化合物。
公开于Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.的WO2017069270中在结构上最接近的化合物为实施例A148、A225、B14、B23、B30、B31、B35。该专利显示足够活性的化合物在环与R1取代基之间具有碳-氮键，或者在碳-碳键的情况下，环在X位置处需要额外的N原子。这些化合物(实施例A148、A225、B14、B23、B30、B31、B35)为活性较低的化合物。
本领域技术人员不会期望吡唑并[1,5-a]嘧啶环上的现有取代能保持优异的药学活性。
出乎意料的发现进一步强化了上述体外优势，即本发明的某些实施例在概括自闭症谱系障碍的核心症状的产前丙戊酸盐疾病模型中具有巨大的行为益处。因此，本发明人表示本发明的化合物对人类自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)的核心症状具有治疗潜力。
[发明内容]
我们的发明公开了具有碳环-吡唑并-嘧啶架构(scaffold)的杂环衍生物。我们发现这些化合物主要显示出毫微摩尔效力。
我们已鉴定出一类对GABAB受体具有高亲和力的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其在治疗精神病、神经发育、神经性及其他中枢神经系统障碍以及外周病症方面提供独特的作用，其中GABAB受体的刺激可提供治疗益处。
我们鉴定了具有脑渗透性的新的化合物。本发明涉及作为GABAB受体正向别构调节剂的化合物及其合成。本发明的化合物可用于治疗精神病、神经发育、神经性及其他中枢神经系统障碍以及外周病症，其中GABAB受体的刺激可提供治疗益处。
本发明涉及式(I)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure BDA0004113535840000061
R1表示被C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基取代的苯基-或环己基；
R2表示H或卤素；
R3表示H或C1-C6烷基；
R4表示H；C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基；
R5及R6可以各自独立地为H；C1-C6烷基或卤素；
R7及R8可以各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9及R10可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或R9及R10可一起形成氧代基；
X表示-CRxRy或-O-或-S(O)n-基团，其中Rx及Ry可以各自独立地为H或C1-C6烷基，且其中n为0或1或2；
Z代表-NR-；或-O-；或-S(O)2-基团，其中
R可以是H或-C(O)R11或-S(O)2R12基团；氨基羰基-C1-C3烷基；羧基-C1-C3烷基；氰基-C1-C3烷基；C1-C5(环)烷基；具有一个O、或-C(NH)(NH2)基团的饱和4至6元杂环；
其中R11可以是H；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基；甲磺酰基-C1-C3烷基；或R11可以是饱和的3至6元碳环、或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环；或氨基、单-或二烷氨基；氨基-C1-C3烷基；被NH2-基团取代的羟基-C1-C3烷基；
其中R12可以是C1-C3烷基；氨基或二烷氨基；
R4及CRx可形成环烷基环；或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物。
本发明也涉及含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物的药物组合物。
此外，本发明涉及式(I)的化合物及其旋光对映体或外消旋体及/或盐的合成、包含其的药物组合物及含有这些化合物的药物的化学及药物制造、以及用这些化合物治疗的方法，其意味着向患有精神病、神经发育、神经性及其他中枢神经系统障碍、以及其中GABAB受体的刺激可提供治疗益处的外周病症的待治疗的哺乳动物(包括人类)，以原样(assuch)或作为药剂给予有效量的本发明的式(I)化合物及旋光对映体或外消旋体及/或盐。
[具体实施方式]
本发明涉及式(I)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure BDA0004113535840000081
R1表示被C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基取代的苯基-或环己基；
R2表示H或卤素；
R3表示H或C1-C6烷基；
R4表示H；C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基；
R5及R6可以各自独立地为H；C1-C6烷基或卤素；
R7及R8可以各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9及R10可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或R9及R10可一起形成氧代基；
X表示-CRxRy或-O-或-S(O)n-基团，其中Rx及Ry可以各自独立地为H或C1-C6烷基，且其中n为0或1或2；
Z代表-NR-；或-O-；或-S(O)2-基团，其中
R可以是H或-C(O)R11或-S(O)2R12基团；氨基羰基-C1-C3烷基；羧基-C1-C3烷基；氰基-C1-C3烷基；C1-C5(环)烷基；具有一个O、或-C(NH)(NH2)基团的饱和4至6元杂环；
其中R11可以是H；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；氘代-C1-C3烷氧基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基；甲磺酰基-C1-C3烷基；或R11可以是饱和的3至6元碳环、或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环；或氨基、单-或二烷氨基；氨基-C1-C3烷基；被NH2-基团取代的羟基-C1-C3烷基；
其中R12可以是C1-C3烷基；氨基或二烷氨基；
R4及CRx可形成环烷基环；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物。
如本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的用语“卤素(halogen)”或“卤(代)基(halo)”是指氯、溴、氟及碘。
如本文所使用，用语“C1-C6烷基”是指包含一至六个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基及异丙基、及不同的丁基。
如本文所使用，用语“C1-C6烷氧基”是指包含通过氧原子键结的一至六个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、及叔丁氧基。
如本文所使用，用语“哺乳动物”是指“哺乳”纲的任何成元，包括但不限于人类。
用语“盐”意指本发明的化合物的无毒碱加成盐，其通常通过使酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。
包括在本发明的范围内的是式(I)的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，其包括展现出多于一种类型的异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
用语“药学上可接受”描述可用于制备药物组合物且通常系安全、无毒以及在生物学上或其他方面均不是不期望的成分，并且包括那些可用于兽医用途以及人类药物用途的成分。
用语“药物组合物”是指本发明的化合物与其他化学组分(诸如药学上可接受的辅助材料，例如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物促进化合物给予至受试者。
用语“赋形剂”定义促进化合物掺入细胞或组织的化合物。
如本文所使用，用语“治疗”意指使用有效疗法来减少、减轻或消除与由GABAB受体正向别构性机制介导及调节的疾病及病症相关的症状。
作为本发明的另一方面，提供式(I)的化合物的合成。
按照下述合成路径及方案来合成根据本发明的化合物。
因此，本发明的式(I)化合物可通过下列路径的一者来合成：
若R9＝R10＝H；X＝O且Z＝NR，则
Figure BDA0004113535840000101
若R4为非H
Figure BDA0004113535840000111
路径a)：
Figure BDA0004113535840000112
路径b)：
Figure BDA0004113535840000121
若R4＝R6＝R8＝R10＝H；X＝CRxRy；Ry＝H且Z＝NR，则
Figure BDA0004113535840000122
若R4＝H；X＝CRxRy且Z＝NR，则
Figure BDA0004113535840000131
若Z＝NR且X为非-S(O)n-，则
Figure BDA0004113535840000141
路径c)：
Figure BDA0004113535840000142
路径d)：
Figure BDA0004113535840000151
若Z＝O或-S(O)2-，则
Figure BDA0004113535840000152
若X＝S(O)2且Z＝NR，则
Figure BDA0004113535840000161
若R9及R10一起形成氧代基：
Figure BDA0004113535840000162
若R9＝R10＝H；X＝O且Z＝NR，则：使式(II)的β-氨基-醇衍生物
Figure BDA0004113535840000163
-其中R5、R6、R7、R8、R的含义如上文式(I)的化合物所述，与4-甲氧基苯甲醛、接着与还原剂反应。
将如此获得的式(III)的β-氨基-醇衍生物与
Figure BDA0004113535840000171
表氯醇反应，以提供式(IV)的化合物
Figure BDA0004113535840000172
将如此获得的式(IV)的吗啉衍生物与氢反应，接着与二碳酸二(叔丁)酯反应，以提供式(V)的化合物
Figure BDA0004113535840000173
将如此获得的式(V)的吗啉衍生物氧化成式(VI)的羧酸衍生物
Figure BDA0004113535840000181
若R4不是H，则：
路径a)：使式(VII)的羧酸酯衍生物
Figure BDA0004113535840000182
-其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z的含义如上文式(I)的化合物所述，与式(IX)的卤代烷反应
R4X
(IX)
-其中R4的含义如上文式(I)的化合物所述
将如此获得的式(X)的杂环水解
Figure BDA0004113535840000183
以提供式(VII)的羧酸衍生物
Figure BDA0004113535840000191
路径b)：使式(VII)的羧酸酯衍生物
Figure BDA0004113535840000192
-其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z的含义如上文式(I)的化合物所述，与甲醛反应
将如此获得的式(XI)的羟甲基衍生物与
Figure BDA0004113535840000193
三氟甲磺酸酐反应，以提供式(XII)的化合物
Figure BDA0004113535840000201
将如此获得的式(XII)的三氟甲磺酸酯衍生物与氟化四丁基铵反应，以提供式(XIII)的化合物
Figure BDA0004113535840000202
将如此获得的式(XIII)的氟甲基衍生物水解，以提供式(VIII)的羧酸衍生物。
若R4＝R6＝R8＝R10＝H；X＝CRxRy；Ry＝H且Z＝NR，则使式(XIV)的烟碱酸衍生物或式(XV)的烟碱酸酯衍生物
Figure BDA0004113535840000203
-其中R5、R7、R9的含义如上文式(I)的化合物所述，与氢、接着与二碳酸二(叔丁)酯反应。若产物为羧酸酯，则将其水解以提供式(XVI)的哌啶衍生物
Figure BDA0004113535840000211
若R4＝H；X＝CRxRy且Z＝NR，则使式(XVII)的内酰胺衍生物
Figure BDA0004113535840000212
-其中R4、R5、R6、R7、R8的含义如上文式(I)的化合物所述，与还原剂反应，以提供式(XVIII)的哌啶衍生物
Figure BDA0004113535840000213
将如此获得的式(XVIII)的哌啶衍生物与氢反应，接着与二碳酸二(叔丁)酯反应，以提供式(XIX)的哌啶衍生物
Figure BDA0004113535840000221
将羧酸酯水解，以提供式(XX)的哌啶衍生物
Figure BDA0004113535840000222
使式(XXI)的羧酸酯衍生物或式(XXII)的羧酰氯衍生物
Figure BDA0004113535840000223
-其中R1的含义如上文式(I)的化合物所述-与式(XXIII)的乙腈衍生物反应
Figure BDA0004113535840000224
-其中R2的含义如上文式(I)的化合物所述，接着
将如此获得的式(XXIV)的酰基乙腈衍生物与
Figure BDA0004113535840000231
水合肼反应，以提供式(XXV)的化合物
Figure BDA0004113535840000232
若Z＝NR且X不是S(O)n，则使式(XXV)的氨基吡唑衍生物与下列任一者反应
c)式(XXXI)的乙酰丙酮衍生物
Figure BDA0004113535840000233
-其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的含义如上文式(I)的化合物所述，或
d)式(XXXIII)的炔衍生物
Figure BDA0004113535840000234
-其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的含义如上文式(I)的化合物所述，以提供式(XXVI)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure BDA0004113535840000241
将所获得的化合物用强酸处理，以提供式(XXVII)的胺衍生物。
Figure BDA0004113535840000242
将所获得的化合物用适当的试剂处理，以提供式(XXVIII)的例子
Figure BDA0004113535840000243
路径c)：使式(XXIX)的羧酸衍生物
Figure BDA0004113535840000251
-其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的含义如上文式(I)的化合物所述，与丙酮反应
将如此获得的式(XXX)的乙酰丙酮衍生物
Figure BDA0004113535840000252
与适当的卤代烷反应，以提供式(XXXI)的乙酰丙酮衍生物
Figure BDA0004113535840000253
路径d)：使式(XXIX)的羧酸衍生物
Figure BDA0004113535840000261
-其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的含义如上文式(I)的化合物所述，与N,O-二甲胺反应
将如此获得的式(XXXII)的温勒伯酰胺(Weinreb amide)衍生物
Figure BDA0004113535840000262
与1-丙炔溴化镁反应，以提供式(XXXIII)的炔衍生物
Figure BDA0004113535840000263
若Z＝O或S(O)2：使式(XXV)的氨基吡唑衍生物与适当的乙酰丙酮衍生物或适当的炔衍生物反应，以提供式(XXXIV)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure BDA0004113535840000271
-其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z的含义如上文式(I)的化合物所述
若X＝S(O)2且Z＝NR，则：使式(XXV)的氨基吡唑衍生物与式(XXXV)的酰基乙酸酯衍生物反应
Figure BDA0004113535840000272
-其中R3的含义如上文式(I)的化合物所述
将如此获得的式(XXXVI)的化合物
Figure BDA0004113535840000273
氯化，以提供式(XXXVII)的氯基衍生物
Figure BDA0004113535840000281
将所获得的化合物与化合物(XXXVII)的砜衍生物反应
Figure BDA0004113535840000282
-其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10的含义如上文式(I)的化合物所述，以提供式(XXXIX)的砜衍生物
Figure BDA0004113535840000283
将所获得的化合物用强酸处理，以提供式(XL)的胺衍生物
Figure BDA0004113535840000291
将所获得的化合物用适当的试剂处理，以提供式(XLI)的例子
Figure BDA0004113535840000292
若R9及R10一起形成氧代基：使式(XXXVII)的氯基衍生物与式(XLII)的杂环反应
Figure BDA0004113535840000293
-其中R4、R5、R6、R7、R8的含义如上文式(I)的化合物所述，以提供式(XLIII)的例子。
Figure BDA0004113535840000301
式(VI)的羧酸衍生物的合成可依下列方式径进行：
式(II)的β-氨基-醇衍生物与4-甲氧基苯甲醛的反应优选在合适的溶剂(例如，甲醇)中进行。还原剂优选NaBH4。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(III)。
式(III)的β-氨基-醇衍生物的环闭合优选在合适的溶剂(例如，甲苯)中与表氯醇、合适的路易斯酸(例如，LiClO4)、及合适的碱(例如，NaOMe于甲醇中)进行。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为24至48小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(IV)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
式(IV)的吗啉衍生物的氢化优选在合适的溶剂(例如，乙醇)中、在合适的催化剂(例如，钯碳)存在下、在二碳酸二(叔丁)酯存在下进行。反应优选在室温下、优选在5至10巴下进行。所需的反应时间为24至72小时。接着将反应进行薄层色谱法。在硅藻土垫上过滤之后分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(V)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
式(V)的吗啉衍生物的氧化优选在合适的溶剂系统(例如，二氯甲烷/水)中、优选在TEMPO基团及(二乙酰氧基碘)苯的存在下进行。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。将产物(VI)从合适的溶剂、优选己烷中结晶。
式(VIII)的羧酸衍生物的合成可通过不同路径进行：
路径a)：
式(VII)的羧酸酯衍生物与式(IX)的卤代烷衍生物的反应优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中、优选在强碱(例如，双(三甲基硅烷基)氨基锂)存在下进行。反应在-78℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(X)。
将所得式(X)的羧酸酯衍生物在合适的溶剂混合物(例如，乙醇/水)中、在碱(例如，氢氧化钠)存在下水解。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物用合适的酸(例如，柠檬酸)酸化至pH＝3。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(VIII)。
路径b)：
式(VII)的羧酸酯衍生物与甲醛的反应优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中、优选在强碱(例如，双(三甲基硅烷基)氨基锂)存在下进行。反应在-78℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XI)。
式(XI)的羟甲基衍生物与例如三氟甲磺酸酐的三氟甲磺酰化(triflation)优选在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中、优选在碱(例如，吡啶)存在下进行。反应在-78℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加1M HCl溶液来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XII)。
式(XII)的三氟甲磺酸酯衍生物与氟化四丁基铵的氟化优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
将所得式(XIII)的羧酸酯衍生物在合适的溶剂混合物(例如，乙醇/水)中、在碱(例如，氢氧化钠)存在下水解。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物用合适的酸(例如，柠檬酸)酸化至pH＝3。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(VIII)。
式(XVI)的羧酸衍生物的合成可依下列方式进行：
式(XIV)的烟碱酸衍生物或式的烟碱酸酯衍生物与氢的反应优选在合适的溶剂(例如，水或乙醇)中、在合适的催化剂(例如，氧化铂(IV))存在下进行。反应优选在室温下、优选在5至10巴下进行。所需的反应时间为24至72小时。接着将反应进行薄层色谱法。在硅藻土垫上过滤之后分离产物。与二碳酸二(叔丁)酯的反应优选在合适的溶剂或溶剂系统(例如，四氢呋喃与水)中、任选地在碱(例如，碳酸氢钠)存在下进行。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物。若产物为羧酸酯，则将其在合适的溶剂系统(例如，乙醇/水)中、在碱(例如，氢氧化钠)存在下水解。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物用合适的酸(例如，柠檬酸)酸化至pH＝3。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XVI)。
式(XX)的羧酸衍生物的合成可依下列方式进行：
式(XVII)的内酰胺衍生物与合适的还原剂(例如，NaBH4与三氟化硼乙醚)的反应优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中进行。反应在-15℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XVIII)。
式(XVIII)的哌啶衍生物的氢化优选在合适的溶剂(例如，甲醇)中、在合适的催化剂(例如，钯碳)存在下、在二碳酸二(叔丁)酯存在下进行。反应优选在室温下、优选在5至10巴下进行。所需的反应时间为24至72小时。接着将反应进行薄层色谱法。在硅藻土垫上过滤之后分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XIX)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
将所得式(XIX)的羧酸酯衍生物优选地在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中、在三甲基硅醇钾存在下水解。反应在回流温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物用合适的酸(例如，柠檬酸)酸化至pH＝4。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XX)。
式(XXV)的氨基吡唑衍生物的合成可依下列方式进行：
式(XXI)的羧酸酯衍生物或式(XXII)的羧酰氯衍生物与式(XXIII)的乙腈衍生物的反应优选在合适的溶剂(例如，四氢呋喃)中、优选在强碱(例如，正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂)存在下进行。反应在-78℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物通过添加水及盐酸(～pH 2-3)或饱和氯化铵溶液来淬灭。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物式(XXIV)的酰基乙腈衍生物。
式(XXIV)的酰基乙腈衍生物与水合肼的环缩合反应生成式(XXV)的氨基吡唑衍生物优选在合适的溶剂(例如，乙醇)中进行。反应优选在溶剂的沸点下进行。所需的反应时间为1至6小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物(XXV)。
式(XXVI)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成可依下列方式进行：
路径c)：
式(XXV)的氨基吡唑衍生物与式(XXXI)的乙酰丙酮衍生物的环缩合反应优选在合适的溶剂(例如，甲苯)中、在合适的催化剂(例如，对甲苯磺酸一水合物)存在下进行。反应优选在溶剂的沸点下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过柱色谱法纯化产物(XXVI)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
路径d)：
式(XXV)的氨基吡唑衍生物与式(XXXIII)的炔衍生物的环缩合反应优选在合适的溶剂(例如，乙醇)中、在合适的碱(例如，吡咯烷)及合适的酸(例如，乙酸)存在下进行。反应优选在60℃下进行。所需的反应时间为4至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过柱色谱法纯化产物(XXVI)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，环己烷/乙酸乙酯)来进行。
式(XXVIII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成可依下列方式进行：
式(XXVI)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与强酸(例如，三氟乙酸)的反应优选在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。反应在0℃至室温的范围内的温度下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。将反应混合物通过添加2M氢氧化钠溶液(～pH 12-14)来淬灭。通过用合适的有机溶剂萃取来分离产物式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
式(XXVII)的化合物吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物可依下列方式转变成式(XXVIII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物：
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与溴乙酸甲酯、在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，甲苯)中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为4至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化粗制产物。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，丙酮/二氯甲烷)来进行。产物在盐酸存在下、合适的溶剂(例如，水)中水解，以提供式(XXVIII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与被N-Boc保护的氨基酸、在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中、使用合适的偶合剂(例如，HBTU)来进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。将产物与强酸(例如，三氟乙酸)、在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中反应。反应优选在0℃至室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与酰基氯化物、在碱(例如，三乙胺)存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。反应优选在0℃至室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与甲酸的反应优选在合适的溶剂(例如，甲苯)中进行。反应优选在溶剂的沸点下进行。所需的反应时间为4至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与羧酸、在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中、使用合适的偶合剂(例如，HBTU)来进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与1-甲脒基吡唑盐酸盐、在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过过滤分离产物(XXVIII)。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与合适的醛或酮、在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下、在乙酸存在下的反应优选在合适的溶剂(例如，1,2-二氯乙烷)中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与(三甲基硅烷基)异氰酸酯的反应优选在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)中进行。反应优选在室温下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法是在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
在某些实施方式中，式(XXVII)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物与磺酰胺的反应优选在合适的溶剂(例如，二噁烷)中进行。反应优选在溶剂的沸点下进行。所需的反应时间为1至16小时。接着将反应进行薄层色谱法。通过添加水来淬灭反应。通过用合适的有机溶剂萃取来分离粗制产物。通过柱色谱法纯化产物(XXVIII)。柱色谱法在正相上使用Kieselgel60作为吸附剂及不同的溶剂系统(例如，甲醇/二氯甲烷)来进行。
本发明的化合物及其旋光对映体或外消旋体及/或盐可以原样或适当地以药物组合物的形式使用。
本发明也涉及含有式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体及/或盐作为活性成分的药物组合物，其用于治疗与GABAB受体正向别构调节剂活性相关的某些障碍。
本发明化合物可与两种或更多种不同的治疗剂(例如，最优选抗精神病药及心理刺激药；且优选抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗高血压药、抗惊厥药、镇静剂、及麻醉剂)组合共给予至受试者。
合适的给药途径可例如包括口服、直肠的、经粘膜、经皮或肠给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、以及关节内、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射及眼用滴剂。
替代地，可以局部而非以全身性方式给予化合物，例如，经由将化合物直接注射到肾脏或心脏区域，通常以贮库型或缓释型制剂形式。此外，可在靶向药物递送系统中给予药物，例如，在涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向器官并被器官选择性地吸收。
药物组合物可经由多种途径和剂型给予。本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合以单剂量或多剂量给予。发挥治疗效果所需的剂量可在很广的范围内变化且将适合于各自特定案例的个别需求，这取决于疾病的阶段、待治疗患者的病症和体重、以及患者对活性成分的敏感性、给药途径及每天治疗的数目。
为了能够简单给予，如果药物组合物包含的剂量单位含有待给予一次、或其数个倍数、或一半、三分之一或四分之一的活性成分的量，则是合适的。这类剂量单位系例如片剂，可具有凹槽促成片剂减半或四等分被粉末化，以便准确地给予所需的活性成分的量。
含有根据本发明的活性成分的药物组合物通常在单一剂量单位中含有0.01至500mg的活性成分。当然，一些组合物中的活性成分的量可能超过上文所定义的上限或下限。
作为本发明的另一方面，提供了含有式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体及/或盐的药剂的药物制造。
本发明的药物组合物可以调配成不同的药物剂型，诸如但不限于固体口服剂型如片剂(例如含服(buccal)、舌下、发泡剂、咀嚼型、口腔分散型、冻干型)、胶囊、口含片、锭剂(pastille)、丸剂、口腔分散膜、颗粒、粉末；液体口服剂型如溶液、乳剂、悬浮液、糖浆、酏剂、口服滴剂；肠胃外剂型如静脉注射、肌肉注射、皮下注射；其他剂型如滴眼剂、半固体眼用制剂、透皮剂型、栓剂、直肠胶囊、直肠溶液、乳剂及悬浮液等。
在一个实施例中，本发明涉及专门用于儿科使用的药物剂型，诸如但不限于溶液、糖浆、酏剂、悬浮液、用于重构为悬浮液的粉末、分散型或发泡型片剂、咀嚼型片剂、口腔崩解片剂、片剂或包衣片剂、喷撒型口服粉剂或颗粒、胶囊。
本发明的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、乳化、悬浮、包埋、冻干、挤出、层压、薄膜浇铸、制粒、研磨、封装、糖衣片制造或压片方法。
因此，根据本发明使用的药物组合物可使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方式调配，该载体包含促进将活性化合物加工成可在药学上使用的制备物的赋形剂及助剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。任何众所周知的技术、载体、及赋形剂均可在所属技术领域中合适且理解地使用。
用于制备剂型的合适的赋形剂可选自下列类别，诸如但不限于片剂及胶囊填充剂、片剂及胶囊粘合剂、改良释放剂、崩解剂、助滑剂、润滑剂、甜味剂、掩味剂、调味剂、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、缓冲剂、复合剂、乳化剂、冷冻干燥助剂、微胶囊剂、软膏基质、渗透增强剂、增溶剂、溶剂、栓剂基质、悬浮剂。
在一个实施例中，本发明涉及能够改善活性成分的溶解度、溶出度、渗透、吸附或生体利用度的特定赋形剂的使用，诸如但不限于亲水性聚合物、热熔挤出赋形剂、表面活性剂、缓冲剂、复合剂、乳化剂、冷冻干燥助剂、超级崩解剂、微胶囊剂、渗透增强剂、增溶剂、共溶剂、悬浮剂。
上述成分及不同的制造途径仅为代表性的。也可使用所属技术领域中众所周知的其他材料以及加工技术等等。
这些化合物可有效治疗精神疾病、神经发育疾病、神经系统疾病和其他中枢神经系统疾病以及外周病症，其中GABAB受体的刺激可提供治疗益处。
生物学评价
大鼠皮质膜中的体外[35S]GTPγS结合测定
在冰冷的表面上切割新鲜收获的大鼠大脑的皮质，并立即在含有50mM Tris、5mMMgCl2及1mM EDTA(pH＝7.6)的冰冷缓冲液中通过玻璃Dounce匀浆进行匀浆化。组织匀浆在4℃下以40000g离心15分钟。将膜颗粒重新悬浮在相同的缓冲液中，并将膜在30℃下在振荡水浴中培养10分钟以消除内源性GABA。在相同条件下再次将匀浆离心。将最终颗粒重新悬浮在含有50mM Tris、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTA及1mM二硫苏糖醇(DTT)的冰冷缓冲液(pH＝7.6)中，以产出20mg组织重量/ml的浓度并在-70℃下冷冻直至使用。该测定在含有50mM Tris(pH＝7.4)、100mM NaCl、7mM MgCl2、1mM EDTA及1mM DTT的缓冲液中进行。各测定管含有150μL GDP(最终浓度为50μM)、100μL配体及125μL的膜悬浮液(250μg组织/管)。将测定管在30℃下预培养10分钟以确保平衡。在10μM GTPγS存在下确定非特异性结合；仅在缓冲液存在下判定基础结合。在向管中添加体积为25μL的50pM[35S]GTPγS之后，将膜在30℃下额外培养60分钟。通过使用Packard采集器通过Packard UniFilter GF/B快速过滤并用1ml冰冷缓冲液洗涤四次来终止测定。在40℃下将过滤器干燥1小时后，将40μL Microscint(Packard)添加至过滤器中，并通过TopCount NXT确定过滤器的放射性(PerkinElmer,Waltham,MA；Alper and Nelson,Eur.J.Pharmacol.1998,343,303-312；Rinken et al,Biochem.Pharmacol.1999,57,155-162)。将由此所收集的数据用于确定作为主要体外活性终点的各化合物的PAM EC50值。
在表1中列出在[35S]GTPγS结合测定中测量的本发明的化合物。
表1
Figure BDA0004113535840000401
Figure BDA0004113535840000411
+PAM EC50<100nM
++100nM≤PAM EC50<1000nM
+++1000nM≤PAM EC50<10000nM
++++10000nM≤PAM EC50
成年大鼠足部电击诱导的超音波发声(USV)
在压力条件下，成年大鼠发出22kHz的超音波，其可通过各种药物治疗来降低(DeVry et al,Eur.J.Pharmacol.1993,249,331-339；Sanchez,Eur.J.Pharmacol.2003,463,133-143)。先前未发表的实验显示，GABAB受体配体也可抑制通过足部电击作为压力源所诱导的发声。因此，成年大鼠足部电击诱导的发声典范(vocalization paradigm)用来评估中枢作用GABAB受体配体的体内功效。对雄性Wistar大鼠(200-250g，Toxicoop,Hungary orJanvier,France)进行行为测量。将大鼠四只一组关在带有金属丝网顶部的塑料笼子，于温度及光控实验室动物护理单元(22±2℃，12小时明/暗循环，早上6：00开灯)中，其具有任意采食获取的市售颗粒大鼠食物及自来水。调查得到了Gedeon Richter Plc当地伦理委元会的批准，并严格遵守欧洲指令2010/63/EU关于实验程序中实验室动物的照护及使用来进行，并尽一切努力减少动物数量以及它们的痛苦。为了激发超音波的发射，动物在经过30秒(6次电击，1秒，每次0.8mA，电击间隔10秒)的适应期后在声音减弱的电击室(Experimetria,40x40x80 cm)中进行足部电击。在电击前1小时，以10mg/kg的剂量以固体分散制剂或于蒸馏水中的Tween80悬浮液经口给予研究化合物。在最后一次足部电击10分钟后立即用Metris Sonotrack系统测量发声，并登记发声的总时间。将经平行媒介物(parallel vehicle)处理的动物的发声视为对照值，并计算各化合物的抑制百分比。
在表2中列出在USV测定中测量的本发明的化合物。
表2
Figure BDA0004113535840000431
自闭症谱系障碍(ASD)的产前丙戊酸盐(valproate)模型
产前丙戊酸盐模型具有极佳的结构效度及表面效度，因此为被广泛接受的ASD疾病模型(Christensen et al,JAMA 2013,309,1696-1703；Roullet et al,Neurotox.Teratol.2013,36,45-56)。在该方法中，订时交配的(time-mated)雌性Wistar大鼠(Harlan UK)在妊娠第12.5天经给予单一剂量的丙戊酸(VPA，600mg/kg，i.p.)。雄性后代根据标准实验室条件饲养，直到出生后第59天进行测试。动物以4只一组的方式饲养在常规笼子中，并以标准的12小时明/暗循环(07.30至19.30)维持在22至24℃，提供任意采食的食物及水。在研究药物治疗后，在出生后第59天在社会偏好测定中对后代进行行为检查。社会偏好测试是一种被广泛接受的测定，用于评估啮齿动物的自闭症行为(Nadler et al,Genes Brain Behav.2007,3,303-314；Bambini-Junior et al,Brain Res.2011,1408,8-16)。简言之，在该测定中，允许由分隔穿孔壁或类似区域分隔的同种动物来研究同种动物，但没有目标同种动物。自闭症动物(诸如出生前暴露于丙戊酸盐的大鼠)在测试期间很少花时间在社会研究上。
本发明人意外地发现，本发明的实施例在概括ASD的核心症状的本发明临床前疾病模型中具有很大的行为益处。因此，本发明人表示这些化合物对人类ASD的核心症状可具有治疗潜力。
实施例
在下列实施例中进一步定义本发明。应当理解，所给实施例仅用于说明。由上述讨论及实施例，本领域技术人员可确定本发明的本质特性，在不脱离其精神及范围的情况下，可进行各种变化及修改以使本发明适应各种用途及条件。因此，本发明不受下文阐述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求定义。
一般而言，式(I)的化合物可根据本领域技术人员的一般知识及/或使用在随后的实施例及/或中间体章节中阐述的方法来制备。本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力、及其他反应条件。起始材料可商购获得及/或由本领域技术人员容易地制备。
现在将通过下列非限制性实施例来说明本发明。
中间体1
Figure BDA0004113535840000451
(2S,5R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
a)(2R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇
在氮气下，向6.00g(80mmol)(R)-2-氨基-1-丙醇于60ml甲醇中的溶液中添加10.3g(75.9mmol)4-甲氧基苯甲醛。添加后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃下分批添加3.02g(80mmol)NaBH4。使所得混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。
将反应混合物通过在0℃下缓慢添加70ml蒸馏水来淬灭。将甲醇蒸发，并将所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出13.77g(88％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 196.2[MH+]
b)[(2S,5R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇
将上述获得的(2R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇悬浮于100ml甲苯中，并添加3.98g(43mmol)(R)-表氯醇，接着添加4.58g(43mmol)LiClO4。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后添加30ml甲醇钠溶液(25wt％于CH3OH中)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加100ml饱和NH4Cl水溶液，接着添加30ml蒸馏水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至100％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出4.01g(52％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 252.2[MH+]。
c)(2S,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
将上述获得的[(2S,5R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇溶解于100ml乙醇中，并在10巴下在室温下在500mg 10％Pd/C及5.22g(23.9mmol)BOC2O存在下氢化2天。将反应混合物通过Celite过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法用0至100％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化，以产出1.55g(42％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 232.2[MH+]。
d)(2S,5R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
将上述获得的(2S,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解于50ml二氯甲烷及25ml蒸馏水中。在0℃下，向反应混合物中添加210mg(1.34mmol)TEMPO及4.97g(15.4mmol)(二乙酰氧基碘)苯。使所得混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。通过添加10ml甲醇来淬灭反应。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物用己烷研制并过滤，以产出1.02g(62％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z246.1[MH+]。
中间体2
Figure BDA0004113535840000461
(2R,5R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
a)[(2R,5R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2R)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
b)(2R,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R,5R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
c)(2R,5R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体3
Figure BDA0004113535840000471
(2R,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
a)(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇
标题化合物是由(S)-2-氨基-1-丙醇根据中间体1a中所述的方法制备。
b)[(2R,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
c)(2R,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
d)(2R,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体4
Figure BDA0004113535840000481
(2S,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
a)[(2S,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇及(R)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
b)(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2S,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
c)(2R,5R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体5
Figure BDA0004113535840000491
(2S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二甲基吗啉-2-羧酸
a)2-(苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇
标题化合物是由2-氨基-2-甲基丙-1-醇根据中间体1a中所述的方法制备。
b)[(2S)-4-苄基-5,5-二甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由2-(苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇及(R)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
c)(2S)-2-(羟甲基)-5,5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2S)-4-苄基-5,5-二甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
e)(2S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2S)-2-(羟甲基)-5,5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体6
Figure BDA0004113535840000501
(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二甲基吗啉-2-羧酸
a)[(2R)-4-苄基-5,5-二甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由2-(苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
b)(2R)-2-(羟甲基)-5,5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R)-4-苄基-5,5-二甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
c)(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R)-2-(羟甲基)-5,5-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体7
Figure BDA0004113535840000511
(2R,6R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
a)(2R)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-2-醇
标题化合物是由(R)-1-氨基-2-丙醇根据中间体1a中所述的方法制备。
b)[(2R,6R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2R)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-2-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
c)(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R,6R)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
d)(2R,6R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R,6R)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体8
Figure BDA0004113535840000521
(2S,6S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
a)(2S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-2-醇
标题化合物是由(S)-1-氨基-2-丙醇根据中间体1a中所述的方法制备。
b)[(2S,6S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-2-醇及(R)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
c)(2S,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由叔丁基[(2S,6S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
d)(2S,6S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2S,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体9
Figure BDA0004113535840000531
(2R,6S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
a)[(2R,6S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-1-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-2-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
b)(2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
c)(2R,6S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体10
Figure BDA0004113535840000532
(2R,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基吗啉-2-羧酸
a)(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇
标题化合物是由(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇根据中间体1a中所述的方法制备。
b)[(2R,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-3-甲基丁-1-醇及(S)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
c)(2R,5S)-2-(羟甲基)-5-(丙-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2R,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
d)(2R,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由(2R,5S)-2-(羟甲基)-5-(丙-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体11
Figure BDA0004113535840000541
(2S,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基吗啉-2-羧酸
a)[(2S,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(丙-2-基)吗啉-2-基]甲醇
标题化合物是由(2S)-2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}丙-1-醇及(R)-表氯醇根据中间体1b中所述的方法制备。
b)(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-(丙-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物是由[(2S,5S)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吗啉-2-基]甲醇根据中间体1c中所述的方法制备。
c)(2S,5S)-4-[(叔丁氧基)羰基]-5-(丙-2-基)甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物是由[(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-(丙-2-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯根据中间体1d中所述的方法制备。
中间体12
Figure BDA0004113535840000551
3-[(叔丁氧基)羰基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸
标题化合物如于Tetrahedron,2010,66,5492-5497中所述制备。
中间体13
Figure BDA0004113535840000552
1-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二氟哌啶-3-羧酸
标题化合物如于WO2015/164508中所述制备。
中间体14
Figure BDA0004113535840000561
1-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二氟-3-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-甲基5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮气下，在(-78)℃至(-65)℃下，向2.18g(7.8mmol)1-叔丁基3-甲基5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸酯(如于WO2015/164508中所述制备)于50ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加8.6mL 1M于四氢呋喃中的双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(8.6mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，逐滴添加0.73mL(11.7mmol)碘甲烷。使如此获得的混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物通过添加25ml饱和氯化铵溶液及10ml蒸馏水来淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出2.22g(97％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 294.1[MH+]。
b)1-[(叔丁氧基)羰基]-5,5-二氟-3-甲基哌啶-3-羧酸
将上述获得的叔丁基1-叔丁基3-甲基5,5-二氟-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解于30ml甲醇中。在0℃下，添加30.3ml 2M氢氧化钠水溶液(15.1mmol)。使所得混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸酸化至pH＝3，并将甲醇蒸发。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出2.20g(100％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 280.1[MH+]。
中间体15
Figure BDA0004113535840000571
4-[(叔丁氧基)羰基]-2-二甲基吗啉-2-羧酸
标题化合物如于WO2011/26917中所述制备。
中间体16
Figure BDA0004113535840000572
顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
a)顺式-4-甲基哌啶-3-羧酸盐酸盐
将15g(86.6mmol)4-甲基吡啶-3-羧酸盐酸盐于100ml蒸馏水中的溶液在10巴下在室温下在1.5g PtO2 x H2O存在下氢化12小时。将混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩，以产出16.6g(100％)的标题化合物。
b)顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
将33.29g(185.3mmol)的顺式-4-甲基哌啶-3-羧酸溶解于300ml蒸馏水及200ml四氢呋喃中。在0℃下，添加39.3g(371mmol)Na2CO3，接着添加40.4g(185mmol)溶解于100ml四氢呋喃中的BOC2O。使所得混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出29.40g(65％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z243.2[MH+]。
中间体17
Figure BDA0004113535840000581
反式-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-甲基顺式-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
向1.22g(5mmol)顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸(中间体15)于6ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加6.52g(20mmol)Cs2CO3及2.5ml(40mmol)碘甲烷。将所得混合物在室温下搅拌18小时。添加50ml蒸馏水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出1.29g(100％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 258.2[MH+]。
b)反式-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
在氮气下，在(-78)℃至(-65)℃下，向0.76g(3mmol)1-叔丁基3-甲基顺式-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯于25ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加10mL 1M于四氢呋喃中的叔丁氧基钾溶液(10mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌2小时，逐滴添加8mL蒸馏水、8ml甲醇、5ml 10M氢氧化钠水溶液(50mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸酸化至pH＝3，并将甲醇蒸发。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并添加乙醇氨(ethanolic ammonia)。将沉淀的结晶过滤，分配在10％柠檬酸溶液与乙酸乙酯之间。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.59g(82％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z244.1[MH+]。
中间体18
Figure BDA0004113535840000591
1-[(叔丁氧基)羰基]-4-乙基哌啶-3-羧酸
a)4-乙基哌啶-3-羧酸盐酸盐
标题化合物是由4-乙基吡啶-3-羧酸根据中间体16a中所述的方法制备。
b)1-[(叔丁氧基)羰基]-4-乙基哌啶-3-羧酸
标题化合物是由4-乙基吡啶-3-羧酸盐酸盐根据中间体16b中所述的方法制备。
中间体19
Figure BDA0004113535840000601
(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-乙基(3S)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
在0℃下，向7.1g(34.2mmol)(3S)-3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(如于WO 2018/167631中所述制备)于100ml二氯甲烷中的悬浮液中添加10.5ml(75.2mmol)三乙胺、及8.21g(37.6mmol)BOC2O。使所得混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用蒸馏水、10％柠檬酸溶液、盐水洗涤，并在真空中浓缩，以产出9.68g(104％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 272.2[MH+]。
b)(3S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
将上述获得的1-叔丁基3-乙基(3S)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解于200ml乙醇中，并在0℃下添加65ml 4M氢氧化钠水溶液(300mmol)。使反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸酸化至pH＝3，并将乙醇蒸发。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出8.0g(96％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1[MH+]。
中间体20
Figure BDA0004113535840000611
(3R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-乙基(3R)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物是由(3R)-3-甲基哌啶-3-羧酸盐酸盐(如于WO 2018/167631中所述制备)根据中间体19a中所述的方法制备。
b)(3R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲基哌啶-3-羧酸
标题化合物是由1-叔丁基3-乙基(3R)-3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根据中间体19a中所述的方法制备。
中间体21
Figure BDA0004113535840000612
1-[(叔丁氧基)羰基]-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸
a)1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸甲酯
在氮气下，在-15℃下，向2.20g(8mmol)1-苄基-4,4-二甲基-6-氧代基哌啶-3-羧酸甲酯(如于J.Org.Chem.2005,70,3957-3962中所述制备)于22ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加0.92g(24.4mmol)NaBH4及3.96ml三氟化硼乙醚。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加15ml蒸馏水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出1.87g(89％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 262.2[MH+]。
b)1-叔丁基3-甲基4,4-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
将上述获得的1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸甲酯溶解于20ml甲醇中，并在10巴下在室温下在0.4g 10％ Pd/C及1.60g(7.1mmol)BOC2O存在下氢化18小时。将反应混合物通过Celite过滤，在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法用至20％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化，以产出0.89g(47％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 271.2[MH+]。
c)1-[(叔丁氧基)羰基]-4,4-二甲基哌啶-3-羧酸
向0.48g(1.9mmol)1-叔丁基3-甲基4,4-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯于15ml无水四氢呋喃中的溶液中添加0.49g(3.7mmol)三甲基硅醇钾，并将反应混合物回流1小时。添加蒸馏水，并将反应混合物用乙酸酸化至pH＝4。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.39g(85％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 258.2[MH+]。
中间体22
Figure BDA0004113535840000621
顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
a)顺式-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
将4.27g(25.8mmol)2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯于40ml蒸馏水中的溶液在10巴下在室温下在0.3g PtO2 x H2O存在下氢化12小时。将混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩，以产出3.94g(89％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 172.1[MH+]
b)1-叔丁基3-乙基顺式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
将上述获得的顺式-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯溶解于20ml蒸馏水及40ml四氢呋喃中。在0℃下，添加2.00g(23.8mmol)NaHCO3及5.00g(22.9mmol)BOC2O。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加30ml蒸馏水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出3.57g(57％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 272.2[MH+]。
c)顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
将上述获得的1-叔丁基3-乙基顺式-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯溶解于50ml乙醇中。在0℃下，添加10ml 6M氢氧化钠水溶液(60mmol)。使所得混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化至pH＝3，并将乙醇蒸发。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出2.81g(88％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1[MH+]。
中间体23
Figure BDA0004113535840000641
1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
a)2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯
在氮气下，向23.00g(160.63mmol)顺式-2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(中间体22a)于50ml乙醇中的溶液中添加2.00g(87mmol)溶解于50ml乙醇中的钠。将反应混合物回流16小时。将混合物在真空中浓缩，以获得呈油状物的标题化合物。将粗制产物用于下一步骤中。
b)1-叔丁基3-乙基2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
将上述获得的2-甲基哌啶-3-羧酸乙酯溶解于200ml四氢呋喃及200ml蒸馏水中，并添加13.00g(60mmol)BOC2O。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化至pH＝3并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用33％于环己烷中的乙酸乙酯、然后再用二氯甲烷洗脱层析，以产出2.3g(16％)的标题化合物。
c)1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基哌啶-3-羧酸
标题化合物是由1-叔丁基3-乙基2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根据中间体22c中所述的方法制备。
中间体24
Figure BDA0004113535840000651
(3S,4R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-甲基(3S,4R)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物是由(3S,4R)-4-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(如于US2010/0093706中所述制备)根据中间体22b中所述的方法制备。
b)(3S,4R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
标题化合物是由甲基1-叔丁基3-甲基(3S,4R)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根据中间体22c中所述的方法制备。
中间体25
Figure BDA0004113535840000652
(3R,4S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-甲基(3R,4S)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物是由(3R,4S)-4-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(如于US2010/0093706中所述制备)根据中间体22b中所述的方法制备。
b)(3R,4S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-3-羧酸
标题化合物是由甲基1-叔丁基3-甲基(3R,4S)-4-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯根据中间体22c中所述的方法制备。
中间体26
Figure BDA0004113535840000661
顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基哌啶-3-羧酸
a)顺式-5-甲基哌啶-3-羧酸
将1.00g(7.3mmol)5-甲基吡啶-3-羧酸于20ml乙酸中的溶液在10巴下在室温下在0.2g PtO2 x H2O存在下氢化12小时。将混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩，以产出1.00g(96％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 144.1[MH+]。
b)顺式-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基哌啶-3-羧酸
将上述获得的顺式-5-甲基哌啶-3-羧酸溶解于10ml蒸馏水及10ml四氢呋喃中。在0℃下，添加1.52g(7mmol)BOC2O。使反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加30ml蒸馏水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.45g(25％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 244.1[MH+]。
中间体27
Figure BDA0004113535840000671
1-[(叔丁氧基)羰基]-3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸
a)1-叔丁基3-乙基3-(羟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
标题化合物是由1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯及聚甲醛根据中间体14a中所述的方法制备。
b)1-叔丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯
在氮气下，在(-78)℃至(-65)℃下，向0.296g(1.03mmol)3-(羟甲基)哌啶-3-羧酸乙酯及0.120ml(1.48mmol)吡啶于5ml的二氯甲烷中的搅拌溶液中添加0.230ml(1.48mmol)三氟甲磺酸酐。添加后，将混合物在-78℃下搅拌5分钟，并使其温热至室温及在该温度下搅拌18小时。将反应混合物通过添加1M盐酸溶液来淬灭。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以获得呈油状物的标题化合物。将粗制产物用于下一步骤中。
c)1-叔丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯
将上述获得的1-叔丁基3-乙基3-{[(1,1,2-三氟乙磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1,3-二羧酸酯溶解于4ml四氢呋喃中，并添加1.25ml(1.25mmol)1M于四氢呋喃中的氟化四丁基铵。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上用33％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱层析，以产出0.121g(40％)的标题化合物。
d)1-[(叔丁氧基)羰基]-3-(氟甲基)哌啶-3-羧酸
标题化合物是由1-叔丁基3-乙基3-(氟甲基)哌啶-1,3-二羧酸酯根据中间体22c中所述的方法制备。
中间体28
Figure BDA0004113535840000681
3-(3-氧代基丁酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向5.00g(21.8mmol)1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-羧酸于30ml无水四氢呋喃中的溶液中添加3.89g(24mmol)CDI，使反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。在分开的烧瓶中，在氮气下，在(-78)℃至(-65)℃下，向24ml 2M于四氢呋喃/庚烷/乙苯(48mmol)中的二异丙基氨基锂于30ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加3.2ml(43.6mmol)丙酮。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，并在(-78)℃至(-65)℃下逐滴添加经活化的酸的溶液。添加后，将混合物在-78℃下搅拌10分钟，并通过添加10％柠檬酸来淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用二氯甲烷洗脱纯化，以产出2.28g(39％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 270.2[MH+]。
表3的化合物是由适当的羧酸及丙酮根据中间体28中所述的方法制备。
表3
Figure BDA0004113535840000691
Figure BDA0004113535840000701
Figure BDA0004113535840000711
Figure BDA0004113535840000721
Figure BDA0004113535840000731
中间体47
Figure BDA0004113535840000732
(3R)-3-(2-甲基-3-氧代基丁酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向0.80g(2.97mmol)(3R)-3-(3-氧代基丁酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体29)于20ml丙酮中的溶液中添加0.56ml(8.91mmol)碘甲烷及1.23g(8.91mmol)K2CO3。将反应混合物回流3小时。使反应混合物冷却至室温，将丙酮蒸发，并将残余物分配在蒸馏水与乙酸乙酯之间。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.70g(83％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 284.2[MH+]。
表4的化合物是由适当的二酮及碘烷根据中间体47中所述的方法制备。
表4
Figure BDA0004113535840000741
Figure BDA0004113535840000751
Figure BDA0004113535840000761
Figure BDA0004113535840000771
中间体63
Figure BDA0004113535840000772
(2R)-2-(丁-2-炔酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
a)(2R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
在氮气下，在0℃下，向1.00g(4.32mmol)(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]吗啉-2-羧酸于10ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加1.27g(13mmol)N,O-二甲羟胺盐酸盐、3.77ml(21.6mmol)N,N-二异丙基乙胺、1.8g(4.76mmol)HBTU、0.73g(4.76mmol)HOBt*H2O。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。添加蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M HCl溶液、1M NaOH溶液、蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出1.00g(84％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 275.2[MH+]。
b)(2R)-2-(丁-2-炔酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
在氮气下，将上述获得的(2R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯溶解在20ml无水四氢呋喃中，并在0℃下逐滴添加11ml 0.5M于四氢呋喃中的1-丙炔基溴化镁(5.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并通过添加10ml饱和NH4Cl溶液及5ml蒸馏水来淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.83g(90％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 254.1[MH+]。
表5的化合物是由适当的温勒伯酰胺及1-丙炔基溴化镁根据中间体63中所述的方法制备。
表5
Figure BDA0004113535840000781
Figure BDA0004113535840000791
Figure BDA0004113535840000801
Figure BDA0004113535840000811
Figure BDA0004113535840000821
中间体82
Figure BDA0004113535840000822
3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸甲酯
在-10℃下，向10g(51mmol)反式4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸于的150ml甲醇中的溶液中逐滴添加10ml(137mmol)亚硫酰氯。添加后，使混合物温热至室温并在该温度下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯与水之间。将合并的有机层用NaHCO3溶液及水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出8.96g(84％)的标题化合物。GC-MS(EI)m/z 211.2[MH+]。
b)3-氧代基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙腈
在氮气下，在(-78)℃至(-65)℃下，向9.1ml(174mmol)乙腈于260ml无水四氢呋喃中的混合物中逐滴添加51ml 2.5M于正己烷中的正丁基锂溶液(127mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，逐滴添加8.96g(42.6mmol)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸甲酯。使如此获得的混合物温热至室温并在该温度下搅拌1小时。将反应混合物通过添加150mL的饱和氯化铵溶液来淬灭。将四氢呋喃蒸发，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物用于下一步骤中。
c)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
将上述获得的3-氧代基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙腈溶解于187ml的乙醇中，并添加4.4ml(167mmol)的单水合肼。在惰性气体气氛下，将反应混合物回流16小时。将溶剂在真空中移除，并将无水甲苯从残余物中蒸发数次，以产出11.15g的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 234.2[MH+]。
中间体83
Figure BDA0004113535840000831
4-氟-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羰基氯
将5g(25.5mmol)反式4-(三氟甲基)环己烷-1-羧酸、100ml二氯甲烷、5ml(68.5mmol)亚硫酰氯及0.1ml二甲基甲酰胺的混合物回流6小时。将反应混合物在真空中浓缩并将无水四氢呋喃从残余物中蒸发数次。将粗制产物用于下一步骤中。
b)2-氟-3-氧代基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙腈
在惰性气体气氛下，在-78℃下，向上述获得的反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-羰基氯及1.5ml(26.96mmol)氟乙腈于50ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加50ml(50mmol)1M双(三甲基硅烷基)氨基锂。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使混合物温热至室温并将其倒入200ml的水中。通过添加1M盐酸将混合物的pH调整至2。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物用于下一步骤中。
c)4-氟-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺
将上述获得的2-氟-3-氧代基-3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]丙腈溶解于65ml的乙醇中，并添加4.4ml(77mmol)的单水合肼。在惰性气体气氛下，将反应混合物回流16小时。溶剂在真空中移除以获得呈油状物的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 252.2[MH+]。
中间体84
Figure BDA0004113535840000841
3-(反式-4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-甲基环己烷-1-羧酸甲酯
标题化合物是由反式-4-甲基环己烷-1-羧酸根据中间体82a中所述的方法制备。
b)3-氧代基-3-(反式-4-甲基环己基)丙腈
标题化合物是由反式-4-甲基环己烷-1-羧酸甲酯根据中间体82b中所述的方法制备。
c)3-(反式-4-甲基环己基)-1H-吡唑-5-胺
标题化合物是由3-氧代基-3-(反式-4-甲基环己基)丙腈根据中间体82c中所述的方法制备。
中间体85
Figure BDA0004113535840000851
3-[(反式-4-叔丁基环己基]-1H-吡唑-5-胺
a)反式-4-叔丁基环己烷-1-羧酸甲酯
标题化合物是由反式-4-叔丁基环己烷-1-羧酸根据中间体82a中所述的方法制备。
b)3-氧代基-3-(反式-4-叔丁基环己基)丙腈
标题化合物是由反式-4-叔丁基环己烷-1-羧酸甲酯根据中间体82b中所述的方法制备。
c)3-(反式-4-叔丁基环己基)-1H-吡唑-5-胺
标题化合物是由3-氧代基-3-(反式-4-叔丁基环己基)丙腈根据中间体82c中所述的方法制备。
中间体86
Figure BDA0004113535840000852
3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
标题化合物如于WO2018/167629中所述制备。
中间体87
Figure BDA0004113535840000861
7-氯-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶
a)5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇
向0.50g(2.14mmol)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体82)于30ml甲苯中的溶液中添加0.30ml(2.37mmol)乙酰乙酸乙酯及催化量的对甲苯磺酸单水合物。将反应混合物回流16小时，并使其温热至室温。将沉淀的结晶过滤，以产出0.51g(79％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 300.1[MH+]。
b)7-氯-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶
将上述获得的5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇悬浮于10ml甲苯中，添加0.59ml(3.40mmol)N,N-二异丙基乙胺及0.80ml(8.50mmol)磷酰氯(phosphoryl chloride)。将反应混合物回流2小时，然后通过添加冰将其淬灭。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3溶液来中和。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.53g(99％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 318.1[MH+]。
路径c)：
中间体88
Figure BDA0004113535840000871
3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向0.81g(3mmol)3-(3-氧代基丁酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体28)于25ml甲苯中的溶液中添加0.50g(2.14mmol)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体82)及0.02g(0.1mmol)对甲苯磺酸单水合物。将反应混合物回流16小时并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法用0至30％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出0.26g(26％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 467.2[MH+]。
路径d)：
中间体89
Figure BDA0004113535840000872
(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸叔丁酯
向0.83g(3.28mmol)(2R)-2-(丁-2-炔酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(中间体63)于10ml乙醇中的溶液中添加0.27ml(3.28mmol)吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并添加0.77g(3.28mmol)3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体82)及1.5ml乙酸。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱法用0至50％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出1.45g(95％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z469.2[MH+]。
中间体90
Figure BDA0004113535840000881
2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯
在(-78)℃至(-65)℃下，向1.12g(4.75mmol)1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(如于EP1140904中所述制备)于30ml无水四氢呋喃中的溶液中逐滴添加4.8mL 1M于四氢呋喃中的双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(4.8mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，添加1.26g(3.96mmol)7-氯-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体87)。使如此获得的混合物温热至室温并在该温度下搅拌18小时。将反应混合物通过添加20ml饱和氯化铵溶液及10ml蒸馏水来淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法用0至35％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出0.63g(31％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 517.2[MH+]。
中间体91至155使用类似于上述那些中间体的方法制备并例示于下表6中。
表6
Figure BDA0004113535840000891
Figure BDA0004113535840000901
Figure BDA0004113535840000911
Figure BDA0004113535840000921
Figure BDA0004113535840000931
Figure BDA0004113535840000941
Figure BDA0004113535840000951
Figure BDA0004113535840000961
Figure BDA0004113535840000971
Figure BDA0004113535840000981
Figure BDA0004113535840000991
Figure BDA0004113535840001001
Figure BDA0004113535840001011
Figure BDA0004113535840001021
Figure BDA0004113535840001031
中间体156
Figure BDA0004113535840001032
3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶
在0℃下，向1.00g(2.14mmol)3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体88)于20ml二氯甲烷中的溶液中逐滴添加3.3ml(42.8mmol)三氟乙酸。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。添加10ml蒸馏水，并通过添加2M氢氧化钠水溶液将pH调整至10。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，以产出0.70g(89％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 367.2[MH+]。
中间体157至221是使用类似于上述那些中间体的方法制备并例示于下表7中。
表7
Figure BDA0004113535840001041
Figure BDA0004113535840001051
Figure BDA0004113535840001061
Figure BDA0004113535840001071
Figure BDA0004113535840001081
Figure BDA0004113535840001091
Figure BDA0004113535840001101
Figure BDA0004113535840001111
Figure BDA0004113535840001121
Figure BDA0004113535840001131
Figure BDA0004113535840001141
Figure BDA0004113535840001151
中间体224
Figure BDA0004113535840001152
2-[(3R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙酸甲酯
向0.07g(0.18mmol)(3R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体167)于2ml甲苯中的溶液中添加0.03ml(0.28mmol)溴乙酸甲酯及0.1ml(0.57mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温下搅拌16小时并用甲苯稀释。将混合物用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用至5％于二氯甲烷中的丙酮洗脱纯化，以产出0.06g(80％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 453.2[MH+]。
中间体225
Figure BDA0004113535840001161
N-[(2S)-1-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]-3-羟基-1-氧代基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在0℃下，向0.17g(0.45mmol)(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体158)于10ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加0.09g(0.46mmol)Boc-Ser-OH、0.08g(0.54mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.2ml(1.12mmol)N,N-二异丙基乙胺及0.1g(0.54mmol)EDC。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用蒸馏水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法用至4％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.12g(46％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z568.3[MH+]。
中间体225至226是使用类似于上述那些中间体的方法制备并例示于下表8中。
表8
Figure BDA0004113535840001171
实施例1
Figure BDA0004113535840001172
1-(3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)乙-1-酮
向0.18g(0.47mmol)3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体156)于15ml二氯甲烷中的溶液中添加0.1ml(0.7mmol)三乙胺及0.04ml(0.56mmol)乙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌2小时并用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至10％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.17g(85％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.2[MH+]。
实施例2及实施例3
Figure BDA0004113535840001181
1-[(3S,4S)-3-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮
及
1-[(3R,4R)-3-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮
标题化合物的外消旋形式(实施例158)是由顺式-3-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶(中间体159)根据实施例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z441.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux i-淀粉糖(Amylose)-1 5μm 250x21.2 mm；F＝21.34ml/min；洗脱液：A：正庚烷，B：2-丙醇；等度洗脱5％B t＝25℃)而获得对映异构体A(Tr 13.625，实施例2)及对映异构体B(Tr20.089，实施例3)。它们的绝对构型未经确定。
实施例4及实施例5
Figure BDA0004113535840001191
(3R,4S)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯
及
(3S,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯
标题化合物的外消旋形式(实施例159)是由反式-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体171)及氯甲酸甲酯根据实施例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 439.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux i-淀粉糖(Amylose)-1 5μm 150x21.1mm；F＝10ml/min；洗脱液：A：水，B：2-丙醇；等度洗脱55％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr18.886，实施例4)及对映异构体B(Tr24.444，实施例5)。它们的绝对构型用VCD光谱法判定。实施例4为(3R,4S)及实施例5为(3S,4R)。
实施例6及实施例7
Figure BDA0004113535840001201
(3S,4S)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯
及
(3R,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯
标题化合物的外消旋形式(实施例76)是由顺式-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体180)及氯甲酸甲酯根据实施例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z439.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux i-淀粉糖(Amylose)-1 5μm 150x21.1mm；F＝10ml/min；洗脱液：A：水，B：2-丙醇；等度洗脱55％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 18.886，实施例6)及对映异构体B(Tr29.748，实施例7)。它们的绝对构型未经确定。
实施例8及实施例9
Figure BDA0004113535840001202
(3S,4S)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲醛
及
(3R,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲醛
标题化合物的外消旋形式(实施例160)是由顺式-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体180)及甲酸根据实施例22中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z409.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Chiral Pak IG 20μm 200x50 mm；F＝50ml/min；洗脱液：A：正庚烷，B：二氯甲烷；等度洗脱50％B t＝25℃)而获得对映异构体A(Tr 27，实施例8)及对映异构体B(Tr 51，实施例9)。它们的绝对构型未经确定。
实施例10及实施例11
Figure BDA0004113535840001211
(2S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-甲醛
及
(2R)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-甲醛
标题化合物的对映体富集形式是由(2S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉或(2R)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体200或中间体201)及甲酸根据实施例22中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 425.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Reprosil Chiral MIX 5μm 150x20 mm；F＝20ml/min；洗脱液：A：水，B：乙腈；等度洗脱50％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 12.783，实施例10)及对映异构体B(Tr15.088，实施例11)。
实施例12
Figure BDA0004113535840001221
(2S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸甲酯
标题化合物的对映体富集形式是由(2S)-5,5-二甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体200)及氯甲酸甲酯根据实例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z455.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux纤维素(Cellulose)-3 5μm 250x21.1mm；F＝20ml/min；洗脱液：A：正庚烷，B：2-丙醇；等度洗脱10％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 4.788，实施例12)。
实施例13及实施例14
Figure BDA0004113535840001231
(1S,6R)-1-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯
及
(1R,6S)-1-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯
标题化合物的外消旋形式是由1-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(中间体206)及氯甲酸甲酯根据实施例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 437.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux纤维素(Cellulose)-3 5μm 250x21.2mm；F＝25ml/min；洗脱液：A：水，B：乙腈；等度洗脱50％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 6.811，实施例13)及对映异构体B(Tr 7.479，实施例14)。它们的绝对构型未经确定。
实施例15及实施例16
Figure BDA0004113535840001232
(1S,6R)-1-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯
及
(1R,6S)-1-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯
标题化合物的外消旋形式是由1-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(中间体207)及氯甲酸甲酯根据实施例1中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z455.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux纤维素(Cellulose)-3 5μm 250x21.2mm；F＝25ml/min；洗脱液：A：水，B：乙腈；等度洗脱50％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 8.811，实施例15)及对映异构体B(Tr10.414，实施例16)。它们的绝对构型未经确定。
实施例17
Figure BDA0004113535840001241
2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-侧氧基-1λ4-硫代吗啉-4-羧酸甲酯
在0℃下，向0.16g(0.73mmol)过碘酸钠于10ml蒸馏水中的溶液中添加0.1g(0.23mmol)2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶硫代吗啉-4-羧酸甲酯(实施例126)、10ml甲醇及10ml二噁烷。使反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。将有机溶剂蒸发，并将混合物过滤，以产出0.07g(66％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 459.2[MH+]。
实施例18
Figure BDA0004113535840001251
2-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈盐酸盐
a)2-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈
标题化合物是由(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶(中间体170)及溴乙腈根据中间体224中所述的方法制备。
b)2-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈盐酸盐
向0.05g(0.12mmol)2-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙腈于5ml乙醚中的溶液中添加1ml于乙酸乙酯中的盐酸。将沉淀物过滤，以产出0.04g(67％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 434.3[MH+]。
实施例19
Figure BDA0004113535840001261
2-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙酸盐酸盐
向0.06g 2-[(3R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙酸甲酯(中间体224)于0.5ml蒸馏水中的悬浮液中添加0.5ml37％盐酸。将混合物回流16小时。将反应混合物在真空中浓缩，并用乙醚研制。将混合物过滤，以产出0.04g(73％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 439.2[MH+]。
实施例20
Figure BDA0004113535840001262
5-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3,3-二氟-1-(3-氧杂环丁烷-3-羰基)哌啶
在氮气下，向0.08g(0.19mmol)5-{5,6-二甲基-2-[-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3,3-二氟哌啶(中间体179)于1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加0.03g(0.23mmol)3-氧杂环丁烷-3-羧酸、0.07g(0.19mmol)HBTU及0.11ml(0.634mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用蒸馏水稀释。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用蒸馏水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法用至5％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.05g(50％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z515.2[MH+]。
实施例21
Figure BDA0004113535840001271
(2S)-2-氨基-1-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]-3-羟丙-1-酮
向0.12g(0.21mmol)N-[(2S)-1-[(3R)-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]-3-羟基-1-氧代基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体225)于5ml二氯甲烷中的溶液中添加1ml(10mmol)三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并通过添加饱和NaHCO3溶液将pH调整至8。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法用至10％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.04g(43％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 468.2[MH+]。
实施例22
Figure BDA0004113535840001281
(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲醛
向0.16g(0.45mmol)(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体157)于10ml甲苯中的溶液中添加0.2ml(53.4mmol)甲酸。将反应混合物回流3小时并蒸发。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至100％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出0.14g(78％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 395.2[MH+]。
实施例23
Figure BDA0004113535840001282
(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲脒(carboximidamide)盐酸盐
向0.08g(0.2mmol)(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体157)于1ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加0.06g(0.4mmol)1-甲脒基吡唑盐酸盐及0.07ml(0.4mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温下搅拌16小时并过滤，以产出0.09g(97％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.3[MH+]。
实施例24
Figure BDA0004113535840001291
(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(丙-2-基)哌啶
向0.13g(0.34mmol)(3R)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体157)于5ml 1,2-二氯乙烷中的溶液中添加0.03ml(0.34mmol)丙酮、0.1g(0.48mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.02ml(0.34mmol)乙酸。将反应混合物在室温下搅拌16小时并用1M NaOH溶液洗涤。将有机层用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至10％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.05g(38％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 409.3[MH+]。
实施例25
Figure BDA0004113535840001292
(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-磺酰胺
向0.12g(0.33mmol)(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体222)于15ml二噁烷中的溶液中添加0.31g(3.23mmol)磺酰胺。将反应混合物回流1小时并蒸发。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至100％于环己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，以产出0.03g(21％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 448.2[MH+]。
实施例26
Figure BDA0004113535840001301
(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-磺酰胺
向0.12g(0.33mmol)(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体222)于10ml二氯甲烷中的溶液中添加0.1ml(0.72mmol)(三甲基硅烷基)异氰酸酯。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至10％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.06g(48％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z 412.2[MH+]。
实施例27
Figure BDA0004113535840001302
3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮
标题化合物是由3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体82)及3-(丁-2-炔酰基)-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮(中间体73)根据中间体89中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 416.2[MH+]。
实施例28及实施例29
Figure BDA0004113535840001311
5-甲基-7-[(3R)-氧杂环己-3-基]-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶
及
5-甲基-7-[(3S)-氧杂环己-3-基]-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶
标题化合物的外消旋形式(实施例161)是由3-[反式-4-(三氟甲基)环己基]-1H-吡唑-5-胺(中间体82)及1-(氧杂环己-3-基)丁-1,3-二酮(中间体45)根据中间体88中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 368.2[MH+]。将A及B对映异构体使用手性制备型HPLC分离(Lux i-淀粉糖(Amylose)-1 5μm 150x21.1mm；F＝20ml/min；洗脱液：A：水，B：乙腈；等度洗脱50％B t＝40℃)而获得对映异构体A(Tr 26.148，实施例28)及对映异构体B(Tr 30.798，实施例29)。
实施例30
Figure BDA0004113535840001321
4-甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-3-酮
标题化合物是由7-氯-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体87)及4-甲基吗啉-3-酮根据中间体90中所述的方法制备。LC-MS(ESI)m/z 397.2[MH+]。
实施例31
Figure BDA0004113535840001322
(2S)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸(2H3)甲酯
在0℃下，向0.39g(2.42mmol)羰基二咪唑于20ml二氯甲烷中的溶液中添加0.1ml(2.42mmol)CD3OD。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中添加0.89g(2.42mmol)溶解于10ml二氯甲烷中的(2S)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体187)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用蒸馏水、盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法用0至10％于二氯甲烷中的甲醇洗脱纯化，以产出0.09g(8％)的标题化合物。LC-MS(ESI)m/z430.4[MH+]。
实施例32至161是使用类似于上述那些实施例的方法制备并例示于下表9中。
表9
Figure BDA0004113535840001341
Figure BDA0004113535840001351
Figure BDA0004113535840001361
Figure BDA0004113535840001371
Figure BDA0004113535840001381
Figure BDA0004113535840001391
Figure BDA0004113535840001401
Figure BDA0004113535840001411
Figure BDA0004113535840001421
Figure BDA0004113535840001431
Figure BDA0004113535840001441
Figure BDA0004113535840001451
Figure BDA0004113535840001461
Figure BDA0004113535840001471
Figure BDA0004113535840001481
Figure BDA0004113535840001491
Figure BDA0004113535840001501
Figure BDA0004113535840001511
Figure BDA0004113535840001521
Figure BDA0004113535840001531
Figure BDA0004113535840001541
Figure BDA0004113535840001551
Figure BDA0004113535840001561
Figure BDA0004113535840001571
Figure BDA0004113535840001581
Figure BDA0004113535840001591
Figure BDA0004113535840001601
Figure BDA0004113535840001611
Figure BDA0004113535840001621
药物组合物的制备
下列制剂实施例说明本发明的代表性药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
A)固体口服剂型
I.,片剂
Figure BDA0004113535840001622
Figure BDA0004113535840001631
II.,口腔分散膜
Figure BDA0004113535840001632
B)液体口服剂型
III.,口服混悬液
Figure BDA0004113535840001633
IV.,糖浆
Figure BDA0004113535840001634
C)肠胃外剂型
V.,静脉注射
Figure BDA0004113535840001641
D)其他剂型
VI.,栓剂
Figure BDA0004113535840001642
VII.,滴眼剂
Figure BDA0004113535840001643

Claims (14)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA0004113535830000011
其中
R1表示被C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基取代的苯基-或环己基；
R2表示H或卤素；
R3表示H或C1-C6烷基；
R4表示H；C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷基；
R5及R6可以各自独立地为H；C1-C6烷基或卤素；
R7及R8可以各自独立地为H或C1-C6烷基；
R9及R10可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或R9及R10可一起形成氧代基；
X表示-CRxRy或-O-或-S(O)n-基团，其中Rx及Ry可以各自独立地为H或C1-C6烷基，且其中n为0或1或2；
Z代表-NR-；或-O-；或-S(O)2-基团，其中
R可以是H或-C(O)R11或-S(O)2R12基团；氨基羰基-C1-C3烷基；羧基-C1-C3烷基；氰基-C1-C3烷基；C1-C5(环)烷基；具有一个O、或-C(NH)(NH2)基团的饱和4至6元杂环；
其中R11可以是H；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；氘代-C1-C3烷氧基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基；甲磺酰基-C1-C3烷基；或R11可以是饱和的3至6元碳环、或具有1至3个选自N、O或S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环；或氨基、单-或二烷氨基；氨基-C1-C3烷基；被NH2-基团取代的羟基-C1-C3烷基；
其中R12可以是C1-C3烷基；氨基或二烷氨基；
R4及CRx可形成环烷基环；
或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物。
2.如权利要求1的化合物，其中
若X表示-CRxRy，则Z表示-NR-基团；或
若X表示-O-；或-S(O)n-基团，则Z表示-NR-基团；或
若X表示-CRxRy基团，则Z表示-O-；或-S(O)2-基团。
3.如权利要求2的化合物，其中X表示-CRxRy且Z表示-NR-基团，其中R可以是-C(O)R11。
4.如权利要求2的化合物，其中X表示-O-或-S(O)2-基团且Z表示-NR-基团，其中R可以是-C(O)R11或-S(O)2R12基团。
5.如权利要求1的化合物，其选自下列的组：
1-[(3R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮，
1-[(3S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮，
1-{3-[5-甲基-6-(丙-2-基)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-基}乙-1-酮，
1-[(3R)-3-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙-1-酮，
1-[(3S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基]乙-1-酮，
(3R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-甲磺酰基-3-甲基哌啶，
(3R,4S)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯，
(3S,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯，
反式-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-甲醛，
1-[反式-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-基]乙-1-酮，
反式-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲醛，
反式-3-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-甲基哌啶-1-羧酸甲酯，
5-{5,6-二甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3,3-二氟哌啶-1-甲醛，
2-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-甲醛，
(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸甲酯，
反式-2-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羧酸甲酯，
(2R)-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-磺酰胺，
(2R,5S)-5-甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸甲酯，
(2R)-2-{3-氟-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羧酸甲酯，
5-甲基-7-[(3R)-氧杂环己-3-基]-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶，及
5-甲基-7-[(3S)-氧杂环己-3-基]-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物作为活性成分及药学上可接受的载体。
7.组合，其包含治疗有效量的如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物及一种或多种治疗活性助剂(therapeutically active co-agent)。
8.用于制造具有GABAB受体正向别构调节剂作用的药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物以及其旋光对映体或外消旋体及/或盐作为活性成分与药学上可接受的赋形剂混合。
9.如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物，用于作为GABAB受体正向别构调节剂。
10.如权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂合物及水合物，用于治疗或预防与GABAB受体正向别构调节剂活性相关的障碍。
11.如权利要求10中所使用的化合物，其中与GABAB受体正向别构调节剂活性相关的障碍选自下列的组：精神性障碍(诸如焦虑、恐慌症、创伤后障碍、抑郁症、精神分裂症)、神经发育障碍(诸如自闭症谱系障碍、强迫性障碍、脆弱X染色体综合征)、认知障碍、癫痫、痉挛、骨骼肌僵直、脊髓损伤、多发性硬化症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、脑性麻痹、特发性震颤、疼痛(神经性、内脏性、骨关节炎性)、物质滥用(可卡因、尼古丁、酒精)、肥胖、暴饮暴食、气喘、咳嗽、尿失禁、胃食管反流疾病、短时性下食管括约肌松弛、及肠易激综合征。
12.治疗及/或预防需要GABAB受体的正向别构调节的障碍的方法，其特征在于向待治疗的哺乳动物给予有效量的如权利要求1的式(I)化合物及其旋光对映体或外消旋体及/或盐，其以原样或与通常施用于药物中的药学上可接受的辅助材料等等组合。
13.如权利要求12的方法，其中需要该GABAB受体的正向别构调节的障碍选自下列的组：精神性障碍(诸如焦虑、恐慌症、创伤后障碍、抑郁症、精神分裂症)、神经发育障碍(诸如自闭症谱系障碍、强迫性障碍、脆弱X染色体综合征)、认知障碍、癫痫、痉挛、骨骼肌僵直、脊髓损伤、多发性硬化症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、脑性麻痹、特发性震颤、疼痛(神经性、内脏性、骨关节炎性)、物质滥用(可卡因、尼古丁、酒精)、肥胖、暴饮暴食、气喘、咳嗽、尿失禁、胃食管反流疾病、短暂性下食道括约肌松弛、及肠易激综合征。
14.作为合成式(I)的化合物的中间体的下列化合物：
(3S,4R)-4-甲基-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体213)，
(3S)-3-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体222)，
(3R)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基哌啶(中间体160)，
(3S)-3-{6-乙基-5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶(中间体168)，
(2R,5S)-5-甲基-2-{5-甲基-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉(中间体189)。
CN202180058179.4A 2020-08-05 2021-08-05 药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Pending CN116075514A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP2000254 2020-08-05
HUP2000254 2020-08-05
PCT/IB2021/057180 WO2022029666A1 (en) 2020-08-05 2021-08-05 PHARMACOLOGICALLY ACTIVE HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116075514A true CN116075514A (zh) 2023-05-05

Family

ID=89662993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180058179.4A Pending CN116075514A (zh) 2020-08-05 2021-08-05 药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20230286988A1 (zh)
EP (1) EP4192833A1 (zh)
JP (1) JP2023536197A (zh)
KR (1) KR20230049677A (zh)
CN (1) CN116075514A (zh)
AR (1) AR123154A1 (zh)
AU (1) AU2021319420A1 (zh)
BR (1) BR112023001060A2 (zh)
CA (1) CA3185566A1 (zh)
CL (1) CL2023000352A1 (zh)
CO (1) CO2023001367A2 (zh)
IL (1) IL300208A (zh)
MX (1) MX2023001444A (zh)
PE (1) PE20240107A1 (zh)
TW (1) TW202220992A (zh)
WO (1) WO2022029666A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116077459B (zh) * 2023-04-10 2023-07-07 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂的胶囊剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170489A (zh) * 2014-05-28 2016-11-30 诺华股份有限公司 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
WO2017069270A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
WO2018167629A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Richter Gedeon Nyrt. PHARMACOLOGICALLY ACTIVE ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES
CN110431142A (zh) * 2017-03-13 2019-11-08 吉瑞工厂 药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533335A (ja) 1998-12-18 2002-10-08 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
ES2290885T3 (es) 2004-03-02 2008-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 4-(sulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-morfolina y compuestos afines como ligandos para el receptor gaba para el tratamiento de la ansiedad, depresion y epilepsia.
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
US20100093706A1 (en) 2006-08-21 2010-04-15 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Multimediator transporter inhibitors for use in treatment of central nervous system disorders
KR20120049940A (ko) 2009-09-04 2012-05-17 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
TWI648281B (zh) 2013-10-17 2019-01-21 日商安斯泰來製藥股份有限公司 含硫二環式化合物
ES2759246T3 (es) 2014-04-23 2020-05-08 Dart Neuroscience Cayman Ltd Compuestos de[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo-7-il sustituidos como inhibidores de PDE2
WO2016169995A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Substituted pyrazolopyrimidines and method of use
HU231150B1 (hu) 2017-03-13 2021-03-29 Richter Gedeon Nyrt Eljárás racém 3-alkilpiperidin-3-karbonsav-etil-észterek optikai izomerjeinek elválasztására

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106170489A (zh) * 2014-05-28 2016-11-30 诺华股份有限公司 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
WO2017069270A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
WO2018167629A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Richter Gedeon Nyrt. PHARMACOLOGICALLY ACTIVE ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES
CN110431142A (zh) * 2017-03-13 2019-11-08 吉瑞工厂 药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023536197A (ja) 2023-08-23
US20230286988A1 (en) 2023-09-14
TW202220992A (zh) 2022-06-01
WO2022029666A1 (en) 2022-02-10
CL2023000352A1 (es) 2023-09-01
KR20230049677A (ko) 2023-04-13
MX2023001444A (es) 2023-03-08
PE20240107A1 (es) 2024-01-22
AR123154A1 (es) 2022-11-02
CA3185566A1 (en) 2022-02-10
CO2023001367A2 (es) 2023-02-16
AU2021319420A8 (en) 2023-03-30
AU2021319420A1 (en) 2023-03-16
BR112023001060A2 (pt) 2023-03-07
IL300208A (en) 2023-03-01
EP4192833A1 (en) 2023-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021100966A (ja) ヒトキチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール
EP3596079B1 (en) Pharmacologically active aryl-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
US5929094A (en) Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US20100210693A1 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP7095106B2 (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
EP3596080B1 (en) Pharmacologically active alicyclic-substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
CN111479813B (zh) 作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因
JP5654027B2 (ja) ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのジアゼパン誘導体
CN116075514A (zh) 药理学活性的杂环取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
JP5559336B2 (ja) 二環式へテロ環及びｃｃｒ２レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2009272893A1 (en) Novel heterocyclyl compounds for treatment of cardiovascular disease
RU2414456C2 (ru) N-дигидроксиалкилзамещенные производные 2-оксоимидазола
KR20220042379A (ko) 키티나제 억제제로서 유용한 치환된 아미노 트리아졸
DE602004003914T2 (de) Für die therapie geeignete triazolverbindungen
JPH1143490A (ja) 光学活性スルホキシド誘導体の塩
OA19480A (en) Pharmacologically active alicyclicsubstituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives.
AU2012347758A1 (en) Composition and method for neuropeptide S receptor (NPSR) antagonists
OA19571A (en) Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination